Способ оптимизации регенерационных процессов и профилактики затяжного плеврального выпота после анатомической резекции легкого Российский патент 2024 года по МПК A61K31/505 A61P41/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к торакальной хирургии и может быть использовано для оптимизации регенерационных процессов и профилактики затяжного плеврального выпота после анатомической резекции легкого.

В конце предыдущего столетия возникла концепция ускоренной хирургии, задачей которой является оптимизация всех аспектов лечения хирургических пациентов с целью улучшения процесса послеоперационного восстановления. Одной из возможных осложнений в раннем послеоперационном периоде после анатомической резекции легкого является затяжной послеоперационный плеврит. Этот процесс сопровождается длительным сбросом жидкости по плевральным дренажам, развитие раневой инфекции и инфекции области постановки дренажей, все это способствует увеличению продолжительности пребывания пациентов в стационаре.

В настоящее время критерии для извлечения дренажа из плевральной полости являются объектом обсуждения. При наличии герметичности легочной ткани и благополучной рентгенологической картины единственным определяющим фактором является установленный порог объема плевральной жидкости, выделяемой через дренаж. Согласно многочисленным исследованиям, минимальный порог, при котором возможно безопасно удалять дренаж составляет менее 500 мл в сутки, но, как правило, хирурги убирают дренаж когда отделяемого менее 200 мл. Плевральная жидкость подвергается реабсорбции лимфатической системой со скоростью приблизительно 2 мл в минуту, однако данная скорость может значительно увеличиваться, достигая приблизительно 40-кратного увеличения, с целью предотвращения накопления жидкости. Общий оборот плевральной жидкости оценивается в 0,15 мл на каждый килограмм массы тела в час, а обновление жидкости происходит примерно раз в час [1]. Жидкость как правило формируется из элементов висцеральной плевры. Физиологическое равновесие в плевральной полости неизбежно подвергается нарушениям в результате системной реакции организма и локальных изменений, происходящих после хирургического вмешательства в грудной полости.

Существует предположение о том, что редукция объема легочной ткани приводит к перераспределению легочного кровотока, изменению скорости и гидростатического давления в легочных капиллярах, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие продленного плеврального выпота [2]. Еще одним из возможных объяснений накопления плевральной жидкости в раннем послеоперационном периоде является нарушение лимфатического коллектора корня легкого и средостения, что значительно сказывается на лимфатическом дренаже [3].

Механизмы и причины развития плеврита включают в себя следующие аспекты: увеличение гидростатического и внутриплеврального онкотического давлений, повышение проницаемости капилляров; снижение внутрисосудистого онкотического и интраплеврального отрицательного давлений, а также уменьшение лимфооттока [1]. Систематическая лимфодиссекция может привести к умеренной лимфорее, без развития классического хилоторакса.

Затяжной плевральный выпот следует рассматривать как осложнение, требующее продленного нахождения плевральных дренажей в грудной клетке. Этот процесс сопровождается болевыми ощущениями в области постановки дренажной трубки, увеличенным риском инфицирования и необходимостью долгосрочной реабилитации пациента, а также длительной регенерации послеоперационной раны. Более того, наличие дренажа часто становится единственным фактором, ограничивающим возможность выписки пациента из стационара.

Существует ограниченное количество публикаций, посвященных данной проблеме, в настоящий момент не существует четкого определения «затяжной плеврит». Однако если экстраполировать продленный сброс воздуха, при котором данное определение используется, если сброс воздуха составляет более 5 суток, то логично рассмотреть данное явление в аналогичные сроки.

Учитывая указанные обстоятельства, хирург должен обладать знаниями, позволяющими предвидеть ожидаемый объем плевральной жидкости после операции, что в свою очередь позволяет определить оптимальный момент для извлечения дренажной трубки из плевральной полости.

Разработаны различные способы профилактики послеоперационных осложнений, включая затяжной послеоперационный плевральный выпот.

Известен способ профилактики инфицирования в области хирургического вмешательства, заключающийся в применении антибиотико профилактики, предусматривающей внутримышечное или внутривенное введение цефалоспоринов I-II поколений [4-5].

К причинам, препятствующим достижению указанного ниже технического результата при использовании известного способа, относится отсутствие воздействия на воспалительную реакцию местных тканей на инородные материалы, такие как дренажная трубка или шовный материал. Именно эти элементы могут способствовать образованию экссудата, асептического инфильтрата, а также повышать риск инфицирования в зоне оперативного вмешательства.

Известен способ профилактики затяжного плеврита, заключающийся в облитерации плевральной полости, которая включает применение тканевых реагентов, таких как фибриновый клей, тромбин, тромбоцитарный клей [6].

К причинам, препятствующим достижению указанного ниже технического результата при использовании известного способа, относится то, что введение тканевых реагентов не снижает воспалительную реакцию местных тканей. Сами по себе тканевые реагенты, после полимеризации, становятся инородным материалом. Их белковая природа связана с возможностью индивидуальной непереносимости у пациентов и риском инфицирования области хирургического вмешательства, а также возможным отторжением имплантата. Следует отметить также высокую себестоимость подобных адгезивов, что ограничивает их широкое применение.

Наиболее близким техническим решением по отношению к предложенному по совокупности существенных признаков является способ профилактики раневых осложнений с использованием метилурацила [7]. Метилурацил, принадлежащий к пиримидиновой группе препаратов, применяется в плановой хирургии за 2-3 дня до операции и в течение 6 дней после оперативного вмешательства в дозировке 0,5 г трижды в день.

К причинам, препятствующим достижению указанного ниже технического результата при использовании известного способа, относится низкий стимулирующий эффект на процессы заживления тканевых дефектов, ограниченное противовоспалительное воздействие и влияние на повышение неспецифической резистентности организма к инфекции. Также следует отметить возможные побочные эффекты и противопоказания к применению данного препарата [8].

Перечисленные способы использования лекарственных средств для стимуляции репаративных процессов в области хирургического вмешательства, несмотря на их разнообразие, обладают общими недостатками. Среди них следует выделить высокую вероятность возникновения аллергических реакций при применении этих препаратов. Кроме того, использование некоторых из них может привести к образованию обширных дефектов в зоне операции, что требует проведения повторных оперативных вмешательств и дополнительных ресурсов для устранения возможных осложнений. Это в свою очередь влечет за собой продолжительный процесс реабилитации пациентов. Также некоторые методы применения лекарственных средств могут быть дорогостоящими и недоступными для широкого использования.

Задачей изобретения является создание способа оптимизации регенерационных процессов и профилактики затяжного плеврального выпота после анатомической резекции легкого, который призван быть доступным для массового использования.

Технический результат заключается в снижении воспалительной реакции за счет мембраностабилизирующего и антиоксидантного эффектов, усиления иммунного ответа на хирургическую агрессию, а также стимуляции регенераторных процессов. Эти изменения приводят к предотвращению патологического течения раневого процесса и развития ранних послеоперационных осложнений.

Технический результат достигается тем, что пациентам в послеоперационном периоде назначают гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин - Ксимедон в дозе 0,5 грамма трижды в сутки перед приемом пищи с 1-го по 7-й день включительно.

Этот способ становится эффективным и доступным средством для оптимизации заживления послеоперационной раны и профилактики возможных осложнений.

Суть предложенного способа заключается в использовании гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (Ксимедона) в послеоперационном периоде с 1-го по 7-й день включительно после проведенной анатомической резекции легкого. Препарат назначается в дозировке 0,5 грамма трижды в сутки перед приемом пищи. Этот способ призван оптимизировать процессы заживления послеоперационной раны и предотвращать возможные ранние послеоперационные осложнения.

Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин (Ксимедон) представляет собой оригинальное отечественное лекарственное средство, разработанное Институтом органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (ИОФХ) и Казанским государственным медицинским университетом (КГМУ). С химической точки зрения, гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин представляет собой 1-(β-оксиэтил)- 4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин и является одним из наиболее простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов.

При пероральном приеме гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина происходит быстрое всасывание в течение 0,5-1 часа, с максимальной концентрацией в сыворотке крови через 1,7 часа. Время полувыведения составляет 5,5 часов. Низкий процент связывания с сывороточным альбумином и отсутствие биотрансформации в организме делают препарат безопасным с точки зрения конкурентного воздействия при одновременном приеме других лекарственных средств.

Примененная нами схема приема препарата

Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в раннем послеоперационном периоде до 7 суток включительно, по 0,5 грамма 3 раза в день, обусловлена и обоснована тем, что стимулирующий эффект гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (Ксимедона) наиболее полно проявляется в первые 5-7 дней. В результате этой схемы заживление ран происходит значительно быстрее, чем в контрольной группе, где применяется метилурацил. Сформировавшийся рубец заживает быстрее, разрастание грануляционной ткани менее выражено, и процесс коллагеногенеза запускается раньше, аналогичные процессы проходят также в зоне оперативного вмешательства (корень легкого, средостение).

Прочность рубца на 5-й день оказывается достоверно выше по сравнению с контролем. Заживление ожоговых ран и трофических язв происходит заметно быстрее, чем в контрольных группах (Измаилов С.Г. и соавт., 2019). При этом схема не изменяет этапность заживления ран, и наблюдаются те же фазы раневого процесса, но с значительным их укорочением (Горбунов С.М., 1979; Бесчастнов В.В. и соавт., 2011).

Препарат "Ксимедон" обладает значительной регулирующей способностью воздействия на воспалительный процесс, как указывалось в исследованиях (Горбунов С.М. и соавт., 1978). На первой стадии воспаления препарат проявляет протективное воздействие на клеточном уровне, включая мембраностабилизирующий (включая мембраны лизосом лейкоцитов), антиоксидантный, адаптогенный и антибактериальный эффекты.

Морфологические данные свидетельствуют о том, что "Ксимедон" препятствует большинству некробиотических процессов фазы альтерации, при этом этот период существенно сокращается (Кедрин М.Ю., 1999; Горбунов С.М. и соавт., 1978).

На второй стадии воспаления "Ксимедон" проявляет выраженное противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию, и резко сокращает период экссудации. Препарат оказывает мощное воздействие в раннем этапе фазы пролиферации, способствуя быстрой активации коллагеногенеза, наилучшей васкуляризации и ускоренной эпителизации зоны шва. Положительное воздействие "Ксимедона" на тканевое сосудистое русло объясняется ликвидацией внутрисосудистого стаза, снятием спазма артериол, устранением пареза венул, ускорением кровотока и нормализацией соотношения свертывающей и антикоагулянтной систем. Также необходимо учитывать тот факт, что нами предложенная дозировка препарата «Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин» по 0,5 грамм 3 раза в день обусловлена тем, что площадь раневой поверхности не так велика по сравнению с другими операционными пособиями, при которых ранее применялся Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина «Ксимедон» в значительно больших дозировках.

На данный момент не существует известных данных или известных применений Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (Ксимедона) для оптимизации регенерационных процессов в послеоперационной в послеоперационном периоде после анатомической резекции легкого.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:

На фиг. 1- Пациентка Ж., 1957 г.р., вид плевральной полости на 5 сутки после оперативного вмешательства.

На фиг. 2 - Пациент А., 1965 г.р., послеоперационная рана после оперативного лечения на 7 сутки.

Предложенный способ лечения реализуется следующим образом. Пациентам, находящимся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре после проведения анатомической резекции легкого, назначается пероральное введение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в послеоперационном периоде с 1 по 7 сутки включительно. Дозировка препарата составляет 0,5 грамма и принимается 3 раза в сутки перед приемом пищи.

Обоснование данной терапевтической схемы основывается на данных, указывающих, что 4-6 сутки после операции характеризуются наиболее интенсивным воспалительным процессом [9]. Фаза воспаления послеоперационной раны длится в среднем ±6 суток, и именно в этот период наблюдается высокая активность, сопровождающаяся выбросом медиаторов, нарушением проницаемости сосудистой стенки и экссудацией, что может привести к различным послеоперационным осложнениям [10].

Проведено лечение по данному способу на 17 пациентах, что подтверждено Актом использования в ЛПУ. На фоне применения данного препарата у пациентов отмечалось существенное уменьшение количества отделяемой жидкости по плевральным дренажам, что способствовало более раннему удалению дренажей и сокращению нахождения больных в стационаре по сравнению с контрольной группой пациентов. При лабораторном анализе дренажной жидкости в динамике было снижение показателей оцениваемых параметров, что говорит о положительном эффекте применения данного способа. В ходе терапии не выявлено непереносимости или побочных эффектов при приеме данного препарата. Представлены 2 примера применения Ксимедона на пациентах после резекции легкого при раке легкого.

Клинический пример №1 (стационарно).

Пациентка Ж., 1957 г.р., была госпитализирована в отделение торакальной хирургии многопрофильного стационара 22.11.2023 года с предварительным диагнозом "Рак верхней доли левого легкого T1N0M0 IA1 стадии". Из медицинской истории следует, что она считает себя больной около года после перенесенного случая Covid-19. При прохождении флюорографии выявлено затемнение в легочной ткани верхней доли левого легкого. Повторное обследование также подтвердило наличие очага изменения размером 21×23 мм в С1-С2 левого легкого по результатам КТ от 17.01.2023 года. По КТ от 26.08.2023 года отмечено сохранение зоны матового стекла до 22 мм в С1-С2 левого легкого с симптомом бронхограммы.

Пациентка отказалась от предложенного дообследования и верификации, после чего была направлена в ГУЗ "Областной клинический онкологический диспансер" г. Ульяновск для проведения оперативного лечения. Пациентке была выполнена торакотомия слева, анатомическая трисегментэктомия (С1,С2,С3) - 23.11.2023 года.

Пациентке был назначен гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин (Ксимедон) по 0,5 грамма 3 раза в сутки до приема пищи в течение 7 суток после операции (до 01.12.23). Повышение температуры у пациентки в послеоперационном периоде не отмечалось, что свидетельствует о хорошем течении послеоперационного периода.

Обзорная рентгенография органов грудной клетки на следующие сутки после операции подтвердила полное расправление легкого и его герметичность, что считается отличным результатом в хирургическом лечении рака легкого. В динамике было отмечено уменьшение количества отделяемой жидкости по дренажу в сравнении с контрольной группой, что говорит о положительном результате применения Ксимедона.

Контрольное обследование через 5 суток после операции также показало состояние после операции на легочной ткани, что свидетельствует о стабильности и отсутствии осложнений в послеоперационном периоде, (фиг. 1)

Анализ плевральной жидкости на 2-й и 5-й сутки после операции показал существенное снижение уровней белка, лейкоцитов и нейтрофилов в динамике. Эти изменения могут указывать на улучшение воспалительного процесса и быстрое восстановление тканей в послеоперационном периоде.

Визуальный контроль свидетельствует о прочном срастании краев послеоперационной раны уже на 3-й сутки, что также является положительным фактором. Отсутствие расхождения краев операционной раны и наличие тонкого эстетического рубца на 7-й сутки после операции создают благоприятные условия для ранней выписки пациентки из стационара.

Пациентка выписана из стационара на 8 сутки, дренаж из плевральной полости удален на 5 сутки послеоперационного периода, при отсутствии отделяемого.

Данный клинический пример свидетельствует об эффективном влиянии использования препарата Ксимедон в качестве профилактики затяжного плеврального выпота, о чем говорит раннее удаление дренажной трубки и меньше количество койко-дней, проведенных пациентом в стационаре, по сравнению с контрольной группой наблюдения.

Клинический пример №2 (стационарно).

Пациент А., 1965 г.р., находился на лечении в отделении торакальной хирургии онкологического диспансера с 01.12.23 по 08.12.23 с диагнозом: Злокачественное новообразование нижней доли левого легкого T2aNxM0 IB стадии. После консультации заведующего отделения торакальной хирургии областного клинического онкологического диспансера был госпитализирован для проведения оперативного лечения. 04.12.23 пациенту была выполнена однопортовая торакоскопическая нижняя лобэктомия слева, с лимфодиссекцией средостения. По завершению оперативного вмешательства дренаж был установлен через первичный доступ.

Пациенту был назначен пероральный прием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (Ксимедон) в дозе по 0,5 грамма 3 раза в сутки (№7) до 7 суток включительно после проведения хирургического лечения (пациент принимал данное лечебное средство до 08.12.2023, поскольку на фоне положительной динамики и удаления дренажа на 3 сутки был выписан ранее ожидаемого срока окончания приема данного лекарственного препарата).

У пациента, подвергшегося оперативному вмешательству, отмечено восстановление нормальной температуры тела уже в первые 24 часа после хирургического воздействия. Регрессия локальных признаков воспаления в области операционной раны произошла на вторые сутки после хирургического вмешательства, что свидетельствует о благоприятном ходе раннего послеоперационного периода, скором разрешении воспалительных проявлений и ускоренном протекании процессов регенерации. Визуальный контроль выявил устойчивое и эстетичное срастание краев операционной раны, что послужило основанием для выписки пациента на седьмые сутки после операции (см. фиг. 2).

На следующий день после оперативного вмешательства проведена обзорная рентгенография органов грудной клетки, результаты которой подтвердили полную герметичность и расправление легкого. Контрольная рентгенография легочной ткани на следующий день после операции показала состояние, характерное для послеоперационного периода.

У пациента отмечен минимальный объем плеврального выпота, что позволило удалить плевральный дренаж уже на третьи сутки после операции. Этот срок оказался короче медианного срока удаления дренажа после видео-ассистированной лобэктомии (4 сут.) и меньше медианы открытой лобэктомии (6 сут.). Раннее удаление дренажа сопровождалось значительным снижением болевого синдрома в области грудной клетки и оказало положительное воздействие на психоэмоциональное состояние пациента.

Применение данного препарата обеспечивает эффективную профилактику затяжного плеврального выпота за счет комплексного воздействия, что способствует минимальным срокам использования плевральной дренажной трубки. Это также приводит к уменьшению болевого синдрома в области грудной клетки, улучшению психоэмоционального состояния пациента, сокращению сроков госпитализации и ускорению процессов реабилитации после оперативного вмешательства.

Вывод: Исходя из вышеизложенного, можно утверждать, что использование гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (Ксимедона) в раннем послеоперационном периоде существенно улучшает результаты лечения пациентов, перенесших анатомическую резекцию легкого.

Это достигается статистически значимым снижением воспалительных процессов и активацией иммунной реакции на хирургическую агрессию, а также улучшением регенеративных процессов и укреплением защитных механизмов организма, что приводит к уменьшению частоты и тяжести послеоперационных осложнений, в частности, развития затяжного плеврального выпота. Отсутствие негативных эффектов, таких как аллергические реакции на препарат, подтверждает безопасность его использования.

Этот способ лечения не обременен высокими затратами. Применение данной методики существенно сокращает время пребывания пациентов в стационаре после операции в многопрофильном медицинском учреждении, что в конечном итоге снизит финансовые затраты на лечение данной категории пациентов. Кроме того, это приведет к минимизации количества койко-дней и повышению экономической эффективности, а также сокращению трудовых потерь.

Список источников литературы

1. Paone, G., de Rose, G., Giudice, G. С., & Cappelli, S. (2018). Physiology of pleural space after pulmonary resection. Journal of XiangyaMedicine, 3(3). https://doi.org/10.21037/JXYM.2018.03.01

2. Brunelli, A., Beretta, E., Cassivi, S. D., Cerfolio, R. J., Detterbeck, F., Kiefer, Т., Miserocchi, G., Shrager, J., Singhal, S., van Raemdonck, D., & Varela, G. (2011). Consensus definitions to promote an evidence-based approach to management of the pleural space. A collaborative proposal by ESTS, AATS, STS, and GTSC. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery: Official Journal of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery, 40(2), 291-297. https://doi.org/10.1016/J.EJCTS.2011.05.020

3. Тонеев E.A., Пикин O.B., Чарышкин А.Л. Лимфотропная терапия в профилактике послеоперационных осложнений у больных раком легкого. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2023; 12(2): 19-25. https://doi.org/10.17116/onkolog20231202119

4. Козлов С.Н. Антибактериальные препараты в клинической практике. - М., 2009. - С. 207-211; Клиническая хирургия: национальное руководство / под ред. B.C. Савельева. - М., 2008. - Т. 1. - С. 158-162.

5. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. - М.: Боргес, 2001. 432 с.

6. Bercial М.Е. et al.. Suction drains, quilting sutures, and fibrin sealent in the prevention of seroma formation in abdominoplasty: which is the best strategy? Aesthetic plastic surgery. - 2012. - Vol. 36. - No 2. -P. 370-373; Bullocks J. et al.. Prevention of Hematomas and Seromas. Semin. Plast. Surg. - 2006. - Vol. 20, No 4. - P. 233-40.

7. БиличГ.Л., Стимуляция регенерации и защитных механизмов в детской хирургии / Г.Л. Билич. - М.: Медицина, 1976. - 223 с; Русаков, В.И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии / В.И. Русаков. - Ташкент: Медицина, 1971. - 376 с.

8. Справочник Видаль 2009 г. http//www.webvidal.ru/2019/AV_1947.htm 6; Медицинский справочник лекарств Медицинская энциклопедия. http//medinfa.ru/drug/ 11/1499/

9. Паршиков В.В., Миронов А.А., Аникина Е.А., Заславская М.И., Алехин А.И., Казанцев А.А. Протезирующая пластика ультралегкими сетками в условиях бактериальной контаминации. Современные технологии в медицине. - Т. - 7. - No4. - 2015. - С. 64-71.

10. Иванов С.В., Иванов И.С., Мамедов Р.А., Катунина Т.П., Цуканов А.В. Динамика профиля цитокинов у больных с послеоперационными грыжами брюшной стенки при протезировании с использованием политетрафторэтилена и поливинилиденфторида. Клиническая хирургия. - 2012. - No 7. - С. 37-41.

Изобретение относится к области медицины, а именно к торакальной хирургии и онкологии. В послеоперационный период, после анатомической резекции легкого, с 1-го по 7-й день включительно, пациент принимает гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин – Ксимедон в дозе 0,5 грамма трижды в сутки перед приемом пищи. Способ позволяет снизить воспалительный ответ, усилить иммунную реакцию организма на хирургическое вмешательство, что, в свою очередь, приводит к предотвращению патологического течения послеоперационного раневого процесса и возникновению ранних послеоперационных осложнений. 2 ил., 2 пр.

Способ оптимизации регенерационных процессов и профилактики затяжного плеврального выпота после анатомической резекции легкого путем применения лекарственных средств, отличающийся тем, что пациентам в послеоперационном периоде назначают гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин - Ксимедон в дозе 0,5 грамма трижды в сутки перед приемом пищи с 1-го по 7-й день включительно.