ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ Российский патент 2024 года по МПК A61L15/44 A61L15/58 

Настоящее изобретение относится к гемостатическому материалу для применения в остановке (регулировании) кровотечения.

Существует множество обстоятельств, при которых животные, как являющиеся человеком, так и не являющиеся человеком, могут получить травму или ранение, вызывающие кровотечение. В случае небольших ран кровотечение может быть остановлено естественными гемостатическими механизмами организма, приводящими к коагуляции крови с образованием плотных сгустков, которые предотвращают кровопотерю и способствуют восстановлению поврежденных кровеносных сосудов.

Обычно основным методом остановки кровотока из раны является продолжительное надавливание на рану. Это позволяет факторам свертывания крови накапливаться в месте раны и образовывать коагулированную массу крови, останавливающую кровоток. Однако этот метод не подходит для тяжелых ран и ран с множественными источниками кровотечения. Следовательно, кровотечение продолжает оставаться основной причиной смерти.

Смерть, вызванная кровотечением, представляет собой особую проблему на поле боя. Обычно раны, возникающие в этой ситуации, сопровождаются значительным кровотечением, и многие приводят к смерти. Кровотечение также является серьезной причиной смерти среди гражданского населения в результате травмы.

Предпринимались попытки предложить препараты, способствующие остановке кровотока из раны. К ним относится препарат, продаваемый под торговой маркой Quick-clot®. Проще говоря, этот препарат содержит материал-носитель, покрытый активным веществом, которым при надавливании на рану можно остановить кровоток.

Более конкретно, Quick-clot® содержит цеолитное соединение, которое поглощает воду из крови, вытекающей из раны, так что факторы свертывания, присутствующие в крови, становятся концентрированными и кровь свертывается быстрее, таким образом, цеолит и свернувшаяся кровь вместе образуют коагулум, чтобы остановить кровоток.

Несмотря на то, что эти композиции эффективны, они не лишены недостатков, так как требуют продолжительного надавливания для остановки кровотечения. В руководстве, предоставленном Tactical Combat Casualty Care (TCCC) (тактическая помощь раненым в бою) в ноябре 2009 года, указано, что при использовании гемостатической повязки, в частности Combat Gauze®, следует применять компрессию минимум три минуты. Другие примеры гемостатических препаратов, требующих компрессии минимум трех минут, включают, Celox® Gauze (Medtrade Products Ltd) и Chitogauze® (Hemcon), но не ограничиваются ими.

Совсем недавно, как описано в патенте US 2014/105950, биоадгезивные агенты были использованы и включены в описанные выше гемостатические повязки для уменьшения времени компрессии, потенциально уменьшая кровопотерю и общее время обработки.

Дополнительным аспектом данного изобретения, на который обращали внимание медицинские работники, является нарушение способности организма останавливать кровотечение из-за коагулопатии. Коагулопатию можно определить как состояние, при котором нарушена способность крови коагулировать (образовывать сгустки). Это состояние может спровоцировать продолжительное или чрезмерное кровотечение, которое может возникнуть после травмы или медицинских процедур. В конечном счете при использовании вышеописанных гемостатических препаратов необходимо затратить больше времени для надавливания, т.е. необходимы дополнительные продолжительные периоды компрессии по сравнению с людьми, не страдающими коагулопатией.

В ситуациях, когда у человека наблюдается коагулопатия, это может привести к продолжительному кровотечению после лечения, что потребует дальнейшего медицинского вмешательства вплоть до хирургического лечения в больнице (полевого или гражданского). Увеличение времени лечения для достижения гемостаза у пациентов с коагулопатией также может привести к дополнительной опасности для жизни медицинского работника при осуществлении лечения при обстреле или может привести к задержке реакции на другие повреждения или травмы.

Дополнительный аспект при травмах с кровотечением представляет собой необходимость введения жидкости и реанимационных жидкостей.

Тестирование, проведенное Институтом хирургических исследований в США, показало отсутствие гемостаза для некоторых существующих препаратов с использованием модели коагулопатии in-vivo или пролонгированной компрессии препаратов, содержащих биоадгезивы.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение гемостатического материала, который эффективен при остановке кровотока как при стандартных, так и при коагулопатических раневых повреждениях, с сохранением при этом уменьшенного времени компрессии, сведением к минимуму потребности в жидкостях для реанимации, и являющийся простым и безопасным в использовании.

Следовательно, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложена гемостатическая композиция, содержащая гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное.

Композиция согласно изобретению может быть в нескольких формах, включая гранулы, порошки, хлопья, пены, растворы или гели, но не ограничиваясь ими, в которых они могут быть нанесены непосредственно на рану или покрыты, перенесены или доставлены на материале-носителе.

В настоящей заявке под термином «гемостатический агент» следует понимать вещество, которое способствует гемостазу. Указанный гемостатический агент может образовывать сгусток или пробку для остановки или уменьшения кровотечения при приведении в контакт с кровью.

Физиологический целевой участок для указанного гемостатического материала может представлять собой любой участок внутри или на теле животного. Указанное животное может представлять собой человека или животное, не являющееся человеком. Указанный физиологический целевой участок может представлять собой рану или отверстие в теле, образованное во время медицинской процедуры, например, во время операции. В настоящей заявке указанный физиологический целевой участок упоминается как рана только для удобства и иллюстративных целей.

Предпочтительно гемостатический материал согласно настоящему изобретению может быть применен человеком, имеющим только базовую медицинскую подготовку. Это просто нанесение материала на физиологический целевой участок с последующим надавливанием.

Кроме того, указанный гемостатический материал прост в обращении и применении. Как правило перед применением его хранят в сухом виде.

Препараты, которые используют преимущество биологических процессов, обычно являются зависимыми от температуры. Часто пациенты, страдающие от кровопотери, либо очень горячие из-за физических нагрузок на поле боя, либо очень холодные из-за воздействия холода. Доступные в настоящее время препараты менее эффективны при таких экстремальных температурах. Преимущественно, материал согласно настоящему изобретению по существу не восприимчив к колебаниям температуры и поэтому одинаково хорошо работает при температурах как выше, так и ниже нормальной температуры тела. Под термином «нормальная температура тела» следует понимать приблизительно 37°C.

Гемостатическая композиция согласно настоящему изобретению способна эффективно останавливать кровотечение с уменьшенным периодом обработки по сравнению с руководством TCCC, в соответствии с которым после тампонирования следует применять компрессию минимум три минуты с использованием гемостатической повязки как в нормальных, так и в условиях коагулопатии. Преимущественно, это приводит к стабилизации субъекта в более короткий период времени перед отправкой в медицинское учреждение. Под термином «обработка» следует понимать время, необходимое для тампонирования и заполнения раны или разреза гемостатической композицией, которое включает компрессию места кровотечения.

Настоящее изобретение способно эффективно останавливать кровотечение приблизительно в течение 45 секунд обработки по сравнению с по меньшей мере тремя минутами, указанными в руководстве TCCC.

Гемостатический агент может представлять собой любой материал с гемостатическими свойствами. Гемостатический агент может содержать полимер, содержащий одну или более единиц глюкозамина. Примеры гемостатических агентов включают окисленную регенерированную целлюлозу, каолин, желатин, ионы кальция, цеолит, коллаген, хитин, хитозан или соль хитозана, производные хитозана, производные хитина и любые их комбинации, но не ограничиваются ими. Глюкозамин, конечно, входит в структуру хитозана и хитина. Гемостатический агент предпочтительно представляет собой соль хитозана.

В настоящей заявке термин «производное» относится к соединению, полученному из хитозана или хитина в результате одной или более химических реакций или модификаций. Одна или более химических реакций или модификаций могут включать замену одного или более протонов амино- или гидроксильной группы в хитозане или хитине; или частичное деацетилирование хитина. Например, производное хитина может включать частично деацетилированный хитин, который при необходимости может иметь различную степень деацетилирования, выраженную в процентах. Обычно частично деацетилированный хитин, подходящий для использования в настоящем изобретении, имеет степень деацетилирования приблизительно выше 50%, более характерно приблизительно выше 75% и наиболее характерно приблизительно выше 85%. В термины «хитозан или производные хитина» также включены продукты реакции хитозана или хитина с другими соединениями. Такие продукты реакции включают карбоксиметилхитозан, гидроксилбутилхитин, N-ацилхитозан, O-ацилхитозан, N-алкилхитозан, O-алкилхитозан, N-алкилиденхитозан, O-сульфонилхитозан, сульфатированный хитозан, фосфорилированный хитозан, нитрованный хитозан, алкалихитин, алкалихитозан или хелаты металлов с хитозаном и т.д., но не ограничиваются ими.

Хитозан представляет собой производное твердых отходов переработки моллюсков и может быть извлечен из культуры грибов. Он представляет собой нерастворимый в воде полимерный материал. Следовательно, для применения в настоящем изобретении хитозан сначала превращают в водорастворимую соль. Соль хитозана растворяется в крови с образованием геля, который задерживает кровоток.

Соли хитозана идеально подходят для применений согласно настоящему изобретению, поскольку хитозан легко расщепляется в организме. Хитозан превращается в глюкозамин с помощью фермента лизоцима и, следовательно, выводится из организма естественным путем. Нет необходимости предпринимать какие-либо меры по выведению хитозана из организма.

Кроме того, соли хитозана обладают слабыми антибактериальными свойствами, и поэтому их использование снижает риск инфекции.

Примеры солей хитозана, которые подходят для применения в настоящем изобретении, включают любые из следующих, по отдельности или в комбинации: ацетат, лактат, сукцинат, малат, сульфат или акрилат, но не ограничиваются ими. Обычно они находятся в форме порошка.

Хорошие результаты наблюдали, когда соль хитозана содержит лактат хитозана или является им.

Соль хитозана получают путем смешивания хитозана с соответствующей кислотой. Следует понимать, что указанная кислота может быть любой неорганической или органической кислотой, которая дает соль хитозана, растворимую в условиях, связанных с организмом человека или животного, в частности в крови. Подходящие кислоты могут быть определены квалифицированным специалистом. Например, фосфат хитозана нерастворим в таких условиях, поэтому фосфорная кислота не подходит.

Гемостатический агент может составлять по меньшей мере 20% от массы гемостатического материала или более, обычно по меньшей мере приблизительно 80% от массы. Обычно гемостатический агент составляет от 20 до 99% от массы гемостатического материала, предпочтительно от 45 до 95% от массы гемостатического материала.

Гемостатический агент обычно является гранулированным, но может включать короткие волокна, губки, ткани, пленки, порошки, жидкость, гели или жидкое покрытие. Короткие волокна могут иметь длину не более, чем приблизительно 7,5 мм, чаще не более, чем приблизительно 5 мм.

Гемостатический агент обычно имеет pH от приблизительно 3,5 до приблизительно 8,0. pH в значительной степени зависит от конкретного используемого гемостатического агента, поскольку каждый из них имеет разный pH.

Под термином «биоадгезивный агент» следует понимать натуральное или синтетическое биосовместимое вещество, которое связывается с биологической подложкой. Биологическая подложка может представлять собой, например, влажную ткань на участке раны. Фактически, биоадгезивный агент может способствовать адгезии между двумя материалами, один из которых имеет биологическую природу, так что материалы удерживаются вместе в течение продолжительного периода времени. Биоадгезивный агент обычно демонстрирует низкую адгезию к сухим поверхностям, например перчаткам или неповрежденной коже, и высокую адгезию к мокрым/влажным поверхностям, например ранам или внутренним органам. Следовательно, гемостатический материал, содержащий биоадгезивный агент и гемостатический агент, должен предпочтительно демонстрировать низкую адгезию к сухим поверхностям и высокую адгезию к мокрым/влажным поверхностям. Предпочтительно гемостатический материал не проявляет адгезии к сухим поверхностям. Преимущественно это свойство биоадгезивного агента обеспечивает гемостатический материал, который одновременно прост в обращении и позволяет гемостатическому материалу эффективно останавливать кровотечение в течение уменьшенного периода компрессии по сравнению с руководством TCCC о компрессии в течение минимум трех минут.

Биоадгезивный агент предпочтительно должен быть совместим с гемостатическим агентом и не влиять на эффективность гемостатического материала. Биоадгезивный агент обычно представляет собой твердый сухой материал.

Под термином «низкая адгезия» следует понимать адгезию к поверхности с силой отлипания 0,05 Н на 25 мм материала (что обозначается как 0,05 Н/25 мм) или ниже. Фактически отсутствие адгезии составляет 0,0 Н/25 мм.

Под термином «высокая адгезия» следует понимать адгезию к поверхности с силой отлипания 0,25 Н/25 мм или выше. Предпочтительно, чтобы адгезия к мокрой/влажной поверхности проявляла силу отлипания 0,7 Н/25 мм или выше и более предпочтительно 1,0 Н/25 мм или выше. Адгезия к мокрой/влажной поверхности обычно проявляет силу отлипания в диапазоне 0,6-2,0 Н/25 мм.

Таким образом, биоадгезивный агент может способствовать адгезии гемостатического агента к влажной ткани в участке раны. Предпочтительно это позволяет уменьшить время компрессии, необходимое для свертывания крови, без того, чтобы кровяное давление вытесняло гемостатическое средство из участка раны.

Биоадгезивный агент может составлять до 90% от массы гемостатического материала. Предпочтительно, биоадгезивный агент может составлять до 20% от массы гемостатического материала, более предпочтительно от 2 до 20% от массы гемостатического материала, еще более предпочтительно от 5 до 10% от массы гемостатического материала и наиболее предпочтительно от 7 до 8% от массы гемостатического материала. В этих предпочтительных диапазонах биоадгезивный агент оптимизирован для адгезии к мокрой или влажной ткани, не вызывая побочных эффектов при удалении, таких как, например, повторное открытие раны.

Биоадгезивный агент должен представлять собой материал, обеспечивающий высокую адгезию при нанесении на мокрые/влажные подложки. Биоадгезивный агент может быть выбран из любого из следующих, по отдельности или в комбинации: карбомер, поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота или высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, сшитый дивинилгликолем или соли полиакриловой кислоты, сшитые дивинилгликолем. Предпочтительно биоадгезивный агент содержит высокомолекулярные сшитые полимеры акриловой кислоты. Под термином «высокая молекулярная масса» следует понимать молекулярную массу по меньшей мере 50000 г/моль. Предпочтительно молекулярная масса составляет по меньшей мере 60000 г/моль и более предпочтительно от 100000 до 300000 г/моль. Согласно вариантам реализации биоадгезивный агент может представлять собой гомополимер, содержащий полимер акриловой кислоты, сшитый аллилсахарозой или аллилпентаэритритом; сополимер, содержащий полимер акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкилакрилата, сшитого аллилпентаэритритом; карбомерный гомополимер или сополимер, содержащий блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложного эфира длинноцепочечной алкановой кислоты; или их смеси. Примеры таких полимеров включают Carbopol® NF934, NF974, NF971 и NF980.

Биоадгезивный агент обеспечивает композицию согласно настоящему изобретению превосходными адгезионными свойствами. Под термином «мокрая адгезия» следует понимать адгезию к мокрой или влажной ткани. Это позволяет биоадгезивному агенту способствовать адгезии между гемостатическим агентом и влажной тканью в области раны.

Согласно некоторым вариантам реализации гемостатический агент и биоадгезивный агент обычно присутствуют в соотношении по меньшей мере 3:1. Обычно гемостатический агент и биоадгезивный агент присутствуют в соотношении по меньшей мере 4:1 и более предпочтительно в соотношении по меньшей мере 9:1.

Под термином «антифибринолитический агент» следует понимать натуральное или синтетическое вещество, которое ингибирует фибринолиз. Фибринолиз представляет собой процесс, предотвращающий рост сгустков крови. Этот процесс бывает двух типов: первичный фибринолиз и вторичный фибринолиз. Первичный тип представляет собой нормальные процессы в организме, тогда как вторичный фибринолиз представляет собой разрушение сгустков, вызванное лекарством, заболеванием или какой-либо другой причиной. Таким образом, антифибринолитические агенты предотвращают разрушение кровяных сгустков, которые должны быть устойчивее и сохраняться дольше, чем при отсутствии антифибринолитического агента.

Указанный антифибринолитический агент может быть химически связан, образовывать соль или быть ассоциирован с гемостатическим агентом, или он может быть независимым от гемостатических и биоадгезивных агентов.

Указанный антифибринолитический агент может содержать ингибитор активатора плазминогена, такой как ингибитор сериновой протеазы. Неограничивающие примеры таких ингибиторов сериновой протеазы включают ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1), который также известен как ингибитор активатора эндотелиального плазминогена или серпин E1, или апротинин. PAI-1 представляет собой ингибитор сериновой протеазы, который действует как основной ингибитор тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA), активаторов плазминогена и, следовательно, фибринолиза. Апротинин представляет собой конкурентный ингибитор нескольких сериновых протеаз, в частности трипсина, химотрипсина и плазмина в концентрации приблизительно 125000 МЕ/мл и калликреина в концентрации 300000 МЕ/мл. Его действие на калликреин приводит к ингибированию образования фактора XIIa. В результате подавляются как внутренний путь коагуляции, так и фибринолиз. Его действие на плазмин самостоятельно замедляет фибринолиз.

В качестве альтернативы, антифибринолитический агент может содержать гликопротеин, такой как фибриноген; или транексамовую кислоту.

В качестве альтернативы, антифибринолитический агент может содержать C2-C12-аминокарбоновую кислоту, C4-C8-аминокарбоновую кислоту или C5-C7-аминокарбоновую кислоту, такую как C6-аминокарбоновую кислоту, например аминокапроновую кислоту или эпсилон-аминокапроновую кислоту.

В качестве альтернативы, антифибринолитический агент может содержать аминобензойную кислоту, такую как аминометилбензойную кислоту.

Любой один или более из этих антифибринолитических агентов или их производных могут быть использованы по отдельности или в комбинации.

В настоящей заявке термин «производное» по отношению к антифибринолитическим агентам относится к любым соединениям, которые являются прямым производным или производным любого из перечисленных выше соединений и которые также проявляют антифибринолитические свойства.

Антифибринолитический агент обычно присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 99,9 масс.% гемостатической композиции; более характерно приблизительно от 0,1 до приблизительно 90 масс.%, более характерно приблизительно от 1 до приблизительно 80 масс.%, более характерно приблизительно от 2 до приблизительно 70 масс.%, более характерно приблизительно от 5 до приблизительно 60 масс.%, более характерно приблизительно от 10 до приблизительно 50 масс.%, более характерно приблизительно от 12 до приблизительно 40 масс.%, более характерно приблизительно от 15 до приблизительно 35 масс.%, более характерно приблизительно от 20 до приблизительно 30 масс.%, более характерно приблизительно от 22 до приблизительно 28 масс.%, например, приблизительно 25 масс.%.

Гемостатический агент может дополнительно содержать инертный материал. Под термином «инертный» следует понимать материал, обладающий негемостатическими или плохо гемостатическими свойствами и имеющий низкую адгезию к мокрым/влажным поверхностям; то есть материал, который сам по себе не проявляет какого-либо значительного гемостаза в течение периода приблизительно трех минут, пяти минут или даже в течение десяти минут после нанесения на место кровотечения.

Примеры инертных материалов включают негемостатическую целлюлозу, негемостатический песок, негемостатическую глину, негемостатический альгинат, микрокристаллическую целлюлозу, гуаровую камедь, ксантановую камедь, негемостатический хитозан, негемостатический хитин, декстран, сахарозу, лактозу, пектин, карбоксиметилцеллюлозу, гидроэтилцеллюлозу, молотую кукурузную муку, полиакриловую кислоту, сульфат бария, крахмал или комбинации любых двух или более из них, но не ограничиваются ими. Обычно используют один или более инертных материалов, выбранных из негемостатического хитозана, негемостатического хитина и карбоксиметилцеллюлозы.

Инертный материал может быть добавлен к гемостатическому агенту в количестве приблизительно до 95% от массы общей композиции, обычно приблизительно до 80% от массы и более характерно приблизительно до 50% от массы. Инертный материал обычно смешивают с гемостатическим агентом, но он может быть диспергирован в растворе с гемостатическим агентом и высушен.

Обычно инертный материал гранулирован, но может быть в форме порошка, пены, волокон или пленок.

Гемостатический агент может дополнительно содержать медицинское поверхностно-активное вещество. Под термином «медицинское поверхностно-активное вещество» следует понимать любое поверхностно-активное вещество, которое фармацевтически приемлемо для контакта или введения в организм человека или животного и не вызывает каких-либо значительных вредных эффектов для организма человека или животного. Примеры медицинских поверхностно-активных веществ для применения в настоящем изобретении включают любое из следующих, по отдельности или в комбинации: блок-сополимеры на основе оксида этилена и оксида пропилена (например, BASF Pluronics®), глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, жирные кислоты, такие как лауриновая кислота. олеиновая кислота, другие жирные кислоты и соли жирных кислот, поверхностно-активные вещества на основе силикона и эмульгаторы. Обычно медицинские поверхностно-активные вещества включают лауриновую кислоту и олеиновую кислоту.

Медицинское поверхностно-активное вещество обычно может составлять приблизительно от 0,001 до приблизительно 10% от массы гемостатического агента.

Более предпочтительно медицинское поверхностно-активное вещество составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 1% от массы гемостатического агента. Преимущественно присутствие поверхностно-активного вещества приводит к превосходным смачивающим свойствам. Способ смачивания гемостатического агента важен для его функционирования. То есть гемостатический агент может слишком быстро абсорбировать кровь и просто смешиваться с кровью без достаточного гелеобразования с образованием гелевого сгустка, который способен останавливать кровоток. С другой стороны, если гемостатический агент слишком медленно абсорбирует кровь, гелеобразование происходит только в небольшом количестве гемостатического агента, обычно в первых нескольких миллиметрах глубины гемостатического агента, ближайшего к участку раны. В этом случае образующийся гелевый сгусток не является достаточно плотным, чтобы остановить кровоток в течение достаточного периода времени, чтобы пациента можно было переместить в медицинский центр. Обычно такой гелевый сгусток распадается при перемещении пациента, и кровотечение возобновляется.

Было обнаружено, что добавление некоторого количества инертного материала и/или некоторого количества медицинского поверхностно-активного вещества к гемостатическому агенту, т.е. фактически разбавление количества гемостатического агента дополнительно улучшает действие гемостатического агента. Комбинация инертного материала и медицинского поверхностно-активного вещества вместе является особенно выгодной, поскольку присутствие инертного материала дополнительно улучшает свойства медицинского поверхностно-активного вещества, и наоборот.

Размер частиц гемостатического агента может влиять на характеристики гемостатического материала согласно настоящему изобретению. Размер частиц измеряют размером сита, через которое частица будет проходить или задерживаться.

Например, когда гемостатический агент находится в форме частиц или гранул, он может иметь средний размер частиц приблизительно более 200 меш, так что он не будет проходить через сито 200 меш. Средний размер частиц обычно может быть больше, чем приблизительно 100 меш, еще более характерно больше, чем приблизительно 50 меш, и нежелательно, чтобы частицы или гранулы могли проходить через сито 40 меш.

Более предпочтительно, чтобы размер частиц инертного материала был по существу эквивалентен размеру частиц гемостатического агента. Под термином «по существу эквивалентный» следует понимать, что относительные размеры частиц не отличаются более, чем примерно на 25%, чаще более, чем примерно на 10%. Оптимальный размер частиц достигают путем измельчения гемостатического агента и сортировки любыми подходящими способами, такими как просеивание. Такие процессы калибровки хорошо известны специалистам в данной области техники и не будут описаны далее.

Гемостатическая композиция может быть введена в рану в любой конкретной форме, такой как, например, сухой порошок, раствор, пена или гель.

Гемостатическая композиция может быть нанесена на материал-носитель для нанесения на участок раны. Материал-носитель может содержать тканый материал или вискозный нетканый материал, или, альтернативно, он может содержать тонкую гибкую подложку, тканую марлю, пленку, пену, раствор или листовой гель. Композиция согласно изобретению также может быть в лиофилизированной форме.

Композиция может быть разлагаемой или не разлагаемой в условиях, связанных с ранами в теле человека или животного или на них. В одном примере материал материала-носителя может безопасно разлагаться в организме в течение разумного периода времени, такого как приблизительно 30 дней, так что весь кусок гемостатического материала можно оставить на месте после хирургического использования или обработки. Примеры безопасных и разлагаемых материалов для использования в указанной композиции включают окисленную целлюлозу, желатин, декстран, коллаген, поликаприлактон, полилактидную кислоту, сополимер полилактид-гликолид, полигликолид, хитин и т.д., но не ограничиваются ими.

Указанный гемостатический агент может быть нанесен на материал-носитель различными способами. К ним относятся связывание указанного гемостатического агента с указанным материалом-носителем с помощью связывающего вещества; нанесение раствора, содержащего указанный гемостатический агент, на указанный материал-носитель, нанесение покрытия на указанный материал носителя и сушку раствора; или путем термоскрепления. Указанный гемостатический агент также может быть включен в указанный материал-носитель во время обработки указанных материалов-носителей.

Указанная композиция может иметь любую подходящую форму и может быть представлена в диапазоне различных размеров, форм и толщин, необходимых для обработки раны, например квадратной, прямоугольной, круглой или эллиптической. Например, материал может иметь в целом плоскую форму с небольшой высотой по отношению к его ширине/глубине. Может быть использована любая правильная или неправильная форма. Он может быть выполнен в виде больших листов, которые можно разрезать до нужного размера.

Гемостатическая композиция может быть в стерильной или нестерильной форме. Если указанный материал предложен в стерильной форме, стерилизация может быть проведена с использованием любого из общеизвестных способов, таких как гамма-облучение, обработка электронным пучком, термообработка, стерилизация оксидом этилена (EtO) и т.д. Материал в нестерильной форме может быть предложен в сочетании с одним или несколькими консервантами или противомикробными агентами, такими как серебро и его соли.

При стерилизации указанной гемостатической композиции с использованием этиленоксида, возможно возникновение воздействия газообразного этиленоксида на промежуточное устройство. Фаза стерилизации может быть проведена в камере, которая предпочтительно герметично закрыта.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ гемостаза, включающий стадии нанесения указанной гемостатической композиции, содержащей гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, согласно настоящему изобретению, на физиологический целевой участок; и приложение давления к гемостатическому материалу в течение периода приблизительно менее одной минуты, или приблизительно менее 55 секунд, или приблизительно менее 50 секунд, или приблизительно менее 45 секунд.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложена гемостатическая композиция, содержащая гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, для применения в остановке кровотока из физиологического целевого участка.

Давление может быть приложено к целевому участку в течение периода от 30 секунд до одной минуты. В некоторых вариантах реализации давление может быть применено к участку раны в течение приблизительно от 35 секунд до приблизительно 55 секунд; или приблизительно от 40 секунд до приблизительно 50 секунд; или приблизительно 45 секунд. Преимущество настоящего изобретения состоит в быстром времени, необходимом для достаточного свертывания крови, текущей из участка раны. Таким образом, в течение приблизительно одной минуты образуется достаточное свертывание, так что давление может быть приложено к целевому участку в течение более короткого времени для получения желаемого эффекта. В некоторых вариантах реализации давление может быть приложено к участку раны в течение приблизительно менее 55 секунд для достижения желаемого эффекта и предпочтительно приблизительно менее 50 секунд.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен материал-носитель, содержащий гемостатическую композицию, содержащую гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, нанесенные на материал-носитель.

Материал-носитель может включать любые характеристики материала-носителя, описанные выше в настоящей заявке. Предпочтительно материал-носитель содержит вискозную марлю.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ получения гемостатической композиции, содержащей гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, причем способ включает стадию комбинирования гемостатического агента с биоадгезивным агентом и антифибринолитическии агентом или их производным.

Предпочтительно способ получения гемостатического материала включает стадии: (1) дозирования заданной массы гемостатического агента и, необязательно, инертного материала в смесительный сосуд; (2) дозирования заданной массы биоадгезивного агента в смесительный сосуд, содержащий гемостатический и необязательный инертный материал; (3) дозирования заданной массы антифибринолитического агента или его производного; и (4) смешивания гемостатического агента, биоадгезивного агента и антифибринолитического агента или их производного.

Далее изобретение описано со следующими примерами, предназначенными только для иллюстрации и не ограничивающими объем изобретения.

ПРИМЕР 1

7 мас.% биоадгезивного агента (высокомолекулярные сшитые полимеры акриловой кислоты (Carbopol® 980NF)) смешивали со смесью производных хитозана/негемостатического хитозана. Производные хитозана состояли из лактата хитозана и транексамата хитозана, при этом хитозан образовывал соль при использовании хитозана, молочной кислоты и транексамовой кислоты. Смесь наносили двойным слоем на вискозную марлю с плотностью покрытия 45 г/м². Это составляет гемостатическую композицию согласно изобретению.

In Vivo

Чтобы подтвердить действительные преимущества изобретения во времени компрессии и эффективности при общем времени тампонирования и компрессии в течение 45 секунд, композицию из примера 1 тестировали на модели свиней с использованием модели разрыва бедренной артерии диаметром 6 мм согласно модели ISR как в нормальных условиях, так и в условиях коагулопатии.

В нормальных условиях хирургическим путем делали разрез бедренной артерии модели свиньи на 6 мм. Артерии давали возможность кровоточить в течение 45 секунд, после чего накладывали гемостатический материал на участок кровотечения, используя общий период надавливания и компрессии 45 секунд. После периода компрессии рану оценивали на предмет кровотечения. Если кровотечение возобновлялось, гемостатический материал прижимали еще в течение одной минуты. Любое повторное кровотечение после этого момента считали неудачным.

При коагулопатических состояниях 25% объема крови свиньи заменяли жидкостью Hextend (25% гемодилюция), и у свиней вызывали гипотермию (внутренняя температура 34-35°C) до повреждения артерии и кровоизлияния. Хирургическим путем на бедренной артерии модели свиньи делали разрез диаметром 6 мм. Артерии давали возможность кровоточить в течение 45 секунд, после чего наносили гемостатическую композицию на место кровотечения, при этом общий период тампонирования и компрессии составлял 45 секунд. После периода компрессии рану оценивали на предмет кровотечения. Если кровотечение возобновлялось, гемостатический материал прижимали еще в течение одной минуты. Любое повторное кровотечение после этого момента считали неудачным.

Результаты показали, что 66% моделей, обработанных в нормальных условиях и в условиях коагулопатии, достигли гемостаза в рамках протокола модели бедренной артерии в течение начального периода 45 секунд. После еще одной минуты давления 82% моделей, обработанных в нормальных условиях, достигли гемостаза в рамках протокола модели бедренной артерии, в то время как 83% моделей, обработанных в условиях коагулопатии, достигли гемостаза в рамках протокола модели бедренной артерии.

В нормальных условиях для доступного в настоящее время гемостатического препарата Celox Rapid необходим протокол лечения в течение 1-минутной непрерывной компрессии с последующей 1-минутной компрессией (если необходимо) для достижения гемостаза, в то время как в условиях коагулопатии согласно недавним результатам ISR Celox Rapid необходима 2-минутная непрерывная компрессия для достижения гемостаза.

Напротив, композиция согласно изобретению способна достигать гемостаза большую часть времени - 66% как при нормальных, так и в условиях коагулопатии - всего за 45 секунд, 82% при нормальных условиях и 83% в условиях коагулопатии после дополнительного минутного давления. Это представляет собой значительное улучшение, особенно в технической зоне, где время, необходимое для остановки кровотечения из раны, имеет решающее значение и может быть разницей между жизнью и смертью пациента.

Конечно, следует понимать, что настоящее изобретение не предназначено для ограничения приведенными выше примерами, которые описаны только в качестве примера.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к гемостатической повязке и способу её получения. Гемостатическая повязка содержит гемостатическую композицию, содержащую гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент; где указанный биоадгезивный агент содержит одно или более веществ, выбранных из: сшитого полимера акриловой кислоты, причем указанный полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере примерно 50000 г/моль; или карбомера, или высокомолекулярного полимера акриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, или солей полиакриловой кислоты, сшитых дивинилгликолем, при этом указанный гемостатический агент представляет собой хитозан или соль хитозана, а указанный антифибринолитический агент представляет собой транексамовую кислоту, и при этом указанный гемостатический агент содержится в количестве по меньшей мере 20% масс. от массы указанной композиции, указанный биоадгезивный агент содержится в количестве от 5 до 10% масс. от массы указанной композиции, и указанный антифибринолитический агент содержится в количестве от 10 до 50% масс. от массы указанной композиции. Способ получения гемостатической повязки включает этапы объединения гемостатического агента с биоадгезивным агентом и антифибринолитическим агентом. Вышеописанная группа изобретений эффективна при остановке кровотока как при стандартных, так и при коагулопатических раневых повреждениях, при этом достигается уменьшенное время компрессии. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Гемостатическая повязка, содержащая гемостатическую композицию, содержащую гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент;

где указанный биоадгезивный агент содержит одно или более веществ, выбранных из: сшитого полимера акриловой кислоты, причем указанный полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере примерно 50000 г/моль; или карбомера, или высокомолекулярного полимера акриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, или солей полиакриловой кислоты, сшитых дивинилгликолем,

при этом указанный гемостатический агент представляет собой хитозан или соль хитозана, а указанный антифибринолитический агент представляет собой транексамовую кислоту,

и при этом указанный гемостатический агент содержится в количестве по меньшей мере 20% масс. от массы указанной композиции, указанный биоадгезивный агент содержится в количестве от 5 до 10% масс. от массы указанной композиции, и указанный антифибринолитический агент содержится в количестве от 10 до 50% масс. от массы указанной композиции.

2. Гемостатическая повязка по п. 1, отличающаяся тем, что указанный гемостатический агент содержит соль хитозана.

3. Гемостатическая повязка по п. 2, отличающаяся тем, что указанная соль хитозана содержит одно или более веществ, выбранных из ацетата хитозана, лактата хитозана, сукцината хитозана, малата хитозана, сульфата хитозана или акрилата хитозана.

4. Гемостатическая повязка по п. 3, отличающаяся тем, что указанная соль хитозана содержит лактат и/или сукцинат хитозана.

5. Гемостатическая повязка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанный биоадгезивный агент содержит гомополимер, содержащий полимер акриловой кислоты, сшитый аллилсахарозой или аллилпентаэритритом; сополимер, содержащий полимер акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкилакрилат, сшитый аллилпентаэритритом; и/или карбомерный гомополимер или сополимер, содержащий блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложного эфира длинноцепочечной алкановой кислоты.

6. Гемостатическая повязка по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанную композицию наносят на материал-носитель.

7. Гемостатическая повязка по п. 6, отличающаяся тем, что указанный материал-носитель выбран из тканого материала, нетканого материала, гибкой подложки, пленки, пены или листового геля.

8. Гемостатическая повязка по любому из пп. 1-7 для применения в остановке кровотока из физиологического целевого участка.

9. Способ получения гемостатической повязки по любому из пп. 1-7, включающий этапы объединения гемостатического агента с биоадгезивным агентом и антифибринолитическим агентом, где указанный биоадгезивный агент содержит одно или более веществ, выбранных из: сшитого полимера акриловой кислоты, причем указанный полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере примерно 50000 г/моль; или карбомера, или высокомолекулярного полимера акриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, или солей полиакриловой кислоты, сшитых дивинилгликолем,

при этом указанный гемостатический агент представляет собой хитозан или соль хитозана, а указанный антифибринолитический агент представляет собой транексамовую кислоту,

и при этом указанный гемостатический агент содержится в количестве по меньшей мере 20% масс. от массы указанной композиции, указанный биоадгезивный агент содержится в количестве от 5 до 10% масс. от массы указанной композиции, и указанный антифибринолитический агент содержится в количестве от 10 до 50% масс. от массы указанной композиции.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный способ включает стадии: (1) дозирования заданной массы гемостатического агента и, необязательно, инертного материала в смесительный сосуд; (2) дозирования заданной массы биоадгезивного агента в смесительный сосуд, содержащий гемостатический и необязательный инертный материал; (3) дозирования заданной массы антифибринолитического агента; и (4) смешивания гемостатического агента, биоадгезивного агента и антифибринолитического агента.

11. Гемостатическая повязка по любому из пп. 1-7 для применения в стимулировании гемостаза.