Способ прогнозирования риска развития спонтанных или индуцированных преждевременных родов (ПР) в первом триместре беременности Российский патент 2024 года по МПК A61B10/00 G01N33/48 G01N33/49 A61B8/00 A61B5/107 A61B5/117 A61B5/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для определения риска развития спонтанных или индуцированных преждевременных родов (ПР) у беременных женщин в первом триместре беременности.

Преждевременными считают роды в сроке от 22,0 до 36,6 недель гестации и подразделяют их в соответствии со сроком беременности на: экстремально ранние (22,0-27,6), ранние (28,0-31,6), преждевременные (32,0-33,6), поздние (34,0-36,6); и в соответствии с причиной возникновения на спонтанные и индуцированные [Преждевременные роды. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2020 г.].

Известны следующие подходы к формированию группы риска ПР. В соответствии с клиническими рекомендациями группа высокого риска ПР определяется при наличии ПР, поздних выкидышей в анамнезе и истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) [Преждевременные роды. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2020 г.]. Зарубежными авторами определено, что по анамнестическим данным при частоте ложноположительных результатов 10% частота верного предсказания спонтанных ПР до 34 недель – 27,5%, при этом у первобеременных она ниже – 19,5%, а у женщин, имеющих в анамнезе беременности, законченные в 16 недель и позже – до 38% [Beta J., Akolekar R., Ventura W. et al. Prediction of spontaneous preterm delivery from maternal factors, obstetric history and placental perfusion and function at 11-13 weeks. Prenat Diagn. 2011. № 1. РР. 75-83]. Недостатки: низкая прогностическая значимость, возможность предсказания только одного осложнения беременности. Показано, что данные цервикометрии повышают точность прогнозирования спонтанных ПР до 32 недель: по анамнестическим данным 38%, по данным цервикометрии в 22-24 недели – 55%, при комбинации методов – 69% [To M. S., Skentou C.A., Royston P. et al. Prediction of patient-specific risk of early preterm delivery using maternal history and sonographic measurement of cervical length: a population-based prospective study. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. № 4. РР. 362-367]. Также многими авторами отмечено, что ПР можно предсказать и при сочетании материнских факторов с данными цервикометрии в 11-13 недель [Greco E., Gupta R., Syngelaki A. et al. First-trimester screening for spontaneous preterm delivery with maternal characteristics and cervical length. Fetal Diagn. Ther. 2012. № 3. РР. 154-161; Волков В.Г., Чурсина О.В. Современные возможности прогнозирования преждевременных родов. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2020. №1. Публикация 105; Падруль М.М., Олина А.А., Кляусова Е.Г., Садыкова Г.К. Профилактика преждевременных родов в первом триместре беременности. Акушерство и гинекология. 2015. № 10. С. 107-111]. Недостатки: возможность предсказания только одного осложнения беременности.

Известны способы прогнозирования ПР в первом триместре, основанные на генетических, иммунологических и прочих лабораторных исследованиях, не включённых в перечень обследования беременных женщин согласно приказу Минздрава РФ от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (патент РФ №2645093). Также известны способы прогнозирования ПР у отдельных категорий пациенток: с привычным невынашиванием беременности (патенты РФ №2701109; №2755269; №2701109), с урогенитальными инфекциями (патент РФ №2720135), с многоплодием (патент РФ №2743880), с ретрохориальной гематомой (патент РФ №2642597). Недостатком представленных способов является невозможность использования в качестве скринингового метода.

Наиболее близким способом одновременного определения риска ПР является способ, предложенный Фондом медицины плода [Холин А.М., Муминова К.Т., Балашов И.С., и соавт. Прогнозирование преэклампсии в первом триместре: валидация алгоритмов скрининга на российской популяции. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 74-84. http://dx.doi.org/ 10.18565/aig.2017.8.74-84]. Риск ПР рассчитывается на основе следующих параметров: возраст, рост, расовая принадлежность, курение во время беременности, способ зачатия, сведения о беременностях, закончившихся в сроке после 16 недель, длина шейки матки. Высоким является риск 1:100 и более. Недостатки метода: низкая специфичность, отсутствие возможности прогноза различных видов ПР.

Технический результат: раннее прогнозирование спонтанных или индуцированных ПР у беременных женщин в первом триместре беременности, повышение специфичности и точности способа, доступность и простота исполнения при высокой чувствительности; отсутствие дополнительных материальных затрат.

Указанный результат достигается с помощью математического расчёта риска развития спонтанных или индуцированных ПР в 11-14 недель на основе данных анамнеза, лабораторных показателях, параметрах ультразвукового исследования.

В нашем изобретении мы останавливаемся на анамнестических, лабораторных и ультразвуковых показателях (поздние выкидыши в анамнезе, индуцированные ПР в анамнезе, задержка развития плода в анамнезе, использование внутриматочной спирали в анамнезе, артериальная гипертензия до беременности, гипотиреоз до беременности, сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой линии до 50 лет, настоящая беременность, наступившая с помощью экстракорпорального оплодотворения, отрицательный резус-фактор, бессимптомная бактериурия (ББУ) во время беременности, длина шейки матки в 11-14 недель), которые оцениваются у всех беременных женщин в 1 триместре беременности в соответствии с приказом Минздрава РФ от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология». В предлагаемом способе впервые в акушерстве скомбинированы данные анамнеза, лабораторные и ультразвуковые показатели и предложены уникальные формулы для определения риска спонтанных и индуцированных ПР.

Предложено несколько уравнений логистической регрессии, среди которых выбрано то, которое предсказывает развитие осложнения наиболее точно. Прогностические модели получены для спонтанных и индуцированных ПР, и описаны в виде двух уравнений.

Способ осуществляется следующим образом: в 11-14 недель беременности в кабинете антенатальной охраны плода у женщины проводят сбор анамнеза путём опроса с целью оценки анамнестических факторов риска: наличие или отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у родственников первой линии до 50 лет, индуцированных ПР и поздних выкидышей в анамнезе, задержки развития плода в анамнезе, гипотиреоза до беременности, артериальной гипертензии (АГ) до беременности, использование внутриматочной спирали (ВМС) в анамнезе, учитывают наступление настоящей беременности с помощью ЭКО. По данным обменной карты беременной женщины (форма №113/у) оценивают результаты лабораторных исследований, выполненных в условиях женской консультации, а именно результаты определения резус-фактора, бактериологического посева мочи для определения наличия ББУ; ультразвуковую диагностику дополняют измерением длины шейки матки по методике, описанной в клинических рекомендациях по ИЦН [Истмико-цервикальная недостаточность. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Минздрава РФ от 28.12.2018 г. № 15-4/10/2-7991. 43 с.; Российское кардиологическое общество. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018; 3 (155): 97-98]. Следует отметить, что под ББУ понимали двукратное выявление возбудителя в концентрации 10⁵ КОЕ/мл и более при бактериологическом исследовании мочи.

После чего каждому из определяемых показателей присваивают балл, указывающий на наличие фактора риска – 1 балл или его отсутствие – 0 баллов; на основании полученных данных определяют значение регрессионной функции beta по уравнениям для спонтанных и индуцированных ПР:

спонтанные ПР: beta = 7,5715+(-4,1330)*X₁+(-4,7171)*X₂+(-3,1889)*X₃+(-4,6110)*X₄+(-4,3065)*X₅+(-6,8784)*X₆;

индуцированные ПР: beta = 6,2237+(-2,1445)*X₇+(-3,7622)*X₈+(-3,0027)*X₉+(-2,8041)*X₁₀+(-3,6269)*X₁₁,

где X₁ – ССЗ у родственников первой линии до 50 лет: наличие – 1, отсутствие – 0; X₂ – поздние выкидыши в анамнезе: наличие – 1, отсутствие – 0; X₃ – задержка развития плода в анамнезе: наличие – 1, отсутствие – 0; X₄ – использование ВМС в анамнезе: да – 1, нет – 0; X₅ – гипотиреоз до беременности: наличие – 1, отсутствие – 0; X₆ – длина шейки матки 25мм и менее в первом триместре: наличие – 1, отсутствие – 0; X₇ – резус-фактор: отрицательный – 1, положительный – 0; X₈ – настоящая беременность, наступившая с помощью экстракорпорального оплодотворения: да – 1, нет – 0; X₉ – индуцированные ПР в анамнезе: наличие – 1, отсутствие – 0; X₁₀ – АГ до беременности: наличие – 1, отсутствие – 0; X₁₁ – ББУ во время беременности: наличие – 1, отсутствие – 0; далее производят расчет риска развития спонтанных и индуцированных ПР с помощью уравнения логистической регрессии, описываемого формулой:

где e – основание натурального логарифма, beta – значение регрессионной функции, рассчитанное по каждому из уравнений; и при величине p менее 0,5 прогнозируют низкую степень риска развития спонтанных или индуцированных ПР, при величине p, равной 0,5 и выше – высокую степень риска развития спонтанных или индуцированных ПР.

При проведении ROC-анализа определяли величину площади под ROC-кривой (AUC) для каждой прогностической модели (табл.). AUC от 0,92 до 0,9946 соответствует высокому качеству моделей. При этом наибольшую эффективность показала комбинация из 2 уравнений, которая позволяет верно отнести в группу риска 71,4% пациенток со спонтанными ПР и всех пациенток с индуцированными ПР, обусловленными ПЭ при частоте ложноположительных результатов 1,2%.

Таблица. Величина площади под ROC-кривой для каждой прогностической модели

AUC ПР спонтанные 0,9490 ПР индуцированные 0,9200

Примеры конкретного выполнения

Пример 1. Беременная М., 38 лет. Настоящая беременность пятая, незапланированная, желанная: первая беременность закончилась срочными физиологическими родами, беременность и послеродовый период протекали без осложнений; 2 артифициальных аборта до 12 недель; четвёртая беременность закончилась преждевременными родами в 35 недель, кесарево сечение по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, беременность и послеродовый период протекали без осложнений.

Прегравидарная подготовка не проведена. На учет в женскую консультацию встала в сроке беременности 10 недель. Вредные привычки отрицает.

При постановке на учет жалоб не предъявляла. Рост пациентки 166 см, вес 78,9 кг, ИМТ 26 кг/см², АД 134/82 мм рт.ст. (справа), 130/82 мм рт.ст. (слева), среднее АД 107 мм рт.ст.

Хронические заболевания: хронический пиелонефрит. Наследственность не отягощена. Диагноз при первой явке: Беременность 10 недель. ОАА (аборты в анамнезе, индуцированные ПР). Рубец на матке после кесарева сечения. Избыточная масса тела. Хронический пиелонефрит, н/ф.

Обследована в полном объёме согласно приказу МЗ РФ №572н, действовавшему на момент проведения исследования.

Группа крови: А (II), Rh (+) положительный.

Бактериологическое исследование мочи: Klebsiella terrigena 10⁶ КОЕ/мл, при повторном исследовании – аналогичный результат.

В остальных анализах – без отклонений.

В 11-14 недель: ИМТ 27,9 кг/м², среднее АД 92,5 мм рт.ст., длина шейки матки 40 мм.

Проведён расчёт риска ПР предлагаемым способом:

beta_{ПР сп} = 7,5715+(-4,1330)*0+(-4,7171)*0+(-3,1889)*0+(-4,6110)*0+(-4,3065)*0+(-6,8784)*0=7,5715

Риск ПР спонтанных = 1-2,7^7,5715/(1+2,7^7,5715)=0,001 (низкий риск).

beta_{ПР инд} = 6,2237+(-2,1445)*0+(-3,7622)*0+(-3,0027)*1+(-2,8041)*0+(-3,6269)*1=-1,41

Риск ПР индуцированных = 1-2,7^-1,41/(1+2,7^-1,41)=0,8 (высокий риск).

Беременность закончилась индуцированными ПР в сроке 36 недель и 2 дня по причине тяжёлой ПЭ. При операции кесарева сечения извлечена живая недоношенная девочка весом 2650 гр, длиной 48 см, с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов.

Нами был верно определен риск индуцированных ПР: он был рассчитан как высокий, и в 36 недель беременности у пациентки развилось данное осложнение гестации, что послужило причиной индуцированных ПР.

Пример 2. Беременная П., 27 лет. Настоящая беременность первая, незапланированная, желанная. Прегравидарная подготовка не проведена. На учет в женскую консультацию встала в сроке беременности 7-8 недель. Вредные привычки отрицает. При постановке на учет жалоб не предъявляла. Рост пациентки 172 см, вес 96,8 кг, ИМТ 32 кг/см², АД 102/65 мм рт.ст. (справа), 98/62 мм рт.ст. (слева), среднее АД 82 мм рт.ст.

Хронические заболевания: аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз. Наследственность: гипертоническая болезнь у мамы, у родной сестры (до 50 лет).

Диагноз при первой явке: Беременность 7-8 недель. Ожирение 1 ст. АИТ, субклинический гипотиреоз.

Обследована в полном объёме согласно приказу МЗ РФ №572н, действовавшему на момент проведения исследования.

Группа крови: 0 (I), Rh (+) положительный.

Бактериологическое исследование мочи: E. coli 10⁵ КОЕ/мл, при повторном исследовании – аналогичный результат.

В остальных анализах – без отклонений.

В 11-14 недель: ИМТ 31,9 кг/м², среднее АД 80,1 мм рт.ст., длина шейки матки 38 мм.

Проведён расчёт риска ПР:

beta_{ПР сп} = 7,5715+(-4,1330)*1+(-4,7171)*0+(-3,1889)*0+(-4,6110)*0+(-4,3065)*1+(-6,8784)*0=-0,868

Риск ПР спонтанных = 1-2,7^-0,868/(1+2,7^-0,868)=0,71 (высокий риск).

beta_{ПР инд} = 6,2237+(-2,1445)*0+(-3,7622)*0+(-3,0027)*0+(-2,8041)*0+(-3,6269)*0=6,2237

Риск ПР индуцированных = 1-2,7^6,2237/(1+2,7^6,2237)=0,01 (низкий риск).

Несмотря на высокий риск спонтанных ПР, пациентке не были рекомендованы препараты микронизированного прогестерона для профилактики ПР, поскольку отсутствовали показания для их назначения согласно КР по ПР 2014 г. (действовавшими на момент проведения исследования) и инструкции по применению препаратов микронизированного прогестерона (ИЦН и/или ПР в анамнезе).

Беременность закончилась спонтанными ПР 35 недель и 4 дня через естественные родовые пути. Родился живой недоношенный мальчик весом 2670 г, длиной 46 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов.

Нами был верно определен высокий риск спонтанных ПР и низкий риск индуцированных ПР.

Пример 3. Беременная Л., 28 лет. Настоящая беременность вторая, незапланированная, желанная: первая беременность закончилась срочными физиологическими родами. Прегравидарная подготовка не проведена. На учет в женскую консультацию встала в сроке беременности 8-9 недель. Вредные привычки отрицает. При постановке на учет жалоб не предъявляла. Рост пациентки 163 см, вес 49,2 кг, ИМТ 18,6 кг/см², АД 89/62 мм рт.ст. (справа), 85/58 мм рт.ст. (слева), среднее АД 73,5 мм рт.ст.

Хронические заболевания отсутствуют. Наследственность не отягощена.

Диагноз при первой явке: Беременность 8-9 недель.

Обследована в полном объёме согласно приказу МЗ РФ №572н, действовавшему на момент проведения исследования.

Группа крови: А (II), Rh (-) отрицательный.

Бактериологическое исследование мочи: роста нет.

В остальных анализах - без отклонений.

В 11-14 недель: ИМТ 18,8 кг/м², среднее АД 87 мм рт.ст., длина шейки матки 39 мм.

Проведён расчёт риска ПР:

beta_{ПР сп} = 7,5715+(-4,1330)*0+(-4,7171)*0+(-3,1889)*0+(-4,6110)*0+(-4,3065)*0+(-6,8784)*0=7,5715

Риск ПР спонтанных = 1-2,7^7,5715/(1+2,7^7,5715)=0,001 (низкий риск).

beta_{ПР инд} = 6,2237+(-2,1445)*1+(-3,7622)*0+(-3,0027)*0+(-2,8041)*0+(-3,6269)*0=4,0792

Риск ПР индуцированных = 1 - 2,7^4,0792/(1+2,7^4,0792) = 0,02 (низкий риск).

Беременность закончилась в сроке 39-40 недель физиологическими родами. Родился живой доношенный мальчик весом 2960 гр, длиной 50 см, с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов.

Нами был верно определён низкий риск ПР.

Таким образом, использование предлагаемого способа обеспечит раннее прогнозирование спонтанных и индуцированных ПР, даст возможность акушеру-гинекологу сформировать группу пациенток высокого риска, составить план персонифицированного ведения беременности, профилактируя акушерские осложнения.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для определения риска развития спонтанных или индуцированных преждевременных родов (ПР) у беременных женщин в первом триместре беременности. Прогнозирование осуществляют на сроке 11-14 недель беременности, учитывая наличие или отсутствие: сердечно-сосудистых заболеваний у родственников первой линии до 50 лет, индуцированных ПР и поздних выкидышей в анамнезе, задержки развития плода в анамнезе, гипотериоза до беременности, артериальной гипертензии до беременности, использование внутриматочной спирали в анамнезе. С помощью трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии измеряют длину шейки матки. Кроме того, определяют резус-фактор пациентки, наличие бессимптомной бактериурии, а также учитывают наступление настоящей беременности с помощью ЭКО. Каждому показателю присваивают 1 балл, указывающий на наличие фактора риска, и 0 баллов, если фактор риска отсутствует. На основании полученных данных определяют риск развития спонтанных или ПР по представленным формулам. Способ доступен, обеспечивает раннее прогнозирование развития беременности. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития спонтанных или индуцированных преждевременных родов (ПР) в первом триместре беременности, характеризующийся тем, что прогнозирование осуществляют на сроке 11-14 недель беременности, при этом учитывают наличие или отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у родственников первой линии до 50 лет, индуцированных ПР и поздних выкидышей в анамнезе, задержки развития плода в анамнезе, гипотиреоза до беременности, артериальной гипертензии (АГ) до беременности, использование внутриматочной спирали (ВМС) в анамнезе, с помощью трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии измеряют длину шейки матки, определяют резус-фактор пациентки, наличие бессимптомной бактериурии (ББУ) беременных, учитывают наступление настоящей беременности с помощью ЭКО, каждому из показателей присваивают балл, указывающий на наличие фактора риска – 1 балл или его отсутствие – 0 баллов, на основании полученных данных определяют значение регрессионной функции beta по уравнениям для спонтанных и индуцированных ПР:

спонтанные ПР:

индуцированные ПР:

где X₁ – ССЗ у родственников первой линии до 50 лет: наличие – 1, отсутствие – 0; X₂ – поздние выкидыши в анамнезе: наличие – 1, отсутствие – 0; X₃ – задержка развития плода в анамнезе: наличие – 1, отсутствие – 0; X₄ – использование ВМС в анамнезе: да – 1, нет – 0; X₅ – гипотиреоз до беременности: наличие – 1, отсутствие – 0; X₆ – длина шейки матки 25 мм и менее в первом триместре: наличие – 1, отсутствие – 0; X₇ – резус-фактор: отрицательный – 1, положительный – 0; X₈ – настоящая беременность, наступившая с помощью ЭКО: да – 1, нет – 0; X₉ – индуцированные ПР в анамнезе: наличие – 1, отсутствие – 0; X₁₀ – АГ до беременности: наличие – 1, отсутствие – 0; X₁₁ – ББУ беременных: наличие – 1, отсутствие – 0; далее рассчитывают риск развития спонтанных и индуцированных ПР с помощью уравнения логистической регрессии по формуле:

где e – основание натурального логарифма, beta – значение регрессионной функции, рассчитанное по уравнениям для спонтанных или индуцированных ПР; и при величине p менее 0,5 прогнозируют низкую степень риска развития спонтанных или индуцированных ПР, при величине p, равной 0,5 и выше – высокую степень риска развития спонтанных или индуцированных ПР.