Способ прогнозирования риска развития преэклампсии (ПЭ) в первом триместре беременности Российский патент 2024 года по МПК A61B10/00 A61B5/21 G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для определения риска развития преэклампсии (ПЭ) у беременных женщин в первом триместре беременности.

Преэклампсия - осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности систолического артериального давления (АД) >140 мм рт. ст. и/или диастолического АД >90 мм рт. ст. независимо от уровня АД в анамнезе в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [Преэклампсия. Эклампсия. Отёк, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2021 г.].

Известен способ формирования группы риска ПЭ основанный на выявлении у женщины факторов высокого и умеренного риска, к которым относят: гипертензивные расстройства во время предыдущей беременности, хронические заболевания почек, системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), сахарный диабет 1 или 2 типов, хроническая гипертензия; первая беременность, возраст 40 лет и старше, интервал между беременностями более 10 лет, индекс массы тела (ИМТ) при постановке на учёт более 35 кг/м², семейный анамнез ПЭ [Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Минздрава РФ от 07.06.2016 г. № 15-4/10/2-3483. М., 2016. 73 с.]. Недостатки способа: большое количество ложноположительных результатов; возможность предсказания только одного осложнения беременности.

Другие модели, основанные на материнских факторах, позволяют предсказать ПЭ в любом сроке в 30,4-40,3% случаев, ПЭ до 37 недель - в 41,5-47,6%, ПЭ до 34 недель - в 51-53,5% при частоте ложноположительных результатов 10% [Tan M.Y., Wright D., Syngelaki A. et al. Comparison of diagnostic accuracy of early screening for pre-eclampsia by NICE guidelines and a method combining maternal factors and biomarkers: results of SPREE. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018. № 6. РР. 743-750]. Недостатки: низкая прогностическая значимость, возможность предсказания только одного осложнения беременности.

Другими авторами рассматривается сочетание материнских факторов и среднего АД, пульсационного индекса маточных артерий (ПИ МА), ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (РАРР-А), плацентарного фактора роста, альфа-фетопротеина, при этом ПЭ в любом сроке может быть предсказана в 41,2-43% случаев, ПЭ после 37 недель - в 24-47%, ПЭ до 37 недель - в 50-75%, ранняя ПЭ - в 71,4-94,1% [Chaemsaithong P., Sahota D.S., Poon L.C. First trimester preeclampsia screening and prediction. Am J Obstet Gynecol. 2020. № 2. РР. 1071-1097]. Недостатки: способ основан на применении лабораторных методов диагностики, которые не используются при обследовании беременных женщин в соответствии с приказом Минздрава РФ от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»; возможность предсказания только одного осложнения беременности.

Известен способ прогнозирования ПЭ в первом триместре, основанный на генетических, иммунологических и прочих лабораторных исследованиях, не включённых в перечень обследования беременных женщин согласно приказу Минздрава РФ от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (патент РФ №2648872; патент РФ №2697845; патент РФ №2691114; патент РФ №2693412; патент РФ №2775434). Известны способы прогнозирования ПЭ у женщин с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) (патент РФ №2699974), гестационным сахарным диабетом (ГСД) (патент РФ №2740852). Недостатком представленных способов является применение способов только у определённого контингента беременных женщин и невозможность их использования в качестве скринингового метода.

Известен способ прогнозирования ПЭ, предложенный Кудрявцевой Е.В. и соавт. «Способ прогнозирования тяжёлой преэклампсии» (патент РФ №2739694), основанный на определении в первом триместре анемии, отягощённого семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), величины АПТВ, АСТ, креатинина, МНО, РАРР-А. Недостатки способа: возможность предсказания только тяжёлой ПЭ.

Наиболее близким способом определения риска ПЭ является способ, предложенный Фондом медицины плода [Холин А.М., Муминова К.Т., Балашов И.С., и соавт. Прогнозирование преэклампсии в первом триместре: валидация алгоритмов скрининга на российской популяции. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 74-84. http://dx.doi.org/ 10.18565/aig.2017.8.74-84]. Риск ПЭ рассчитывается на основе следующих параметров: многоплодие, ИМТ, курение во время беременности, ПЭ у матери пациентки, способ зачатия, ХАГ, сахарный диабет 1 или 2 типа, СКВ, АФС, роды в анамнезе, среднее АД, пульсационный индекс маточных артерий (средняя величина измерений на правой и левой маточных артериях). Высоким является риск 1:100 и более. Недостатки метода: низкая специфичность, отсутствие возможности прогноза тяжёлой и умеренной ПЭ.

Технический результат: раннее прогнозирование преэклампсии у беременных женщин в первом триместре беременности, повышение специфичности и точности способа, доступность и простота исполнения при высокой чувствительности; отсутствие дополнительных материальных затрат.

Указанный результат достигается с помощью математического расчёта риска развития преэклампсии в 11-14 недель на основе данных анамнеза, лабораторных показателях и величины среднего АД.

В нашем изобретении мы останавливаемся на анамнестических, лабораторных показателях и данных физикального обследования (индуцированные преждевременные роды (ПР) в анамнезе, бесплодие 5 лет и более, резус-фактор, величина АД в 11-14 недель), которые оцениваются у всех беременных женщин в 1 триместре беременности в соответствии с приказом Минздрава РФ от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология». В предлагаемом способе впервые в акушерстве скомбинированы данные анамнеза, лабораторные и ультразвуковые показатели, предложены уникальные формулы для определения риска ПЭ.

Предложено несколько уравнений логистической регрессии, среди которых выбрано то, которое предсказывает развитие осложнения наиболее точно.

Способ осуществляется следующим образом: в 11-14 недель беременности в кабинете антенатальной охраны плода у женщины проводят сбор анамнеза путём опроса с целью оценки анамнестических факторов риска: индуцированные ПР, бесплодие 5 лет и более в анамнезе. По данным обменной карты беременной женщины (форма №113/у) оценивают результаты лабораторных исследований, выполненных в условиях женской консультации, а именно результаты определения резус-фактора; измеряют АД по правилам, рекомендуемым Российским кардиологическим обществом [Российское кардиологическое общество. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018; 3 (155): 97-98]. Среднее АД рассчитывали как среднеарифметическое систолического и диастолического АД на правой и левой руках.

Каждому из показателей присваивают балл, указывающий на наличие фактора риска - 1 балл или его отсутствие - 0 баллов. На основании полученных данных определяют значение регрессионной функции beta по уравнению:

beta = 35,7444 + (-6,3048)*X₁ + (-8,0696)*X₂ + (-6,4490)*X₃ + (-0,2619)*X₄;

где X₁ - резус-фактор: отрицательный - 1, положительный - 0; X₂ - индуцированные ПР в анамнезе: наличие - 1, отсутствие - 0; X₃ - бесплодие 5 лет и более: наличие - 1, отсутствие - 0; X₄ - величина среднего АД в 11-14 недель, мм рт. ст.

Затем рассчитывают риск развития ПЭ:

где e - основание натурального логарифма, beta - значение регрессионной функции; и при величине p менее 0,5 прогнозируют низкую степень риска развития ПЭ, при величине p равном 0,5 и выше - высокую степень риска развития ПЭ.

При проведении ROC-анализа определяли величину площади под ROC- кривой (AUC). AUC 0,9946 соответствует высокому качеству модели. При этом наибольшую эффективность модель, которая позволяет верно отнести в группу риска 71,4% пациенток с ПЭ, 80% пациенток с тяжёлой ПЭ при частоте ложноположительных результатов 1,2%.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Беременная М., 38 лет. Настоящая беременность пятая, незапланированная, желанная: первая беременность закончилась срочными физиологическими родами, беременность и послеродовый период протекали без осложнений; 2 артифициальных аборта до 12 недель; четвёртая беременность закончилась преждевременными родами в 35 недель, кесарево сечение по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, беременность и послеродовый период протекали без осложнений.

Прегравидарная подготовка не проведена. На учет в женскую консультацию встала в сроке беременности 10 недель. Вредные привычки отрицает.

При постановке на учет жалоб не предъявляла. Рост пациентки 166 см, вес 78,9 кг, ИМТ 26 кг/см², АД 134/82 мм рт. ст. (справа), 130/82 мм рт. ст. (слева), среднее АД 107 мм рт. ст.

Хронические заболевания: хронический пиелонефрит. Наследственность не отягощена. Диагноз при первой явке: Беременность 10 недель. ОАА (аборты в анамнезе, индуцированные ПР). Рубец на матке после кесарева сечения. Избыточная масса тела. Хронический пиелонефрит, н/ф.

Обследована в полном объёме согласно приказу МЗ РФ №572н, действовавшим на момент проведения исследования.

Группа крови: А (II), Rh (+) положительный.

Бактериологическое исследование мочи: Klebsiella terrigena 10⁶ КОЕ/мл, при повторном исследовании - аналогичный результат.

В остальных анализах - без отклонений.

Проведён расчёт риска ПЭ предлагаемым способом:

beta_ПЭ = 35,7444 + (-6,3048)*0 + (-8,0696)*1 + (-6,4490)*0 + (-0,2619)*107 = -0,6695

Риск ПЭ = 1 - 2,7^-0,6695/(1+2,7^-0,6695) = 0,66 (высокий риск)

Учитывая высокий риск ПЭ, а также наличия факторов высокого риска согласно клиническим рекомендациям (хронический пиелонефрит), мы рекомендовали пациентке прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг ежедневно (согласно клиническим рекомендациям, действовавшим на момент наблюдения беременной), однако принимать препарат пациентка начала в сроке беременности 18 недель, что является поздним началом и не считается правильно проведённой профилактикой ПЭ.

Беременность закончилась индуцированными ПР в сроке 36 недель и 2 дня по причине тяжёлой ПЭ. При операции кесарева сечения извлечена живая недоношенная девочка весом 2650 гр, длиной 48 см, с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов.

Нами был верно определен риск ПЭ: он был рассчитан как высокий, и в 36 недель беременности у пациентки развилось данное осложнение гестации, что послужило причиной индуцированных ПР.

Пример 2. Беременная К., 33 года. Настоящая беременность третья, незапланированная, желанная: первая беременность закончилась спонтанными преждевременными родами в сроке 36-37 недель, во время беременности присутствовала рецидивирующая угроза прерывания, послеродовый период протекал без осложнений; вторая беременность закончилась индуцированными преждевременными родами в 35-36 недель по поводу тяжёлой преэклампсии, кесарево сечение, беременность протекала на фоне повышенного АД, послеродовый период протекал без осложнений.

Прегравидарная подготовка не проведена. На учет в женскую консультацию встала в сроке беременности 11-12 недель. Вредные привычки отрицает.

При постановке на учет жалоб не предъявляла. Рост пациентки 155 см, вес 73,4 кг, ИМТ 27 кг/см², АД 110/60 мм рт. ст. (справа), 103/60 мм рт. ст. (слева), среднее АД 83,3 мм рт. ст.

Хронические заболевания: отрицает. Наследственность не отягощена. Диагноз при первой явке: Беременность 11-12 недель. ОАА (спонтанные и индуцированные ПР в анамнезе). Рубец на матке после кесарева сечения. Избыточная масса тела.

Обследована в полном объёме согласно приказу МЗ РФ №572н, действовавшим на момент проведения исследования.

Группа крови: АB (IV), Rh (-) отрицательный.

Бактериологическое исследование мочи: Staphylococcus aureus 10³ КОЕ/мл, при повторном исследовании - роста микрофлоры не выделено.

В остальных анализах - без отклонений.

Проведён расчёт риска ПЭ предлагаемым способом:

beta_ПЭ = 35,7444 + (-6,3048)*1 + (-8,0696)*1 + (-6,4490)*0 + (-0,2619)*83,3 = -0,4463

Риск ПЭ = 1 - 2,7^-0,4463/(1+2,7^-0,4463) = 0,61 (высокий риск)

Учитывая высокий риск ПЭ и наличие тяжёлой ПЭ в анамнезе, мы рекомендовали пациентке прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг ежедневно (согласно клиническим рекомендациям, действовавшим на момент наблюдения беременной), пациента категорически отказалась от данных рекомендаций.

Беременность закончилась индуцированными ПР в сроке 35-36 недель по причине тяжёлой ПЭ. При операции кесарева сечения извлечена живая недоношенная девочка весом 2030 гр, длиной 47 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов.

Нами был верно определен риск ПЭ: он был рассчитан как высокий, и в 35-36 недель беременности у пациентки развилось данное осложнение гестации, что послужило причиной индуцированных ПР.

Пример 3. Беременная Л., 28 лет. Настоящая беременность вторая, незапланированная, желанная: первая беременность закончилась срочными физиологическими родами.

Прегравидарная подготовка не проведена. На учет в женскую консультацию встала в сроке беременности 8-9 недель. Вредные привычки отрицает.

При постановке на учет жалоб не предъявляла. Рост пациентки 163 см, вес 49,2 кг, ИМТ 18,6 кг/см², АД 89/62 мм рт. ст. (справа), 85/58 мм рт. ст. (слева), среднее АД 73,5 мм рт. ст.

Хронические заболевания отсутствуют. Наследственность не отягощена.

Диагноз при первой явке: Беременность 8-9 недель.

Обследована в полном объёме согласно приказу МЗ РФ №572н, действовавшим на момент проведения исследования.

Группа крови: А (II), Rh (-) отрицательный.

Бактериологическое исследование мочи: роста нет.

В остальных анализах - без отклонений.

В 11-14 недель: ИМТ 18,8 кг/м², среднее АД 87 мм рт. ст., длина шейки матки 39 мм, ПИ МА 0,86 МоМ.

Проведён расчёт риска ПЭ предлагаемым способом:

beta_ПЭ = 35,7444 + (-6,3048)*1 + (-8,0696)*0 + (-6,4490)*0 + (-0,2619)*73,5 = 10,2

Риск ПЭ = 1 - 2,7^10,2/(1+2,7^10,2) = 0,001 (низкий риск)

Беременность закончилась в сроке 39-40 недель физиологическими родами. Родился живой доношенный мальчик весом 2960 гр, длиной 50 см, с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов.

Нами был верно определён низкий риск ПЭ.

Таким образом, использование предлагаемого способа обеспечит раннее прогнозирование ПЭ, даст возможность акушеру-гинекологу сформировать группу пациенток высокого риска, составить план персонифицированного ведения беременности, профилактируя акушерские осложнения.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии. Прогнозирование осуществляют на сроке 11-14 недель беременности, при этом определяют резус-фактор пациентки. Измеряют величину среднего АД в 11-14 недель, в мм рт. ст., учитывают наличие или отсутствие индуцированных преждевременных родов в анамнезе, бесплодия в анамнезе 5 лет и более, каждому из показателей присваивают балл, указывающий на наличие фактора риска - 1 балл или его отсутствие - 0 баллов. На основании полученных данных определяют значение регрессионной функции beta по оригинальной формуле, где X1 - резус-фактор: отрицательный - 1, положительный - 0; X2 - индуцированные ПР в анамнезе: наличие - 1, отсутствие - 0; X3 - бесплодие 5 лет и более: наличие - 1, отсутствие - 0; X4 - величина среднего АД в 11-14 недель, мм рт. ст.; затем рассчитывают риск развития ПЭ: p=1-e^beta/(1+e^beta), где e - основание натурального логарифма, beta - значение регрессионной функции; и при величине p менее 0,5 прогнозируют низкую степень риска развития ПЭ, при величине p, равной 0,5 и выше - высокую степень риска развития ПЭ. Способ позволяет осуществить раннее прогнозирование ПЭ у беременных женщин в первом триместре беременности, повысить специфичность и точность способа, доступность и простота исполнения при высокой чувствительности. 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития преэклампсии (ПЭ) в первом триместре беременности, характеризующийся тем, что прогнозирование осуществляют на сроке 11-14 недель беременности, при этом определяют резус-фактор пациентки, измеряют величину среднего АД в 11-14 недель, в мм рт. ст., учитывают наличие или отсутствие индуцированных преждевременных родов в анамнезе, бесплодия в анамнезе 5 лет и более, каждому из показателей присваивают балл, указывающий на наличие фактора риска - 1 балл или его отсутствие - 0 баллов, на основании полученных данных определяют значение регрессионной функции beta по уравнению:

beta = 35,7444 + (-6,3048)*X₁ + (-8,0696)*X₂ + (-6,4490)*X₃ + (-0,2619)*X₄;

где X₁ - резус-фактор: отрицательный - 1, положительный - 0; X₂ - индуцированные ПР в анамнезе: наличие - 1, отсутствие - 0; X₃ - бесплодие 5 лет и более: наличие - 1, отсутствие - 0; X₄ - величина среднего АД в 11-14 недель, мм рт. ст.; затем рассчитывают риск развития ПЭ:

где e - основание натурального логарифма, beta - значение регрессионной функции; и при величине p менее 0,5 прогнозируют низкую степень риска развития ПЭ, при величине p, равной 0,5 и выше - высокую степень риска развития ПЭ.