ПРИМЕНЕНИЕ ПЕНЕГИКЛИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ, УХУДШАЮЩИХ ЗРЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/439 A61P27/02 A61P27/10 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее раскрытие относится к области медицины. В частности, настоящее раскрытие относится к применению пенегиклидина для лечения или предупреждения заболеваний глаз, ухудшающих зрение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Согласно эпидемиологическим отчетам, заболеваемость амблиопией составляет от 1,6% до 3,6% в Китае и до 11,8% в некоторых регионах, а уровень распространенности миопии среди населения Китая старше 5 лет увеличится приблизительно до 51%, а пострадавшее население достигнет 700 миллионов человек.

[0003] В настоящее время для предупреждения и лечения миопии и амблиопии с признаками мидриаза для диагностических или лечебных целей и лечения паралича аккомодации и амблиопии в зарубежных странах рекомендуют глазные капли атропина, например, глазные капли 1% сульфата атропина, продаваемые в США и Японии. В последние годы глазные капли сульфата атропина с низкой концентрацией (0,01%) были одобрены в регионах Тайваня и Макао для облегчения или лечения миопии, а в Гонконге, Сингапуре, США, Великобритании и Индии были зарегистрированы клинические эксперименты по облегчению прогрессирования миопии, что указывает на то, что низкие концентрации атропина могут эффективно замедлять прогрессирование миопии у детей и подростков.

[0004] Среди гипотез патогенеза миопии было высказано предположение, что прогрессирование миопии связано с аккомодацией цилиарной мышцы. Теория регуляции Сато предполагает, что долгосрочная регуляция может привести к регуляторному напряжению цилиарной мышцы, и поэтому предполагается, что расслабление и снятие регуляторного напряжения с помощью атропина может достичь эффекта контроля ювенильной миопии. Атропин может блокировать М-рецепторы цилиарной мышцы млекопитающих, тем самым уменьшая регуляторное напряжение цилиарной мышцы. Напротив, цилиарная мышца цыпленка представляет собой поперечно-полосатую мышцу, которая регулируется никотиновыми (N)-подобными рецепторами, и поэтому атропин не может парализовать цилиарную мышцу цыпленка. Однако Макбрайен и соавт. индуцировали миопию -2,8 дптр с удлинением оси глаза на 0,21 мм на 8-й день путем инъекции 0,01% по массе атропина в полость стекловидного тела смоделированных глаз цыплят с миопией, вызванной депривацией зрительной формы (FDM), в то время как у цыплят в группе с ложными инъекциями и группе, получавшей физиологический раствор, индуцировали миопию -18,5 дптр с удлинением оси глаза 1,04 мм и миопию -20,9 дптр с удлинением оси глаза 1,00 мм, соответственно. То есть атропин все еще может значительно ингибировать формирование и прогрессирование миопии у цыплят, предполагая, что атропин ингибирует миопию через нерегуляторный механизм или циклоплегический паралич не является единственной целью контроля миопии атропином. Было доказано, что атропин способен предупреждать прогрессирование миопии на некоторых животных моделях и у людей. Однако механизм противомиопического действия атропина до конца не изучен.

[0005] В настоящее время связь между различными медикаментами и лечением миопии не установлена. Поскольку атропин является неселективным ингибитором, было обнаружено, что атропин связан с несколькими путями лечения миопии. Тропикамид также является еще одним неселективным блокатором М-рецепторов, неэффективность которого в предупреждении или замедлении прогрессирования миопии была доказана в сравнительных экспериментах с атропином.

[0006] Стоун и соавт.в 1991 г. сообщали, что ежедневная субконъюнктивальная инъекция пирензепина, блокатора M1-рецепторов, может ингибировать возникновение FDM, в то время как метоктрамин, блокатор М2-рецепторов, и 4-DAMP, блокатор М3-рецепторов, неэффективны, предполагая, что они могут быть связаны с M1-рецепторами. Однако при изучении пирензепина установлено, что экспериментальные результаты разных исследовательских групп при лечении миопии не совпадали. Напротив, Флиткрофт применил другой блокатор рецепторов M1, тригексифенидил, в виде глазных капель для местного или перорального применения, который мог достигать относительно высоких концентраций в сетчатке, и результаты показывают, что он неэффективен для предупреждения прогрессирования экспериментальной миопии.

[0007] Люфт и соавт.изучили более десяти препаратов с эффектом блокирования М-холинорецепторов, в том числе атропин (неселективный), пирензепин (M1) и оксифеноний (М2), и обнаружили, что только оксифенеоний, атропин, пирензепин и химбацин оказывали определенный эффект в предупреждении FDM без повреждения сетчатки, в то время как другие препараты не могли предупредить FDM или иметь разную степень повреждения сетчатки. М-рецепторы могут выполнять различные функции, и разные подтипы М-рецепторов в одной и той же ткани обладают даже разными фармакологическими свойствами. В дыхательных путях функция рецептора М2 диаметрально противоположна функции рецепторов M1 и М3. Таким образом, селективность в отношении различных подтипов М-рецепторов является ключевым фактором, определяющим перспективу применения антихолинергических препаратов. Следовательно, связь между М-рецепторами и миопией не была установлена на основании сообщений в исследовательской литературе.

[0008] В заключение необходимо срочно разработать новые лекарственные средства для лечения или предупреждения нарушений зрения, таких как миопия и амблиопия.

[0009] До сих пор нет сообщений о влиянии пенегиклидина и его производных на предупреждение и лечение миопии и амблиопии.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] При лечении миопии и амблиопии глазные капли сульфата атропина, которые в настоящее время исследуются за рубежом, имеют определенный риск. Атропин может легко вызывать системные побочные эффекты, такие как сухость во рту, учащение пульса, задержка мочи и т.д., и даже вызывать отравление и анафилактический шок. Внутривенная максимальная доза составляет 2 мг за раз, превышение такой дозы вызовет отравление. Передозировка характеризуется неуклюжим и неустойчивым движением, неясным сознанием, судорогами, одышкой и нарушением сердцебиения и т.д. Таким образом, безопасность глазных капель сульфата атропина, применяемых при миопии и амблиопии, была фактором, ограничивающим его широкомасштабное продвижение. В настоящее время необходимо срочно найти на рынке более безопасные и эффективные лекарственные средства для лечения заболеваний глаз.

[0011] Настоящее раскрытие направлено на решение одной из технических проблем предшествующего уровня техники, по меньшей мере, в определенной степени.

[0012] С этой целью в первом аспекте настоящего раскрытия в настоящем раскрытии предложено применение соединения, имеющего структуру, представленную формулой (I), или оксида азота, сольвата, метаболита, фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства, при получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний глаз, ухудшающих зрение,

[0013] Заявитель в ходе большого количества исследований обнаружил, что соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I), или его производное (оксид азота, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль) оказывает хороший эффект при лечении и/или предупреждении заболеваний глаз, ухудшающих зрение, а его системные побочные эффекты значительно слабее, чем у атропина, что обуславливает хорошие перспективы применения.

[0014] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия вышеупомянутое применение может дополнительно включать по меньшей мере один из следующих дополнительных технических признаков.

[0015] Согласно варианту осуществления настоящего раскрытия соль соединения, представленного формулой (I), включает органические соли или неорганические соли.

[0016] Соединение, представленное формулой (I), относится к пенегиклидину. Благодаря большому количеству исследований заявитель неожиданно и с удовлетворением обнаружил, что пенегиклидин и его производные, например, его органические соли или неорганические соли, могут эффективно обеспечивать лечение или предупреждение заболеваний глаз, ухудшающие зрение, таких как миопия или амблиопия, и они обладают лучшими предупреждающими и контрольными эффектами, чем глазные капли сульфата атропина той же концентрации, и преимущества, такие как меньший мидриатический эффект, меньшее местное раздражение глаз и лучшая безопасность. Таким образом, они подходят для длительного применения.

[0017] Согласно варианту осуществления настоящего раскрытия соль соединения, представленного формулой (I), представляет собой гидрохлоридную соль, имеющую структуру, представленную формулой (II):

[0018] Путем повторных экспериментов заявитель обнаружил, что вышеупомянутая форма гидрохлорида пенегиклидина оказывает хороший эффект при лечении и/или предупреждении таких заболеваний, как миопия и амблиопия.

[0019] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия лекарственное средство предназначено для применения в лечении и/или предупреждении миопии и/или амблиопии.

[0020] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия миопия и/или амблиопия включают одно или более из миопии легкой степени, миопии средней степени, миопии высокой степени, аксиальной миопии, простой миопии, патологической миопии, потери зрения вдаль, астенопии, экзотропии, косоглазия, амблиопии, повреждения глазного дна, искажения зрения, двоение в глазах, аномального цветового зрения, аномального световидения, снижения контрастной чувствительности и аметропной амблиопии. Следует отметить, что описанные в данном документе заболевания глаз, ухудшающие зрение, не включают проблемы со зрением, вызванные травмой.

[0021] Во втором аспекте настоящего раскрытия в настоящем раскрытии предложена фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения заболеваний глаз, ухудшающих зрение. В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия композиция включает в качестве активного ингредиента соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I), или оксид азота, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство.

[0022] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия вышеупомянутая фармацевтическая композиция может дополнительно включать по меньшей мере один из следующих дополнительных технических признаков.

[0023] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении и/или предупреждении миопии и/или амблиопии.

[0024] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия миопия и/или амблиопия включают одно или более из миопии легкой степени, миопии средней степени, миопии высокой степени, аксиальной миопии, простой миопии, патологической миопии, потери зрения вдаль, астенопии, экзотропии, косоглазия, амблиопии, повреждения глазного дна, искажения зрения, двоение в глазах, аномального цветового зрения, аномального световидения, снижения контрастной чувствительности и аметропной амблиопии. Следует отметить, что описанные в данном документе заболевания глаз, ухудшающие зрение, не включают проблемы со зрением, вызванные травмой.

[0025] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления настоящего раскрытия носители включают, но не ограничиваются ими, водные растворители, смешиваемые с водой растворители, неводные растворители, антимикробные средства или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, регуляторы осмотического давления, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие средства, смачивающие или эмульгирующие средства, комплексообразователи, секвестрирующие или хелатирующие средства, антифризы, криопротекторы, загустители, средства, регулирующие рН, и инертные газы, которые могут быть выбраны специалистами в данной области техники в соответствии с фактическими требованиями состава.

[0026] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия фармацевтическая композиция находится в составе офтальмологического препарата, и офтальмологический препарат включает одно или более из глазных капель, глазной мази, глазного крема, глазной эмульсии, глазного геля, глазной таблетки, глазной мембраны или внутриглазного имплантата.

[0027] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия массовая доля активного ингредиента в фармацевтической композиции колеблется от 0,005% до 2% в расчете на массу фармацевтической композиции. В фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия массовая доля активного ингредиента в фармацевтической композиции составляет 0,005%, 0,01%, 0,015%, 0,02%,,870%, 1,875%, 1,880%, 1,885%, 1,890%, 1,895%, 1,900%, 1,905%, 1,910%, 1,915%, 1,920%, 1,925%, 1,930%, 1,935%, 1,940%, 1,945%, 1,950%, 1,955%, 1,960%, 1,965%, 1,970%, 1,975%, 1,980%, 1,985%, 1,990%, 1,995% или 2,000%.

[0028] Согласно конкретному варианту осуществления настоящего раскрытия доза для введения фармацевтической композиции зависит от вида и веса субъекта, подлежащего лечению, природы и тяжести заболевания, типа состава, пути введения и периода введения или временного интервала.

[0029] В третьем аспекте настоящего раскрытия в настоящем раскрытие предложен офтальмологический препарат для лечения и/или предупреждения заболеваний глаз, ухудшающих зрение. В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия массовая доля активного ингредиента в офтальмологическом препарате колеблется от 0,005% до 2%, а активный ингредиент представляет собой соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I), или оксид азота, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство. С помощью большого количества экспериментов заявитель обнаружил, что такой офтальмологический препарат оказывает определенное дозозависимое расслабляющее действие на цилиарную мышцу и значительное влияние на задержку оси глаза, а также может задерживать прогрессирование миопии. Следовательно, офтальмологический препарат может оказывать эффект лечения миопии и позволяет постепенно восстанавливать тенденцию к амблиопии на животных моделях с амблиопией и постепенно сокращать инкубационный период. При введении офтальмологического препарата в течение определенного времени амблиопия в основном может быть восстановлена до нормального уровня.

[0030] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия вышеупомянутый офтальмологический препарат может дополнительно включать по меньшей мере один из следующих дополнительных технических признаков.

[0031] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия активный ингредиент представляет собой соль соединения, представленного формулой (I), и эта соль представляет собой гидрохлоридную соль.

[0032] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия офтальмологический препарат предназначен для применения в лечении или предупреждении миопии и/или амблиопии.

[0033] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия миопия и/или амблиопия включают одно или более из миопии легкой степени, миопии средней степени, миопии высокой степени, аксиальной миопии, простой миопии, патологической миопии, потери зрения вдаль, астенопии, экзотропии, косоглазия, амблиопии, повреждения глазного дна, искажения зрения, двоение в глазах, аномального цветового зрения, аномального световидения, снижения контрастной чувствительности и аметропной амблиопии. Следует отметить, что описанные в данном документе заболевания глаз, ухудшающие зрение, не включают проблемы со зрением, вызванные травмой.

[0034] В четвертом аспекте настоящего раскрытия в настоящем раскрытии предложен способ лечения или предупреждения миопии и/или амблиопии. В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия способ включает: введение описанной выше композиции или описанного выше офтальмологического препарата на поверхность глаза субъекта. Заявитель в ходе ряда экспериментов обнаружил, что вышеупомянутая композиция или офтальмологический препарат могут применяться для замедления прогрессирования миопии у субъекта, оказывая терапевтическое действие на миопию, и амблиопия субъекта также может быть существенно восстановлена до нормального уровня.

[0035] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия способ предназначен для применения в лечении и/или предупреждении миопии и/или амблиопии.

[0036] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия миопия и/или амблиопия вызваны одним или более факторами, выбранными из миопического сдвига в диоптрии, миопического расширения полости стекловидного тела в глубину, миопического удлинения в осевом направлении, депривации зрительной формы, анизометропии и астигматизма.

[0037] В соответствии с вариантом осуществления настоящего раскрытия миопия и/или амблиопия включают одно или более из миопии легкой степени, миопии высокой степени, аксиальной миопии, рефракционной миопии, простой миопии, патологической миопии, потери зрения вдаль, астенопии, экзотропии, косоглазия, амблиопии, удлинения оси глаза, повреждения глазного дна, зрительной окклюзии, искажения зрения, двоение в глазах, аномального цветового зрения, аномального световидения, снижения контрастной чувствительности, анизометропическая амблиопия, аметропной амблиопии, односторонней амблиопии с депривацией зрительной формы или двусторонней амблиопии с депривацией зрительной формы.

[0038] Дополнительные аспекты и преимущества настоящего раскрытия будут частично изложены в последующем описании, а частично будут очевидны из описания или могут быть изучены при использовании настоящего раскрытия на практике.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0039] На ФИГ. 1 показано изменение относительной толщины хрусталика в соответствующих группах до и после введения (среднее ± стандартное отклонение, n=6 глаз/группа);

[0040] На ФИГ. 2 показано изменение относительного диаметра зрачка в соответствующих группах до и после введения (среднее ± стандартное отклонение, n=6 глаз/группа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0041] Далее будут подробно описаны варианты осуществления настоящего раскрытия. Описанные ниже варианты осуществления являются типовыми и иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее раскрытие. Если в вариантах осуществления не указаны конкретные методики или условия, их осуществляют в соответствии с методиками или условиями, описанными в литературе в данной области техники или в соответствии с описанием продукта. Используемые реагенты или инструменты являются обычными продуктами, которые можно приобрести в коммерческих целях без указания производителя.

[0042] Кроме того, термины «первый» и «второй» используются только в описательных целях и не должны толковаться как указывающие или подразумевающие относительную важность или косвенно указывающие на количество указанных технических характеристик. Таким образом, признак, определенный с помощью «первого» или «второго», может явно или неявно включать по меньшей мере один такой признак. В настоящем раскрытии значение «множества» равно по меньшей мере двум, например, двум, трем и т.д., если явно и конкретно не ограничено иное.

Фармацевтическое применение

[0043] Применение соединения, имеющего структуру, представленную формулой (I), или оксида азота, сольвата, метаболита, фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства согласно настоящему раскрытию при получении лекарственного средства включает: получение лекарственного средства для лечения, предупреждения, ослабления, контроля или облегчения заболеваний, нарушающих зрение, у млекопитающих, в частности у людей, и получения других лекарственных средств с незначительными побочными токсическими эффектами для ингибирования М-рецепторов.

[0044] Термин «сольват» в настоящем раскрытии указывает на то, что соединение имеет растворитель на поверхности, в кристаллической решетке или как на поверхности, так и в кристаллической решетке. Конкретным примером сольвата является гидрат, в котором растворителем на поверхности, в кристаллической решетке или в том и другом является вода. Гидраты могут иметь или не иметь другие растворители, кроме воды, на поверхности, в кристаллической решетке или в том и другом.

[0045] Термин «метаболит» в настоящем раскрытии относится к продукту метаболизма соединения, имеющего структуру, представленную формулой (I), или его соли в организме. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с помощью известных методик, а их активность может быть охарактеризована с помощью анализа, описанного в данном документе. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к органическим и неорганическим солям соединений согласно настоящему раскрытию.

[0046] Используемый в данном документе термин «пролекарство» относится к соединению, которое может быть преобразовано in vivo в соединение, представленное формулой (I). На такое превращение влияет гидролиз пролекарства в крови или ферментативное превращение пролекарства в исходную структуру в крови или ткани.

Фармацевтические композиции

[0047] Используемый в данном документе термин «композиция» относится к продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к любому продукту, который прямо или косвенно является результатом комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин, связанный с фармацевтической композицией, охватывает продукты, содержащие один или более активных ингредиентов и один или более инертных ингредиентов, составляющих носитель, а также любые продукты, которые прямо или косвенно являются результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или от диссоциации одного или более ингредиентов, или от других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию включает любую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему раскрытию и фармацевтически приемлемого носителя.

[0048] Фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Например, состав фармацевтической композиции представляет собой офтальмологический препарат, такой как глазные капли, глазная мазь, крем для глаз, глазная эмульсия, глазной гель, глазные пилюли, глазная пленка, внутриглазной имплантат.

[0049] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем раскрытии, может дополнительно включать носители, такие как подходящие антимикробные средства или консерванты, подходящие изотонические средства, подходящие антиоксиданты, подходящие местные анестетики, подходящие суспендирующие и диспергирующие средства, подходящие эмульгаторы, подходящие секвестрирующие средства или хелатирующие средства, подходящие средства, регулирующие рН, и др.

[0050] Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием может быть использована для ветеринарного лечения млекопитающих, таких как домашние животные, интродуцированные виды и сельскохозяйственные животные, в дополнение к тому, что она полезна при глазных заболеваниях человека, ухудшающих зрение. Примеры дополнительных животных включают лошадей, собак и кошек. Соединение по настоящему раскрытию включает его фармацевтически приемлемые производные.

[0051] Настоящее раскрытие дополнительно описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, которые приведены только для иллюстрации, а не для ограничения настоящего раскрытия.

[0052] Следует понимать, что все данные, полученные в следующих примерах, представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.

Примеры. Получение раствора гидрохлорида пенегиклидина в качестве образцов для испытаний.

[0053] Гидрохлорид пенегиклидина и физиологический раствор смешивали и перемешивали до полного растворения, чтобы получить 0,01%, 0,1%, 0,5%, 1% и 2% растворы гидрохлорида пенегиклидина в качестве образцов для испытаний, соответственно.

Примеры влияний

Примеры влияния 1. Влияние гидрохлорида пенегиклидина на хрусталик и зрачки обезьян

[0054] Были отобраны здоровые обезьяны Cynomolgus в возрасте от 2,5 до 3,5 лет, имеющие вес от 2,0 до 4,0 кг, самцы или самки, отвечающие критериям ежегодного карантинного осмотра, и случайным образом разделены на 6 групп, по 3 обезьяны в каждой группе, всего 18 обезьян. Первой, второй и третьей группам вводили 1%, 0,1% и 0,01% глазные капли сульфата атропина, соответственно. Глазные капли 1%, 0,1% и 0,01% сульфата атропина получали путем разбавления имеющихся в продаже 1% глазных капель сульфата атропина с помощью ФСБ до различных концентраций. Четвертой, пятой и шестой группам вводили 1%, 0,1% и 0,01% растворы гидрохлорида пенегиклидина на оба глаза каждый раз по 30 мкл/глаз. Перед введением и через 1 ч., 2 ч., 4 ч., 6 ч., 24 ч., Д3, Д5, Д7, Д13 и Д15 после введения с помощью А-УЗИ исследовали толщину хрусталика и диаметр зрачка обоих глаз, а также относительную толщину и диаметр зрачка (среднее значение ± стандартное отклонение, n=6 глаз/группу) рассчитывали, принимая данные до введения в качестве критериев. Результаты показаны на ФИГ. 1 и ФИГ. 2.

[0055] Результаты определения толщины хрусталика показаны на ФИГ. 1. Через 6 ч. после введения толщина хрусталика каждой группы уменьшалась до минимума. Чем выше концентрация, тем сильнее влияние на уменьшение толщины хрусталика. Влияние на уменьшение толщины хрусталика через 6 часов после введения ранжируются в таком порядке: 1% образца для испытания >0,1% образца для испытания ≈1% атропина >0,01% образца для испытания >0,1% атропина >0,01% атропина. Каждая группа постепенно восстанавливалась после Д1. Чем ниже концентрация, тем быстрее восстановление. Группы, которым вводили образцы для испытаний с концентрацией от 0,01% до 0,1%, и группа с атропином полностью выздоравливали через 3-5 дней после введения, а группа, которой вводили образцы для испытаний с концентрацией 1%, и группа, которой вводили 1% атропина, не восстанавливались полностью через 14 дней после введения. Гидрохлорид пенегиклидина оказывает определенное дозозависимое расслабляющее действие на цилиарную мышцу in vivo, что может задерживать прогрессирование миопии и обеспечивать лечение миопии, и оказывает более сильное влияние, чем атропин.

[0056] Результаты измерения диаметра зрачка показаны на ФИГ. 2. Группа, которой вводили 0,01% образец для испытания, не страдала от мидриаза. Диаметр зрачков в других группах увеличивался в зависимости от дозы, достигая максимального значения через 6 ч. после введения. Последствия мидриаза ранжируются в таком порядке: 1% атропина >0,1% атропина >1% образца для испытания >0,01% атропина >0,1% образца для испытания. Через 6 ч. испытуемые медленно восстанавливались от мидриаза. Группы, которым вводили от 0,1% до 1% образцов для испытания, и группа, которой вводили 0,01% атропина, восстановились до нормального состояния через 2-4 дня после введения (Д3-Д5), а группа, получавшая от 0,1% до 1% атропина, восстановилась не полностью через 14 дней после введения (Д15). По сравнению с группами, получавшими атропин, мидриатические побочные эффекты в группе, которой вводили образцы от 0,1% до 1% для испытания, были значительно снижены, а время восстановления было короче, что указывает на то, что побочные эффекты светобоязни и нечеткости зрения, вызванные расширением зрачка, могут быть значительно уменьшенными.

[0057] Примеры влияния 2. Лечение потери зрительной информации при миопии у морских свинок с помощью гидрохлорида пенегиклидина

[0058] Были отобраны двухнедельные отлученные от матери здоровые короткошерстные трехцветные морские свинки, самцы или самки. После прохождения карантина 48 морских свинок с монокулярной диоптрией ≥ +1,00 дптр и бинокулярной анизометропией ≤1,50 дптр были отобраны и случайным образом разделены на 6 групп: группы, которым вводили образцы для исследования (высокая, средняя и низкая дозы), группа отрицательного контроля, и группа положительного контроля (группа атропина), по 8 животных в каждой группе. У всех животных моделировали левый глаз, правый глаз не обрабатывали. Методом моделирования была осуществлена ингаляционная анестезия изофлураном, а нижняя поверхность нейлоновой застежки самодельного стиропластового диффузора приклеивалась к коже вокруг глаз с помощью цианоакрилатного клея. Адгезия была подтверждена как прочная. Диффузор можно было свободно разобрать и установить. Утечек света не было, кроме диффузора. Дезинфекцию и хирургические процедуры контролировали в течение 3-5 мин. Животных будили через 5-10 мин. В день моделирования в конъюнктивальный мешок моделируемых глаз вводили 0,01%, 0,1%, 0,5% и 1% раствор гидрохлорида пенегиклидина, 1% глазные капли сульфата атропина и фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ) раз в сутки по 20 мкл/глаз/раз, непрерывно в течение 6 недель. Состояние животного и состояние адгезии диффузора наблюдали один раз в день во время испытания. Диоптрия и длина оси глаза измерялись соответственно до испытания (Д-1), через две недели после испытания (Д14), через четыре недели после испытания (Д28) и через шесть недель после испытания (Д42) с помощью ретиноскопии и А-УЗИ. Результаты приведены в таблице 1 и таблице 2.

[0059]

[0060] Результаты диоптрий приведены в таблице 1. По сравнению с Д-1 значения диоптрий смоделированных глаз в разные периоды времени статистически различались. Через 2 недели после введения смоделированные глаза животных в группе, которой вводили глазные капли ФСБ, индуцировали относительную миопию -2,69±3,21 дптр, и диоптрии каждой группы дозы смещались в сторону миопии, но относительная миопия не индуцировалась. Относительная степень миопии смоделированных глаз в группе ФСБ увеличивалась со временем, в то время как в других группах увеличивалась незначительно. После введения в течение 6 недель относительная миопия -5,06±1,04 дптр индуцировалась в смоделированных глазах животных в группе, которой вводили глазные капли ФСБ. В группе, получавшей 1% глазные капли атропина, и в группе, получавшей 1%, 0,5%, 0,1% и 0,01% раствор гидрохлорида пенегиклидина, была индуцирована относительная миопия - соответственно. Значения диоптрий в каждой группе были значительно ниже, чем в группе с ФСБ (Р<0,05%). Результаты показывают, что каждая группа лечения оказала значительное влияние на лечение миопии, а группы, которым вводили образец для испытания в различных концентрациях, имели более низкую относительную степень миопии и оказывали более сильное влияние на лечение миопии, чем группа, которой вводили 1% атропин.

[0062] Длина оси глаза морских свинок на Д-1 составляла от 8,2 до 8,3 мм, и не было существенной разницы в удлинении оси глаза между левым и правым глазами в каждой группе (Р>0,05%) и между группами (Р>0,05%). Результаты удлинения оси глаза приведены в таблице 2. Через две недели после введения удлинение оси глаза смоделированных глаз было значительно больше, чем в OD-глазах (Р<0,05%), что указывает на то, что моделирование вызвало значительный рост осевой длины в дополнение к нормальному удлинению оси глаза.

[0063] Через четыре недели после введения удлинение оси глаза в OS-глазах в группе с ФСБ и группе с 1% атропином все еще было значительно больше, чем в OD-глазах за тот же период (Р<0,05%), и не было существенной разницы между группами, которым вводили от 0,01% до 1% образцов для испытания, и OD-глазами в один и тот же период (Р>0,05%). Удлинение оси глаза в OS-глазах в группах, которым вводили 1,0, 0,5% и 0,1% образцы для испытания, было значительно меньше, чем в OS-глазах в группе с ФСБ (Р<0,05%), что указывает на то, что группы, которым вводили образцы для испытания в соответствующих концентрациях значительно замедляли удлинение оси глаза раньше, чем в группе с атропином.

[0064] Через шесть недель после введения удлинение оси глаза в OS-глазах в группе с ФСБ все еще было значительно больше, чем в OD-глазах за тот же период (Р<0,05%). Не было существенной разницы в удлинении оси глаза для OS-глаз в каждой группе дозирования и для OD-глаз в тот же период (Р>0,05%). Осевой рост в OS-глазах в группах, которым вводили 1,0, 0,5% и 0,1% образцы для испытания, был значительно меньше, чем в OS-глазах в группе с ФСБ (Р<0,05%). Удлинение оси глаза в OS-глазах в группе, которой вводили 0,01% образец для испытания, и удлинение оси глаза в группе, которой вводили 1% атропин, существенно не отличалось от таковой в OS-глазах в группе с ФСБ (Р>0,05%), что указывает на то, что каждая группа дозирования имела эффект задержки удлинения оси глаза, а удлинение оси глаза в группах, которым вводили от 0,1% до 1% образцов для испытания, было меньше, что указывает на более сильный эффект лечения миопии, чем от 1% атропина.

[0065] В заключение, 0,01%~1% раствор гидрохлорида пенегиклидина, предусмотренный вариантами осуществления настоящего раскрытия, может эффективно лечить прогрессирование миопии и более эффективен, чем глазные капли 1% сульфата атропина.

[0066] Примеры влияния 3. Исследование гидрохлорида пенегиклидина при лечении амблиопии кошек

[0067] Двадцать четыре обычных домашних кошек в возрасте 4 недель были случайным образом разделены на группу с ФСБ, экспериментальную группу, которой вводили 1% раствор гидрохлорида пенегиклидина, экспериментальную группу, которой вводили 2% раствор гидрохлорида пенегиклидина, и контрольную группу, которой вводили 1% раствор атропина, по 6 кошек в каждой группе. Правую латеральную прямую мышцу у кошек в каждой группе отрезали в возрасте 4 недель. После определения формирования амблиопии с помощью испытания образца индуцированного зрительного потенциала (P-VEP) через 4 недели после операции через конъюнктивальный мешок раз в сутки по 20 мкл/глаз/раз в течение 12 недель подряд соответственно вводили фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ), 1% и 2% образцы для испытаний, 1% глазные капли сульфата атропина. P-VEP регистрировали каждые 4 недели. Результаты приведены в таблице 3.

[0068]

[0069] Как показано в таблице 3, латентность и амплитуда (nv) зубца Р в каждой группе были в основном одинаковыми до моделирования. Через 4 недели моделирования латентный период Р-VEP в каждой группе значительно удлинялся, а амплитуда значительно уменьшалась, что было статистически значимо по сравнению с таковым до моделирования, что указывает на то, что модель амблиопии на животных была успешно создана в каждой группе через 4 недели ампутации правой боковой прямой мышцы живота. Латентный период P-VEP в группе с ФСБ продолжал увеличиваться, а амплитуда продолжала снижаться при непрерывном введении в течение 4-12 недель. Тенденция P-VEP в каждой лечебной группе постепенно восстанавливалась, латентный период постепенно сокращался, а амплитуда постепенно увеличивалась. Через 12 недель после введения группы, которым вводили 1% и 2% образцы для испытания, почти восстановились до предварительного моделирования, а эффект восстановления амблиопии в группах, которым вводили 1% и 2% образцы для испытания, был выше, чем у группы, которой вводили 1% атропин. Результаты показывают, что растворы гидрохлорида пенегиклидина в концентрации от 1% до 2% оказывают лучшее влияние на амблиопию, чем атропин.

[0070] Примеры влияния 4. Исследование токсичности гидрохлорида пенегиклидина при повторном попадании в глаза кроликов

[0071] Всего было отобрано 30 здоровых голландских кроликов, самцов или самок, соответствующих требованиям после карантина, которые были отобраны и случайным образом разделены на 5 групп, по 6 кроликов в каждой группе, включая контрольную группу с растворителем, контрольную группу, которой вводили 1% атропин, испытуемым группам соответственно вводили 0,01%, 1% и 2% растворы гидрохлорида пенегиклидина. Животным вводили глазные капли в двусторонний конъюнктивальный мешок раз в сутки по 30 мкл/глаз/раз с повторением в течение 12 недель. Всех животных наблюдали на предмет смерти, заболеваемости, дыхания, выделений, фекалий, диеты и питья по меньшей мере один раз в день во время испытания. У каждого животного визуально наблюдали за рефлексом зрачка на свет перед каждым введением, и раздражение глаз наблюдали в течение 1 минуты после каждого введения, включая, но не ограничиваясь этим, косоглазие, моргание и движение головой. Если животное обнаруживается с какой-либо из этих аномалий, регистрируют частоту (количество импульсов в минуту) и/или продолжительность (записывается как менее или более 60 секунд) возникновения. Перед введением вД1, на 4-й неделе, 8-й неделе и 12-й неделе у всех животных проводили местное наблюдение за глазами, включая, но не ограничиваясь ими, покраснение, отек, конъюнктивальную гиперемию и секрецию. Передний сегмент и глазное дно исследовали с помощью ручной щелевой лампы и прямого офтальмоскопа. Результаты приведены в таблицах 4-6.

[0072]

[0073] Как показано в таблице 4, результаты раздражения глаз показывают, что группа с 1% атропином показала умеренное раздражение, и исчезло отражение света зрачками. За исключением легкого раздражения и сниженного отражения света в зрачках в группе с высокой дозой 2%, в группах, которым вводили образцы 1% и 0,01% для испытаний, не было раздражения, и, как и в контрольной группе с растворителем, у них было нормальное отражение света в зрачках, что указывает на то, что гидрохлорид пенегиклидина безопасен при глазном введении и оказывает незначительное влияние на зрачки.

[0074]

[0075]

[0076] Как показано в таблице 6, после многократного введения образцов для испытаний в различных концентрациях в течение 12 недель не наблюдалось помутнения роговицы и хемоза конъюнктивы, а внутриглазное давление было таким же, как в контрольной группе с растворителем. Однако через 4 недели после повторного введения в группе с атропином наблюдались легкое помутнение роговицы и небольшой отек конъюнктивы, что указывает на то, что безопасность повторного введения гидрохлорида пенегиклидина была значительно выше, чем безопасность атропина в той же концентрации.

[0077] В описании ссылки на описания терминов «вариант осуществления», «некоторые варианты осуществления», «примеры», «конкретные примеры» или «некоторые примеры» и т.д. означают, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления или примером включен по меньшей мере в один вариант осуществления или пример настоящего раскрытия. В этом описании схематические представления терминов не обязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления или примеру. Кроме того, описанные конкретные признаки, структуры, материалы или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в любом одном или более вариантах осуществления или примерах. Кроме того, комбинации и композиции различных вариантов осуществления или примеров и признаки различных вариантов осуществления или примеров, описанных в данном описании, могут быть получены специалистами в данной области техники без противоречий друг с другом.

[0078] Варианты осуществления настоящего раскрытия, проиллюстрированные и описанные выше, являются просто иллюстративными и не предназначены для ограничения настоящего раскрытия. Специалисты в данной области техники могут вносить изменения, модификации, замены и изменения в приведенные выше варианты осуществления, не выходя за рамки объема настоящего раскрытия.

Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для лечения миопии. Предложено применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения миопии и/или амблиопии. Применение указанного соединения обеспечивает эффективное лечение при уменьшении побочных эффектов по сравнению с атропином. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 4 пр.

1. Применение соединения, имеющего структуру, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения миопии и/или амблиопии,

2. Применение по п. 1, в котором соль соединения, представленного формулой (I), выбрана из органических солей или неорганических солей.

3. Применение по п. 1, в котором соль соединения, представленного формулой (I), представляет собой гидрохлоридную соль и предпочтительно гидрохлоридная соль имеет структуру, представленную формулой (II),

4. Применение по п. 1, в котором миопия и/или амблиопия включают одно или более из миопии легкой степени, миопии высокой степени, аксиальной миопии, рефракционной миопии, простой миопии, патологической миопии, потери зрения вдаль, астенопии, экзотропии, косоглазия, амблиопии, удлинения оси глаза, повреждения глазного дна, искажения зрения, двоения в глазах, аномального цветового зрения, аномального световидения, снижения контрастной чувствительности, анизометропической амблиопии, аметропной амблиопии, односторонней амблиопии с депривацией зрительной формы или двусторонней амблиопии с депривацией зрительной формы.