Способ прогнозирования выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой Российский патент 2025 года по МПК G01N33/68 G01N33/574 A61B6/03 A61B8/13 G16H50/30 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Может быть использовано для прогнозирования продолжительности жизни у больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой.

Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) занимает второе место по распространенности среди злокачественных новообразований печени. Холангиокарциномы разделяют по анатомическому расположению на внепеченочные и внутрипеченочные, причем последняя локализация встречается реже и составляет 10-20% [Ghio M., Vijay A. Intrahepatic cholangiocarcinoma: Evolving role of neoadjuvant and targeted therapy. Ann. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2023; 27(2): 123-130]. Резекция печени позволяет достичь наилучших результатов выживаемости больных внутрипеченочным ХЦР, однако радикальное удаление опухоли возможно менее, чем у 1/3 больных, а 5-летняя выживаемость после хирургического метода составляет 20-43%. Даже при R0-резекции рецидив заболевания возникает более, чем у 60% пациентов. [Woodhead G., Lee S., Struycken L., et al. Interventional radiology locoregional therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma. Life. 2024; 14: 217.; Mauro E., Ferrer-Fаbrega J., Sauri T., et al. New challenges in the management of cholangiocarcinoma: The role of liver transplantation, locoregional therapies, and systemic Therapy. Cancers 2023;15:1244; European Association for the Study of the Liver. EASL-ILCA Clinical Practice Guidelines on the management of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2023;79(1):181-208]. Медиана выживаемости больных нерезектабельным ХЦР без специфического лечения составляет около полугода, а показатели 5-летней выживаемости не превышают 10% [Чжао А.В., п/ред. Холангиоцеллюлярная карцинома. М: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 191 с; Moris D., Palta M., Kim C., et al. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: An overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians. CA Cancer J. Clin].

Системная химиотерапия является основным методом лечения нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномы [Бредер В.В., Базин И.С., Балахнин П.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных злокачественными опухолями печени и желчевыводящей системы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 494-538; Mauro E., Ferrer-Fаbrega J., Sauri T., et al. New challenges in the management of cholangiocarcinoma: The role of liver transplantation, locoregional therapies, and systemic Therapy. Cancers 2023;15:1244]. Применение комбинации гемцитабина с препаратами платинового ряда позволило увеличить медиану выживаемости с 8,1 мес до 11,7 мес, по сравнению с монотерапией гемцитабином [Valle J., Wasan H., Palmer D.H., et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (14): 1273-81]. Добавление иммунотерапии к системной химиотерапии увеличило медиану выживаемости до 12,8 мес [Oh D., Ruth He., Qin S., et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM evidence. 2022;1(8):EVIDoa2200015]. В последнее годы растет число публикаций, посвященных успешному применению регионарной химиотерапии у больных холангиокарциномой. Так, по данным J. Edeline с соавт. (2021) при проведении химиоинфузии и химиоэмболизации медиана выживаемости составила 21 мес и 15,9 мес, соответственно [Edeline J., Lamarca A., McNamara M.G., et al. Locoregional therapies in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: A systematic review and pooled analysis. Cancer Treat Rev. 2021;99:102258].

Рентгенологические исследования являются основными методами оценки объективного ответа на проводимое специфическое лечение больных ХЦР. Своевременная оценка ответа на противоопухолевую терапию позволяет изменить тактику лечения при ее неэффективности, что приведет к возможному улучшению отдаленных результатов. [Тихомирова А.В. Критерии оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):34-40].

Для диагностики и контроля опухолевого распространения внутрипеченочной ХЦК преимущественно применяется КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Чувствительность и специфичность метода составляют 58-90% и 80-94%, соответственно. [Kim Y., Yeom S., Shin H., et al. Clinical Staging of Mass-Forming Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Computed Tomography Versus Magnetic Resonance Imaging. Hepatology communications, 2021; 5(12): 2009-2018].

В настоящее время применяются критерии оценки объективного ответа RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (2009 г. ), основанные на контроле числа, а также размеров (суммы диаметров) опухолевых очагов и mRECIST 1.1 (2010 г. ), при этом разделяют полный и частичный ответ на лечение, стабилизацию и прогрессирование заболевания. [Levy J., Zuckerman J., Garfinkle R., et al. Intra-arterial therapies for unresectable and chemorefractory colorectal cancer liver metastases: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2018;20(10):905-915; Жолдыбай Ж.Ж., Хуснутдинова Г.И., Жакенова Ж.К., и др. Критерии RECIST 1.1, MRECIST 1.1: радиологическ. Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2021; 3: 291-295]. Недостатком рентгенологических методов является невозможность точного определения момента начала прогрессирования заболевания. Для оценки динамики опухолевого процесса лучевые исследования проводят в запланированные сроки, с промежутками между обследованиями от двух и более месяцев. Ежемесячное выполнение радиологических исследований не рекомендуется из-за высокой лучевой нагрузки. Таким образом, истинный момент начала прогрессирования фактически находится в пределах временного промежутка между двумя контрольными точками. Радиологическая оценка прогрессирования заболевания допускает возможность погрешности измерения и систематической ошибки. [Тихомирова А.В. Критерии оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):34-40]. Кроме этого, методы визуализации описывают только макроскопические изменения очагов в печени без учета лабораторных показателей. Это не позволяет диагностировать прогрессирование заболевание на ранней стадии, когда изменения происходят на микроскопическом (биохимическом) уровне, что исключает возможность своевременного изменения тактики лечения, что приводит к неблагоприятному прогнозу и уменьшению общей выживаемости.

Лабораторная диагностика внутрипеченочной ХЦК неспецифична и редко бывает информативной за исключением иммунохимических тестов на антигены сыворотки крови - ракового эмбрионального антигена (РЭА) и карбогидратного антигена 19-9 (СА 19-9). В настоящее время назначение эти онкомаркеры широко применяется в клинической практике с целью мониторинга эффективности химиотерапевтического лечения. Чувствительность и специфичность онкомаркера СА 19-9 выше по сравнению с РЭА: 72-86% и 84-92%, против 79-85% и 40-70%, соответственно. [Blechacz B.G., Feldman G.J. Tumors of the bile ducts, gallbladder, and ampulla. Sleisenger and Fordtran’s Gastro- intestinal and Liver Disease. 2010; 9 (1): 1171-1176.; Fang T., Wang H., Wang Y., et al. Clinical Significance of Preoperative Serum CEA, CA125, and CA19-9 Levels in Predicting the Resectability of Cholangiocarcinoma. Dis Markers. 2019;4:6016931]. При множественных опухолевых узлах в печени концентрация CA 19-9 увеличивается ≥1000 Ед/мл, что является предиктором плохого прогноза заболевания [Гурмиков Б. Н., Коваленко Ю. А., Вишневский В. А., и др. Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак: диагностика и лечение. Анналы хирургической гепатологии. 2018;23(4):108-117].

F. Hahn с соавт. (2020) сравнили изменение уровня СА 19-9 с данным лучевой диагностики. Авторы пришли к заключению, что при повышении онкомаркера больше 55 Ед/мл прогрессирование отмечено у 76%, стабилизация у 24%, и ни в одном случае не определялся частичный ответ. [Hahn F., Miller L., Jungmann F., et al. Survival prediction for patients with non-resectable intrahepatic cholangiocarcinoma undergoing chemotherapy: a retrospective analysis comparing the tumor marker CA 19-9 with cross-sectional imaging. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(7):1883-1890; Loosen S.H., Roderburg C., Kauertz K.L., et al. CEA but not CA19-9 is an independent prognostic factor in patients undergoing resection of cholangiocarcinoma. Sci Rep. 2017;7:16975].

Lee B., с соавтр. (2016) одними из первых отметили взаимосвязь уровня онкомаркеров во время специфического лечения с показателями выживаемости у больных внутрипеченочной ХЦК. Авторы пришли к заключению, что снижение CA 19-9 ≥ 50% и/или уровень CA 19-9 ≤ 1000 Ед/мл после проведенного лечения ассоциировался с лучшим прогнозом выживаемости. [Lee B., Lee S., Son J., et al. Prognostic value of CA 19-9 kinetics during gemcitabine-based chemotherapy in patients with advanced cholangiocarcinoma. Journal of gastroenterology and hepatology, 2016;31(2):493-500]. К похожему мнению пришли Lee D., с соавтр. (2017), оценивая динамику онкомаркеров СА 19-9 и РЭА после каждого цикла в течение химиотерапии больных нерезектабельным ХЦК. У пациентов с исходно повышенным уровнем СА 19-9 (≥ 37 Ед/мл) и РЭА (≥5 нг/мл) снижение онкомаркеров после первого цикла химиотерапии было ассоциировано с более благоприятными "опухоль-ориентированными" результатами: время до прогрессирования при снижении СА 19-9/РЭА и при отсутствии динамики онкомаркеров после одного цикла составило 6,3/7,4 и 3,6/3,6 мес, соответственно, а общая выживаемость для обоих онкомаркеров составила - 12,3 мес и 6,5 мес, соответственно. С помощью многофакторного анализа авторы заключили, что снижение CA 19-9 и РЭА после первого цикла химиотерапии было независимым положительным прогностическим фактором как для времени до прогрессирования, так и для общей выживаемости. [Lee D., Im S., Kim Y., et al. CA19-9 or CEA Decline after the First Cycle of Treatment Predicts Survival in Advanced Biliary Tract Cancer Patients Treated with S-1 and Cisplatin Chemotherapy. Cancer Res Treat. 2017;49(3):807-815].

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому, является способ диагностики лечебного ответа у пациентов с метастазами в печень колоректального рака, опубликованный в патенте РФ № 2800325, который выбран нами в качестве прототипа.

Способ-прототип осуществляли путем определения в крови показателей уровней концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 до начала лечения, результаты которых суммировали и затем определяли сумму данных показателей после проводимого химиотерапевтического лечения. После чего производили сравнительную оценку полученной суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров после лечения с суммой показателей уровней концентрации онкомаркеров, полученных до проводимого лечения. Снижение уровня опухолевых маркеров до референсных значений при изначальном их повышении, расценивали как полный ответ на лечение. Уменьшении суммы онкомаркеров более чем на 30%, относительно данных до проведенной специфической терапии, расценивали как частичный ответ. Снижение менее чем на 30% или увеличении не более чем на 20% расценивали как стабилизацию. Увеличении суммы более, чем на 20% относительно начала лечения, считали прогрессированием заболевания.

Несомненно, способ доказал свою эффективность. Предложенная система оценки эффективности проводимой терапии является легко воспроизводимой, не требует сложной системы подсчета результатов и одномоментно учитывает данные сразу двух онкомаркеров. Однако предлагаемый способ не лишен ряда недостатков.

Во-первых, опухолевые маркеры СА 19-9 и РЭА не являются доказательством холангиогенной природы опухоли печени. Во-вторых, СА 19-9 не определяется у 7% пациентов из-за отсутствия антигена Льюиса. Кроме этого, повышение уровня этого онкомаркера отмечается и у больных с неопухолевой патологией желчных путей при билиарной обструкции, гепатитах, желчекаменной болезни и т.п. [Гурмиков Б. Н., Коваленко Ю. А., Вишневский В. А., и др. Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак: диагностика и лечение. Анналы хирургической гепатологии. 2018;23(4):108-117]. Помимо этого, по данным литературы чувствительность и специфичность СА 19-9 и РЭА имеет широкий диапазон: от 50 до 90% и от 40 до 98%, соответственно [Jaklitsch M, Petrowsky H. The power to predict with biomarkers: carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) and carcinoembryonic antigen (CEA) serum markers in intrahepatic cholangiocarcinoma. Transl Gastroenterol Hepatol 2019;4:23]. Поэтому при оценке ответа опухоли на лечение по уровню онкомаркеров возрастает число ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Таким образом, можно считать, что к настоящему времени вопрос прогнозирования выживаемости при паллиативном лечении нерезектабельной внутрипеченочной ХЦК практически не решен, так как все известные на сегодняшний день методики не обладают достаточной диагностической точностью и информативностью. Оценка эффективности терапии только по одному онкомаркеру не является достоверной. Так, например, повышение уровня СА 19-9 у больных ХЦР может быть связано с развитием механической желтухи. Также существующие методики направлены на оценку эффективности и выживаемости больных или других нозологических форм, или резектабельных форм внутрипеченочного ХЦР.

Занимаясь регулярно лечением больных внутрипеченочным ХЦР, мы пришли к выводу, что необходимо разработать новую методику оценки эффективности проводимого лечения и прогноза выживаемости, которая будет основана на комбинации данных уровней концентрации двух наиболее специфичных для данной нозологии онкомаркеров и результатов компьютерной томографии.

Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке нового способа выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой.

Этот результат достигается тем, что в известном способе прогнозирования выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой, включающем оценку эффективности результатов проведенного химиотерапевтического лечения путем определения в крови больного до начала лечения и после уровней онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 и сравнение полученных показателей, согласно изобретению, для оценки эффективности результатов проведённого лечения, уровень РЭА после проведенного лечения сравнивают с уровнем РЭА полученным до лечения и уровень СА 19-9 после проведенного лечения сравнивают с уровнем СА 19-9 полученным до лечения и полученным показателям присваивают баллы:

уровень РЭА в пределах референсных значений оценивается как полный ответ на лечение - 1 балл;

уровень СА 19-9 в пределах референсных значений оценивается как полный ответ на лечение - 1 балл;

уменьшение уровня РЭА после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивается как частичный ответ- 2 балла;

уменьшение уровня СА 19-9 после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивается как частичный ответ- 2 балла;

уменьшение уровня РЭА менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивается как стабилизацию - 3 балла;

уменьшение уровня СА 19-9 менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивается как стабилизацию - 3 балла;

увеличение уровня РЭА на 20% и более относительно уровня до лечения оценивается как прогрессирование на данное лечение - 4 балла;

увеличение уровня СА 19-9 на 20% и более относительно уровня до лечения оценивается как прогрессирование на данное лечение - 4 балла;

дополнительно больному выполняют визуализацию и определение размеров опухолевых очагов в органах грудной клетки и брюшной полости при помощи КТ или МРТ до начала химиотерапевтического лечения и после, затем полученные данные после лечения сравнивают с данными до начала лечения и полученным показателям присваивают баллы:

исчезновение опухолевых очагов после лечения оценивается как полный ответ на лечение - 1 балл,

уменьшение размеров опухолевых очагов на 30% и более после лечения относительно их размеров до лечения оценивается как частичный ответ на лечение - 2 балла,

уменьшение размеров опухолевых очагов менее чем на 30% и/или увеличение размеров менее чем на 20% относительно их размеров до лечения оценивается как стабилизация - 3 балла,

увеличение размеров опухолевых очагов на 20% и более после лечения относительно их размеров до лечения и/или появление одного или нескольких новых очагов оцениваются как прогрессирование - 4 балла, далее баллы суммируют для каждого показателя, после чего рассчитывают коэффициент балльной значимости (К) по формуле

К = (х×1) + (y×2) + (z×3),

где х - количество баллов, рассчитанное для РЭА

у - количество баллов, рассчитанное для СА 19-9

z -количество баллов, рассчитанное для КТ или МРТ

1 - коэффициенты значимости РЭА

2 - коэффициенты значимости СА 19-9.

3 - коэффициенты значимости КТ или МРТ

и при значении К от 6 до 18 прогнозируемая выживаемость составит более 12 месяцев, а при значении К от 19 до 24 прогнозируемая выживаемость составит менее 12ти месяцев.

Способ осуществляется следующим образом.

Перед началом и после проведения химиотерапевтического лечения у больных в крови определяют уровни концентрации двух онкомаркеров: раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9. Затем уровень РЭА после проведенного лечения сравнивают с уровнем РЭА полученным до лечения и уровень СА 19-9 после проведенного лечения сравнивают с уровнем СА 19-9 полученным до лечения. Измерение двух особенно специфичных для внутрипеченочной ХЦК онкомаркеров и сравнение их показателей отдельно друг от друга позволяет наиболее достоверно (за счет разной чувствительности и специфичности маркеров) оценить опухолевых ответ на проводимое химиотерапевтическое лечение, а в дальнейшем прогнозировать выживаемость.

Критерии оценки опухолевого ответа на проводимое противоопухолевое лечение согласно показателям разности, в процентах концентрации онкомаркеров в крови больного по отдельности, следующие:

Уровень РЭА в пределах референсных значений, при условии повышенных показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения, оценивается как полный ответ на лечение, т.е. исчезновение всех опухолевых очагов при проведении противопухолевого лечения;

Уровень СА 19-9 в пределах референсных значений, при условии повышенных показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения, оценивается как полный ответ на лечение, т.е. исчезновение всех опухолевых очагов при проведении противопухолевого лечения;

Уменьшение уровня РЭА после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивается как частичный ответ, т.е. уменьшение размеров опухолевых очагов более чем на 30 % относительное показателей до начала, проводимого противопухолевого лечения;

Уменьшение уровня СА 19-9 после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивается как частичный ответ, т.е. уменьшение размеров опухолевых очагов более чем на 30 % относительное показателей до начала, проводимого противопухолевого лечения;

Уменьшение уровня РЭА менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивается как стабилизацию, т.е. уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно показателей до начала, проводимого противопухолевого лечения;

Уменьшение уровня СА 19-9 менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивается как стабилизацию, т.е. уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно показателей до начала, проводимого противопухолевого лечения;

Увеличение уровня РЭА на 20% и более относительно уровня до лечения оценивается как прогрессирование на данное лечение, т.е. увеличение размеров опухолевых очагов на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала, проводимого противопухолевого лечения;

Увеличение уровня СА 19-9 на 20% и более относительно уровня до лечения оценивается как прогрессирование на данное лечение, т.е. увеличение размеров опухолевых очагов на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала, проводимого противопухолевого лечения.

Затем, полученным значениям присваивают баллы (Таблица 1).

Таблица 1. Опухолевый ответ на проводимое лечение, переведенный в балльный показатель.

Оценка Балл Полный ответ 1 Частичный ответ 2 Стабилизация 3 Прогрессирование 4

Применение рентгенологических методов исследований, а именно КТ и МРТ, для контроля ответа опухолевого процесса на проводимое химиотерапевтическое лечение, рекомендовано стандартами медицинской помощи и широко используется в клинической практике для оценки размеров опухолевых очагов в органах грудной клетки и брюшной полости.

По стандартам диагностики и лечения внутрипеченочной ХЦК всем пациентам до начала, в процессе и после лечения рекомендуется выполнить КТ органов брюшной полости и/или МРТ. Эти методы диагностики используют для определения распространенности опухолевого процесса, выявления поражения лимфатических узлов, инвазии органов и отдаленных метастазов, а также для дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными опухолями.

Затем полученные данные после лечения сравнивают с данными до начала лечения по известной шкале RECIST 1.1:

Исчезновение опухолевых очагов после лечения оценивается как полный ответ на лечение;

Уменьшение размеров опухолевых очагов на 30% и более после лечения относительно их размеров до лечения оценивается как частичный ответ на лечение;

Уменьшение размеров опухолевых очагов менее чем на 30% и/или увеличение размеров менее чем на 20% относительно их размеров до лечения оценивается как стабилизацию;

Увеличение размеров опухолевых очагов на 20% и более после лечения относительно их размеров до лечения и/или появление одного или нескольких новых очагов оцениваются как прогрессирование.

Затем полученным показателям присваивают баллы (Таблица 1).

Затем с полученными показателями рассчитывают коэффициент балльной значимости (К) по формуле

К = (х×1) + (y×2) + (z×3),

где х - количество баллов, рассчитанное для РЭА

у - количество баллов, рассчитанное для СА 19-9

z -количество баллов, рассчитанное для КТ или МРТ

1 - коэффициенты значимости РЭА

2 - коэффициенты значимости СА 19-9.

3 - коэффициенты значимости КТ или МРТ.

При использовании формулы диапазон результатов коэффициента балльной значимости составляет от 6 до 24 баллов. Полный, частичный ответ и стабилизацию, полученные по данным трех методов, расценивали, как благоприятный прогноз (сумма баллов 6-18). Если отмечается прогрессирование хотя бы по одному методу с наименьшим показателем коэффициента значимости (онкомаркер РЭА=1 балл) и при стабилизации по остальным двум, то по формуле результат составляет 19 баллов. Соответственно, сумму баллов 19-24 считали неблагоприятным прогнозом.

Коэффициенты значимости РЭА, СА 19-9 и результатов КТ или МРТ были установлены нами на основании чувствительности и специфичности трех методов исследования, которые были указаны выше, а также на основании полученных данных при анализе результатов нашего исследования. Результаты инструментальных методов исследований предоставляют наиболее информативное заключение о динамике опухолевого процесса за счет макроскопической визуализации опухолевых очагов. Показатель СА 19-9 в нашей группе исследования более точно отображал динамику опухолевого ответа, чем показатель РЭА. Таким образом, на основании данных литературы о показателях чувствительности и специфичности и собственных результатах, для лучевых методов исследования был установлен коэффициент значимости 3 - самый высокий, как показатель большей точности метода, для СА 19-9 и РЭА коэффициенты составили 2 и 1 балл, соотвественно.

Формула вычисления разработана в результате исследования опухолевого ответа и прогноза выживаемости у 15 больных нерезектабельной внутрипеченочной ХЦК (таблица 2). Во всех случаях была прослежена выживаемость. При анализе формулы и подсчете результатов всех пациентов был установлен балльный порог благоприятного и неблагоприятного прогноза, а также определены показатели предполагаемой выживаемости. По данным нашего исследования медиана общей выживаемости в группе неблагоприятного и благоприятного прогноза составила 8,1 (95% доверительный интервал (ДИ) 5,7-11,9) мес и 16,6 (95% ДИ 12,7-20,3) мес, соответственно (p<0,05) (таблица 2). Стоит отметить, что полученные нами данные не противоречат данным мировой литературы: в рандомизированном исследовании ABC-02 применение схемы GEMCIS (гемцитабин+цисплатин) увеличивает выживаемость больных с нерезектабельной холангиокарциномой по сравнению с монотерапией гемцитабином: медиана выживаемости составляет 11,7 мес vs 8,1 мес, соответственно [Valle J., Wasan H., Palmer D.H., et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (14): 1273-81]. Добавление в схему лечения дурвалумаба позволяет увеличить медиану общей выживаемости до 12,9 мес [Oh D., Ruth He., Qin S., et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM evidence. 2022;1(8):EVIDoa2200015]. Таким образом, достижение выживаемости в 12 месяцев и более мы рассматриваем, как благоприятный прогноз.

Таблица 2. Результаты прогноза выживаемости у больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой по данным формулы подсчета коэффициента балльной значимости (критерий х², р<0,05).

№ п/п Пол, возраст Сумма баллов Прогноз Медиана выживаемости (мес) 1 М., 60 14 Благоприятный 17,3 2 Ж., 58 14 17,6 3 М., 70 15 14,7 4 Ж., 84 16 16,6 5 М., 54 16 20,3 6 Ж., 56 16 14,3 7 М., 53 17 12,7 8 Ж., 60 19 Неблагоприятный 6 9 Ж., 66 19 8,4 10 Ж., 69 20 11,9 11 Ж., 48 20 12 12 Ж., 80 21 10 13 Ж., 37 23 6,6 14 Ж., 44 23 8,1 15 Ж., 69 24 5,7

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Пациентка Г., 37 лет с диагнозом внутрипеченочная холангиокарцинома T3N0M1 (hepar) IVb ст. По данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием от 19.08.22 выявлены билобарные множественные образования от 30х27х21 мм до 61х92х62 мм. Онкомаркеры от 24.08.22: РЭА 0,5 нг/мл, СА 19-9 95,7 МЕ/мл. Больная поступила в стационар РНЦРХТ 05.09.22. для получения противоопухолевой терапии. 06.09.22 - начало первого цикла химиотерапии по схеме гемцитабин+цисплатин. После двух циклов химиотерапии по результатам компьютерной томографии с внутривенным контрастированием от 24.10.22 сохраняются билобарные образования размерами от 29х27х20 мм до 60х94х59 мм, новых очагов нет. Это расценено как стабилизация опухолевого процесса по данным RECIST 1.1, поскольку очаги уменьшились менее, чем на 30%. Показатели онкомаркеров от 25.10.22: СА 19-9 233 МЕ/мл, РЭА 2,3 нг/мл. Каждый опухолевый маркер увеличился более, чем 20%. Таким образом, опухолевый ответ на проводимое лечение, переведенный в балльный показатель, составил: 3 балла для КТ, 4 для СА 19-9 и 4 балла для РЭА. Подставляем полученные результаты в формулу коэффициента балльной значимости: (4х1)+(4х2)+(3х3). Полученный результат составил 21 балл, что соответствует неблагоприятному прогнозу: предполагаемая общая выживаемость не превышает 10 мес. Выживаемость у больной составила 6,6 мес.

Пример 2.

Пациент К., 58 лет с диагнозом внутрипеченочная холангиокарцинома T2aN1M1 (hepar) IVb ст. По данным магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием от 31.01.20 в SV/SVI/SVIII печени определялось образование 113х108х131 мм и два вторичных очага до 17 мм в SIII и SVIII. Онкомаркеры от 07.02.20: РЭА 1,21 нг/мл, СА 19-9 1491 МЕ/мл. Больной поступил в РНЦРХТ 03.03.20. для получения противоопухолевой терапии. 04.03.20 - начало первого цикла химиотерапии по схеме гемцитабин+цисплатин. После двух циклов химиотерапии по результатам магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастированием от 18.05.20 образование в правой доле печени уменьшилось на 36% (74х70х83 мм), узлы в SIII и SVIII прежних размеров, новых очагов выявлено не было. Это расценено как частичный ответ по данным RECIST 1.1, поскольку очаги уменьшились более, чем на 30%. Показатели онкомаркеров от 18.05.20: СА 19-9 466 МЕ/мл (68%). РЭА увеличился на 39%, оставаясь в пределах референсных значений. Таким образом, опухолевый ответ на проводимое лечение, переведенный в балльный показатель, составил: 2 балла для КТ, 2 для СА 19-9 и 4 балла для РЭА. Подставляем полученные результаты в формулу коэффициента балльной значимости: (4х1)+(2х2)+(2х3). Полученный результат составил 14 баллов, что соответствует благоприятному прогнозу: предполагаемая выживаемость больше 12 мес. Выживаемость у данной больной составила 17,6 мес.

Пример 3

Пациент З., 62 лет с диагнозом внутрипеченочная холангиокарцинома. T3N0M0 IIIa. По данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием от 04.11.22 в SIV/SV печени определялось образование 47x31x39 мм с инвазией в левые долевые желчные протоки. Онкомаркеры от 03.11.22: РЭА 7,4 нг/мл, СА 19-9 846 МЕ/мл. Больной поступил в РНЦРХТ 30.11.21. для получения противоопухолевой терапии. 31.11.21 - начало первого цикла химиотерапии по схеме гемцитабин+цисплатин. После трех циклов химиотерапии по результатам компьютерной томографии с внутривенным контрастированием от 11.02.21 образование увеличилось на 28% (59х40х50 мм) и появился новый очаг до 15 мм в SVIII. Это расценено как прогрессирование по данным RECIST 1.1, поскольку очаги увеличись более, чем на 20% и появился вторичный очаг. Показатели онкомаркеров от 11.02.21: СА 19-9 - 993 МЕ/мл (17%), РЭА - 11,7 нг/мл (58%). Таким образом, опухолевый ответ на проводимое лечение, переведенный в балльный показатель, составил: 4 балла для КТ, 3 для СА 19-9 и 4 балла для РЭА. Подставляем полученные результаты в формулу коэффициента балльной значимости: (4х1)+(3х2)+(4х3). Полученный результат составил 22 балла, что соответствует неблагоприятному прогнозу: предполагаемая выживаемость меньше 12 мес. Выживаемость у данной больной составила 8,6 мес.

Пример 4

Пациентка Р., 56 лет с диагнозом внутрипеченочная холангиокарцинома. T2aN1M0 IIIb. По данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием от 14.07.21 в левой доле печени с распространением на SV определялось размерами 66х64х73 мм. Онкомаркеры от 08.07.21: РЭА 10,3 нг/мл, СА 19-9 274 МЕ/мл. Больная поступила в РНЦРХТ 13.08.21. для получения противоопухолевой терапии. 16.08.21 - начало первого цикла химиотерапии по схеме гемцитабин+цисплатин. После двух циклов химиотерапии по результатам компьютерной томографии с внутривенным контрастированием от 19.10.21 образование уменьшилось на 27% (49х46х58 мм). Это расценено как стабилизацию по данным RECIST 1.1, поскольку очаги уменьшились менее, чем на 30%. Показатели онкомаркеров от 18.10.21: СА 19-9 - 128 МЕ/мл (54%), РЭА - 7,1 нг/мл (31%). Таким образом, опухолевый ответ на проводимое лечение, переведенный в балльный показатель, составил: 3 балла для КТ, 2 для СА 19-9 и 2 балла для РЭА. Подставляем полученные результаты в формулу коэффициента балльной значимости: (2х1)+(2х2)+(3х3). Полученный результат составил 15 баллов, что соответствует благоприятному прогнозу: предполагаемая выживаемость больше 12 мес. Выживаемость у данной больной составила 14,3 мес.

Предложенный способ имеет ряд преимуществ по сравнению с известными: прогноз выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой основан на многофакторном анализе рентгенологических и биохимических данных с учетом коэффициентов значимости, основанных на чувствительности и специфичности методов. Способ не требует дополнительных методов, которые не используются в рутинной клинической практике, и прост в выполнении специалистами в данной области. Этот способ позволит врачу выявлять пациентов с неблагоприятным течением заболевания, нуждающихся в своевременной коррекции лечения.

Способ разработан в отделении сосудистой хирургии и рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России и прошел клиническую апробацию у 15 пациентов с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой. Осуществляют проведение забора крови у больного до химиотерапевтического лечения и после, определение в крови больного до начала лечения и после уровней онкомаркеров: раково-эмбрионального антигена (РЭА), нг/мл, и карбогидратного антигена 19-9 (СА 19-9), МЕ/мл, сравнение полученных показателей. Уровень РЭА после проведенного лечения сравнивают с уровнем РЭА полученным до лечения и уровень СА 19-9 после проведенного лечения сравнивают с уровнем СА 19-9 полученным до лечения. Полученным показателям присваивают баллы: уровень РЭА в пределах референсных значений оценивают как полный ответ на лечение – 1 балл; уровень СА 19-9 в пределах референсных значений оценивают как полный ответ на лечение – 1 балл; уменьшение уровня РЭА после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивают как частичный ответ – 2 балла; уменьшение уровня СА 19-9 после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивают как частичный ответ – 2 балла; уменьшение уровня РЭА менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивают как стабилизацию – 3 балла; уменьшение уровня СА 19-9 менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивают как стабилизацию – 3 балла; увеличение уровня РЭА на 20% и более относительно уровня до лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение – 4 балла; увеличение уровня СА 19-9 на 20% и более относительно уровня до лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение – 4 балла. Дополнительно больному выполняют визуализацию и определение размеров опухолевых очагов в органах грудной клетки и брюшной полости при помощи КТ или МРТ до начала химиотерапевтического лечения и после. Полученные данные после лечения сравнивают с данными до начала лечения. Полученным показателям присваивают баллы: исчезновение опухолевых очагов после лечения оценивают как полный ответ на лечение – 1 балл; уменьшение размеров опухолевых очагов на 30% и более после лечения относительно их размеров до лечения оценивают как частичный ответ на лечение – 2 балла; уменьшение размеров опухолевых очагов менее чем на 30% и/или увеличение размеров менее чем на 20% относительно их размеров до лечения оценивают как стабилизацию – 3 балла, увеличение размеров опухолевых очагов на 20% и более после лечения относительно их размеров до лечения и/или появление одного или нескольких новых очагов оценивают как прогрессирование – 4 балла. Баллы суммируют для каждого показателя. Рассчитывают коэффициент балльной значимости (К) по формуле К = (х×1) + (y×2) + (z×3), где х – количество баллов, рассчитанное для РЭА; у – количество баллов, рассчитанное для СА 19-9; z – количество баллов, рассчитанное для КТ или МРТ; 1 - коэффициенты значимости РЭА; 2 - коэффициенты значимости СА 19-9; 3 - коэффициенты значимости КТ или МРТ. При значении К от 6 до 18 прогнозируют выживаемость более 12 месяцев. При значении К от 19 до 24 прогнозируют выживаемость менее 12-ти месяцев. Способ обеспечивает возможность прогнозирования выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой за счет определения в крови больного до начала лечения и после уровней онкомаркеров РЭА и СА 19-9 и сравнение полученных показателей. 2 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования выживаемости больных нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой, включающий проведение забора крови у больного до химиотерапевтического лечения и после, определение в крови больного до начала лечения и после уровней онкомаркеров: раково-эмбрионального антигена (РЭА), нг/мл, и карбогидратного антигена 19-9 (СА 19-9), МЕ/мл, сравнение полученных показателей, характеризующийся тем, что уровень РЭА после проведенного лечения сравнивают с уровнем РЭА полученным до лечения и уровень СА 19-9 после проведенного лечения сравнивают с уровнем СА 19-9 полученным до лечения и полученным показателям присваивают баллы:

уровень РЭА в пределах референсных значений оценивают как полный ответ на лечение – 1 балл;

уровень СА 19-9 в пределах референсных значений оценивают как полный ответ на лечение – 1 балл;

уменьшение уровня РЭА после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивают как частичный ответ – 2 балла;

уменьшение уровня СА 19-9 после лечения на 30% и более относительно уровня до лечения оценивают как частичный ответ – 2 балла;

уменьшение уровня РЭА менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивают как стабилизацию – 3 балла;

уменьшение уровня СА 19-9 менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно их уровня до лечения оценивают как стабилизацию – 3 балла;

увеличение уровня РЭА на 20% и более относительно уровня до лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение – 4 балла;

увеличение уровня СА 19-9 на 20% и более относительно уровня до лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение – 4 балла;

дополнительно больному выполняют визуализацию и определение размеров опухолевых очагов в органах грудной клетки и брюшной полости при помощи КТ или МРТ до начала химиотерапевтического лечения и после, затем полученные данные после лечения сравнивают с данными до начала лечения и полученным показателям присваивают баллы:

исчезновение опухолевых очагов после лечения оценивают как полный ответ на лечение – 1 балл;

уменьшение размеров опухолевых очагов на 30% и более после лечения относительно их размеров до лечения оценивают как частичный ответ на лечение – 2 балла;

уменьшение размеров опухолевых очагов менее чем на 30% и/или увеличение размеров менее чем на 20% относительно их размеров до лечения оценивают как стабилизацию – 3 балла,

увеличение размеров опухолевых очагов на 20% и более после лечения относительно их размеров до лечения и/или появление одного или нескольких новых очагов оценивают как прогрессирование – 4 балла;

далее баллы суммируют для каждого показателя, после чего рассчитывают коэффициент балльной значимости (К) по формуле

К = (х×1) + (y×2) + (z×3),

где х – количество баллов, рассчитанное для РЭА;

у – количество баллов, рассчитанное для СА 19-9;

z –количество баллов, рассчитанное для КТ или МРТ;

1 - коэффициенты значимости РЭА;

2 - коэффициенты значимости СА 19-9;

3 - коэффициенты значимости КТ или МРТ;

и при значении К от 6 до 18 прогнозируют выживаемость более 12 месяцев, а при значении К от 19 до 24 прогнозируют выживаемость менее 12-ти месяцев.