Способ прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша Российский патент 2024 года по МПК A61B5/16 A61B8/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, может быть использовано для определения степени позднего самопроизвольного выкидыша.

Актуальность заявляемого способа прогнозирования репродуктивных потерь обусловлена стабильно высоким уровнем невынашивания, достигающим 20% (Выкидыш (самопроизвольный аборт).

Клинические рекомендации (протокол лечения). МЗ РФ, 2021), а также частотой поздних самопроизвольных абортов, частота которых достигает 1% от общего числа родов. (Coomarasamy A, Devall AJ, Brosens JJ et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2020. T. 223. №2, P. 167-176.).

Установлено, что риск самопроизвольного прерывания беременности после двух предшествующих выкидышей возрастает более, чем в 2 раза и составляет 36-38% (Тетруашвили Н.К. Привычный выкидыш // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2017. Т. 18 №4, С. 70-87), а у пациенток с шестью и более репродуктивными потерями в анамнезе достигает 64%.

Также установлено, что частота повторных потерь беременности во втором триместре различна для разных клинических вариантов самопроизвольного аборта, как результата различных этиопатогенетических механизмов прерывания. (Sneider K, Christiansen OB, Sundtoft IB, Langhoff-Roos J. Recurrence of second trimester miscarriage and extreme preterm delivery at 16-27 weeks of gestation with a focus on cervical insufficiency and prophylactic cerclage // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2016. №95, P. 1383-1390).

Потеря беременности во втором триместре не только наносит вред физическому, психическому и репродуктивному здоровью пациентки, но и снижает репродуктивный потенциал населения, что обусловливает крайне высокое медико-социальное значение проблемы невынашивания.

Таким образом, предикция самопроизвольных абортов позволяет провести своевременную профилактику данной патологии в рамках персонифицированного подхода, а также провести лечебные мероприятия, в том числе на междисциплинарном уровне, что позволит снизить частоту поздних самопроизвольных выкидышей.

Известен способ прогнозирования самопроизвольного выкидыша, заключающийся в исследовании относительного содержания CD45RA+CD62L+ клеток в популяции CD4+ лимфоцитов в периферической крови у женщин в сроке 6-12 недель беременности. При его значении, равном или более 46,7%, прогнозируют самопроизвольный выкидыш (Борзова Н.Ю. Способ прогнозирования самопроизвольного выкидыша у женщин с угрожающим ранним выкидышем / Н Ю. Борзова, А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова и др. // Патент на изобретение №2771566 С1 от 05.05.2022).

Способ является трудоемким, применение способа ограничено сроком беременности 6-12 недель, осуществляется при помощи высокоспецифичного и дорогостоящего оборудования и требует значительных материальных затрат.

Существует способ прогнозирования репродуктивных потерь в сроки до 22 недель беременности у женщин с угрожающим самопроизвольным выкидышем и привычным невынашиванием в анамнезе, путем определения относительного содержания IL-10+ клеток среди CD20+ В-лимфоцитов в периферической венозной крови беременных с угрожающим выкидышем и привычным невынашиванием в анамнезе в сроке 5-12 недель гестации. При значении равном 4,5% или менее прогнозируют репродуктивные потери в сроке гестации до 22 недель. (Малышкина А.И. Способ прогнозирования репродуктивных потерь в сроке до 22 недель беременности у женщин с угрожающим выкидышем и привычным невынашиванием в анамнезе / А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова, Д.Н. Воронин и др. // Патент на изобретение №2746033 С1 от 13.07.2021 г.) Данный способ также ограничен гестационным сроком и применим в отношении узкого контингента женщин, применение метода осуществляется при наличии клинической картины угрожающего самопроизвольного выкидыша в сроке 5-12 недель беременности и требует значительных материальных затрат.

Известен способ прогнозирования прерывания беременности в первом триместре, основанный на методе дискриминантного анализа, одного из методов интеллектуального анализа многомерных данных. Метод состоит в вычислении прогностического индекса (PI) на основании уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) и растворимого рецептора васкулоэндотелиального фактора роста (sVEGFR-Ι) в сыворотке крови в ранние сроки гестации (до 13 недель) При PI<0 прогнозируют прерывание настоящей беременности в первом триместре, а при PI>0 делают заключение о низком риске потери плода в ранние сроки. (Газиева А.И. Способ прогнозирования прерывания беременности в первом триместре / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова, Μ.Н. Тарасова // Патент на изобретение №2522244 С1 от 10.07.2014 г). Недостатком данного метода является его трудоемкость и ограниченность применения по гестационному сроку.

В настоящее время не существует способа прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша, основанном на персонифицированной оценке комплекса клинико-анамнестических данных, эхографических и лабораторных показателей.

Авторы предлагают способ прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша, основанный на оценке анамнестических данных (соматический и акушерский анамнез, течение настоящей беременности), эхографических критериев - ретроплацентарные/ретроамниальные геамтомы, ИЦН) а также некоторых лабораторных показателей (показатели исследования, отделяемого женских половых органов на флору и показатели коагулограммы/гемостазиограммы).

Технический результат изобретения - повышение эффективности прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша.

Данный результат достигается тем, что в прогнозе риска развития самопроизвольного выкидыша используют большее количество показателей, а именно:

Х₁ - возраст

Х₂ - анемия

Х₃ - ожирение

Х₄ - патология желудочно-кишечного тракта

Х₅ - патология шейки матки

Х₆ - хирургическое лечение шейки матки в анамнезе

Χ₇ - повторная беременность

Х₈ - преждевременные роды в анамнезе

Х₉ - самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе

Х₁₀ - неразвивающиеся беременности в анамнезе

Χ₁₁ - медицинские аборты в анамнезе

Χ₁₂ - угроза прерывания настоящей беременности

Х₁₃ - истмико-цервикальная недостаточность в течение настоящей беременности

X₁₄ - ОРВИ, осложняющая настоящую беременность

Χ₁₅ - ретрохориальные/ретроамниальные гематомы

Χ₁₆ - нарушение микробиоценоза влагалища во время беременности

Χ₁₇ - нарушение в системе гемостаза

Всего используется 17 показателей (р=17)

При разработке предполагаемого метода обследованы группы пациенток с поздним самопроизвольным выкидышем (66 женщин) и пациентки, беременность которых закончилась родами в доношенном сроке (52 женщины).

На основании анализа анамнестических данных были установлены наиболее значимые факторы риска позднего самопроизвольного выкидыша, взятые в качестве показателей для расчета риска выкидыша.

Путем оценки коэффициентов было произведено ранжирование установленных признаков по степени их влияния на риск развития выкидыша для группы поздних самопроизвольных выкидышей.

Методом логистической регрессии была построена дискриминантная функция:

где а₀ - константа,

b₁, ..., b_p - коэффициенты регрессии

Χ₁, ..., Х_р - показатели

Значения вычислены по собранным в практической части исследования данным, включающим 66 пациенток основной группы и 52 группы контроля (Фиг. 1).

Эта функция после подстановки в нее значений перечисленных выше показателей пациентки дает оценку вероятности самопроизвольного прерывания ее беременности. Чем ближе полученное значение к 1, тем риск выше. Значения, равные 0, означают практическое отсутствие изучаемого риска.

Следуя принятой методике прогнозирования в задачах логистической регрессии, при значении функции, менее 0,5 выкидыш не прогнозируется, при значении - 0,5-1 - прогнозируется.

На основе данной прогностической функции создан «Калькулятор» в программе Excel, осуществляющий оценку шансов развития выкидыша.

Таким образом для любой пациентки, используя данные анамнеза, а также данные лабораторных и инструментальных методов исследования, представленных в «калькуляторе» в виде 0 (отсутствие показателя) или 1 (наличие показателя), возможно оценить риск развития выкидыша, не используя трудоемких и материально затратных методов исследования, так как приводимые в качестве показателей лабораторные (коагулограмма) и эхографические (УЗИ плода) методы входят в стандартное исследование при физиологическом течении беременности. Преимущества заявляемого способа:

1. Хорошая воспроизводимость метода;

2. Простота и доступность выполнения методики;

3. Простота в интерпретации результатов обследования;

4. Не требует больших материальных затрат (обследование в рамках ОМС).

Клинический пример №1.

Пациентка М, 34 лет. Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на кровянистые выделения из половых путей. УЗИ при поступлении: Беременность 10-11 нед. Коагулограмма: протромбиновый индекс по Квику - 116,8% (70,0-130,0) протромбиновое время - 10,0 сек. (9,7-11,8), MHO - 0,94 (0,80-1,33), АПТВ - 25,6 сек (21,6-28,7). В исследовании отделяемого половых органов на флору: флора кокковая, лейкоциты 90-95 в п/зрения, диплококки, трихомонады - не обнаружено

Диагноз при поступлении: Угрожающий самопроизвольный выкидыш при беременности 10-11 нед. Неспецифический вагинит.

Сопутствующий: Хроническая железодефицитная анемия легкой степени тяжести. Беременность 7-я, желанная.

I - 2006 г - медицинский аборт в сроке 7-8 нед.

II - 2008 г - медицинский аборт в сроке 6-7 нед.

III - 2009 г - медицинский аборт в сроке 7-8 нед.

IV - 2011 г - срочные роды, КС-3820 г. 54 см

V - 2013 г - самопроизвольный аборт в сроке 5-6 нед.

VI - 2019-неразвивающаяся беременность в сроке 8-9 нед

VII- Настоящая

В сроке 10-11 нед. стационарное лечение по поводу угрозы прерывания беременности.

Клинико-анамнестические данные добавлены в калькулятор прогноза:

Прогноз равен 0,98 -высокий риск самопроизвольного выкидыша.

На фоне терапии, направленной на пролонгирование беременности,

произошел самопроизвольный выкидыш в сроке 20-21 нед.

Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Клинический пример №2.

Пациентка К, 35 лет. Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на кровянистые выделения из половых путей.

УЗИ при поступлении: Беременность 11,1 нед. АРМ: седловидная матка. Коагулограмма: протромбиновый индекс по Квику - 94,0% (70,0-130,0) МНО - 1,1 (0,80-1,33), АПТВ - 32,2 сек (24,0-40,0). В исследовании отделяемого половых органов на флору: флора смешанная, лейкоциты 35-40 в п/зрения, диплококки, трихомонады -не обнаружено

Диагноз при поступлении: Угрожающий самопроизвольный выкидыш при беременности 11-12 нед. АРМ: седловидная матка. Сопутствующий: Хронический гастрит, ремиссия.

Беременность 1-я, желанная.

Клинико-анамнестические данные добавлены в калькулятор прогноза:

Прогноз равен 0,99 - высокий риск самопроизвольного выкидыша.

На фоне терапии, направленной на пролонгирование беременности,

произошел самопроизвольный выкидыш в сроке 11-12 нед.

Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Клинический пример №3.

Пациентка С, 24 лет. Диспансерный учет по беременности с 10 нед. Диагноз при очередной явке в женскую консультацию: Беременность 12-13 недель. ОАА. Эрозия шейки матки. Беременность 2-я, желанная. Показатели коагулограммы и исследования отделяемого половых органов на флору в пределах референсных значений.

I- 2020-неразвивающаяся беременность в сроке 6-7 нед

Клинико-анамнестические данные добавлены в калькулятор прогноза:

Прогноз равен 0,14 - низкий риск самопроизвольного выкидыша. Беременность завершилась срочными родами в сроке 39-40 нед. - мальчик, 3360 г, 51 см.

Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Расчет чувствительности и специфичности шкалы степени риска нарушения репродуктивного здоровья в отношении прогноза поздних самопроизвольных выкидышей показал, что чувствительность метода 100%.

Специфичность прогностической шкалы - 96,8% (Фиг. 2).

При использовании данного метода верно классифицируется 99,5% случаев, поэтому граница 0,5 в выбрана верно, и никаких иных исследований не требуется, еще раз подтверждается правильность расчетов и выбора границ.

Таким образом, заявленный способ прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша, обладающий высокой прогностической ценностью за счет изучения анамнестических, лабораторных и эхографических показателей найдет широкое применение в практическом здравоохранении в учреждениях амбулаторного и стационарного звена для обоснования объема обследований, лечебных и профилактических мероприятий у пациенток с высоким риском позднего самопроизвольного выкидыша.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша. Выявляют из анамнеза: возраст, наличие анемии, ожирения, патологии желудочно-кишечного тракта и шейки матки, хирургическое лечение шейки матки, повторная беременность, преждевременные роды, самопроизвольное прерывание беременности, неразвивающиеся беременности, медицинские аборты, угроза прерывания настоящей беременности, ОРВИ, осложняющая настоящую беременность. Проводят эхографию. Определяют наличие истмико-цервикальной недостаточности и ретрохориальных/ретроамниальных гематом. Проводят оценку отделяемого женских половых органов на флору. Выявляют нарушение микробиоценоза влагалища. Проводят анализ на коагулограмму и выявляют нарушение в системе гемостаза. Полученные данные оценивают в баллах: 0 - отсутствие показателя, 1 - наличие показателя. Производятся расчет по заявленной формуле. При значении функции менее 0,5 прогнозируют низкий риск выкидыша. При значении 0,5-1 - высокий риск позднего самопроизвольного выкидыша. Способ обеспечивает повышение эффективности прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 2 ил., 3 пр.

Способ прогнозирования степени риска позднего самопроизвольного выкидыша, включающий выявление анамнестических данных: возраст (Х1, годы), наличие анемии (Х2), ожирения (Х3), патологии желудочно-кишечного тракта (Х4) и шейки матки (Х5), хирургическое лечение шейки матки в анамнезе (Х6), повторная беременность (Χ7), преждевременные роды в анамнезе (Χ8), самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе (Χ9), неразвивающиеся беременности в анамнезе (Χ10), медицинские аборты в анамнезе (Χ11), угроза прерывания настоящей беременности (Χ12), ОРВИ, осложняющая настоящую беременность (Х14), проводят эхографию и определяют наличие истмико-цервикальной недостаточности (Х13) и ретрохориальных/ретроамниальных гематом (Х15), далее проводят оценку отделяемого женских половых органов на флору и выявляют нарушение микробиоценоза влагалища (Х16), проводят анализ на коагулограмму и выявляют нарушение в системе гемостаза (Х16), полученные данные оценивают в баллах: 0 - отсутствие показателя, 1 - наличие показателя, далее производятся расчет по формуле:

где а₀ - константа для группы поздних самопроизвольных выкидышей, равная 7,198;

b_i - коэффициенты регрессии для каждого из данных в соответствии с фигурой 1;

Χ_i - данные пациентки Х1-Х17,

и при значении функции менее 0,5 прогнозируют низкий риск выкидыша, при значении 0,5-1 - высокий риск позднего самопроизвольного выкидыша.