Способ прогнозирования риска развития воспалительных заболеваний ЖКТ у больных после перенесенной SARS-CoV2 ассоциированной пневмонии Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 G01N33/62 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к профилактической медицины, касается возможности прогнозирования риска развития воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта после перенесенной SARS-CoV2 инфекции.

Пандемия новой коронавирусной инфекции с развитием вирус-ассоциированной пневмонии связана с формированием общих воспалительных процессов, которые продолжаются долгое время после выздоровления и являются причиной дисфункции многих органов и систем [O'Sullivan O, 2023]. Все эти явления составляют синдром COVID-long. Показано, что нарушения обоняния и вкуса, развитие энцефалопатии, инсультов, психозов, нейродегенеративные заболевания, когнитивные нарушения, в том числе сердечно-сосудистые осложнения и воспалительные заболевания органов ЖКТ и мочевыделительной системы [Jammoul M, 2023].

Из уровня техники известен способ прогноза осложнений ЖКТ, связанный с изменениями состава микробиоты на фоне мультивоспалительной реакции. Показано, что снижение количества Faecali bacterium prausnitzii и высокое содержание Bacteroides uniformis, Bacteroides plebeius, Clostridium ramosum, Eubacterium dolichum, Eggerthella lenta, Bacillus thermoamylovorans, Prevotella tannerae и Bacteroides coprophilus связано с развитием воспалением кишечника [Suskun C, 2022]. Однако существенным недостатком является длительность исследования и использование высоко технологических методик.

Задачей настоящего изобретения является повышение информативности прогноза развития воспалительных заболеваний ЖКТ с помощью стандартных биохимических маркеров. Для решения поставленной задачи в заявляемом способе проводилось исследование биологически активных молекул, которое заключалось в том, что в сыворотке крови определяют содержание общего белка, активность щелочной фосфатазы, и концентрацию мочевины.

На следующем этапе определяют регрессионной функции (Z) по формуле:

Z(x₁, x₂, x₃) = -106,192+b₁x₁+b₂x₂+b₃x_3,

где коэффициенты регрессионной функции:

b₁ = 1,523, b₂ = -0,261, b₃ = 2,176;

x₁ - общий белок;

x₂ - щелочная фосфатаза;

x₃ - мочевина.

В последующем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е), рассчитывалась вероятность с помощью математической модели.

Общий вид математической модели:

где

- вероятность развития заболеваний ЖКТ,

(основание натурального логарифма) = 2,718,

Z - регрессионная функция.

В исследование включены следующие клинические и лабораторные показатели: общий холестерол, холестерол ЛПВП, холестерол ЛПНП, ЛПОНП, триглицериды, общий билирубин; прямой билирубин, общий белок, АСТ, АЛТ, альфа амилаза, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, Na, К, Ca, P, Fe, С-реактивный белок, мочевая кислота, ЛДГ; альбумин; хлориды; ФНО пг/мл; акттивность эластазоподобных протеиназ, а1-протеиназный ингибитор, акттивность трипсиноподобных протеиназ, АПФ, нитриты, каталаза, МДА, оскиленно-модифицированные белки, антитела к SARS-CoV2.

В математическую модель включены такие признаки, как содержание общего белка, активность щелочной фосфатазы и содержание мочевины.

Для построения математической модели применен метод полиноминальной логистической регрессии. Анализ проведен в программах Statistica 13 и IBM SPSS Statistics 26.0.0.0. На основании выбранной оптимальной совокупности признаков с уровнем значимости p<0,05 определена регрессионная функция (Z) для расчета у больных риска заболеваний ЖКТ после перенесенного SARS-CoV2 в зависимости от количественных изменений включенных признаков.

У больных в регрессионную функцию включены следующие информативные показатели с уровнем значимости p<0,05: общий белок; щелочная фосфатаза; мочевина. На следующем этапе определено значение регрессионной функции (Z) по формуле:

Z(x₁, x₂, x₃) = -106,192+b₁x₁+b₂x₂+b₃x_3,

где коэффициенты регрессионной функции:

b₁ = 1,523, b₂ = -0,261, b₃ = 2,176;

x₁ - общий белок;

x₂ - щелочная фосфатаза;

x₃ - мочевина.

Определение эффективности математической модели проводилось при помощи ROC - анализа (Receiver Operating Characteristic). Чувствительность модели для прогнозирования у пациентов, перенесших SARS-CoV2 ассоциированную пневмонию с появившимися воспалительными заболеваниями ЖКТ, составила - 88,9%, специфичность - 77,8%. Для оценки качества построенной математической модели использовалась характеристика площади под ROC-кривой - AUC (Area Under Curve), результаты представлены на фиг. 1.

Значение параметра AUC для данной модели составило 0,780, что позволяет характеризовать ее как хорошую, согласно общепринятым критериям (фиг.2).

В качестве оптимального порога отсечения, позволяющего отнести полученные результаты к одному из двух классов, выбрано требование максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели:

optimal cut-off value = max|Se + Sp|,

где

Se - чувствительность модели,

Sp - специфичность модели.

Значение пороговой величины определено на основании результатов вычислений координат ROC-кривой (фиг 3).

Максимальное суммарное значение чувствительности и специфичности составило 1,778, что соответствует порогу отсечения, равному 0,31.

Результаты построения ROC-кривой для данной модели представлены на фиг. 4.

Клинические примеры

Клинический пример 1. Больная П., наблюдалась в инфекционном отделение в связи с перенесенной инфекции SARS-CoV2 спустя 3 месяца после заболевания, заболевание находилось в легкой степени тяжести.

По результатам исследования общий белок составил 75 г/л, щелочная фосфатаза 70 МЕ/л и мочевина 3,5 мкл/л. На этапе вычислений было установлено значение функции F=-2,621 и вероятность появления осложнения на желудочно-кишечный тракт составило P=0,0678.

Риск появления осложнений после перенесенной инфекции определен как низкий, что было также подтверждено клинически.

Клинический пример 2. Больная Х., проходила лечение в клиниках в связи с перенесенной инфекции SARS-CoV2 спустя 4 месяца после заболевания, заболевание находилось в легкой степени тяжести. По результатам исследования общий белок составил 73 г/л, щелочная фосфатаза 60 МЕ/л и мочевина 3,9 мкл/л. На этапе вычислений было установлено значение функции F=-2,1866 и вероятность появления осложнения на желудочно-кишечный тракт составило P=0,101.

Риск появления осложнений после перенесенной инфекции определен как низкий, что было также подтверждено клинически отсутствием этого осложнения.

Клинический пример 3. Больная У., проходила лечение в клиниках СибГМУ в связи с перенесенной инфекции SARS-CoV2 спустя 5 месяцев после заболевания, заболевание находилось в средней степени тяжести. По результатам исследования общий белок составил 71 г/л, щелочная фосфатаза 40 МЕ/л и мочевина 4,7 мкл/л. На этапе вычислений было установлено значение функции F=1,7282 и вероятность появления осложнения на желудочно-кишечный тракт составило P=0,849.

Риск появления осложнений после перенесенной инфекции определен как высокий, что было также подтверждено клинически появлением этого осложнения.

Список используемых источников

1. Suskun C, Kilic O, Yilmaz Ciftdogan D, Guven S, Karbuz A, Ozkaya Parlakay A, Kara Y, Kacmaz E, Sahin A, Boga A, Kizmaz Isancli D, Gulhan B, Kanik-Yuksek S, Kiral E, Bozan G, Arslanoglu MO, Kizil MC, Dinleyici M, Us T, Varis A, Kaya M, Vandenplas Y, Dinleyici EC. Intestinal microbiota composition of children with infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and multisystem inflammatory syndrome (MIS-C). Eur J Pediatr. 2022 Aug;181(8):3175-3191. doi: 10.1007/s00431-022-04494-9. Epub 2022 May 19. Erratum in: Eur J Pediatr. 2022 Jun 13;: PMID: 35585256; PMCID: PMC9117086.

2. O'Sullivan O, Holdsworth DA, Ladlow P, Barker-Davies RM, Chamley R, Houston A, May S, Dewson D, Mills D, Pierce K, Mitchell J, Xie C, Sellon E, Naylor J, Mulae J, Cranley M, Talbot NP, Rider OJ, Nicol ED, Bennett AN. Cardiopulmonary, Functional, Cognitive and Mental Health Outcomes Post-COVID-19, Across the Range of Severity of Acute Illness, in a Physically Active, Working-Age Population. Sports Med Open. 2023 Feb 2;9(1):7. doi: 10.1186/s40798-023-00552-0. PMID: 36729302; PMCID: PMC9893959.

3. Sommen SL, Havdal LB, Selvakumar J, Einvik G, Leegaard TM, Lund-Johansen F, Michelsen AE, Mollnes TE, Stiansen-Sonerud T, Tjade T, Wyller VBB, Berven LL. Inflammatory markers and pulmonary function in adolescents and young adults 6 months after mild COVID-19. Front Immunol. 2023 Jan 6;13:1081718. doi: 10.3389/fimmu.2022.1081718. PMID: 36685555; PMCID: PMC9853911.

4. Jammoul M, Naddour J, Madi A, Reslan MA, Hatoum F, Zeineddine J, Abou-Kheir W, Lawand N. Investigating the possible mechanisms of autonomic dysfunction post-COVID-19. Auton Neurosci. 2023 Mar;245:103071. doi: 10.1016/j.autneu.2022.103071. Epub 2022 Dec 24. PMID: 36580747; PMCID: PMC9789535.

Фигура 1. Характеристика площади под ROC-кривой - AUC (Area Under Curve).

Фигура 2. Значение параметра AUC для данной модели

Фигура 3. Результаты вычислений координат ROC-кривой

Фигура 4. ROC-кривая для модели, определяющей вероятность развития воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта после перенесенной SARS-CoV2 ассоциированной пневмонии.

Изобретение относится к медицине, а именно к профилактической медицине, и может быть использовано для прогнозирования риска развития воспалительных заболеваний ЖКТ у больных после перенесенной SARS-COV2 ассоциированной пневмонии. Проводят определение содержания общего белка и концентрации мочевины в сыворотке крови. Дополнительно определяют активность щелочной фосфатазы, прогнозирование риска развития воспалительных заболеваний рассчитывают по формуле (P): P=1/(1+е^-Z), где е - (основание натурального логарифма) = 2,718, Z - рассчитывают по уравнению логистической регрессии:

Z(x1, x2, x3) = -106,192+b1x1+b2x2+b3x3, где b1 = 1,523, b2 = - 0,261, b3 = 2,176; x1 – общий белок, г/л; x2 – активность щелочной фосфатазы, МЕ/л; x3 – концентрация мочевины, мкл/л. При значении P равном или больше 0,31 прогнозируют высокий риск развития воспалительных заболеваний ЖКТ. Способ обеспечивает возможность повышения информативности прогноза развития воспалительных заболеваний ЖКТ за счет исследования стандартных биохимических маркеров: содержания общего белка, активности щелочной фосфатазы и концентрации мочевины. 4 ил, 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития воспалительных заболеваний ЖКТ у больных после перенесенной SARS-COV2 ассоциированной пневмонии, заключающийся в определении содержания общего белка и концентрации мочевины в сыворотке крови и отличающийся тем, что дополнительно определяют активность щелочной фосфатазы, прогнозирование риска развития воспалительных заболеваний рассчитывают по формуле (P):

P=1/(1+е^-Z),

где

е - (основание натурального логарифма) = 2,718,

Z - рассчитывают по уравнению логистической регрессии:

Z(x1, x2, x3) = -106,192+b1x1+b2x2+b3x3, где b1 = 1,523, b2 = - 0,261, b3 = 2,176;

x1 – общий белок, г/л; x2 – активность щелочной фосфатазы, МЕ/л; x3 – концентрация мочевины, мкл/л, и при значении P равном или больше 0,31 прогнозируют высокий риск развития воспалительных заболеваний ЖКТ.

.