СМЕСЬ, СОДЕРЖАЩАЯ ГАЛАКТОМАННАНОВУЮ КАМЕДЬ И НЕУСВАИВАЕМЫЕ ОЛИГОСАХАРИДЫ Российский патент 2024 года по МПК A23L29/244 A23L33/21 A23L33/10 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения включает в себя загущенные смеси для детей младшего возраста, страдающих от регургитации.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Грудное молоко является предпочтительным продуктом для вскармливания младенцев. Если грудное вскармливание невозможно, или мать предпочитает не кормить грудью, можно использовать имеющиеся в продаже детские смеси, которые обеспечивают полноценное питание.

Функциональные желудочно-кишечные расстройства (FGID) часто встречаются в течение первого года жизни. FGID являются наиболее частой причиной обращения родителей за педиатрическими консультациями. Гастроэзофагеальный рефлюкс (GER) представляет собой обратный поток содержимого желудка вверх по пищеводу, а иногда даже в рот или наружу. В нижнем конце пищевода находится нижний пищеводный сфинктер (LES), который открывается при проглатывании пищи, а затем снова закрывается, чтобы удерживать содержимое желудка на месте. Если LES не работает должным образом, имеет место GER, при котором содержимое желудка, включая соляную кислоту, вступает в контакт с пищеводом, горлом, носовыми полостями, легкими и/или зубами, вызывая боль и повреждения. С течением времени повторное воздействие кислоты на эти области может привести к увеличению повреждений и вызвать более серьезные осложнения. Диагностический термин регургитация используется, если наблюдается рефлюкс. В соответствии с Римскими критериями IV регургитация является наиболее распространенным FGID и, по оценкам, поражает до 30% младенцев во всем мире. Если регургитация желудочного содержимого вызывает осложнения или способствует повреждению тканей или воспалению, развивается гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь (GERD). GER и GERD, далее именуемые GER(D), вызывают проблемы, особенно в младенчестве. Помимо уже упомянутых выше проблем, GER(D) у младенцев может привести к обезвоживанию, нарушению роста и/или задержке развития младенца.

Однако индивидуумы, страдающие от регургитации, часто также страдают от других функциональных желудочно-кишечных расстройств (FGID), включающих в себя проблемы нижних отделов кишечника, такие как запор, диарея, метеоризм (также называемый газообразованием), судороги и колики, см. Bellaiche et al., 2018 (Acta Paediatrica 107:1276-1282). Регургитация и GER(D) могут быть связаны с замедлением моторики желудочно-кишечного тракта и, следовательно, с запорами. Кроме того, также известно, что регургитация и диарея часто наблюдаются у одного и того же младенца. Возможно, это связано с основной формой аллергии на белок коровьего молока.

Поскольку в большинстве случаев вслед за регургитацией одновременно возникают несколько указанных симптомов, существует потребность в том, чтобы младенцы, страдающие от регургитации, получали детскую смесь, которая также уменьшает симптомы, вызванные другими FGID, помимо срыгивания, и в то же время содержит питательные вещества и вещества, необходимые для поддержания адекватного статуса питания, правильного роста и развития.

В US 2013/0189398 описана смесь для детского питания, специально разработанная для уменьшения эпизодов срыгивания, колик и запоров, возникающих у младенцев, получающих детскую смесь. Чтобы устранить срыгивание, в качестве загустителя предпочтительно используют картофельный крахмал. К сожалению, крахмал заменяет (частично) лактозу как источник усваиваемых углеводов, что нежелательно, поскольку лактоза является основным источником усваиваемых углеводов в грудном молоке и имеет более низкий гликемический индекс. Кроме того, крахмал расщепляется альфа-амилазой и, следовательно, может быть менее эффективным в качестве загустителя во время кормления.

Savino et al., 2005 (Acta Paediatrica 94 (Suppl 449):120-124) описывают, что употребление смеси, содержащей гидролизованный сывороточный белок, крахмал, бета-пальмитиновую кислоту и пребиотическую смесь, приводит к уменьшению срыгивания в группе, страдающей от регургитации при поступлении в исследование, и к увеличению частоты стула в группе, страдающей запорами. Эти эффекты связаны с присутствием бета-пальмитиновой кислоты.

WO 2010/120172 раскрывает состав смеси, предотвращающей регургитацию, которая является частично ферментированной и содержит галактоманнановую камедь в качестве загустителя. Улучшается вязкость в бутылке и в условиях желудка.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В двух клинических испытаниях было обнаружено, что при потреблении смеси для детского питания, содержащей галактоманнановую камедь в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды, у младенцев, страдающих от регургитации, наблюдается, помимо дальнейшего улучшения регургитации, благотворное влияние на другие функциональные желудочно-кишечные расстройства, такие как запоры, метеоризм, диарея и судороги, и/или колики, по сравнению с младенцами, которые получали аналогичные смеси, не содержащие неусваиваемые олигосахариды. Также наблюдается благотворное влияние на частоту стула, время прохождения по желудочно-кишечному тракту, консистенцию стула, время плача, боль в животе, беспокойное состояние, увеличение размеров живота, вздутие живота и использование лекарств, предназначенных для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Указанные эффекты в особенности наблюдаются, если смеси являются частично ферментированными.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или снижения риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства, предпочтительно по меньшей мере одного функционального расстройства нижних отделов желудочно-кишечного тракта, у младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, путем введения указанным младенцам питательной композиции, содержащей галактоманнановую камедь в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды.

Цель настоящего изобретения также может быть сформулирована как разработка питательной композиции, содержащей галактоманнановую камедь в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, и обеспечивающей лечение и/или снижение риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства, предпочтительно по меньшей мере одного функционального расстройства нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Альтернативно цель настоящего изобретения может быть сформулирована как включение галактоманнановой камеди в качестве загустителя и неусваиваемых олигосахаридов в состав питательной композиции, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, и обеспечивающей лечение и/или снижение риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства, предпочтительно по меньшей мере одного функционального расстройства нижнего отдела желудочно-кишечного тракта.

В некоторых юрисдикциях цель настоящего изобретения может быть сформулирована как применение галактоманнановой камеди в качестве загустителя и неусваиваемых олигосахаридов для получения питательной композиции, предназначенной для младенцев или детей раннего возраста, страдающих от регургитации, и обеспечивающей лечение и/или снижение риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства, предпочтительно по меньшей мере одного функционального расстройства нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Настоящее изобретение также относится к одному или нескольким способам, выбранным из способов: a) увеличения частоты стула, b) увеличения времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, c) улучшения консистенции стула за счет уменьшения количества водянистых и твердых стулов, d) уменьшения продолжительности плача, e) уменьшения боли в животе, f) уменьшения беспокойства, g) уменьшения размеров живота, h) уменьшения вздутия живота, i) уменьшения количества лекарств против функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, которые получают младенцы или дети младшего возраста, страдающие от регургитации, включающим в себя введение указанным младенцам питательной композиции, содержащей галактоманнановую камедь в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды.

Изобретение также может относиться к питательной композиции, содержащей галактоманнановую камедь в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, обеспечивающей один или несколько из следующих эффектов: a) увеличение частоты стула, b) увеличение времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, c) улучшение консистенции стула за счет уменьшения количества водянистого и твердого стула, d) уменьшение продолжительности плача, e) уменьшение болей в животе, f) уменьшение беспокойства, g) уменьшение размеров живота, h) уменьшение вздутия живота, i) уменьшение количества лекарств против функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

В качестве альтернативы изобретение может относиться к включению галактоманнановой камеди как загустителя и неусваиваемых олигосахаридов в состав питательной композиции, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, обеспечивающему один или несколько из следующих эффектов: a) увеличение частоты стула, b) увеличение времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, c) улучшение консистенции стула за счет уменьшения количества водянистого и твердого стула, d) уменьшение продолжительности плача, e) уменьшение болей в животе, f) уменьшение беспокойства, g) уменьшение размеров живота, h) уменьшение вздутия живота, i) уменьшение количества лекарств против функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

В некоторых юрисдикциях цель настоящего изобретения может быть сформулирована как применение галактоманнановой камеди в качестве загустителя и неусваиваемых олигосахаридов для получения питательной композиции, предназначенной для младенцев или детей раннего возраста, страдающих от регургитации, и обеспечивающей один или несколько из следующих эффектов: a) увеличение частоты стула, b) увеличение времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, c) улучшение консистенции стула за счет уменьшения количества водянистого и твердого стула, d) уменьшение продолжительности плача, e) уменьшение болей в животе, f) уменьшение беспокойства, g) уменьшение размеров живота, h) уменьшение вздутия живота, i) уменьшение количества лекарств против функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

Эффекты a) увеличение частоты стула, b) увеличение времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, c) улучшение консистенции стула за счет уменьшения количества водянистого и твердого стула, d) уменьшение продолжительности плача, e) уменьшение болей в животе, f) уменьшение беспокойства, g) уменьшение размеров живота, h) уменьшение вздутия живота, i) уменьшение количества лекарств против функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, достигаются в сравнении с младенцами или детьми младшего возраста, страдающими от регургитации, которые получают в том же возрасте в течение того же периода времени аналогичную смесь, т.е. смесь, содержащую галактоманнановую камедь в качестве загустителя, но не содержащую неусваиваемые олигосахариды. Предпочтительно указанные эффекты достигаются в сравнении с младенцами или маленькими детьми, страдающими от регургитации, которые получают в том же возрасте и в тот же период времени аналогичную смесь, т.е. частично ферментированную смесь, содержащую галактоманнановую камедь в качестве загустителя, но не содержащую неусваиваемые олигосахариды.

Регургитация

Гастроэзофагеальный рефлюкс (GER) представляет собой обратный поток содержимого желудка вверх по пищеводу. Если наблюдается рефлюкс, диагностируют регургитацию. У младенцев GER может варьировать от простого попадания рефлюксной жидкости в дистальный (нижний) отдел пищевода до срыгивания и, возможно, рвоты. Изжога или кислотный рефлюкс также являются формами GER. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) представляет собой форму гастроэзофагеального рефлюкса, при которой возникают осложнения. GERD является патологическим процессом и может сопровождаться типичными осложнениями, такими как отставание в развитии, пищевое и оральное отвращение, эзофагит и др., или атипичными, такими как хрипы, пневмония, хронический синусит и др. У пациентов с GERD возникают осложнения, связанные с GER, которые требуют медицинского вмешательства. GERD также называют "патогенным GER".

Индивидуумы, страдающие от регургитации, часто также страдают от других функциональных желудочно-кишечных расстройств (FGID), включающих проблемы нижнего отдела кишечного тракта, такие как запор, диарея, метеоризм, спазмы и колики. Bellaiche et al., 2018 (Acta Pediatrica 107:1276-1282) в проспективном исследовании установили, что 14% младенцев, участвующих в исследовании, страдают только от регургитации, 4,7% помимо регургитации также страдают от запоров, 7,6% страдают также от газов, 17,4% также страдают от колик, далее 2,2% помимо регургитации также страдают и от запоров, и от газов, 2,9% также страдали и от запоров, и от колик, а 5,4% помимо регургитации также страдают от газов, запоров и колик.

Предпочтительно настоящий способ или способы применения дополнительно предназначены для лечения регургитации.

Галлактоманнановая камедь

Питательная композиция по настоящему изобретению содержит галактоманнановую камедь в качестве загустителя. Присутствие загустителя приводит к увеличению вязкости питательной композиции в желудке и, следовательно, к уменьшению регургитации. Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит не более 4 г галактоманнанового загустителя на 100 г сухой массы всей питательной композиции, предпочтительно не более 3 г, предпочтительно примерно от 1 до 3 г, более предпочтительно от 1,5 до 3 г, еще более предпочтительно от 2 г до 3 г галактоманнанового загустителя на 100 г сухой массы всей питательной композиции. Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит не более 1 г галактоманнанового загустителя на 100 мл жидкой питательной композиции, предпочтительно не более 0,6 г, предпочтительно примерно от 0,1 до 0,6 г галактоманнанового загустителя на 100 мл жидкой питательной композиции, более предпочтительно от 0,2 до 0,5 г на 100 мл. Слишком большое количество загустителя приводит к слишком высокой вязкости, затрудняющей кормление из бутылочки с соской, а слишком малое количество не оказывает хорошего антирегургитационного эффекта.

Галактоманнановые камеди, также называемые здесь галактоманнановые загустители, обычно определяют как полисахариды, состоящие из маннозной основной цепи и галактозных боковых групп. Более конкретно, галактоманнановая камедь по настоящему изобретению может быть описана как (1-4)-связанная бета-D-маннановая цепь с точками ветвления в 6 положениях, по которым присоединяется альфа-D-галактоза, т.е. 1-6-связанные альфа-D-галактозные боковые группы. Примерами галактоманнановых камедей являются камедь пажитника, гуаровая камедь, камедь тары, камедь плодов рожкового дерева и камедь кассии.

В предпочтительном варианте осуществления галактоманнановый загуститель представляет собой камедь плодов рожкового дерева (LBG). Камедь плодов рожкового дерева, также называемая камедь рожкового дерева или каробин, представляет собой продукт дерева Ceratonia siliqua, или рожкового дерева, семейства Leguminosae. Рожковое дерево дает длинные стручки, в которых после удаления внешней оболочки и центрального зародыша обнажается слой эндосперма. Именно этот эндосперм, как правило, и является источником целевой камеди. Доступен ряд сортов LBG, и для каждого сорта можно иметь разные размеры частиц в соответствии с требованиями конечного пользователя. В контексте настоящего изобретения предпочтительно используют порошок LBG, в котором менее 20 масс. % частиц LBG имеют размер более 200 микрометров, предпочтительно менее 10 масс. % частиц имеют размер более 200 микрометров.

Неусваиваемые олигосахариды

Питательная композиция по настоящему изобретению содержит неусваиваемые олигосахариды (NDO). Обнаружено, что присутствие NDO обуславливает дальнейшее улучшение антирегургитационного эффекта, а также улучшение других функциональных желудочно-кишечных расстройств (FGID), в частности нижних отделов кишечного тракта. В качестве преимущества и наиболее предпочтительно неусваиваемые олигосахариды способны растворяться в воде (в соответствии со способом, раскрытым в L. Prosky et al, J. Assoc. Anal. Chem 71: 1017-1023, 1988) и предпочтительно представляют собой олигосахариды со степенью полимеризации (DP) от 2 до 200. Средняя DP неусваиваемых олигосахаридов предпочтительно составляет менее 200, более предпочтительно менее 100, еще более предпочтительно менее 60, наиболее предпочтительно менее 40.

Неусваиваемые олигосахариды предпочтительно представляют собой пребиотики. Предпочтительно NDO представляют собой пребиотики, стимулирующие рост бифидобактерий и/или лактобактерий в кишечнике. NDO не перевариваются в кишечнике под действием пищеварительных ферментов, присутствующих в верхних отделах пищеварительного тракта человека. Неусваиваемые олигосахариды ферментируются микробиотой кишечника человека. Например, глюкоза, фруктоза, галактоза, сахароза, лактоза, мальтоза и стандартные мальтодекстрины считаются усваиваемыми. Олигосахаридное сырье может содержать моносахариды, такие как глюкоза, фруктоза, фукоза, галактоза, рамноза, ксилоза, глюкуроновая кислота, GalNac и т.д., но они не являются частью олигосахаридов. Неусваиваемые олигосахариды предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, неусваиваемых декстринов, галактоолигосахаридов, ксилоолигосахаридов, арабиноолигосахаридов, арабиногалактоолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, глюкоманноолигосахаридов, галактоманноолигосахаридов, маннаноолигосахаридов, хитоолигосахаридов, сиалилоолигосахаридов и фукоолигосахаридов, а также их смесей, предпочтительно их выбирают из фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов, предпочтительно используют и те, и другие. Примерами сиалилоолигосахаридов являются 3'-сиалиллактоза, 6'-сиалиллактоза, сиалиллакто-N-тетраозы, дисиалиллакто-N-тетраозы. Примерами фукоолигосахаридов являются (не)сульфатированные фукоидановые олигосахариды, 2'-фукозиллактоза, 3-фукозиллактоза, лакто-N-фукопентаоза I, II, III, LNDH, лактодифукотетраоза, лакто-N-дифукогексаоза I и II. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит 2’-фукозиллактозу. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды и 2'-фукозиллактозу.

Олигосахаридом подходящего типа является короткоцепочечный олигосахарид, который имеет среднюю степень полимеризации менее 10, предпочтительно не более 8, предпочтительно в диапазоне от 2 до 7. Короткоцепочечный олигосахарид предпочтительно содержит галактоолигосахариды и/или фруктоолигосахариды, например, называемые scGOS и/или scFOS.

В одном варианте осуществления питательная композиция содержит галактоолигосахариды, предпочтительно бета-галактоолигосахариды, предпочтительно трансгалактоолигосахариды. Предпочтительно галактоолигосахариды имеют среднюю степень полимеризации в диапазоне 2-8, предпочтительно 3-7, в частности, в контексте изобретения они представляют собой олигосахариды с короткой цепью. (Транс)галактоолигосахариды, например, доступны под торговыми названиями Vivinal®GOS (FrieslandCampina Domo Ingredients, Netherlands), Bimuno® (Clasado), Cup-oligo® (Nissin Sugar) и Oligomate55® (Yakult). Предпочтительно питательная композиция содержит бета-1,6-галактозиллактозу и/или бета-1,3-галактозиллактозу, более предпочтительно и ту, и другую.

Питательная композиция предпочтительно содержит короткоцепочечные фруктоолигосахариды и/или короткоцепочечные галактоолигосахариды, предпочтительно по меньшей мере короткоцепочечные фруктоолигосахариды. Фруктоолигосахариды могут представлять собой продукты гидролиза инулина, имеющие среднюю DP в пределах вышеупомянутых (суб-) диапазонов; такие продукты FOS, например, коммерчески доступны как Raftilose® P95 (Orafti) или Cosucra.

Олигосахариды другого подходящего типа включают в себя длинноцепочечные фруктоолигосахариды (IcFOS), которые имеют среднюю степень полимеризации выше 10, обычно в диапазоне от 10 до 100, предпочтительно от 15 до 50, наиболее предпочтительно выше 20. Конкретным типом длинноцепочечных фруктоолигосахаридов является инулин, такой как Raftilin® HP.

Питательная композиция по настоящему изобретению может содержать смесь двух или более типов неусваиваемых олигосахаридов, наиболее предпочтительно смесь двух неусваиваемых олигосахаридов. В случае если NDO содержит смесь двух разных неусваиваемых олигосахаридов, или состоит из такой смеси, один олигосахарид может быть короткоцепочечным, как определено выше, а другой олигосахарид может быть длинноцепочечным, как определено выше. Наиболее предпочтительно короткоцепочечные олигосахариды и длинноцепочечные олигосахариды присутствуют в массовом соотношении короткоцепочечных к длинноцепочечным в диапазоне 1:99-99:1, более предпочтительно 1:1-99:1, более предпочтительно 4:1-97:3, еще более предпочтительно 5:1-95:5, еще более предпочтительно 7:1-95:5, еще более предпочтительно 8:1-10:1, наиболее предпочтительно примерно 9:1.

В одном варианте осуществления питательная композиция содержит по меньшей мере два неусваиваемых олигосахарида, выбранных из фруктоолигосахаридов и/или галактоолигосахаридов. Подходящие смеси включают смесь длинноцепочечных фруктоолигосахаридов с короткоцепочечными фруктоолигосахаридами или смесь длинноцепочечных фруктоолигосахаридов с короткоцепочечными галактоолигосахаридами, наиболее предпочтительно смесь длинноцепочечных фруктоолигосахаридов с короткоцепочечными фруктоолигосахаридами. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один неусваиваемый олигосахарид, отличный от галактоолигосахаридов. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере фруктоолигосахариды.

Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 10 масс. % неусваиваемых олигосахаридов, более предпочтительно от 0,5 до 7,5 масс. %, еще более предпочтительно от 1 до 5 масс. %, наиболее предпочтительно от 2 до 5 масс. %, по отношению к сухой массе питательной композиции. В жидкой форме питательная композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 1,25 г неусваиваемых олигосахаридов, более предпочтительно от 0,05 до 1 г, еще более предпочтительно от 0,25 до 0,75 г, наиболее предпочтительно от 0,25 до 0,5 г на 100 мл питательной композиции.

Вязкость

Питательные композиции имеют вязкость, превышающую вязкость стандартной детской смеси, и усовершенствованный состав вследствие присутствия галактоманнановой камеди. Увеличение вязкости уменьшает регургитацию. Вязкость питательной композиции по настоящему изобретению можно определить с использованием крахмально-лопастной геометрии в концентрическом цилиндре с помощью модульного компактного реометра (Physica, MCR 300, Anton Paar Benelux) при температуре 37°C и скорости сдвига 10 с^-1. В данном документе вязкость относится к вязкости питательной композиции, готовой к употреблению. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению имеет вязкость по меньшей мере 10 мПа⋅с, предпочтительно при температуре 37°С и скорости сдвига 10 с^-1. В одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению имеет вязкость выше 20 мПа⋅с, предпочтительно ниже 300 мПа⋅с и более предпочтительно выше 80 мПа⋅с при температуре 37°C и скорости сдвига 10 с^-1. Предпочтительно вязкость измеряют через 15 мин после восстановления порошкообразной композиции водой.

Сывороточный белок и казеин

Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит белок молочной сыворотки и/или казеин. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит белок молочной сыворотки и казеин. Если сывороточный белок и/или казеин входят в состав питательной композиции по настоящему изобретению, они включают сывороточный белок и/или казеин, присутствующие в продукте, полученном из ферментированного молока.

Ввиду загущающих свойств, составляющих преимущество питательной композиции по настоящему изобретению, загущающий эффект, обусловленный коагуляцией казеина в желудке, больше не является необходимостью. Как следствие, по сравнению с обычной антирефлюксной смесью, содержащей казин/сывороточный белок в соотношении 8/2, количество казеина в питательной композиции по настоящему изобретению может быть снижено. Предпочтительно массовое отношение казеина к сывороточному белку находится в диапазоне от 30 к 70 до 70 к 30. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит интактный казеин. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 30 масс. % интактного казеина в пересчете на общий белок.

Предпочтительно уменьшение количества казеина может быть переведено в общее снижение содержания белка в питательной композиции по настоящему изобретению, делая его более похожим на содержание белка в грудном молоке. Следовательно, в одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению содержит менее 1,6 г белка на 100 мл, предпочтительно менее 1,5 г. Следовательно, питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит менее 2,5 г белка на 100 ккал, предпочтительно менее 2,3 г на 100 ккал. В одном варианте осуществления питательной композиции по настоящему изобретению сумма казеина и сывороточного белка составляет менее 15 масс. % в пересчете на сухую массу всей питательной композиции, более предпочтительно менее 10 масс. %.

Кисломолочный продукт

Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит кисломолочный продукт, или является по меньшей мере частично ферментированной. Присутствие кисломолочного продукта наряду с галактоманнановым загустителем выгодно улучшает вязкость продукта, в частности, в условиях, присутствующих в желудке, тем самым дополнительно улучшая антирегургитационный эффект. Кроме того, ферментированное молоко, а также клеточные фрагменты и метаболиты, образующиеся в процессе ферментации, могут дополнительно улучшать воздействие на регургитацию и другие FGID. Биологически активные соединения, образующиеся в процессе ферментации, также можно назвать постбиотиками. Кисломолочный продукт можно получить путем инкубации сочетания молока, например, обезжиренного молока, или продукта, полученного из молока, например, лактозы, по меньшей мере с одним микроорганизмом, предпочтительно Streptococcus thermophilus. Предпочтительно время инкубирования сочетания находится в диапазоне от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов, более предпочтительно от 4 часов до 12 часов, еще более предпочтительно оно составляет примерно 6 часов. Достаточно длительное время обеспечивает ферментацию и сопутствующую продукцию фрагментов бактериальных клеток, таких как гликопротеины, гликолипиды, пептидогликан, липотейхоевая кислота (LTA), жгутики, липопротеины, ДНК и/или капсулярные полисахариды, причем продукция метаболитов, таких как молочная кислота и/или галактоолигосахариды, должна происходить в достаточной или большей степени, тогда как время инкубации не должно быть излишне длительным по экономическим причинам. Температура во время инкубации предпочтительно составляет от 20°С до 50°С. Полученный после инкубации продукт предпочтительно подвергают термической обработке. При такой термической обработке предпочтительно инактивируется по меньшей мере 90% живых микроорганизмов. Термообработку предпочтительно проводят при температуре от 80°С до 180°С. Способы получения кисломолочных продуктов, подходящих для применения в настоящем изобретении, известны сами по себе. В ЕР 778885, который включен в данный документ в качестве ссылки, раскрывается, в частности в примере 7, подходящий способ получения подходящего кисломолочного продукта. FR 2723960, который включен в данный документ в качестве ссылки, раскрывает, в частности в примере 6, подходящий способ получения подходящего кисломолочного продукта. Следовательно, в предпочтительном варианте по меньшей мере часть питательной композиции ферментируется бактериями, продуцирующими молочную кислоту, предпочтительно Streptococcus thermophilus.

Коротко говоря, молочный продукт, предпочтительно пастеризованный, содержащий лактозу и, необязательно, другие макроэлементы, такие как (растительные) жиры, казеин, сывороточный белок, витамины и/или минералы и т.д., концентрируют, например, до содержания сухого вещества 15-50%, а затем инокулируют Streptococcus thermophilus, например, 5% культуры, содержащей от 10⁶ до 10¹⁰ бактерий на мл. Температура и продолжительность ферментации указаны выше. Соответственно, после ферментации кисломолочный продукт можно пастеризовать или стерилизовать и, например, высушить распылением или лиофилизировать с получением формы, подходящей для получения конечного продукта, дополнительно содержащего галактоманнановый загуститель и NDO.

Бактериальные штаммы S. thermophilus, предпочтительно используемые для получения кисломолочного продукта в целях настоящего изобретения, проявляют бета-галактозидазную активность в процессе ферментации субстрата. Предпочтительно бета-галактозидазная активность развивается параллельно с кислотностью. Предпочтительно развивается бета-галактозидазная активность, достаточная для последующего обогащения продукта, полученного из ферментированного молока, галактоолигосахаридами. Таким образом, предпочтительно подходящие штаммы S. thermophilus при культивировании на среде, содержащей лактозу, в частности на среде, содержащей в качестве основы молочный концентрат, обеспечивают ферментацию среды, сопровождающуюся высокой продукцией галактоолигосахаридов. Выбор подходящего штамма S. thermophilus описан в примере 2 ЕР 778885 и в примере 1 FR 2723960. Затем выбирают предпочтительный штамм S. thermophilus, который при развивающейся бета-галактозидазной активности также продуцирует галактоолигосахариды.

Штаммы S. Thermophilus, предпочтительно используемые для получения кисломолочных продуктов в целях настоящего изобретения, были депонированы компанией Compagnie Gervais Danone в Национальной коллекции культур микроорганизмов (CNCM), находящейся в ведении Института Пастера, 25 rue du Docteur Roux, Paris, France, 23 августа 1995 г. под регистрационным номером I-1620 и 25 августа 1994 г. под регистрационным номером I-1470.

Предпочтительно композицию кисломолочного продукта дополнительно ферментируют другими штаммами молочнокислых бактерий, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из Lactobacillus и Bifidobacteria, более предпочтительно Bifidobacterium breve, наиболее предпочтительно штаммом Bifidobacterium breve, депонированном в CNCM под номером I-2219 31 мая 1999 г.

Предпочтительно конечная питательная композиция содержит от 5 до 97,5 масс. % ферментированной композиции в пересчете на сухую массу, более предпочтительно от 10 до 90 масс. %, более предпочтительно от 20 до 80 масс. %, еще более предпочтительно от 25 до 60 масс. %. Более высокая концентрация ферментированного продукта, выше 15 масс. %, является предпочтительной, поскольку она дополнительно улучшает вязкость в желудке. Более высокая концентрация ферментированного продукта, выше 15 масс. %, является предпочтительной, поскольку она дополнительно снижает регургитацию и другие FGID. Чтобы подтвердить, что конечная питательная композиция состоит, по крайней мере частично, из ферментированной композиции, и указать степень ферментации, определяют уровень суммы молочной кислоты и лактата в конечной питательной композиции, так как это конечный продукт метаболизма, вырабатываемый молочнокислыми бактериями в процессе ферментации. Конечная питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,1 до 1,5 масс. % суммы молочной кислоты и лактата по отношению к сухой массе композиции, более предпочтительно от 0,15 до 1,0 масс. %, более предпочтительно от 0,2 до 0,8 масс. %, более предпочтительно 0,25 масс. %. до 0,8 масс. %, более предпочтительно от 0,25 до 0,5 масс. %. Альтернативно питательная композиция содержит от 0,02 до 0,3 г суммы молочной кислоты и лактата на 100 ккал, предпочтительно от 0,03 до 0,2 г суммы молочной кислоты и лактата на 100 ккал, предпочтительно от 0,04 до 0,15 г суммы молочной кислоты и лактата на 100 ккал, предпочтительно от 0,05 до 0,15 г суммы молочной кислоты и лактата на 100 ккал, предпочтительно от 0,05 до 0,1 г суммы молочной кислоты и лактата на 100 ккал. Альтернативно, если композиция представляет собой жидкость, сумма молочной кислоты и лактата составляет от 0,0125 до 0,2 г на 100 мл, предпочтительно от 0,02 до 0,125 г на 100 мл, предпочтительно от 0,03 до 0,10 г на 100 мл, предпочтительно от 0,035 до 0,10 г на 100 мл, предпочтительно от 0,035 до 0,07 г на 100 мл. Предпочтительно по меньшей мере 50 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 масс. % суммы молочной кислоты и лактата находится в виде L(+)-изомера. Таким образом, в одном варианте осуществления сумма L(+)-молочной кислоты и L(+)-лактата составляет более 50 масс. %, более предпочтительно более 90 масс. %, по отношению к общей сумме молочной кислоты и лактата. Здесь L(+)-лактат и L(+)-молочную кислоту также называют L-лактат и L-молочная кислота.

Одним из предпочтительно присутствующих постбиотических компонентов является 3'-галактозиллактоза. 3'-Галактозиллактоза дополнительно оказывает благоприятное действие на желудочно-кишечные расстройства нижнего отдела кишечного тракта. Следовательно, питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит 3'-галактозиллактозу. 3'-Галактозиллактоза может быть получена в результате действия лактаз (или бета-галактозидаз) молочнокислых бактерий, действующих на лактозу во время ферментации, в частности с использованием упомянутых выше молочнокислых бактерий, предпочтительно S. thermophilus, предпочтительно S. thermophilus 1-1620. 3'-Галактозиллактоза (3'-GL) представляет собой трисахарид Gal-(бета 1,3)-Gal-(бета 1,4)-Glc. Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,07 до 3,75 масс. % 3'-GL в пересчете на сухую массу питательной композиции. В предпочтительном варианте питательная композиция содержит от 0,07 до 0,375 масс. % 3'-GL в пересчете на сухую массу питательной композиции. Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 15 до 750 мг 3'-GL на 100 ккал питательной композиции. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция содержит от 15 до 75 мг 3'-GL на 100 ккал питательной композиции. Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 10 до 500 мг 3'-GL на 100 мл питательной композиции. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция содержит от 10 до 50 мг 3'-GL на 100 мл питательной композиции.

Другие питательные вещества

Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит жир в обычных количествах для антирефлюксной или антирегургитационной смеси. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит в основном растительный жир. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит линолевую кислоту (LA; 18:2 n6) и альфа-линоленовую кислоту (ALA; 18:3 n3). Предпочтительно соотношение LA/ALA составляет от 5 до 15, более предпочтительно от 5 до 10. Предпочтительно композиция содержит LC-PUFA, более предпочтительно докозагексаеновую кислоту (DHA) и/или арахидоновую кислоту (ARA), более предпочтительно обе. Суммарное содержание DHA и ARA предпочтительно составляет по меньшей мере 0,4 масс. % по отношению к общему количеству жирных кислот, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 масс. %. Присутствие ARA и/или DHA эффективно снижает регургитацию.

В одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению содержит менее 15% пальмитиновой кислоты в положении sn-2 по отношению к общему количеству пальмитиновой кислоты и/или менее 4 масс. % пальмитиновой кислоты в положении sn-2 по отношению к общему количеству жирных кислот.

Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит усваиваемые углеводы в обычных количествах для антирефлюксной или антирегургитационной смеси. Предпочтительно усваиваемые углеводы представляют собой в основном лактозу. Предпочтительно количество лактозы составляет по меньшей мере 80 масс. % от общего количества усваиваемых углеводов, предпочтительно по меньшей мере 90 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 85 масс. %. Лактоза является более предпочтительной, поскольку она ближе к грудному молоку и имеет низкий гликемический индекс. В предпочтительном варианте крахмал не используют в качестве загустителя. Предпочтительно количество крахмала составляет менее 1 масс. % по отношению к общему количеству усваиваемых углеводов. Крахмал имеет более высокий гликемический индекс, чем лактоза, он может расщепляться амилазами во время кормления и поэтому менее эффективен при поддержании вязкости. Кроме того, галлактоманнановая камедь лучше влияет на FGID помимо регургитации. Галактоманнановая камедь, особенно камедь рожкового дерева, может улучшать состав кишечной микробиоты, например, стимулировать рост бифидобактерий, которые отсутствуют при использовании усваиваемого крахмала. Улучшенная микробиота дополнительно способствует уменьшению FGID нижнего отдела кишечного тракта.

Применение

Питательная композиция по настоящему изобретению предназначена для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации. У младенца или ребенка младшего возраста диагностируют регургитацию, если наблюдаются оба из двух следующих симптомов: 1) видимый рефлюкс 2 или более раз в день в течение 3 или более недель и 2) отсутствие рвоты, кровавой рвоты, аспирации, апноэ, задержки развития, трудности с кормлением или глотанием, или аномальное поведение. Питательную композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения регургитации и/или желудочно-кишечного рефлюкса, предпочтительно регургитации. Особенно предпочтительно использовать питательную композицию, которая также способствует снижению FGID нижних отделов кишечного тракта у младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, поскольку дети грудного и младшего возраста часто страдают от FGID, отличного от регургитации.

Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой смесь для детского питания, смесь для последующего прикорма или смесь для детей младшего возраста. Примерами смесей для детей младшего возраста являются молочная смесь третьего уровня, молочная смесь для малышей и молочная смесь для детей 1-3 лет. Более предпочтительно питательная композиция представляет собой смесь для детского питания или молочную смесь второго уровня. Питательная композиция по настоящему изобретению может успешно применяться для полноценного питания младенцев. Детская питательная смесь представляет собой смесь, подходящую для кормления младенцев и может, например, представлять собой начальную смесь, предназначенную для кормления младенцев в возрасте от 0 до 6 или от 0 до 4 месяцев, предпочтительно от 0 до 6 месяцев. Молочная смесь второго уровня предназначена для детей в возрасте от 4 или 6 до 12 месяцев, предпочтительно от 6 до 12 месяцев. В этом возрасте младенцев начинают приучать к другой пище. Смесь для детей младшего возраста, молочная смесь третьего уровня или смесь для детей ясельного возраста, или питательная смесь для детей в возрасте от 12 до 36 месяцев. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению представляет собой детскую питательную смесь или молочную смесь второго уровня, предпочтительно детскую смесь.

Питательная композиция по настоящему изобретению, предпочтительно детская смесь первого уровня, детская смесь второго уровня или детская смесь третьего уровня, может находиться в виде жидкости, предпочтительно жидкости, готовой к употреблению, или в виде порошка. Предпочтительно питательная композиция, предпочтительно детская смесь первого уровня, детская смесь второго уровня или детская смесь третьего уровня, находится в виде порошка, подходящего для разведения водой с получением готовой к употреблению питательной композиции, предпочтительно детской смеси первого уровня, детской смеси второго уровня или детской смеси третьего уровня.

В контексте настоящего изобретения, где описаны предпочтительные варианты осуществления питательной композиции по настоящему изобретению, они относятся к питательной композиции по настоящему изобретению, предназначенной для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящую композицию предпочтительно дают младенцам или детям младшего возраста в возрасте от 0 до 36 месяцев, более предпочтительно младенцам в возрасте 0-12 месяцев, более предпочтительно младенцам в возрасте 0-6 месяцев. Предпочтительно композицию по настоящему изобретению вводят младенцам с незрелым LES.

Питательную композицию по настоящему изобретению используют для лечения и/или снижения риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства нижнего отдела кишечного тракта. Предпочтительно функциональное желудочно-кишечное расстройство представляет собой одно из следующих состояний: a) запор, b) метеоризм, который также может упоминаться как газообразование, c) диарея и d) спазмы и/или колики.

Кроме того, питательную композицию по настоящему изобретению используют для достижения одного или нескольких из следующих эффектов: a) увеличение частоты стула, b) увеличение времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, c) улучшение консистенции стула за счет уменьшения количества водянистых и твердых стулов, d) уменьшение времени плача, e) уменьшение болей в животе, f) уменьшение беспокойства, g) уменьшение размеров живота, h) уменьшение вздутия живота, i) уменьшение количества лекарств, предназначенных для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению предназначена для лечения и/или снижения риска метеоризма. Также предпочтительно настоящая питательная композиция предназначена для лечения и/или снижения риска диареи. Также предпочтительно настоящая питательная композиция предназначена для улучшения консистенции стула за счет уменьшения количества водянистого и твердого стула, более предпочтительно водянистого стула. Предпочтительно настоящая питательная композиция предназначена для уменьшения вздутия живота.

Обнаружено, что питательная композиция по настоящему изобретению особенно полезна для подгруппы младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации. В частности, у младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации и более тяжелых желудочно-кишечных расстройств, наблюдается статистически более выраженное положительное влияние на другие функциональные желудочно-кишечные расстройства нижних отделов кишечного тракта.

Таким образом, в одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению предназначена для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, причем младенец или ребенок младшего возраста также может страдать от более серьезного желудочно-кишечного расстройства.

В контексте настоящего изобретения младенец или ребенок раннего возраста, который страдает от регургитации и также страдает от более серьезного желудочно-кишечного расстройства, представляет собой младенца или ребенка раннего возраста, который имеет 35 или более баллов (>35) согласно Опроснику по желудочно-кишечным симптомам у младенцев (оценка IGSQ), как описано в Riley et al., 2015 Clinical Pediatrics 54:1167-1174.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения младенец или ребенок младшего возраста, также страдающий от более тяжелого желудочно-кишечного расстройства, представляет собой ребенка грудного или младшего возраста, имеющего оценку IGSQ 35 или более.

В предпочтительном варианте осуществления у младенцев или детей младшего возраста, страдающих от более тяжелых желудочно-кишечных расстройств, частота твердого стула снижается по сравнению с частотой твердого стула у младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, которые получают в том же возрасте и в течение такого же периода времени такую же смесь, но которые не страдают от более серьезного желудочно-кишечного расстройства, где младенец или ребенок младшего возраста, не страдающий от более тяжелого желудочно-кишечного расстройства, имеет балл IGSQ менее 35 (<35).

Данный эффект является особенно полезным, поскольку младенцам или детям младшего возраста с более тяжелым желудочно-кишечным расстройством с большей вероятностью назначают лекарства для облегчения функциональных желудочно-кишечных расстройств нижнего отдела кишечного тракта по сравнению с младенцами или детьми младшего возраста, страдающими от регургитации.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показано распределение суммарных баллов IGSQ для подгрупп с исходными суммарными баллами IGSQ >35 (a) и с исходными суммарными баллами IGSQ <35 (b) в протокольной популяции. На блочной диаграмме показаны медианные, Q1, Q3, минимальные и максимальные значения, линии обозначают среднее значение; ■=контрольная смесь, •=тестируемая смесь.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Смесь, содержащая камедь рожкового дерева в присутствии или в отсутствии неусваиваемых олигосахаридов: влияние на желудочно-кишечные симптомы

В клинических испытаниях участвуют здоровые доношенные новорожденные в возрасте до 3,5 месяцев, имеющие в анамнезе регургитацию.

В качестве контрольного рациона используют детскую смесь, содержащую 0,4 г камеди рожкового дерева на 100 мл.

В качестве тестируемого рациона используют детскую смесь, аналогичную контрольному рациону, но дополнительно содержащую 0,8 г неусваиваемых олигосахаридов на 100 мл (scGOS/lcFOS масс./масс. 9:1).

Обе смеси содержат казеин/сывороточный белок в массовом соотношении 8/2, более 80% лактозы по отношению к общему количеству усваиваемых углеводов и LC-PUFA (DHA, 0,02% по отношению к общему количеству жирных кислот, и ARA, 0,35% по отношению к общему количеству жирных кислот).

Смесь дают в течение 8 недель, с посещениями в t=0, t=2, t=4 и t=8 недель (и созвоном в t=1 неделю).

В тестируемую группу входят (ITT) 25 младенцев, 19 младенцев завершают исследование (PP), 20% выбывают. В контрольную группу (ITT) входят 23 младенца, 15 завершают исследование (PP), 35% выбывают.

Результаты

В группе, потребляющей смесь, содержащую камедь рожкового дерева и GOS/lcFOS, через 8 недель наблюдается меньше желудочно-кишечных симптомов по сравнению с контрольной группой. Наибольший эффект в тестируемой группе по сравнению с контрольной группой наблюдается в основном в отношении уменьшения вздутия живота. Данный эффект является статистически значимым.

На 4-й и 8-й неделе консистенция стула в тестируемой группе является более мягкой, чем в контрольной группе, однако процент как водянистого, так и твердого стула в тестируемой группе ниже, чем в контрольной группе. Это неожиданный эффект, поскольку известно, что NDO, такие как GOS/FOS, размягчают консистенцию стула.

Тестируемый продукт имеет тенденцию обеспечивать менее водянистый и менее жесткий/сухой, но более мягкий стул (последний эффект является статистически значимым).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в присутствии галактоманнанового загустителя улучшается влияние NDO на запор, метеоризм или газообразование, диарею и судороги и/или колики, а также на частоту стула, время прохождения желудочно-кишечного тракта, консистенцию стула, время плача, боль в животе, беспокойство, размеры живота, вздутие живота, прием лекарств, предназначенных для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

Пример 2. Уменьшение FGID у младенцев, потребляющих частично ферментированную смесь, содержащую камедь рожкового дерева в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды, по сравнению с частично ферментированной смесью, содержащей камедь рожкового дерева в отсутствии неусваиваемых олигосахаридов

В клиническом испытании сравнивают влияние на FGID двух детских смесей против регургитации.

Смесь 1, контрольный рацион, представляет собой детскую смесь, содержащую 15 масс. % ферментированной смеси Lactofidus^TM (присутствует на рынке Франции под названием Lactofidia, Gallia) по отношению к сухой массе (дает примерно 0,17 масс. % L-молочной кислоты) и 2,7 масс. % камеди плодов рожкового дерева по отношению к сухой массе. После восстановления водой до готовой к употреблению смеси содержание LBG составляет 0,4 г на 100 мл. Это такая же смесь, как и смесь, описанная в примере 2 WO 2010/120172. Массовое отношение казеина к сывороточному белку составляет 6:4. Количество лактозы составляет примерно 60 масс. % по отношению к общему количеству усваиваемых углеводов. Смесь 1 присутствует на рынке Франции под наименованием Gallia A.R.

Смесь 2, тестируемый рацион, представляет собой детскую смесь, содержащую 30% ферментированной смеси Lactofidus^TM (присутствует на рынке Франции под названием Lactofidia, Gallia) по отношению к сухой массе (дает примерно 0,33 масс. % L-молочной кислоты), 2,7 масс. % LBG и 2,7 масс. % scGOS/lcFOS в массовом соотношении 9:1 (источник GOS - VivinalGOS®, источник lcFOS - Raftilin® HP) по отношению к сухой массе. После восстановления водой до получения готовой к употреблению смеси содержание LBG составляет 0,4 г на 100 мл и содержание смеси scGOS/lcFOS составляет 0,4 г. Смесь также содержит 0,2 масс. % докозагексаеновой кислоты по отношению к общему количеству жирных кислот и 0,2 масс. % арахидоновой кислоты по отношению к общему количеству жирных кислот. Количество лактозы превышает 95 масс. % по отношению к общему количеству усваиваемых углеводов. Массовое отношение казеина к сывороточному белку составляет 6:4. Количество 3'-галактозиллактозы составляет примерно 15 мг на 100 мл.

После одобрения независимым этическим комитетом и регистрации исследования в него включают 182 здоровых доношенных ребенка в возрасте от 3 до 13 недель на момент включения, полностью находящихся на искусственном вскармливании и с диагнозом неосложненной регургитации на основании Римских критериев IV. Продолжительность исследования составляет 4 недели с возможностью продления на 4 недели.

Во время первого исходного посещения, t=0, регистрируют исходные характеристики, антропометрические данные и историю болезни. Во время 2 посещения, t=2 недели, и 3 посещения, t=4 недели, регистрируют (серьезные) нежелательные явления ((S)AE), сопутствующее лечение и антропометрические данные. Ежедневно в течение первых 4 недель родители регистрируют характеристики стула, выраженность регургитации и потребление смеси. Еженедельно регистрируют желудочно-кишечные симптомы (оценка IGSQ - Опросника по желудочно-кишечным симптомам у младенцев). Опросник представляет собой анкету, состоящую из 13 пунктов, которую заполняет интервьюер и которая позволяет родителям описать частоту и интенсивность признаков и симптомов ЖК-расстройства у их младенцев за предыдущие 7 дней (Riley et al., 2015 Clinical Pediatrics 54:1167-1174). Если младенцы участвуют в необязательной второй части, через 8 недель проводят 4 посещение, где регистрируют антропометрические данные, сопутствующие лекарства и (S)AE.

92 младенцев включают в тестируемую группу, рандомизируют и лечат. 80 завершают исследование с заключительным визитом через 4 недели. 58 младенцев записывают на необязательную дополнительную фазу, которую завершают 55 младенцев.

90 младенцев включают в контрольную группу, рандомизируют и 89 из них получают лечение. 69 младенцев завершают исследование с заключительным визитом через 4 недели. 54 младенца записывают на необязательную дополнительную фазу, которую завершают 44 младенца.

В целом меньше детей из контрольной группы завершают исследование, что связано в основном с несерьезными нежелательными явлениями, наиболее распространенной из которых является диарея. Однако число выбывших из исследования не выше, чем в аналогичных клинических испытаниях со здоровыми детьми.

Основным показателем результата лечения является суммарный балл IGSQ через 4 недели после использования продукта в протокольной группе. Увеличение суммарного балла указывает на усиление желудочно-кишечных симптомов.

Результаты

Исходные характеристики младенцев в обеих группах были очень схожи. Все ростовые характеристики (масса тела в соответствии с возрастом, длина тела в соответствии с возрастом, отношение массы тела к росту и длина окружности головы) являются одинаковыми в обеих группах и наблюдается адекватный рост в соответствии с z-оценками роста согласно ВОЗ.

В обеих группах, выполняющих требования протокола (PP), общая средняя и медианная оценка IGSQ составляет примерно 35 в начале исследования. Оценки выше 30 свидетельствуют о клинически значимом нарушении в желудочно-кишечном тракте. Улучшение, то есть снижение оценки до значения менее 30, наблюдается через 1 неделю после начала исследования в обеих группах с дальнейшим снижением на 2, 3 и 4 неделе. Через t=2, 3 и 4 недели средняя и медианная оценка IGSQ в тестируемой группе ниже, чем в контрольной группе. Кроме того, в тестируемой группе снижение средней и медианной оценки IGSQ по сравнению с исходным уровнем более значительное, чем в контрольной группе.

Через t=4 недели разница в медианных оценках IGSQ тестируемой и контрольной групп составляет -1,412 (т.е. 0,985), следовательно, в тестируемой группе наблюдается меньше желудочно-кишечных симптомов. При разбивке по отдельным пунктам в тестируемой группе наблюдается меньше сложностей с опорожнением кишечника, меньшее время плача, меньше дней, когда ребенок проявляет беспокойство, и меньше дней, когда газы, по-видимому, доставляют ребенку дискомфорт или беспокойство.

Количество (серьезных) побочных эффектов ((S)AE) выше в контрольной группе (AE 29/92, 31,3% по сравнению с 33/89, 37,1%; SAE 3/92, 3,3% по сравнению с 7/89, 7,9%). Опять же, количество (S)AE как таковых в контрольной группе не превышает значения, наблюдающиеся в подобных клинических испытаниях, а тип (S)AE соответствует тому, что можно ожидать в этой популяции. Нежелательные явления в контрольной группе по сравнению с тестируемой группой в основном связаны с желудочно-кишечными расстройствами, 12,0 и 23,6% (р=0,05). Что касается специфических желудочно-кишечных расстройств, то наиболее заметным является снижение метеоризма до 0 по сравнению с 5,6% (p=0,027) в тестируемой группе, кроме того, встречаемость абдоминального дискомфорта, запоров, диареи, диспепсии, GERD, твердого стула, колик, рвоты и регургитации в тестируемой группе ниже, чем в контрольной группе.

В тестируемой группе принимают меньше лекарств, связанных с желудочно-кишечным трактом и обменом веществ, чем в контрольной группе (15,2% и 20,2%). В основном это препараты для лечения кислотозависимых расстройств и функциональных нарушений ЖК (которые классифицируются АТС как терапевтическая подгруппа 2-го уровня, WHO Drug 2017/Q3).

Характеристики стула очень схожи в обеих группах с низкой встречаемостью водянистого или твердого стула. Однако в тестируемой группе частота стула несколько выше, чем в контрольной группе. Консистенция стула в тестируемой группе немного мягче, чем в контрольной группе в первые две недели исследования. Однако в целом частота стула находится в физиологических пределах и ее значения ниже, чем у детей, находящихся на грудном вскармливании. Распределение по разным показателям консистенции стула сходно в обеих группах, однако на 2-й и 3-й неделе в тестируемой группе наблюдается немного более мягкий стул. Количество дней, когда наблюдается хотя бы один водянистый стул, и количество дней, когда наблюдается хотя бы 3 водянистых стула, выше в контрольной группе.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что галактоманнановый загуститель улучшает действие NDO, оказываемое на запор, метеоризм или газообразование, диарею и судороги и/или колики, а также на частоту стула, время прохождения желудочно-кишечного тракта, консистенцию стула, время плача, боль в животе, беспокойство, размеры живота, вздутие живота, прием лекарств, предназначенных для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

Пример 3

Результаты клинического исследования, описанного выше в примере 2, подвергают апостериорному анализу на уровне субпопуляции. Отбирают подгруппу младенцев с исходным суммарным баллом IGSQ ≥35 (общее медианное значение). Результаты, описанные Riley et al. 2015 Clin Pediatr 54:1167, позволяют сделать вывод, что оценка выше 30-35 по шкале IGSQ соответствует большему числу желудочно-кишечных симптомов, или более тяжелому желудочно-кишечному расстройству, о чем свидетельствует более высокая частота и жесткость стула, срыгивание/рвота/плач/беспокойство и метеоризм.

Статистически значимое более высокое улучшение показателей IGSQ регистрируют в тестируемой группе по сравнению с контрольной группой (протокольная популяция, n=82; p=0,008) при использовании смешанной модели повторных измерений (MRMM), однако данное улучшение не является статистически значимым в исследуемых группах, относящихся к подгруппе младенцев с исходной суммарной оценкой IGSQ <35 (MMRM, p=0,320), см. фиг. 1.

Улучшение оценки IGSQ в тестируемой группе в основном обусловлено расстройствами нижних отделов желудочно-кишечного тракта, в частности, кластером IGSQ, связанным со стулом, суммарной оценкой, состоящей из отдельных оценок за частоту появления твердого стула в течение прошлой недели (0 раз в неделю; 1 раз в неделю; 2-3 раза в неделю; 4-6 раз в неделю; 7 и более раз в неделю) и частоту возникновения затруднений с прохождением твердого стула в течение последней недели.

Кроме того, кластер, касающийся плача, в субпопуляции младенцев с исходным суммарным баллом IGSQ ≥35, по-видимому, демонстрирует более благоприятный характер во времени для тестируемой группы по сравнению с контрольной группой.

Поскольку детям с повышенным уровнем желудочно-кишечных расстройств чаще назначают лекарства, эти данные актуальны для повседневной практики, поскольку во многих случаях при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта назначают лекарства, а не обеспечивают нутритивную поддержку.

Статистический анализ

Первичный анализ проводят в популяции, выполняющей требования протокола (PP), как определено до блокировки базы данных. Эквивалентность исследуемых групп определяют путем анализа того, находится ли двусторонний доверительный интервал 90% (CI) различий в средних суммарных оценках IGSQ на 4-й неделе в заранее установленных границах эквивалентности (α=0,05). Данные анализируют с использованием линейного подхода смешанной модели повторных измерений (MMRM) по суммарным оценкам IGSQ после исходного уровня в зависимости от лечения, времени (безусловного) и взаимоотношения между лечением и временем в качестве фиксированных эффектов, исходным суммарным оценкам IGSQ как корректирующей ковариантной величиной и центром как случайным эффектом. Анализ чувствительности включает анализ рандомизированной популяции всех индивидуумов, оценку допущения о случайных пропущенных данных и поправку на возможные коварианты. Проводят тест взаимодействия для анализа влияния исходной суммарной оценки IGSQ на эффект, обусловленный вмешательством (предопределенное пороговое значение p<0,1, используемое для сохранения взаимодействия в модели), после чего проводят апостериорный анализ подгрупп с использованием модели MMRM, подобной описанной выше. Результаты, полученные в разных группах, сравнивают с использованием критерия Манна-Уитни. Критерий Кокрана-Мантеля-Хензеля используют для сравнения групп по распределению разных категорий консистенции стула, а встречаемость диареи сравнивают с использованием модели логистической регрессии. Все статистические анализы проводят с использованием SAS Life Science Analytics Framework версии 4.7.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA).

Пример 4. Расфасованная порошкообразная детская смесь, предназначенная для детей от 6 до 12 месяцев

После восстановления с получением готовой к употреблению смеси (13,64 г порошка на 100 мл) композиция содержит в 100 мл:

66 ккал

3,4 г жира (3,3 г растительного масла; рыбий жир и микробное масло в качестве источника DHA и ARA);

1,3 г белка (0,5 г сывороточного белка; 0,8 г казеина);

7,3 г усваиваемых углеводов (7 г лактозы);

0,375 г scGOS (из которых 0,24 г имеет DP 3 или выше, а 15 мг составляют 3’-GL) и 0,04 г lcFOS;

0,4 г камеди рожкового дерева;

30% композиции составляет ферментированная смесь (Lactofidia, от Gallia), которая дает примерно 0,45 г L-молочной кислоты.

Вязкость превышает 10 мПа⋅с при измерении в течение 10 с^-1 при 37°C.

На упаковке указано, что смесь предназначена для лечения регургитации. Упаковка дополнительно включает по меньшей мере одно из следующих показаний: профилактика или лечение легких функциональных желудочно-кишечных расстройств нижнего отдела кишечного тракта. Предпочтительно она включает следующие показания: лечение или профилактика диареи и/или водянистого стула, или уменьшение метеоризма.

Изобретение относится к смеси, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации. Галактоманнановую камедь в качестве загустителя и неусваиваемые олигосахариды применяют для получения питательной композиции, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, с целью лечения и/или снижения риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства нижних отделов кишечного тракта. При этом по меньшей мере часть питательной композиции ферментируется бактериями, продуцирующими молочную кислоту. Причем питательная композиция содержит от 0,25% масс. % до 0,8% масс. % L-молочной кислоты по отношению к сухой массе композиции. Изобретение позволяет предотвратить регургитацию и снизить риск желудочно-кишечных расстройств у младенцев или детей младшего возраста.1 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.

1. Применение галактоманнановой камеди в качестве загустителя и неусваиваемых олигосахаридов для получения питательной композиции, предназначенной для кормления младенцев или детей младшего возраста, страдающих от регургитации, с целью лечения и/или снижения риска по меньшей мере одного функционального желудочно-кишечного расстройства нижних отделов кишечного тракта,

где по меньшей мере часть питательной композиции ферментируется бактериями, продуцирующими молочную кислоту и,

где питательная композиция содержит от 0,25% масс. % до 0,8% масс. % L-молочной кислоты по отношению к сухой массе композиции.

2. Применение по п.1, где функциональное желудочно-кишечное расстройство выбрано из

a) запора,

b) метеоризма,

c) диареи,

d) судорог и/или колик.

3. Применение по п.1 или 2, которое дополнительно предназначено для лечения регургитации.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где неусваиваемые олигосахариды выбраны из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, неусваиваемых декстринов, галактоолигосахаридов, ксилоолигосахаридов, арабиноолигосахаридов, арабиногалактоолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, глюкоманноолигосахаридов, галактоманноолигосахаридов, маннаноолигосахаридов, хитоолигосахаридов, олигосахаридов, содержащих уроновую кислоту, сиалилоолигосахаридов, фукоолигосахаридов и их смесей.

5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где неусваиваемые олигосахариды выбраны из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где питательная композиция содержит от 0,25 до 0,75 г неусваиваемых олигосахаридов на 100 мл.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где галактоманнановая камедь, используемая в качестве загустителя, представляет собой камедь плодов рожкового дерева.

8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где питательная композиция содержит 0,1-0,6 г галактоманнановой камеди в качестве загустителя на 100 мл.

9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где питательная композиция содержит по меньшей мере 30 масс.% интактного казеина по отношению к общему содержанию белка.

10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где питательная композиция представляет собой детскую молочную смесь первого уровня, детскую молочную смесь второго уровня или детскую молочную смесь третьего уровня.

11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где питательная композиция содержит 3'-галактозиллактозу.

12. Применение по любому из предшествующих пунктов, которая предназначена для лечения и/или снижения риска метеоризма.

13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где младенец или ребенок младшего возраста представляет собой младенца или ребенка младшего возраста, имеющего оценку IGSQ 35 или более.