НОСИМОЕ УСТРОЙСТВО, СПОСОБ И СИСТЕМА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ГЛИКИРОВАННОГО ГЕМОГЛОБИНА Российский патент 2024 года по МПК A61B5/1455 G01N21/00 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к носимому устройству и системе для неинвазивного непрерывного, персонального и/или выполняемого по требованию контроля параметров крови, в частности гликированного гемоглобина. Кроме того, изобретение относится к способу определения уровня гликированного гемоглобина, реализуемому в носимых устройствах, таких как современные умные часы и фитнес-браслеты, и в упомянутой системе.

Предпосылки изобретения

[0002] Средняя продолжительность жизни в мире постепенно увеличивается благодаря развитию медицины. На увеличение средней продолжительности жизни влияет не только развитие медицины, но и рост интереса населения к проверке своего здоровья и управлению им.

[0003] Было разработано множество персональных медицинских приборов, которые позволяют людям проверять свое здоровье, не посещая больницы. Заболевания взрослых, которые можно контролировать, включают цереброваскулярные заболевания, гипертоническую болезнь, диабет, заболевания печени и т.д. Например, во многих местах, таких как общественные здания, доступны автоматические сфигмоманометры. В качестве еще одного примера, чтобы проверить наличие заболевания печени, берут пробу крови для измерения индекса функции печени. В качестве другого примера, многие пациенты с диабетом часто проверяют свой уровень сахара в крови с помощью компактного тестера, не посещая больницы. Диабет - это группа метаболических заболеваний, при которых человек имеет высокий уровень глюкозы в крови (сахара крови) либо из-за недостаточной выработки инсулина, либо из-за того, что клетки организма не реагируют должным образом на инсулин, либо и того, и другого. Больные диабетом могут проверять уровень сахара в крови несколько раз в день, чтобы убедиться в достаточном уровне инсулина.

[0004] Параметры крови являются маркерами состояния здоровья человека и их своевременный контроль делает возможным предотвращение, своевременное обнаружение и контроль протекания болезни, а также других нарушений в работе организма. Поэтому необходим постоянный контроль параметров крови, в частности уровня гликированного гемоглобина.

[0005] Гемоглобин представляет собой основной дыхательный пигмент и главный компонент эритроцитов крови, выполняющий важные функции в организме человека: перенос вдыхаемого кислорода из легких в биологические ткани и органы, а углекислого газа из тканей и органов в легкие, где он выдыхается. Гемоглобин - это сложный белок, относящийся к группе гемопротеинов, белковый компонент в котором представлен глобином, небелковый - простетической группой. Простетическая группа в молекуле гемоглобина представлена четырьмя одинаковыми железопорфириновыми соединениями, которые называются темами. Молекула гема состоит из порфирина IX, связанного с железом двумя атомами азота ковалентными и двумя другими атомами азота координационными связями. Атом железа (II) расположен в центре гема и придает крови характерный красный цвет, степень его окисления не изменяется независимо от присоединения или отдачи кислорода

[0006] Гликированный (гликозилированный) гемоглобин или гликогемоглобин (условное обозначение: гемоглобин A1c, HbA1c) - это биохимический показатель крови, отражающий среднее содержание сахара в крови за длительный период (два-три месяца), в отличие от измерения глюкозы крови, которое дает представление об уровне глюкозы в крови только на момент исследования.

[0007] Гликированный гемоглобин отражает процент гемоглобина крови, необратимо соединенного с молекулами глюкозы. Гликированный гемоглобин образуется в результате реакции Майяра между гемоглобином и глюкозой в крови, эта реакция гликозилирования необратима. Повышение уровня глюкозы в крови при сахарном диабете значительно ускоряет данную реакцию, что приводит к повышению уровня гликированного гемоглобина в крови. Другими словами, гликированный гемоглобин - это интегральный показатель гликемии примерно за два-три месяца. Чем выше уровень гликированного гемоглобина, тем чаще была гликемия, то есть повышенный уровень глюкозы за последние три месяца и, соответственно, больше риск развития осложнений сахарного диабета. Таким образом, уровень гликированного гемоглобина на сегодняшний день является общепризнанным показателем выраженности и степени компенсации нарушений углеводного обмена.

[0008] Исследование уровня гликированного гемоглобина применяется в эндокринологии для долгосрочного наблюдения за течением сахарного диабета, контроля достаточности и эффективности проводимой терапии. При высоком уровне гликированного гемоглобина следует провести коррекцию лечения (назначение инсулинотерапии или таблетированных сахароснижающих препаратов) и диетотерапии.

[0009] Гемоглобин представляет собой тетрамерный белок, молекула которого образована различными типами полипептидных цепей, обозначаемых как α, β, γ, ε, ξ. В состав молекулы входят по 2 полипептидных цепи двух разных типов, каждая из которых связывает один гем, следовательно, в молекуле гемоглобина имеются четыре участка связывания кислорода. В крови взрослого человека основным гемоглобином является гемоглобин А (НbА), на его долю приходится 96-98% от общего количества гемоглобина в организме, и его структура описывается формулой α2β2. Минорными компонентами являются гемоглобин А2 (HbA2), на долю которого приходится примерно 2,5% общего количества гемоглобина и структура которого описывается формулой α2δ2, и гемоглобин A3 (HbA3), содержание которого менее 1% от общего количества гемоглобина. Кроме того, в крови взрослого человека имеется фетальный гемоглобин F (HbF), имеющий структуру α2γ2, но в норме он составляет менее 1-1,5% от общего количества гемоглобина крови взрослого человека. Однако, у плода эта форма гемоглобина является доминирующей, основной. Гемоглобин F обладает повышенным сродством к кислороду и позволяет сравнительно небольшому объему крови плода более эффективно выполнять функции снабжения кислородом. Однако, HbF обладает меньшей стойкостью к разрушению и меньшей стабильностью в физиологически широком интервале рН и температур. В течение последнего триместра беременности и вскоре после рождения ребенка HbF постепенно, в течение первых нескольких недель или месяцев жизни, параллельно увеличению объема крови, замещается «взрослым» HbA, менее активным транспортером кислорода, но более стойким к разрушению и более стабильным при различных значениях рН крови и температуры тела. Такое замещение происходит вследствие постепенного снижения продукции γ-цепей глобина и постепенного увеличения синтеза β-цепей созревающими эритроцитами, α-цепь, общая для всех типов гемоглобинов, содержит 141 аминокислотный остаток, β-, γ-, δ-цепи содержат по 146 остатков с очень схожей последовательностью аминокислот. Хотя аминокислотные последовательности α- и β-цепей различны, они имеют практически одинаковые третичные пространственные структуры. Молекула гемоглобина имеет почти правильную форму шара диаметром 55Å, причем четыре цепи расположены в виде тетраэдра.

[0010] В артериальной крови практически весь (93-95%) гемоглобин HbA связан с кислородом, т.е. находится в оксигенированной форме, и служит для переноса кислорода. Остальная часть HbA (5-7%) представляет собой гликированный гемоглобин и имеется по меньшей мере три его варианта: HbA1a, HbA1b, HbA1c, но только вариант HbA1c, представляющий собой гемоглобин А, модифицированный ковалентным присоединением к нему глюкозы, количественно преобладает (4-6% от общего гемоглобина) и дает более тесную корреляцию со степенью выраженности сахарного диабета.

[0011] Каждый эритроцит содержит около 270 миллионов молекул гемоглобина, которые в ходе медленной неферментативной реакции гликирования связываются с глюкозой, содержащейся в плазме крови. Гликированный гемоглобин - это гемоглобин, в котором углеводный остаток конденсируется с N-концевым валином в β-цепи молекулы НЬА. Гликирование - неферментативный процесс и протекает медленно, в течение всей жизни эритроцита. Процесс гликирования необратим, и его скорость пропорциональна уровню гликемии. Установлено, что оно осуществляется через стадию образования альдимина, сравнительно нестойкого, «обратимого» соединения, затем альдимин путем химического преобразования превращается в относительно стойкое, «необратимое» соединение кетоамин. Образовавшийся кетоамин остается присоединенным к белку на весь период его жизни. Как отмечалось, гликированный гемоглобин разделяется на подтипы в зависимости от присоединенного углевода (HbA1a, HbA1b, HbA1c). HbA1c содержит одну молекулу глюкозы, он является основным подтипом гликогемоглобина и составляет 70-90% гликированной фракции, остальное количество приходится на HbA1a (имеет форму 1 - с фруктозо-1,6-бифосфатом и форму 2 - с глюкозо-6-фосфатом) и HbA1b (углеводный остаток, точно не идентифицирован). HbA1c преобладает в венозной крови и связан с уровнем гипергликемии. Образование и исчезновение гемоглобина А1с - беспрерывный процесс, так как ежедневно в кровеносное русло на смену старым погибшим приходят новые молодые эритроциты. Степень насыщения HbA глюкозой и скорость их соединения друг с другом находится в прямой зависимости от усредненного содержания ее в кровотоке за прошедшие 90-120 суток, причем указанный период обусловлен временем жизни содержащих гемоглобин эритроцитов (красных кровяных телец), которое составляет примерно 120-125 суток. Таким образом, результат определения уровня гликированного гемоглобина отражает уровень гликемии за срок от 60 до 120 суток.

[0012] Нормальными считаются значения HbA1c от 4% до 5,7%, значения от 5,7% до 6,4% сигнализируют о предрасположенности к диабету. При диабете уровень HbA1c составляет 6,5% и выше, что свидетельствует о большем риске развития ретинопатии, нефропатии и других осложнений. Международная федерация диабета рекомендует удерживать уровень HbA1c ниже 6,5%, а значение HbA1c, превышающее 8%, означает, что диабет контролируется неудовлетворительно и следует изменить терапию.

[0013] Суммируя вышесказанное, уровень HbA1c пропорционален среднему уровню глюкозы в крови за последние 6-12 недель и постоянный контроль этого уровня необходим для предотвращения развития осложнений и для прогнозирования развития и фазы микрососудистых осложнений, связанных с диабетом. Доказано, что гипергликемия способствует развитию и прогрессированию микро-, макроангиопатии, полинейропатии с повреждением, дисфункцией и последующей недостаточностью жизненно важных органов и систем организма. Поражение сосудов сетчатой оболочки глаз с быстрой потерей зрения, гломерулосклероз с развитием хронической почечной недостаточности, диабетическая стопа, артериальная гипертензия, острая/хроническая ишемическая болезнь сердца, мозга и их последствия (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, атрофия коры мозга со снижением когнитивных функций и развитием слабоумия) - таков далеко не полный перечень ассоциированных с сахарным диабетом болезней и синдромов.

Таким образом, можно выделить следующие целевые группы, для которых необходим контроль уровня гликированного гемоглобина:

- здоровые люди с целью профилактического контроля;

- дети, больные диабетом;

- больные диабетом с аномальным почечным порогом глюкозы;

- пациенты с сахарным диабетом I типа, инсулинозависимым;

- беременные женщины с диабетом II типа;

- другие люди при изменении рациона питания или других привычек.

Следовательно, уровень гликированного гемоглобина является важным и значимым показателем состояния здоровья человека и требует непрерывного контроля.

[0014] Для определения уровня гликированного гемоглобина используют инвазивные и неинвазивные методы. Инвазивные методы представляют собой лабораторные методы, к которым относятся ионообменная хроматография низкого давления, метод капиллярного электрофореза, иммунотурбидиметрический способ, высокоэффективная жидкостная хроматография, колориметрический метод. Для анализа крови на гликированный гемоглобин не требуется специальная подготовка. На итоги исследования не влияют прием пищи, курение, употребление алкоголя, интенсивность занятий спортом, состав употребляемых накануне продуктов. Кровь на гликированный гемоглобин можно сдать в процедурном кабинете поликлиники, пункте забора биологического материала лабораторий. Образцы биоматериала берут из периферической вены или пальца и доставляют в лабораторию.

[0015] Колориметрический метод является самым распространенным, достаточно недорогим и точным. Его суть заключается в том, что в стабильной форме HbA1c содержится 1-дезокси-1-фруктоза. При добавлении в образец крови фосфорной кислоты происходит ее дегидратация до 5-оксиметил-2-фуральдегида. Данное соединение, взаимодействуя с 2-тиобарбитуровой кислотой, образует вещество, обладающее максимальной абсорбцией. С помощью спектрофотометра на длине волны 443 нм определяют оптическую плотность полученного раствора и проводят расчеты.

[0016] Вместе с тем, что касается непосредственного анализа крови, следует отметить, что регулярный забор проб крови может быть болезненным и создать психологическую нагрузку. Кроме того, поскольку частые заборы крови могут создавать потенциальный риск инфекции для человека, частое проведение анализов на уровень сахара в крови нежелательно. При лабораторных методах для проведения анализов крови необходим квалифицированный персонал и дорогое лабораторное оборудование, а также необходимо утилизировать отходы. Более того, лабораторные методы не подходят для непрерывного контроля уровня гликированного гемоглобина, и пациенты не могут осуществлять их самостоятельно.

[0017] Также следует отметить, что содержание HbA1c составляет 4-6% от общего количества гемоглобина в крови, а значит, необходима очень высокая чувствительность устройства, применяемого для метода измерения HbA1c. Кроме того, при оптических методах измерения в диапазоне видимого и ближнего инфракрасного излучения необходимо учитывать, что спектры поглощения/отражения для оксигенированного, гликированного и общего гемоглобина накладываются друг на друга, а значит, их трудно разделить, что в дальнейшем будет рассмотрено для указанного диапазона области спектра.

[0018] В настоящее время популярность начали завоевывать высокоскоростные сверхкомпактные портативные анализаторы для исследования гликированного гемоглобина, но из-за высокой стоимости данный метод пока не нашел достаточно широкого применения.

[0019] На сегодняшний день для неинвазивного измерения гликированного гемоглобина разработан ряд устройств, снижающих дискомфорт для пациентов. Однако, они не всегда применимы для непрерывного контроля. Более того, на рынке нет носимых устройств, таких как умные часы или фитнес-браслеты, предназначенных для определения гликированного гемоглобина неинвазивным методом, с помощью которых пользователю проще самостоятельно осуществлять контроль.

[0020] В заявке на патент US 20160061810 Al (Samsung Electronics Со.) раскрыты неинвазивное устройство и способ диагностики гликированного гемоглобина. Устройство включает в себя первое светоизмерительное устройство, выполненное с возможностью излучения первого света, который является видимым светом или находится в ближней ИК-области спектра, на объект и детектирования первой информации о первом свете, отраженном от объекта, второе светоизмерительное устройство, выполненное с возможностью излучения второго света, который является лазерным излучением, на объект и детектирования второй информации о втором свете, отраженном от объекта, устройство извлечения данных, выполненное с возможностью извлечения из первой информации первых данных, относящихся к гемоглобину, и из второй информации вторых данных, относящихся к глюкозе, и процессор обработки данных, выполненный с возможностью определения информации, относящейся к гликированному гемоглобину, по первым и вторым данным. Фотодетектором первого светоизмерительного устройства является абсорбционный спектрофотометр, а второго светоизмерительного устройства - спектрофотометр комбинационного (рамановского) рассеяния.

[0021] В патенте US 9885698 В2 (Omni Medsci) раскрыты устройства и способы, использующие лазеры ближнего инфракрасного диапазона для неинвазивного контроля глюкозы, кетонов, HbA1c и других компонентов крови. Носимое устройство для использования со смартфоном или планшетным ПК, которое является вспомогательным, включает в себя измерительное устройство, имеющее источник света со множеством светодиодов, предназначенное для измерения физиологических параметров и выполненное с возможностью создания оптического луча с длинами волн, включающими длину волны ближнего ИК-света от 700 до 2500 нм. Измерительное устройство включает в себя линзы, выполненные с возможностью подведения оптического луча к образцу кожи или биологической ткани, который отражает оптический луч к приемнику, расположенному на первом расстоянии от одного из светодиодов и на отличающемся расстоянии от другого из светодиодов, и также выполнено с возможностью формирования выходного сигнала, представляющего неинвазивное измерение на крови, содержащейся в образце. Носимое устройство выполнено с возможностью осуществления связи со смартфоном или планшетным ПК, который принимает, обрабатывает, сохраняет и отображает выходной сигнал, причем обработанный выходной сигнал выполнен с возможностью передачи по линии беспроводной связи.

[0022] В патенте US 11363973 В2 (Leman Micro Devices) раскрыт персональный ручной монитор (РННМ) для неинвазивного анализа крови, а именно для измерения концентрации аналита в крови. РННМ содержит устройство получения сигналов для получения сигналов, которые можно использовать для извлечения результатов измерения параметра, связанного со здоровьем пользователя, при этом устройство получения сигналов содержит фотодатчик крови, имеющий один или более фотоизлучателей для передачи света на часть тела пользователя, один или более фотодетекторов для обнаружения света, прошедшего через часть тела или рассеянного ею, и две или более оптические ячейки, по меньшей мере одна из которых содержит детектируемый аналит или которая имитирует спектр поглощения детектируемого аналита, через которую свет, который был или будет пропускаться через или отражаться частью тела, проходит до того, как он достигнет упомянутого фотодетектора или каждого из фотодетекторов, причем процессор РННМ предназначен для обработки сигналов.

[0023] Недостатками приведенных решений являются отсутствие разделения спектров оксигенированного, гликированного гемоглобина и других компонентов крови, отсутствие корректировки измерения гликированного гемоглобина вследствие влияния других компонентов крови.

[0024] В международной публикации WO 2023038254 A1 (Korea I.T.S. Со.) раскрыты способ и устройство для неинвазивной оценки гликированного гемоглобина или глюкозы в крови с помощью машинного обучения. Для машинного обучения используют признаки биосигналов, получаемых устройством с PPG-датчиком и другими измерительными датчиками, а также пользовательские данные. Например, биосигналы могут включать в себя температуру тела, частоту пульса, кровяное давление, частоту дыхания, уровень сахара в крови, мозговые волны, электрокардиограмму и насыщение кислородом. Средство выделения признаков может извлекать различные признаки путем применения частотного анализа, статистического анализа, анализа формы сигнала и т.д. на основе полученных PPG-сигналов.

[0025] Недостатком такого решения является отсутствие учета влияния других компонентов крови на уровень гликированного гемоглобина, а, кроме того, в указанной публикации не раскрыта возможность использования носимого устройства для неинвазивной оценки гликированного гемоглобина.

[0026] Таким образом, основная проблема данной области техники заключается в отсутствии способа и удобного для использования носимого устройства для определения и непрерывного контроля такого параметра крови, как гликированный гемоглобин, с учетом влияния других компонентов крови. Вместе с тем, преимуществами измерения гликированного гемоглобина с помощью носимого устройства являются мгновенное или непрерывное измерение, простота использования, возможность долгосрочного контроля.

[0027] Следовательно, существует потребность в носимом устройстве и способе неинвазивного определения уровня гликированного гемоглобина, обеспечивающих точное измерение и подходящих для непрофессионального применения. Иными словами, требуется простое в использовании носимое устройство для неинвазивного, ненавязчивого, непрерывного контроля уровня гликированного гемоглобина. Однако, принципы настоящего раскрытия могут быть использованы не только в носимом устройстве. Возможные продукты, в которых используется способ по изобретению, представляют собой носимые электронные устройства, такие как умные часы или смарт-браслеты, стационарные диагностические приборы, бытовые приборы и гаджеты для персонального медицинского контроля.

Сущность изобретения

[0028] Принимая во внимание изложенные выше технические проблемы, далее со ссылкой на описание и представленные чертежи предлагаемое изобретение будет описано в качестве примера, а не ограничения.

[0029] Данное краткое изложение сущности изобретения предшествует подробному описанию конкретных примерных вариантов осуществления, чтобы дать общее представление аспектов заявленного изобретения, которые будут дополнительно объяснены далее, и никоим образом не предназначено для определения или ограничения объема настоящего изобретения.

[0030] Задачей настоящего изобретения является создание носимого устройства с функцией определения параметров крови пользователя, в частности, уровня гликированного гемоглобина, на основе данных, собираемых от датчиков носимого устройства, с учетом влияния других компонентов крови. В частности, в настоящем изобретении используются главным образом PPG-датчики, а также могут использоваться другие вспомогательные датчики, например, гироскопический датчик, акселерометр, которые помогают распознавать периоды происходящих событий в повседневной деятельности (жизни) пользователя, например, периоды двигательной активности, отдыха или сна. Принципы измерения PPG-сигналов во временной и частотной областях подробно описаны в выданном на имя того же заявителя патенте RU 2805810 С1 от 24.10.2023 г., в котором раскрыты носимое устройство и способ определения уровня гемоглобина.

[0031] В рамках настоящего изобретения проведено обширное исследование корреляции между признаками PPG-сигналов и параметрами крови, в частности, подтверждена возможность точной оценки уровня гликированного гемоглобина с помощью носимого устройства. Основным изобретательским замыслом является разделение признаков (характеристик) PPG-сигналов на быстро и медленно меняющиеся признаки и сопоставление их соответственно с быстро меняющимися параметрами компонентов крови, таких как, например, общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, глюкоза в крови, и с медленно меняющимися параметрами компонентов крови, к которым относится, например, гликированный гемоглобин. Известно, что, например, уровень оксигенированного гемоглобина и глюкозы в крови быстро изменяется при физической активности, перемещении из помещения на свежий воздух, задержке дыхания или других видах повседневной деятельности, таких как сон, прием пищи и т.п., в то время как уровень гликированного гемоглобина при этом практически не изменяется. Следовательно, алгоритм оценки уровня гликированного гемоглобина с помощью носимого устройства согласно настоящему изобретению можно описать следующим образом:

- непрерывное облучение биологических тканей пользователя излучением по меньшей мере двух различных длин волн с помощью PPG-датчиков носимого устройства во время повседневной деятельности пользователя;

- детектирование обратно рассеянных PPG-сигналов на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн;

- извлечение признаков (компонент) детектированных PPG-сигналов во временной и частотной областях;

- определение момента наступления триггерного события, при котором происходит изменение компонентов крови;

- идентификация по детектированным PPG-сигналам быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови,

- извлечение из детектированных во время триггерного события PPG-сигналов быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови;

- формирование набора быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и

- определение уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя на основе сравнения полученного набора признаков и информации из заранее скомпилированной базы данных с помощью прогнозирующей модели.

Обработку сигналов, в том числе преобразование, осуществляют с помощью встроенного в носимое устройство микропроцессора, который используется также на всех других этапах обработки PPG-сигналов. Кроме того, обработка сигналов может осуществляться также на удаленном сервере или устройстве, который осуществляет связь с носимым устройством и может обмениваться с ним данными.

В контексте настоящего описания быстро меняющийся параметр компонента - это такой параметр компонента, значение которого изменяется более чем на 5% в течение 30-250 секунд после наступления триггерного события (например, в течение 30 секунд при задержке дыхания и 250 секунд при окклюзионном тесте), а медленно меняющийся параметр компонента - это такой параметр компонента, значение которого не изменяется более чем на 3% в течение 60-120 суток. Что касается признаков сигналов, расчет признаков по существу одинаков для быстро и медленно меняющихся характеристик сигналов (временных и частотных характеристик, показанных, например, в таблице 1 ниже). Отличие заключается в том, что для расчета быстро меняющихся характеристик берутся участки сигнала во время и после триггерного события, длительностью не более 250 секунд, а для медленно меняющихся - любые участки сигнала в пределах 60-120 суток. Быстро меняющиеся характеристики сигнала - характеристики, которые изменяются в течение не более 250 с во время и после триггерного события, а медленно меняющиеся характеристики сигнала во время данного временного участка не изменяются.

[0032] Таким образом, одним из преимущественных эффектов настоящего изобретения является учет влияния быстро меняющихся параметров компонентов крови на оценку уровня гликированного гемоглобина.

[0033] Следует отметить, что детектирование (регистрация) сигналов с PPG-датчиков носимого устройства может происходить в непрерывном режиме во время повседневной деятельности пользователя и после наступления триггерного события или в течение заданных периодов времени согласно пожеланию пользователя. Непрерывная регистрация необходима для обеспечения возможности обнаружения момента времени наступления триггерного события. Регистрация сигналов после наступления триггерного события необходима для обеспечения возможности идентификации быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов. Например, после наступления триггерного события носимое устройство продолжает непрерывно детектировать PPG-сигналы, однако, для извлечения признаков сигналов, которые затем идентифицируют в качестве быстро и медленно меняющихся признаков, используют сигналы, которые детектируют, начиная, например, с 5 секунды, 10 секунды, 20 секунды, 30 секунды, 40 секунды, 50 секунды, 1 минуты и более после наступления триггерного события, но не ограничиваются этим, в течение нескольких циклов пульсовой волны, например, в течение 5 секунд, 10 секунд, 20 секунд, 30 секунд, 40 секунд, 50 секунд, 1 минуты и более, но не ограничиваются этим. При этом определение момента времени наступления триггерного события можно осуществить в простейшем случае по изменению пульса пользователя, поскольку PPG-сигнал является пульсовой волной и учащение пульса, например, при физических нагрузках, во время сна, прямо отразится на частоте повторения пульсового сигнала и может быть легко определено. Кроме того, в качестве примера, определение момента времени наступления триггерного события можно осуществить путем отслеживания дыхания пользователя, которое, также, как и пульс, изменяется при различных видах активности, как более подробно раскрыто в патентной заявке того же заявителя RU 2023125468 А1 от 04.10.2023 г.

[0034] Решение задачи оценки уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови основано на выявлении эмпирических закономерностей в обучающих данных, помещенных в общую базу данных, машинным способом. Обучающие данные включают в себя наборы признаков, измеренные с помощью раскрытого носимого устройства и сопоставленные с параметрами компонентов крови, измеренными лабораторными методами. База данных может постоянным образом обновляться, и, кроме того, происходит уточнение прогнозирующей модели (алгоритма прогнозирования) путем машинного обучения. В настоящем изобретении прогнозирующая модель создана для носимого на запястье устройства, поскольку обучение прогнозирующей модели было основано на данных, регистрируемых датчиками носимого на запястье устройства.

[0035] PPG-сигналы, получаемые с помощью носимого устройства, характеризуют биологическую ткань пользователя, через которую проходит излучение. Оптические характеристики биологической ткани получают с помощью PPG-сигналов на по меньшей мере двух длинах волн в диапазоне излучения от видимого света до ближней ИК-области спектра, то есть в диапазоне 400-1100 нм. Выбор конкретных длин волн излучения не ограничивается особым образом и может быть осуществлен в зависимости от различных факторов, таких как, например, цвет кожи пользователя и пигментация. PPG-датчик детектирует свет на упомянутых по меньшей мере двух длинах волн с получением набора детектированных PPG-сигналов во временной области. Затем осуществляют преобразование детектированных PPG-сигналов из временной области в частотную область с получением набора детектированных PPG-сигналов в частотной области.

[0036] Более конкретно, методика измерений, используемая в настоящем раскрытии, основана на использовании принципов фотоплетизмографии (PPG). При облучении биологической ткани пользователя носимого устройства, в биологических тканях (эпителиальной, соединительной, нервной, мышечной), костях, венозной крови и артериальной крови происходит поглощение, отражение и рассеивание излучения, которое при исследовании кровотока определяется размером сосудов или объемом крови, проходящим через исследуемый участок тканей. Сужение и расширение сосуда под действием артериальной пульсации кровотока, которая обусловлена преимущественно изменением кровотока в артериях и артериолах, вызывают соответствующее изменение амплитуды сигнала, получаемого на выходе фотоприемника. Гемоглобин служит своего рода фильтром для светового потока, причем «цвет» и «толщина» его могут меняться. «Цвет» фильтра зависит главным образом от процентного содержания оксигемоглобина. В качестве примера отметим, что на этом базируется способность, например, пульсоксиметра устанавливать степень оксигенации крови. На изменение «толщины» фильтра влияет рост объема крови в артериях и артериолах при каждой пульсовой волне. После измерения частоты пульса и амплитуды пульсовой волны, с помощью микропроцессора анализируют соотношение степени поглощения излучения разных длин волн, например, ПК- и красной области спектра, затем рассчитывают насыщение пульсирующего потока артериальной крови кислородом. В данном случае одновременное использование ПК- и красной области спектра связано с различием в поглощении излучения оксигемоглобином, который меньше поглощает излучение длиной волны 660 нм, и дезоксигемоглобином, который меньше поглощает излучение длиной волны 940 нм.

[0037] Традиционно устройства с PPG-датчиками работают в режиме измерения образца биологической ткани на пропускание, когда устройство (или его часть) помещают на палец, мочку уха, то есть там, где возможно пропускание излучения через образец ткани. Однако, в последние годы разработаны устройства, работающие в режиме на отражение, когда измеряют обратно рассеянное биологической тканью излучение. Режим на отражение также используется в носимом устройстве согласно настоящему раскрытию.

[0038] Процессы кровоснабжения биологической ткани ассоциируются с пульсовой волной, т.е. изменением количества крови в измеряемом объеме ткани. Соответственно, сигнал с выхода датчика, пропорциональный поглощению света, проходящего через ткани, включает две составляющие: слабую переменную составляющую (АС), обусловленную изменением объема артериальной крови при каждом сердечном сокращении, на фоне сильной постоянной составляющей (DC) сигнала, определяемой оптическими свойствами кожи, костей, венозной крови и других тканей исследуемого участка, совокупное поглощение которых не изменяется в процессе распространения пульсовой волны.

[0039] Традиционный подход для анализа PPG-сигнала основан на разделении постоянной и переменной составляющих временных рядов (DC- и АС-составляющих во временной области или компонент постоянного и переменного токов) PPG-сигнала. При этом в случае работы в режиме на пропускание традиционно измеряют интегральную площадь кривой сигнала, а в случае работы в режиме на отражение анализируют форму сигнала. Вместе с тем DC-составляющую используют для нормирования сигнала, поскольку пропускание сигнала зависит не только от коэффициентов поглощения/отражения/рассеивания кожи, костей, крови и других тканей, составляющих «фильтр» для сигнала, но и от толщины самого «фильтра».

[0040] Извлечение признаков PPG-сигналов во временной области заключается в анализе формы кривой сигналов, т.е. их АС-составляющих. Для корректного измерения АС-составляющей PPG-сигнала требуется накопление нескольких циклов пульсовой волны, и процесс измерений или сбор данных занимает, как правило, несколько секунд или десятков секунд. Вместе с тем, анализ АС-составляющей PPG-сигнала может быть затруднен, поскольку АС-составляющая часто имеет сложную форму, которая зависит от длины волны и несет информацию о спектральных свойствах ткани.

[0041] Набор признаков PPG-сигналов во временной области представляет собой набор спектрально-временных признаков (v_λ1^tl, v_λ2^tl, …, v_λn^tl, … v_λ1^tk, … v_λn^tk) сигналов, характеризующих молекулярное строение крови, т.е. спектральные и динамические свойства компонентов крови, где

λ₁, λ₂, …, λ_n - индекс, указывающий длину волны,

t_l,…t_k - индекс, указывающий временной признак, при этом спектрально-временной признак v^tk_λn соответствует временному признаку t_k, измеренному на длине волны λ_n.

[0042] Дополнительно PPG-сигналы преобразуют из временной области в частотную область, например, путем преобразования Фурье или Гильберта-Хуанга, и извлекают признаки PPG-сигналов в частотной области. Предварительно во временной области среди всех доступных сигналов на разных длинах волн выбирают опорный PPG-сигнал на определенной длине волны на основе наибольшего отношения сигнал/шум или самой высокой амплитуды (как правило, это сигнал на длине волны зеленого света - 495-570 нм).

[0043] В частотной области определяют положение первой гармоники (основной составляющей) f₀ по опорному PPG-сигналу и используют его для анализа сигналов на других длинах волн. Исходя из положения первой гармоники f₀, определяют амплитудно-фазовые характеристики гармоник всех полученных оптических сигналов. Таким образом для всех комбинаций длин волн PPG-сигнала и гармоник получают набор спектрально-частотных признаков (ƒ₀, а_λ1^ƒ0, а_λ2^ƒ0, а_λn^ƒ0, … а_λn^ƒk), который однозначно описывает форму пульсовой волны на каждой из используемых длин волн λ. Здесь следует отметить, что при преобразовании PPG-сигнала из временной в частотную область периодичность пульсового сигнала переносится в положение первой гармоники f₀, а его форма, т.е. пики, впадины, вырезки переносятся в гармоники более высоких порядков.

[0044] Регистрация PPG-сигналов происходит в непрерывном режиме во время повседневной деятельности пользователя и во время триггерного события. После регистрации PPG-сигналов извлекают признаки сигналов во временной и частотной областях. При этом определение момента наступления триггерного события необходима, согласно настоящему раскрытию, для идентификации быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов путем сравнения признаков сигналов во время повседневной деятельности пользователя и триггерного события. Соответственно, набор спектрально-волновых признаков и набор спектрально-частотных признаков, полученные во время триггерного события, используют для формирования набора быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови.

[0045] Таким образом, в результате обработки зарегистрированных PPG-датчиками сигналов формируют набор быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих молекулярное строение крови, который используют для прогнозирования уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови. В данном случае, поскольку уровень гликированного гемоглобина характеризуется только медленно меняющимися признаками, а другие компоненты крови характеризуются быстро меняющимися признаками, возможен учет влияния других компонентов крови на точность измерения уровня гликированного гемоглобина.

[0046] Как обсуждено выше, указанный набор быстро и медленно меняющихся признаков состоит из набора спектрально-временных признаков (v_λ1^tl, v_λ2^tl, …, v_λn^tl, … v_λ1^tk, … v_λn^tk) и набора спектрально-частотных признаков (ƒ₀, а_λ1^ƒ0, а_λ2^ƒ0, а_λn^ƒ0, … а_λn^ƒk), которые включают в себя, например, по меньшей мере амплитуды диастолического и систолического пиков, величину дикротической выемки (инцизуры) пульсовой волны, зарегистрированной у пользователя, величину первой гармоники (ƒ₀), величины амплитудно-фазовых характеристик гармоник (по меньшей мере амплитуду и полную мощность (площадь под кривой) по меньшей мере двух гармоник в пределах спектральной полосы, заданной относительно центральной частоты, положение которой определяется опорной частотой, соответствующей частоте сердечных сокращений (ЧСС), по меньшей мере двух PPG-сигналов с различными длинами волн.

[0047] Под молекулярным строением подразумевается наличие и концентрация молекул красителя (гемоглобина или другого компонента) в крови. Оптический сигнал PPG-датчика преимущественно чувствителен к молекулярному строению крови, т.е. концентрации красителя. При этом формирование набора из быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов и соотнесение их соответственно с быстро и медленно меняющимися параметрами компонентов крови позволяет определять уровень медленно меняющегося параметра компонента крови, такого как, например, гликированный гемоглобин, с учетом других компонентов крови.

[0048] Предлагаемые носимое устройство, способ и система обеспечивают возможность персонального, непрофессионального применения и возможность мгновенного или непрерывного определения с высокой точностью параметров крови, например, уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).

[0049] Вместе с тем, заявленное устройство:

- не требует использования дополнительных отдельных средств измерения, может использоваться в виде существующих носимых устройств (умные часы, фитнес-браслеты т.д.),

- обладает высокой точностью измерений уровня гликированного гемоглобина,

- обладает низким энергопотреблением,

- способно осуществлять непрерывный контроль, не требующий участия пользователя.

Краткое описание чертежей

[0050] Вышеописанные и другие признаки и преимущества настоящего раскрытия будут пояснены в последующем описании со ссылкой на прилагаемые чертежи. Приведенные конкретные примерные варианты осуществления заявленного изобретения, рассматриваемые вместе с чертежами, не предназначены для ограничения объема изобретения. Исходя из изучения представленного описания, специалистам будут очевидны дополнительные варианты осуществления, модификации или эквиваленты настоящего раскрытия, и все такие варианты осуществления, модификации и эквиваленты считаются включенными в настоящее раскрытие.

[0051] Чертежи предоставлены исключительно для помощи в понимании описания, и их не следует никоим образом рассматривать в качестве ограничения объема изобретения. На чертежах изображено следующее:

[0052] Фиг. 1А иллюстрирует блок-схему носимого устройства с функцией определения гликированного гемоглобина.

Фиг. 1Б иллюстрирует схематический вид носимого устройства.

Фиг. 2А иллюстрирует спектр поглощения оксигенированного гемоглобина и гликированного гемоглобина в диапазоне видимого - ближнего инфракрасного излучения (VIS-NIR).

Фиг. 2Б иллюстрирует теоретически рассчитанные спектры поглощения гликированного гемоглобина в диапазоне VIS-NIR при разном уровне HbA1c в растворителе.

Фиг. 3А схематично иллюстрирует состав крови и основные компоненты крови. Фиг. 3Б схематично иллюстрирует графики изменения концентрации быстро меняющихся параметров компонентов крови и медленно меняющихся параметров компонентов крови в зависимости от времени.

Фиг. 4 схематически иллюстрирует схему эксперимента с задержкой дыхания, при котором исследовали изменения различных физиологических сигналов в зависимости от времени.

Фиг. 5 иллюстрирует отфильтрованные высококачественные физиологические сигналы, полученные во время задержки дыхания и при обычном дыхании.

Фиг. 6А, 6Б иллюстрируют графики, подтверждающие возможности практической реализации измерения раздельных уровней HbO₂ и HbA1c с использованием носимого устройства по настоящему изобретению.

Фиг. 7 иллюстрирует первую ключевую особенность (KO1) настоящего изобретения.

Фиг. 8 иллюстрирует вторую и третью ключевые особенности (КО2 и КО3) настоящего изобретения.

Фиг. 9, 10А, 10Б, 10В более подробно иллюстрируют KO1 настоящего изобретения, состоящую в детектировании параметров PPG-сигналов.

Фиг. 11 иллюстрирует график, схематично показывающий зависимость амплитуды от времени уровней медленно меняющихся признаков (характеристик) (f^{^}(t)) PPG-сигнала и быстро меняющихся признаков (f*(t)) PPG-сигнала при непрерывном контроле PPG-сигналов.

Фиг. 12 более подробно иллюстрирует КО2 настоящего изобретения, состоящую в компилировании ссылочной базы данных.

Фиг. 13 более подробно иллюстрирует КО3 настоящего изобретения, характеризующую заключительный этап оценки уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови.

Фиг. 14 иллюстрирует особенности определения происходящих событий в повседневной деятельности пользователя носимого устройства по настоящему изобретению.

Фиг. 15А схематично иллюстрирует варианты примерного отображения результатов измерения уровня HbA1c в течение суток и отклонения результатов измерения HbA1c в течение нескольких месяцев на экране носимого устройства по изобретению в приложении S-Health.

Фиг. 15Б схематично иллюстрирует отображаемый на экране носимого устройства в приложении S-Health график, позволяющий проводить контроль отклонения уровня гликированного гемоглобина от целевого значения.

Фиг. 16А иллюстрирует схему эксперимента с задержкой дыхания, при котором отслеживали изменения PPG-сигналов для разных пользователей в различных режимах и определяли уровень гликированного гемоглобина с помощью экспериментального образца заявленного носимого устройства.

Фиг. 16Б иллюстрирует результаты определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя носимого устройства по ссылочной базе данных.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

[0053] Предлагаемое изобретение представляет собой носимое устройство с функцией определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя, содержащее по меньшей мере один фотоплетизмографический (PPG) датчик, выполненный с возможностью облучения биологической ткани пользователя излучением по меньшей мере двух различных длин волн и детектирования обратно рассеянных PPG-сигналов на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн, при этом носимое устройство выполнено с возможностью, во время повседневной деятельности пользователя, детектирования PPG-сигналов в режиме отражения, извлечения признаков детектированных PPG-сигналов, определения происходящего события в повседневной деятельности пользователя, при котором происходит изменение значений параметров компонентов крови, идентификации по детектированным PPG-сигналам быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, извлечения из детектированных во время происходящего события PPG-сигналов быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и формирования из них набора быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов, и определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя на основе сравнения сформированного набора признаков и информации из заранее скомпилированной базы данных с помощью прогнозирующей модели.

[0054] Согласно варианту осуществления, носимое устройство дополнительно содержит корпус, процессор, батарею и запоминающее устройство, размещенные в корпусе, при этом запоминающее устройство выполнено с возможностью хранения базы данных.

[0055] Согласно варианту осуществления, носимое устройство дополнительно содержит устройство ввода и вывода, выполненное с возможностью ввода данных профиля пользователя и отображения определенного уровня гликированного гемоглобина, и модуль связи, выполненный с возможностью обмена информацией с удаленным сервером и/или облачным хранилищем.

[0056] Согласно варианту осуществления, упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик носимого устройства обеспечивает излучение различных длин волн в диапазоне видимой (VIS) - ближней инфракрасной (NIR) (примерно 400-1100 нм) области спектра. В варианте осуществления одна из упомянутых различных длин волн предпочтительно находится в диапазоне 490-570 нм, а более предпочтительно составляет 530 нм.

[0057] Согласно варианту осуществления, упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик носимого устройства содержит по меньшей мере один источник излучения, содержащий два или более с вето излучающих диода.

[0058] Согласно варианту осуществления, упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик носимого устройства содержит по меньшей мере один приемник излучения, предпочтительно представляющий собой широкополосный фотоприемник.

[0059] Согласно варианту осуществления, информация базы данных содержит матрицу признаков, включающую в себя наборы признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов, сопоставленные с опорными значениями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, определенными лабораторными методами для множества пользователей, и данные профилей множества пользователей, при этом упомянутые наборы признаков сформированы носимым устройством во время происходящих событий в повседневной деятельности пользователей и триггерных событий, связанных с изменением значений быстро меняющихся параметров компонентов крови.

[0060] Согласно варианту осуществления, носимое устройство выполнено с возможностью идентификации быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов путем сравнения признаков сигналов во время повседневной деятельности пользователя и происходящего события в повседневной деятельности.

[0061] Согласно варианту осуществления, к компонентам крови с быстро меняющимися параметрами относятся общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, уровень глюкозы, а к компонентам крови с медленно меняющимся параметрами относится гликированный гемоглобин.

[0062] Согласно варианту осуществления, носимое устройство дополнительно выполнено с возможностью преобразования упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов из временной области в частотную область и описания преобразованных PPG-сигналов относительно гармоник, при этом набор признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, включает в себя признаки PPG-сигналов, определяемые во временной и частотной областях.

[0063] Согласно варианту осуществления, преобразование PPG-сигналов из временной области в частотную область содержит преобразование Фурье.

[0064] Согласно варианту осуществления, носимое устройство выполнено с возможностью, при описании PPG-сигналов в частотной области, выбора из всех PPG-сигналов наиболее значимого сигнала, характеризуемого наибольшим отношением сигнал/шум или самой высокой амплитудой, и использования его в качестве опорного сигнала, извлечения из опорного сигнала гармоник, определения координаты основной гармоники (f₀) и вычисления координат других гармоник (f_l…f_n), разложения всех PPG-сигналов по упомянутым координатам, измерения для каждой гармоники амплитуды, площади кривой, ширины на половине высоты пика и/или отношения сигнал/шум с получением набора амплитудно-фазовых характеристик (t_λ⁰) гармоник, представляющих собой признаки, определяемые в частотной области.

[0065] Согласно варианту осуществления, к признакам, определяемым во временной области, относятся критические точки формы волны PPG-сигналов, такие как амплитуда систолического пика, амплитуда диастолического пика, величина дикротической выемки, частота пульса.

[0066] Согласно варианту осуществления, к признакам, определяемым во временной области, дополнительно относятся начальные точки скользящего (адаптивного) временного окна PPG-сигналов, такие как длина шага окна, длина окна, длина сегмента.

[0067] Согласно варианту осуществления, сравнение при определении уровня гликированного гемоглобина основано на использовании численного метода или алгоритма прогнозирования, а прогнозирующая модель предварительно обучена по скомпилированной базе данных с помощью алгоритма машинного обучения или нейронной сети.

[0068] Согласно варианту осуществления, носимое устройство выполнено с возможностью размещения на запястье.

[0069] Согласно варианту осуществления, носимое устройство представляет собой смарт-устройство, предпочтительно умные часы или фитнес-браслет.

[0070] Предлагаемое изобретение также относится к способу определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя, включающему этапы, на которых во время повседневной деятельности пользователя носимого устройства облучают биологическую ткань пользователя излучением по меньшей мере двух различных длин волн, детектируют обратно рассеянные PPG-сигналы на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн в режиме отражения, извлекают признаки детектированных PPG-сигналов, определяют происходящее событие в повседневной деятельности пользователя, при котором происходит изменение значений параметров компонентов крови, идентифицируют по детектированным PPG-сигналам быстро и медленно меняющиеся признаки, характеризующие соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, извлекают из детектированных во время происходящего события PPG-сигналов быстро и медленно меняющиеся признаки, характеризующие соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и формируют из них набор быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов, и определяют уровень гликированного гемоглобина в крови пользователя на основе сравнения сформированного набора признаков и информации из заранее скомпилированной базы данных с помощью прогнозирующей модели.

[0071] Согласно варианту осуществления способа, биологическую ткань пользователя облучают излучением различных длин волн в диапазоне видимой (VIS) -ближней инфракрасной (NIR) области спектра.

[0072] Согласно варианту осуществления способа, биологическую ткань пользователя облучают с помощью по меньшей мере одного источника излучения, содержащего два или более светоизлучающих диода.

[0073] Согласно варианту осуществления способа, обратно рассеянные PPG-сигналы детектируют с помощью по меньшей мере одного приемника излучения, предпочтительно представляющего собой широкополосный фотоприемник.

[0074] Согласно варианту осуществления способа, информация базы данных содержит матрицу признаков, включающую в себя наборы признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов, сопоставленные с опорными значениями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, определенными лабораторными методами для множества пользователей, и данные профилей множества пользователей, при этом наборы признаков сформированы носимым устройством во время происходящих событий в повседневной деятельности пользователей и триггерных событий, связанных с изменением значений быстро меняющихся параметров компонентов крови.

[0075] Согласно варианту осуществления способа, быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов идентифицируют путем сравнения признаков сигналов во время повседневной деятельности пользователя и происходящего события в повседневной деятельности.

[0076] Согласно варианту осуществления способа, к компонентам крови с быстро меняющимся параметрами относятся общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, уровень глюкозы, а к компонентам крови с медленно меняющимся параметрами относится гликированный гемоглобин.

[0077] Согласно варианту осуществления, способ дополнительно включает этапы, на которых преобразуют упомянутые по меньшей мере два PPG-сигнала из временной области в частотную область и описывают преобразованные PPG-сигналы относительно гармоник в частотной области, при этом набор признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, включает в себя признаки, определяемые во временной области и в частотной области.

[0078] Согласно варианту осуществления способа, этап преобразования PPG-сигналов из временной области в частотную область осуществляют путем преобразования Фурье.

[0079] Согласно варианту осуществления способа, этап описании PPG-сигналов в частотной области осуществляют путем выбора из всех PPG-сигналов наиболее значимого сигнала, характеризуемого наибольшим отношением сигнал/шум или самой высокой амплитудой, и использования его в качестве опорного сигнала, извлечения из опорного сигнала гармоник, определения координаты основной гармоники (f₀) и вычисления координат других гармоник (f_l…f_n), разложения всех PPG-сигналов по упомянутым координатам, измерения для каждой гармоники амплитуды, площади кривой, ширины на половине высоты пика и/или отношения сигнал/шум с получением набора амплитудно-фазовых характеристик (t_λ⁰) гармоник, представляющих собой признаки, определяемые в частотной области.

[0080] Согласно варианту осуществления способа, к признакам, определяемым во временной области, относятся критические точки PPG-сигналов, такие как амплитуда систолического пика, амплитуда диастолического пика, величина дикротической выемки, частота пульса, и дополнительно относятся начальные точки скользящего временного окна PPG-сигналов, такие как длина шага окна, длина окна, длина сегмента.

[0081] Согласно варианту осуществления способа, этап сравнения осуществляют с использованием численного метода или алгоритма прогнозирования, а прогнозирующую модель предварительно обучают по скомпилированной базе данных с помощью алгоритма машинного обучения или нейронной сети.

[0082] Согласно варианту осуществления способа, база данных выполнена с возможностью храниться на запоминающем устройстве, удаленном сервере и/или в облачном хранилище.

[0083] Предлагаемое изобретение дополнительно относится к системе для определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя, содержащая носимое устройство по любому из вышеупомянутых вариантов и удаленный сервер и/или облачное хранилище, при этом система содержит средства обмена информацией между носимым устройством и удаленным сервером и/или облачным хранилищем.

[0084] Согласно варианту осуществления системы, база данных предназначена для хранения на запоминающем устройстве, удаленном сервере и/или в облачном хранилище и включает в себя данные профиля пользователя и результаты предыдущих определений уровня гликированного гемоглобина, при этом система дополнительно содержит средства для доступа к данным профиля пользователя и результатам предыдущих определений уровня гликированного гемоглобина с внешних устройств через удаленный сервер и/или облачное хранилище.

[0085] Предлагаемые носимое устройство, способ и система обеспечивают возможность неинвазивного, точного непрерывного контроля уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и подходят для непрофессионального применения.

[0086] Далее со ссылкой на чертежи будут описаны особенности настоящего раскрытия и примерные варианты осуществления изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что различные примерные варианты осуществления не следует истолковывать как ограничивающие объем заявляемого изобретения, и что специалистами могут быть применены другие материальные и технические средства, эквивалентные или аналогичные перечисленным ниже, для выполнения различных операций, функций, этапов способа и т.п., описанных ниже. Настоящее подробное описание не предназначено для ограничения объема заявленного изобретения, который определяется только прилагаемой формулой изобретения.

[0087] Следует отметить, что принципы настоящего изобретения приведены в отношении измерения уровня гликированного гемоглобина. Однако, настоящее изобретение не ограничивается этим и может использоваться для определения других параметров крови пользователя, таких как, например, общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, путем обучения и использования соответствующей прогнозирующей модели. Входными данными для прогнозирующей модели являются характеристики молекулярного строения крови (см. таблицу 1), которые включают в себя по меньшей мере набор спектрально-временных признаков (v_λ1^tl, v_λ2^tl, …, v_λn^tl, … v_λ1^tk, … v_λn^tk) сигналов и набор спектрально-частотных признаков (а_λ1^ƒ0, а_λ2^ƒ0, а_λn^ƒ0, … а_λn^ƒk) сигналов.

[0088] Набор спектрально-временных признаков для каждой из по меньшей мере двух длин волн представляет собой по меньшей мере одно из интенсивности рассеянного излучения, полной мощности сигнала, мощности в заданной полосе частот сигнала, критических точек формы волны сигнала, характеризующих динамику компонентов крови, и комбинации указанных спектрально-временных признаков, абсолютные значения указанных спектрально-временных признаков, относительные значения указанных спектрально-временных признаков, линейные комбинации указанных спектрально-временных признаков на различных длинах волн, нелинейные комбинации указанных спектрально-временных признаков на различных длинах волн.

[0089] Набор спектрально-частотных признаков включает, например, амплитудно-фазовые характеристики гармоник (амплитуду и полную мощность по меньшей мере двух гармоник, включая величину основной гармоники (ƒ₀), в пределах спектральной полосы, заданной относительно центральной частоты, положение которой определяется опорной частотой, соответствующей ЧСС, по меньшей мере двух PPG-сигналов с различными длинами волн (λ). Дополнительные входные данные могут представлять собой данные профиля пользователя, по меньшей мере один параметр импеданса тела пользователя, такой как величина (Z) модуля импеданса тела пользователя, фазовый угол (ϕ) импеданса тела пользователя на определенных частотах (по меньшей мере на двух частотах, таких как 20-40 кГц и 200-300 кГц), общее количество жидкости в организме (TBW), отношение количества внутриклеточной жидкости (ICW) к количеству внеклеточной жидкости (ECW), полученные с помощью биоимпедансного (BIA) датчика, и т.п.

[0090] Амплитудно-фазовые характеристики гармоник представляют собой исходные характеристики, извлекаемые из PPG-сигнала на каждой используемой для измерения длине волны, а именно:

а ₀, a₁, а₂, ... a_n - полная мощность (например, площадь под кривой) гармоник и/или амплитуды гармоник на соответствующих частотах ƒ₀, ƒ₁=2ƒ₀, ƒ₂=3ƒ₀, …, где ƒ₀ - опорная частота (основная гармоника), соответствующая ЧСС.

Кроме того, для определения уровня гликированного гемоглобина могут использоваться различные производные характеристики вышеуказанных признаков.

[0091] Знание вышеуказанных наборов спектрально-временных и спектрально-частотных признаков, определяемых по PPG-сигналам во временной и частотной областях, а также наличие заранее скомпилированной базы данных, в которой наборы признаков, объединенные в матрицы, сопоставлены с конкретными компонентами крови (значениями параметров компонентов крови, в частности, уровня гликированного гемоглобина), измеренными лабораторными методами, обеспечивает возможность точного определения уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови. При этом в базе данных сопоставление конкретных значений параметров компонентов крови с матрицей признаков выполнено в виде функциональных зависимостей и значения входящих в них коэффициентов определяется в процессе калибровки по меньшей мере одним из регрессионных методов, включая линейную регрессию, логистическую регрессию, методов последовательных приближений, дифференциальных методов, включая градиентные методы, такие как градиентный спуск, стохастический градиентный спуск, и модификаций указанных методов, на основании значений параметров компонентов крови, заранее измеренных для множества субъектов.

[0092] В таблице 1 ниже показан пример совокупности входных данных, используемых для определения уровня гликированного гемоглобина согласно настоящему изобретению, и источник их определения. Указанная совокупность входных данных приведена в качестве примера и не ограничивается этим.

[0093] Далее со ссылками на чертежи будут обсуждены особенности определения уровней гликированного гемоглобина.

[0094] Со ссылкой на фиг. 1А и 1Б схематически проиллюстрировано носимое устройство 201 с функцией определения гликированного гемоглобина.

[0095] На фиг. 1А схематично проиллюстрирована блок-схема предпочтительного варианта осуществления носимого устройства 201, содержащего корпус 202, процессор (например, микропроцессор) 203, батарею 204, по меньшей мере один PPG-датчик 208, модуль 209 ввода, модуль 210 вывода, модуль 211 отображения, включающий в себя дисплей, запоминающее устройство (ЗУ) 212, включающее в себя энергозависимое ЗУ и энергонезависимое ЗУ, модуль 213 связи, включающий в себя модуль 223 беспроводной связи и модуль 224 проводной связи, и модуль 218 датчиков. Модуль 209 ввода и модуль 210 вывода могут быть выполнены в виде единого модуля ввода и вывода. Модуль 218 датчиков носимого устройства 201 может содержать такие датчики, как биоимпедансный (BIA) датчик, инерционные датчики перемещения, гироскопические датчики, акселерометры (датчики ускорения), датчик измерения электрокардиограммы (ЭКГ), датчик атмосферного давления, датчик влажности, датчик температуры и т.д. В вариантах осуществления носимое устройство 201 может представлять собой смарт-устройство, в частности, умные часы или фитнес-браслет, медицинское носимое устройство для мониторинга состояния здоровья с функцией определения гликированного гемоглобина и др. Носимое устройство представляет собой электронное носимое устройство и может быть выполнено с возможностью установления проводного или беспроводного канала связи с внешними устройствами, например, устройствами 225, 226, такими как смартфоны, носимые фитнес-браслеты, голосовые помощники, смарт-телевизоры, умные часы, наушники и т.п., или сервером 227 и с возможностью передачи данных через сеть 228 или облачное хранилище 229. В некоторых вариантах осуществления из электронного устройства 201 может быть исключен по меньшей мере один из компонентов, или в электронное устройство 201 может быть добавлен один или более других компонентов.

[0096] Процессор 203 может исполнять программное обеспечение для управления по меньшей мере одним другим компонентом (например, модулем 218 датчиков) электронного устройства 201 и может выполнять различные обработки или вычисления данных. В качестве по меньшей мере части обработки или вычисления данных процессор 203 может загружать команду или данные, полученные от другого компонента (например, модуля 218 датчиков или модуля 213 связи), в энергозависимое ЗУ, обрабатывать команду или данные, хранящиеся в энергозависимом ЗУ, и сохранять полученные в результате данные в энергонезависимом ЗУ. Процессор 203 может включать в себя главный процессор (например, центральный процессор (CPU), процессор приложений (АР)), вспомогательный процессор и т.п., причем вспомогательный процессор может работать независимо от главного процессора или совместно с ним. Вспомогательный процессор может быть реализован отдельно от или как часть главного процессора.

[0097] Процессор 203 носимого устройства 201 выполнен с возможностью передавать информацию о значениях параметров компонентов крови пользователя, определенную на основании показаний датчиков 208, на устройство 210 вывода для информирования пользователя.

[0098] Процессор 203 выполнен с возможностью загружать данные, принятые с помощью модуля 213 связи в запоминающее устройство 212, и/или загружать данные из запоминающего устройства 212 в модуль 213 связи для передачи их на внешнее устройство (например, устройства 225, 226, сервер 227 или облачное хранилище 229).

[0099] Согласно варианту осуществления, главный процессор или вспомогательный процессор (например, устройство обработки данных в нейронной сети) может включать в себя аппаратную структуру, предназначенную для обработки модели искусственного интеллекта. Модель искусственного интеллекта может создаваться с помощью машинного обучения. Такое обучение может выполняться, например, в самом электронном устройстве 201, на котором выполняется модель искусственного интеллекта, или может выполняться через отдельный сервер (например, сервер 227). Алгоритмы обучения могут включать в себя, например, контролируемое обучение, неконтролируемое обучение, частично контролируемое обучение или обучение с подкреплением, но не ограничиваются этим. Модель искусственного интеллекта может включать в себя множество слоев искусственной нейронной сети. Искусственная нейронная сеть может быть любой из глубокой нейронной сети (DNN), сверточной нейронной сети (CNN), рекуррентной нейронной сети (RNN), ограниченной машины Больцмана (RBM), глубокой сети доверия (DBN), двунаправленной рекуррентной DNN (BRDNN), глубокой Q-сети или комбинации двух или более из вышеупомянутых сетей, но не ограничивается вышеупомянутыми примерами. В дополнение к аппаратной структуре модель искусственного интеллекта может дополнительно или альтернативно включать в себя программную структуру.

[0100] В запоминающем устройстве 212 могут храниться различные данные, используемые по меньшей мере одним компонентом (например, процессором 203 или модулем 218 датчиков) электронного устройства 201. Различные данные могут включать в себя, например, программное обеспечение (например, программу) и входные данные или выходные данные для связанной с ними командой. Программа может храниться в запоминающем устройстве 212 как программное обеспечение и может включать в себя, например, операционную систему (OS), промежуточное программное обеспечение и/или приложения.

[0101] Носимое устройство 201 с PPG-датчиком 208 способно детектировать в режиме отражения излучение, обратно рассеянное и/или обратно отраженное от биологических тканей пользователя, включая кожу, кости, кровь, кровеносные сосуды. Обнаружение и измерение обратно рассеянного и/или обратно отраженного излучения осуществляют с помощью по меньшей мере одного фото детектора, представляющего собой по меньшей мере один из фотодиода, фоторезистора, фототранзистора, прибора с зарядовой связью (ПЗС), или устройство на базе комплементарной структуры металл-оксид-полупроводник (КМОП), или иной светочувствительный элемент, и преобразователя фототок-напряжение.

[0102] В предпочтительном варианте осуществления фотодетектор представляет собой широкополосный фотоприемник, выполненный с возможностью детектирования и усиления по меньшей мере одного отклика обратно рассеянного и/или обратно отраженного излучения от динамических компонентов крови и статичных компонентов ткани, представляющего собой сигнал от каждого из по меньшей мере двух источников излучения.

[0103] В носимых устройствах с PPG-датчиком используется режим отражения с целью удобного размещения устройства, например, на руке пользователя. При ношении на руке или другой части тела пользователя PPG-датчик находится в контакте с кожей. Однако, на PPG-датчик, проводящий измерения в режиме отражения, могут влиять артефакты движения и колебания давления. Любое движение, например, физическая активность, может влиять на точность измерений вследствие артефактов движения, которые искажают PPG-сигнал и ограничивают точность измерения физиологических параметров. Колебания давления, воздействующие на датчик, такие как сила контакта между PPG-датчиком и местом измерения, то есть сила, с которой устройство прижимается к коже пользователя, могут деформировать геометрию артерии за счет сжатия. Таким образом, в режиме отражения на амплитуду АС-составляющей PPG-сигнала может влиять давление, оказываемое на кожу. Более подробно такие влияния на измерение PPG-сигнала описаны в статье Toshiyo Tamura, Current Progress of Photoplethysmography and SpO₂ for Health Monitoring, Biomedical Engineering Letters (2019) 9, cc. 21-36 (https://doi.org/10.1007/sl3534-019-00097-w).

[0104] Электрическая схема PPG-датчика может содержать усилитель, фильтр верхних частот (около 0,1 Гц) для отсекания постоянной составляющей и получения пульсирующих изменений сигнала, фильтр нижних частот (около 30 Гц) для устранения высокочастотного шума, а также микропроцессор. Используемый диапазон частот зависит от конструкции схемы. PPG-датчик может иметь беспроводной модуль для передачи данных на внешнее устройство.

[0105] BIA-датчик (модуль биоимпедансных измерений) может включать в себя биоконтактную схему (цепь контакта с телом пользователя), содержащую 4 электрода, модуль измерения импеданса, содержащий модуль измерения тока-напряжения, модуль конфигурирования цепи тока-напряжения, модуль расчета импеданса, по меньшей мере один модуль компенсации токов утечки и, необязательно, микропроцессор.

[0106] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, проиллюстрированном на фиг. 1Б, носимое устройство 201 выполнено в виде умных часов, которые предназначены для размещения на запястье пользователя. В других вариантах осуществления настоящего изобретения носимое устройство может быть выполнено размещаемым на других частях тела пользователя, например, на пальце руки.

[0107] На фиг. 1Б схематично проиллюстрировано носимое устройство 201 на виде сверху и виде снизу. Согласно этому варианту осуществления, корпус 202 носимого устройства 201 включает первую сторону 214 (или переднюю поверхность), вторую сторону (или заднюю поверхность) 215 и боковую поверхность 216, окружающую пространство между первой стороной 214 и второй стороной 215, и элементы 217 крепления, предназначенные для отсоединяемого крепления носимого устройства 201 на запястье, например, с помощью часового ремешка. Кроме того, в качестве примера показано, что носимое устройство 201 может иметь четыре электрода BIA-датчика, два из которых 251, 253 интегрированы в кнопки управления устройства, а два других 252, 254 расположены на задней стороне 215 носимого устройства.

[0108] Согласно варианту осуществления настоящего изобретения, процессор 203 выполнен с возможностью получения упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов от упомянутого по меньшей мере одного PPG-датчика 208, сохранения их на запоминающем устройстве 212 и загрузки их из запоминающего устройства 212 для выполнения операций обработки.

[0109] Процессор 203 выполнен с возможностью фильтрования упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов различных длин волн от артефактов движения, разделения упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов различных длин волн на АС- и DC-составляющие временных рядов и преобразования этих временных рядов (сигнала во временной области) в частотную область с последующим извлечением набора признаков PPG-сигналов во временной и частотной областях, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, причем в частотной области в качестве таких признаков выделяют амплитудно-фазовые характеристики гармоник. При этом преобразование упомянутых временных рядов в частотную область может содержать преобразование Фурье или преобразование Гильберта-Хуанга.

[0110] Батарея 204 выполнена с возможностью подавать питание на по меньшей мере один компонент носимого устройства 201. Батарея может представлять собой первичный элемент или вторичный (аккумуляторный) элемент и может быть встроенной в носимое устройство или заменяемой.

[0111] Со ссылкой на фиг. 1Б проиллюстрировано, что упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик 208 носимого устройства 201 расположен на его задней поверхности. Таким образом, при работе поверхность излучения PPG-датчика соприкасается с запястьем руки пользователя. В носимом устройстве 201 может быть предусмотрено несколько PPG-датчиков.

[0112] Упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик 208 выполнен с возможностью измерения по меньшей мере двух PPG-сигналов с различными длинами волн. В варианте осуществления настоящего изобретения, показанном на фиг. 1Б, упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик 208 размещен со стороны задней поверхности 215 корпуса 202 (поверхности, обращенной к коже пользователя). В одном варианте осуществления настоящего изобретения (не показан) носимое устройство 201 может содержать два PPG-датчика 208, каждый из которых содержит по одному источнику 236 излучения и одному приемнику 237 излучения, причем источники 236 излучения этих двух PPG-датчиков излучают свет различных длин волн. В этом варианте осуществления настоящего изобретения два PPG-датчика 208 способны обеспечивать регистрацию по меньшей мере двух PPG-сигналов с различными длинами волн. В варианте осуществления настоящего изобретения, показанном на фиг.1Б, носимое устройство 201 содержит один PPG-датчик 208, содержащий два источника 236 излучения и два приемника 237 излучения, причем эти источники 236 излучения излучают свет различных длин волн. В этом варианте осуществления настоящего изобретения один PPG-датчик 208 способен обеспечивать детектирование по меньшей мере двух PPG-сигналов различных длин волн. В варианте осуществления настоящего изобретения источник 236 излучения может содержать с вето излучающий диод (светодиод). Между источниками и/или приемниками излучения могут быть предусмотрены фотобарьеры для уменьшения шумов и исключения перекрестных помех.

[0113] Устройство 209 ввода выполнено с возможностью принимать данные, которые могут использоваться другим компонентом (например, процессором 203) носимого устройства 201, вводимые извне (например, пользователем носимого устройства 201). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения устройство 209 ввода может быть выполнено с возможностью ввода профиля пользователя. Процессор 203 носимого устройства 201 может получать профиль пользователя от устройства 209 ввода, сохранять профиль пользователя в запоминающем устройстве 212, считывать его из запоминающего устройства 212 и использовать при необходимости. Также в носимом устройстве 201 могут быть предусмотрены голосовые ввод и вывод данных.

[0114] Данные профиля пользователя могут включать пол, возраст, рост, вес пользователя, данные значений параметров компонентов крови за предшествующие периоды. Устройство 210 вывода может быть выполнено с возможностью вывода информации пользователю на первой стороне 214 носимого устройства 201. Устройство 210 вывода может включать в себя дисплей 211, который может быть выполнен с возможностью отображения выводимой информации и расположен на первой стороне 214 носимого устройства 201. Дополнительно, дисплей 211 может быть выполнен с возможностью использования экранной клавиатуры для ввода данных, таких как, например, профиль пользователя.

[0115] Запоминающее устройство 212 в предпочтительном варианте осуществления может быть выполнено с возможностью хранения:

базы данных с наборами признаков PPG-сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, сопоставленными с различными параметрами крови, измеренными лабораторными методами;

данных профиля пользователя;

наборов измерительных данных, содержащих наборы признаков, характеризующие быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и включающих:

признаки по меньшей мере двух PPG-сигналов с различными длинами волн во временной области:

признаки упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов в частотной области, включая величину первой гармоники (f₀) и величины амплитудно-фазовых характеристик (t^λ₀) других гармоник;

даты и времена сбора каждого набора измерительных данных;

значения гликированного гемоглобина, определенные для каждого набора измерительных данных, и т.д.

[0116] Также запоминающее устройство 212 может хранить различные дополнительные данные, например, снимаемые с дополнительных датчиков носимого устройства 201. Кроме того, запоминающее устройство 212 может хранить различные инструкции, которые, при исполнении на процессоре 203, побуждают процессор 203 управлять компонентами носимого устройства 201, связанными с процессором 203, и выполнять различные обработки данных или вычисления.

[0117] Вышеуказанные данные, которые может хранить запоминающее устройство 212, также могут храниться на удаленном сервере и/или в облачном хранилище. Для передачи данных от носимого устройства или к нему может использоваться модуль 213 связи. Согласно варианту осуществления, модуль 213 связи может включать в себя модуль 223 беспроводной связи (например, модуль сотовой связи, модуль беспроводной связи ближнего действия или модуль связи глобальной навигационной спутниковой системы (GNSS)) или модуль 224 проводной связи (например, модуль связи локальной сети (LAN) или модуль связи по линии электропередачи). Таким образом, модуль 213 связи может поддерживать установление беспроводного канала связи между носимым устройством 201 и внешним устройством (например, устройством 225, устройством 226, сервером 227 или облачным хранилищем 228) и осуществление связи через установленный канал связи. Модуль 213 связи может включать в себя один или более процессоров связи, которые работают независимо от процессора 203 и поддерживают прямую (например, проводную) связь или беспроводную связь. Соответствующий один из этих модулей связи может осуществлять связь с внешним электронным устройством, удаленным сервером или облачным хранилищем через первую сеть 228 (например, сеть связи ближнего действия, такую как Bluetooth™, беспроводная связь (Wi-Fi) или передача данных по стандарту в инфракрасном диапазоне (IrDA)) или вторую сеть 229 (например, сеть связи на большие расстояния, такая как сотовая сеть, Интернет или компьютерная сеть, например, локальная сеть или глобальная сеть (WAN)). Эти различные типы модулей связи могут быть реализованы в виде единого компонента (например, одной микросхемы) или могут быть многокомпонентными (например, множеством микросхем).

[0118] На фиг. 2А и Б проиллюстрированы спектры поглощения общего гемоглобина (tHb), оксигенированного гемоглобина (HbO₂) и гликированного гемоглобина (HbA1c), а более конкретно, показаны зависимости молярного коэффициента поглощения (затухания) от длины волны излучения. При этом на фиг. 2А проиллюстрированы теоретически рассчитанные молярные коэффициенты поглощения tHb и HbO₂, а на фиг.2Б - теоретически рассчитанные и полученные на практике молярные коэффициенты поглощения HbA1c при разных уровнях.

[0119] Графики приведены согласно публикациям Hossain S., Satter S., Kwon T.-H., Kim K.-D., Optical Measurement of Molar Absorption Coefficient of HbA1c: Comparison of Theoretical and Experimental Results (Оптическое измерение молярного коэффициента поглощения HbA1c: сравнение теоретических и экспериментальных результатов), Sensors 2022, 22, 8179, https://doi.org/10.3390/s22218179 /1/ и Hossain S., Kwon Т.-Н., Kim K.-D., Estimation of molar absorption coefficients of HbA1c in near UV-Vis-SW NIR light spectrum (Оценка молярного коэффициента поглощения HbA1c в ближней УФ-видимой-коротковолновой ближней ИК области спектра), JKICS 2021, 46, 1030-1039 121. Поскольку диабет - серьезная группа заболеваний, которая может вызвать множество сложных проблем, включая внезапную смертность, необходим надежный инструмент диагностики диабета, например, проведение анализов на гликированный гемоглобин. Для того, чтобы оптически оценить количество HbA1c, присутствующего в эритроцитах, необходимо знать молярный коэффициент поглощения HbA1c. В указанных публикациях рассчитан молярный коэффициент поглощения HbA1c на основе спектра пропускания гликированного гемоглобина, растворенного в воде, и откалиброваны значения диапазона с молярными коэффициентами поглощения гликированного гемоглобина при 535 нм (зеленый свет) и 593 нм (желтый свет). Молярный коэффициент поглощения в /1/ оценивали в диапазоне от 300 до 1100 нм и получили характерный пик HbA1c при 411 нм и еще два пика при 540 нм и 576 нм (см. фиг. 2А).

[0120] Ниже показана таблица 2, в которой приведены молярные коэффициенты поглощения HbA1c, полученные согласно публикациям /1/ и /2/.

Характерные и вторичные пики, описанные в публикациях /1/, /2/ и /3/, подтверждены другими исследованиями, и рассчитанный молярный коэффициент поглощения в диапазоне от ближнего УФ до коротковолнового ближнего ИК-излучения способствует обеспечению возможности неинвазивной оценки HbA1c.

[0121] Из фиг. 2А хорошо видно, что в диапазоне 500-600 нм молярные коэффициенты поглощения оксигемоглобина (HbO₂) и общего гемоглобина (tHb) очень похожи. Из фиг. 2Б хорошо видно, что полосы поглощения видимого света - ближнего ИК-излучения (VIS-NIR) для HbO₂ и гликированного гемоглобина (HbA1c) совпадают (см. пики при 545 нм и 579 нм для уровня 1, при 544 нм и 577 нм для уровня 2). Следовательно, имеется сильное взаимовлияние спектров поглощения оксигенированного и гликированного гемоглобина. Поэтому необходимы отдельные идентификаторы для HbO₂ и HbA1c, они должны измеряться параллельно и развязываться во время обработки, а алгоритм оценки уровня гликированного гемоглобина должен иметь многовыходное прогнозирование, учитывающее гликированный гемоглобин, а также по меньшей мере оксигенированный гемоглобин и общий гемоглобин.

[0122] На фиг. 3А проиллюстрирован состав крови и представлены примеры некоторых основных компонентов крови (рисунок взят из статьи, размещенной по Интернет-адресу https://www.cellgs.com/blog/what-is-in-blood-and-where-is-it-made.html). Внешний вид крови в пробирке после добавления антикоагулянта и центрифугирования показан в левой части фиг. 3А. Плазма желтоватого цвета находится поверх эритроцитов и отделена от эритроцитов слоем лейкоцитов, известным как лейкоцитарная пленка. Показанные компоненты расположены грубо в порядке размера, изменяющегося в диапазоне от клеток до небольших молекул, включая воду. На фиг. 3Б схематично проиллюстрированы графики изменения концентрации так называемых компонентов крови с быстро меняющимися параметрами (например, HbO₂, глюкоза) и компонентов крови с медленно меняющимися параметрами (например, HbA1c). Из графиков видно, что заметное изменение концентрации первых происходит в течение минут, а последних - в течение недель. Следовательно, для обнаружения гликированного гемоглобина необходимо отделить признаки пульсовых сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компоненты крови. Отделение признаков пульсовых сигналов, характеризующих HbA1c, от признаков, характеризующих другие компоненты крови, с помощью фотоплетизмографического (PPG) устройства, работающего в диапазоне VIS-NIR, возможно только путем анализа реакции характеристик (признаков) PPG-сигналов на триггерные события.

[0123] Триггерное событие - это событие в повседневной деятельности человека, при котором изменяются некоторые параметры крови, например, уровень оксигенированного гемоглобина, уровень глюкозы, общий гемоглобин и т.д. Триггерные события могут быть намеренно создаваемыми и естественными. К намеренно создаваемым триггерным событиям можно отнести окклюзионный тест, задержку дыхания или очень тугую временную фиксацию ремешка носимого устройства на части тела пользователя. Окклюзионный тест представляет собой вид функциональной нагрузки, заключающейся в кратковременной блокировке артериального, и/или венозного кровотока в сосудах конечности с одновременным наблюдением их состояния до, во время и после окклюзии. Например, окклюзионный тест с манжетой на плече приводит к нарушению микроциркуляции крови, т.е. отсутствию микроциркуляции и увеличению частоты сердечных сокращений. К происходящим событиям в повседневной деятельности или так называемым естественным триггерным событиям можно отнести физическую активность, прием пищи, перемещение пользователя из помещения на свежий воздух, нахождение на большой высоте, сон и т.п.

[0124] На фиг. 4 проиллюстрирована схема эксперимента с намеренной задержкой дыхания. Этот эксперимент описан в публикации Michael Chan, Venu G. Ganti, J. Alex Heller, Calvin A. Abdallah, Mozziyar Etemadi and Omer T. Inan, Enabling Continuous Wearable Reflectance Pulse Oximetry at the Sternum (Обеспечение непрерывной отражательной пульсоксиметрии в носимом устройстве на грудине), Biosensors 2021, 11, 521, сс.1-19, https://doi.org/10.3390/bios11120521/4/, при этом исследовали задержку дыхания, проводимую с целью вызвать гипоксемию и существенные изменения SpO₂. Одновременно с задержкой дыхания контролировали оксигенацию крови (датчик на указательном пальце правой руки), снимали PPG-сигналы, электрокардиограмму (ЭКГ) и сейсмокардиограмму (СКГ). Оксигенация крови или степень насыщения крови кислородом представляет собой процентное содержание оксигемоглобина в крови, то есть отношение количества оксигемоглобина к общему количеству гемоглобина. Оксигенация, равная 95-100%, является нормальной, но может варьироваться, если у человека есть заболевания легких. Оксигенация менее 90% считается низкой и это называется гипоксемией, при этом организму требуется кислородная добавка. Причинами низкого насыщения крови кислородом являются анемия, апноэ во сне, курение, заболевания легких (астма, эмфизема легких и др.), вирусные инфекции (COVID-19 и др.), качество воздуха, пониженная емкость сердца, прием сильных обезболивающих.

[0125] В тесте с задержкой дыхания испытуемые выполняли 10 задержек дыхания на конце выдоха, сидя в вертикальном положении, с минутным перерывом между задержками дыхания. Было обнаружено, что одной минуты достаточно для того, чтобы SpO₂ вернулся к исходному уровню. После сбора данных отмечались важные события оксигенации/дезоксигенации. На фиг. 4 проиллюстрирован пациент, проходящий тест на задержку дыхания. Изображены места размещения биосенсора носимого пластыря и основных датчиков Biopac для получения электрофизиологических показателей. Относительный размер биосенсора показан вместе с готовым электродом для ЭКГ и монетой, фотодиод (ФД) имеет площадь 4,5 мм². ФД1 находится слева, а ФД2 - справа от субъекта. Параллельно биосенсор на носимом пластыре также прикрепляли к середине грудины субъекта и собирали ЭКГ по единственному выводу, а также использовали два набора многоволновых PPG-датчиков со светодиодами длин волн красного, ИК- и зеленого света, то есть 660 нм, 950 нм и 526 нм соответственно.

[0126] На фиг. 5, взятой из публикации /4/, проиллюстрированы отфильтрованные высококачественные физиологические сигналы, полученные во время задержки дыхания и при обычном дыхании. Как отмечено выше, анализировали следующую информацию: данные о дыхательном потоке, оксигенацию крови (SpO₂), электрокардиограмму (ЭКГ), сейсмокардиограмму (СКГ), PPG-сигналы на разных длинах волн.

[0127] Следует отметить также, что события оксигенации/дезоксигенации не происходят одновременно в разных участках тела, и, например, уровень SpO₂, измеряемый на пальце, обычно отстает от уровня SpO₂, измеряемого на центральных участках тела. Эту задержку можно частично объяснить эффектом сохранения кислорода, вызванным задержкой дыхания. Подобно реакции на ныряние, задержка дыхания также приводит к брадикардии и периферической вазоконстрикции, что снижает потребление кислорода на периферии и перераспределяет поток крови к жизненно важным органам, таким как мозг и сердце. Комбинированный эффект приводит к задержке измерения дезоксигенации с помощью пальцевого пульсоксиметра по сравнению с пульсоксиметром, расположенным ближе к сердцу или мозгу. Именно поэтому при задержке дыхания уровень SpO₂ падает не сразу, а на первом этапе после задержки возможен небольшой рост.Далее при задержке дыхания уровень насыщения крови кислородом определенное время не меняется. Концом этой фазы следует считать изменение насыщения на 1% («фаза устойчивости оксигенации»). Считается, что продолжительность этой фазы отражает интенсивность протекания окислительных процессов. Затем начинается гипоксемическая фаза, длящаяся с момента снижения на 1% до конца задержки дыхания, т.е. до первого вдоха, и характеризуемая прогрессивным снижением насыщения крови кислородом. Продолжительность этой фазы и глубина падения насыщения HbO₂ характеризует устойчивость организма нарастающему снижению кислорода и повышению углекислого газа в крови. Отметим, что после начала вдоха насыщение крови кислородом не только не повышается, но даже некоторое время снижается. Это связано с тем, что после вдоха артериальная кровь не сразу достигает фотометрируемого участка, а только через несколько секунд, что соответствует скорости кровотока (см. график изменения Sp0₂ по фиг. 5).

[0128] Из дыхательного потока (верхний сигнал на фиг. 5) легко различить сегменты обычного дыхания (колеблющаяся часть, сегменты справа и слева) и задержки дыхания (ровная часть, сегмент в центре). На основе фактического Sp0₂ (второй сигнал сверху в левой части фиг. 5) для каждого события дезоксигенации были записаны три отдельные временные метки: начало, самый низкий уровень и конец. Начало дезоксигенации определяется как точка, в которой SpO₂ начинает резко падать (скорость снижения SpO₂ превышает 0,5%/сердечный цикл в течение 3 последовательных сердечных циклов). Самый низкий уровень дезоксигенации определяется как самый низкий SpO₂ в период дезоксигенации. Конец дезоксигенации определяется как точка, в которой SpO₂ возвращается к исходному уровню. Обычно самый низкий уровень и конец дезоксигенации можно легко определить.

[0129] Приведенный пример теста с задержкой дыхания подтверждает возможность контролируемого воздействия на параметры крови, например, уровень SpO₂. Одновременно с изменением параметров крови изменяются признаки сигналов, характеризующих параметры крови, в частности, в указанной публикации исследовано изменение PPG-сигналов при задержке дыхания.

[0130] Фиг. 6А, 6Б представлены для подтверждения возможности практической реализации носимого устройства для определения раздельных уровней HbO₂ и HbA1c.

[0131] На верхнем графике фиг. 6А схематично проиллюстрированы основные принципы проведения окклюзионного теста. Окклюзию при полном давлении как правило проводят в течение 60 секунд, затем давление снимают. На нижем графике фиг. 6А проиллюстрирован пример протокола тестирования с использованием сигнала, характеризующего уровень оксигенированного гемоглобина. Шкала оси Y представлена в единицах оптической плотности. С помощью звездочек * показаны примерные моменты времени, когда рассчитывали величину пульса в состоянии покоя, сразу после ишемии и во время реактивной гиперемии. Приведены данные из публикации А.А. Sann, K.K. McCully, Interpretation of Near-Infrared Spectroscopy (NIRS) Signals in Skeletal Muscle (Интерпретация сигналов ближней инфракрасной спектроскопии (NIRS) в скелетных мышцах), J. Funct. Morphol. Kinesiol. 2019, 4(2), 28, 2019.

[0132] На фиг. 6Б проиллюстрированы графики изменения (а) концентрации оксигенированного гемоглобина, (b) концентрации дезоксигенированного гемоглобина, (с) концентрации общего гемоглобина и (d) насыщения крови кислородом в зависимости от времени для типичного субъекта в соответствии с протоколом окклюзии и реактивной гиперемии предплечья. Данные взяты из публикации X. Chen, W. Lin, С. Wang, S. Chen, J. Sheng, B. Zeng, M Xu, In vivo real-time imaging of cutaneous hemoglobin concentration, oxygen saturation, scattering properties, melanin content, and epidermal thickness with visible spatially modulated light (Визуализация in vivo в режиме реального времени в отношении кожи концентрации гемоглобина, насыщения кислородом, рассеивающих свойств, содержания меланина и толщины эпидермиса с помощью видимого пространственно-модулированного света), Biomed Opt Express, 8, 8(12):5468-5482, 2017.

Показанные графики по фиг. 6Б подтверждают, что такие параметры крови, как оксигенированный гемоглобин, дезоксигенированный гемоглобин, общий гемоглобин и насыщение крови кислородом значительно изменяются в период окклюзии, а значит, могут подвергаться контролируемому изменению таким же образом, как при задержке дыхания.

[0133] Далее будут раскрыты ключевые особенности заявленного изобретения.

[0134] На фиг. 7 проиллюстрирована первая ключевая особенность (KOI), состоящая в детектировании признаков PPG-сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови. С помощью носимого устройства, оснащенного по меньшей мере одним PPG-датчиком, выполненным с возможностью облучения биологических тканей пользователя, включая кожу, кости, кровь, кровеносные сосуды, излучением по меньшей мере двух различных длин волн и детектирования по меньшей мере двух PPG-сигналов на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн в режиме отражения, детектируют PPG-сигналы. Затем извлекают характерные признаки детектированных PPG-сигналов и определяют изменения признаков формы волны PPG-сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови. Как было отмечено выше, медленно меняющиеся параметры компонентов крови - это параметры компонентов, заметное изменение уровня которых происходит в течение нескольких недель, и к ним относится, например, уровень гликированного гемоглобина. В то же время быстро меняющиеся параметры компонентов крови - это параметры компонентов, характеризуемые изменением их уровня в течение от нескольких секунд до нескольких минут, и к ним относятся, например, уровень глюкозы, уровень оксигенированного гемоглобина или оксигенация крови. Определение изменения признаков PPG-сигналов возможно благодаря непрерывному детектированию сигналов носимым устройством во время повседневной деятельности пользователя и происходящих событий, которые вызывают изменения быстро меняющихся параметров компонентов крови.

[0135] На фиг. 8 проиллюстрированы вторая и третья ключевые особенности (КО2 и КО3), состоящие соответственно в компилировании базы данных на основе триггерных событий и оценке уровня гликированного гемоглобина на основе информации из базы данных с учетом влияния других компонентов крови. Компилирование базы данных включает сбор матрицы из наборов быстро и медленно меняющихся признаков формы волны PPG-сигналов, сопоставленных со значениями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови. Для неинвазивной оценки уровня медленно меняющего параметра компонента крови, такого как гликированный гемоглобин, используют информацию из скомпилированной базы данных и наборы спектрально-временных и спектрально-частотных признаков PPG-сигналов, полученные с помощью носимого устройства по настоящему изобретению. Оценку уровня гликированного гемоглобина осуществляют с помощью прогнозирующей модели. При этом медленно меняющийся параметр компонента крови, такого как гликированный гемоглобин характеризуется одним набором признаков {z^DC₀, z^DC_l…z^DC_n}, а быстро меняющийся параметр компонента крови, такого как оксигенированный гемоглобин характеризуется другим набором признаков {z^AC₀, z^AC_l…z^AC_n}. Таким образом, изобретение обеспечивает раздельный учет быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, а значит, оценка уровня гликированного гемоглобина проводится носимым устройством с учетом влияния других компонентов крови, например, как в данном случае, оксигенированного гемоглобина.

[0136] На фиг. 9, 10А, 10Б и 10Б более подробно проиллюстрирован первый этап KO1, состоящий в детектировании параметров PPG-сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови.

[0137] Следует отметить, что облучение биологической ткани осуществляют непрерывно, например, в течение суток или более, три часа или более, два часа или более, 1 час или более, 1 минуту или более, но не ограничиваются этим. Соответственно детектирование PPG-сигналов разных длин волн (λ_n) в диапазоне VIS-NIR области спектра также выполняют непрерывно в режиме отражения с помощью носимого устройства, оснащенного по меньшей мере одним PPG-датчиком. Продолжительность облучения обуславливается необходимостью идентифицировать триггерное событие и зарегистрировать PPG-сигналы во время триггерного события с тем, чтобы разделить быстро и медленно меняющиеся признаки сигналов.

Более конкретно, носимое устройство по изобретению способно обеспечивать излучение нескольких длин волн в диапазоне 400-1100 нм, т.е. в диапазоне VIS-NIR. В частности, измеряют излучение, рассеянное/отраженное от анализируемого объема биологической ткани, на заданных целевых длинах волн, таких как 670 нм и 940 нм. В другом варианте осуществления длина волны излучения, используемого для облучения биологической ткани, находится в диапазоне 495-570 нм (зеленый свет). Однако, настоящее изобретение не ограничивается конкретными указанными значениями длин волн и в вариантах осуществления могут использоваться излучения нескольких длин волн в диапазоне 400-1100 нм. Таким образом, поскольку носимое устройство обеспечивает излучение и детектирование сигналов в непрерывном режиме во время обычной активности пользователя, возможно обеспечить снятие множества наборов сигналов на разных длинах волн в различные периоды времени.

[0138] На первом этапе извлекают признаки детектированных PPG-сигналов, представленных во временной области (временные ряды), получая набор спектрально-временных признаков сигналов. Один из традиционных подходов к обработке PPG-сигнала во временной области состоит в измерении площади под кривой АС-составляющей PPG-сигнала, т.е. определении интегральной площади формы PPG-сигнала. Считается, что измеренная таким образом интенсивность АС-составляющей пропорциональна оптическому пропусканию измеряемого объема ткани и может быть пересчитана в поглощение на этом участке согласно закону Бугера-Ламберта-Бера. Это самый простой подход к измерениям, применяемый обычно в режиме пропускания. Однако, сигналы могут иметь примерно одинаковую интегральную площадь, но разные формы кривых. Поскольку при данном подходе информация о форме импульса не принимается во внимание, измерение оптического пропускания и поглощения в режиме отражения, который обычно используется в носимом устройстве, выполняется с большой ошибкой.

[0139] На фиг. 10А схематично проиллюстрирован второй традиционный подход к обработке PPG-сигнала во временной области, состоящий в оценке формы волны PPG-сигнала. На верхнем графике по фиг. 10А показана примерная форма пульсовой волны. Как правило, признаки, извлекаемые во временной области, соответствуют критическим точкам PPG-сигналов. Первый пик пульсовой волны, соответствующий анакротическому периоду пульсовой волны, образуется в период систолы (амплитуда «систолического пика» обозначена как X). Амплитудное значение анакротической фазы носит также название амплитуды пульсовой волны и соответствует ударному объему крови при сердечном выбросе, предоставляя таким образом косвенные сведения о степени инотропного эффекта. Второй пик пульсовой волны, соответствующий дикротическому периоду пульсовой волны, образуется за счет отражения объема крови от аорты и крупных магистральных сосудов и частично соответствует диастолическому периоду сердечного цикла (амплитуда «диастолического пика» обозначена как Y). Дикротическая фаза предоставляет информацию о тонусе сосудов. Вершина пульсовой волны соответствует наибольшему объему крови, а ее противолежащая часть - наименьшему объему крови в исследуемом участке биологической ткани. На нисходящем фронте пульсовой волны заметна впадина -дикротическая инцизура, которая соответствует закрытию аортального клапана («дикротическая выемка», обозначена как Z). Кроме того, период повторения импульсов составляет значение (t₅-t₄). Характер пульсовой волны зависит от эластичности сосудистой стенки, частоты пульса, объема исследуемого участка биологической ткани, ширины просвета сосудов и т.д. Считается, что частота и продолжительность пульсовой волны зависит от особенностей работы сердца, а величина и форма ее пиков - от состояния сосудистой стенки. Пульсовая волна, на которой отчетливо выражены систолический и диастолический пики, а также впадина между ними, характерна для молодых, здоровых людей с сильной сердечно-сосудистой системой. В большинстве случаев указанные особенности пульсовой волны выражены достаточно четко, как проиллюстрировано на фиг. 10А, и такая форма волны характерна для взрослых относительно здоровых людей. Однако, у некоторых пациентов систолический и диастолический пики, а также впадина между ними могут быть трудны для определения или вообще неразличимы, что характерно для пожилых людей со слабой сердечно-сосудистой системой или молодых нездоровых людей. Тем не менее, во всех случаях форма кривой волнового сигнала характеризуется теми же параметрами, имеющими ясный физиологический смысл, как описано выше.

[0140] Таким образом, в качестве примера, признаки детектированных PPG-сигналов, извлекаемые на первом этапе, представляют собой (см. фиг. 10А), но не ограничиваются этим:

X - амплитуду систолического пика;

Y - амплитуду диастолического пика;

Z - дикротическую выемку;

(t₅-1₄) - период пульсового сигнала.

[0141] Затем детектированные PPG-сигналы преобразуют из временной области в частотную или частотно-временную область. Вообще возможны несколько представлений сигнала: во временной области, когда f(t) выражается как функция времени, в частотной области, когда определен спектр (т.е. амплитуды различных гармоник), или частотно-временной области. Сигналы могут быть преобразованы из временной в частотную или частотно-временную область с помощью различного вида преобразований. Согласно варианту осуществления изобретения, инструментом, позволяющим представлять детектированный сигнал экспоненциальными составляющими, служит преобразование Фурье. Функция F(ω) есть прямое преобразование Фурье сигнала f(t). F(ω) представляет сигнал f(t) в частотной области. Временное представление определяет некоторый сигнал в каждый момент времени, тогда как частотное представление характеризует относительные амплитуды частотных составляющих сигнала, т.е. гармоник. После преобразования Фурье и представления сигнала в частотной области можно получить его амплитудно-фазовые характеристики гармоник (мгновенный спектр, спектральную плотность и т.д.). Например, преобразование Фурье позволяет преобразовать каждый PPG-импульс в набор амплитуд и фаз, таким образом полученный набор признаков содержит информацию, необходимую для прогнозирующей модели, используемой для определения уровня гликированного гемоглобина. При этом для расчетов набор признаков сигнала удобно описать комплексными числами. Любое из указанных представлений полностью определяет сигнал. Однако изобретение не ограничивается применением преобразования Фурье и могут использоваться другие преобразования. Например, преобразование сигналов из временной в частотную область также может быть выполнено путем преобразования Гильберта-Хуанга, а в частотно-временную область - путем вейвлет-преобразования или билинейного частотно-временного распределения. Преобразование сигнала в частотную область необходима в том числе для преодоления вышеописанных проблем, которые могут возникать при обработке сигналов во временной области.

[0142] Таким образом, на втором этапе извлекают признаки детектированных PPG-сигналов в частотной области, которые представляют собой, например, амплитуды гармоник (см. фиг. 10Б), но не ограничиваются этим;

I_0Red, I_0Green, I_0IR - интенсивности необработанного оптического сигнала от PPG-датчика на заданной длине волны (красный, зеленый, ПК);

f₀ - амплитуда PPG-сигнала на частоте сердечного ритма (т.е. 1-й пик в PPG-спектре или основная гармоника);

f₁ - амплитуда PPG-сигнала при удвоенной частоте пульса (2-й пик в спектре);

f₂ - амплитуда PPG-сигнала при утроенной частоте сердечных сокращений (3-ий пик в спектре).

[0143] Наконец, поскольку, как отмечалось ранее, детектирование сигнала осуществляют в непрерывном режиме, на третьем этапе можно извлекать начальные точки скользящего окна во временной области, как показано на фиг. 10В, которые представляют собой следующие признаки детектированных PPG-сигналов:

S₁ - длина шага окна;

W₁ - длина окна;

K₁ - длина сегмента;

S_n - длина шага окна;

W_n - длина окна;

k_n - длина сегмента.

В частности, метод скользящего временного окна позволяет определять частоту пульса и обнаруживать изменения, в том числе аномалии пульсовой волны. Например, в публикации S. М. Isuru Niroshana, Satoshi Kuroda, Kazuyuki Tanaka, Wenxi Chen, Beat-wise segmentation of electrocardiogram using adaptive windowing and deep neural network (Сегментация электрокардиограммы по ритмам с использованием адаптивного окна и глубокой нейронной сети), Scientific Reports, 2023, 13:11039, https://doi.org/10.1038/s41598-023-37773-у /5/ описаны методы своевременного обнаружения аномалий и автоматической интерпретации электрокардиограммы (ЭКГ). Сегментация по ритмам является одним из важных шагов в обеспечении надежности и точности многих автоматических методов классификации ЭКГ. В указанной публикации раскрыт надежный метод сегментации ритмов ЭКГ с использованием модели сверточной нейронной сети (CNN) с алгоритмом адаптивного (скользящего) окна. Предлагаемый алгоритм адаптивного окна может распознавать события сердечного цикла и выполнять сегментацию, включая регулярные и нерегулярные сокращения, по сигналу ЭКГ с достаточно точными границами. За последние десятилетия были предложены и реализованы различные методы автоматической компьютерной классификации ЭКГ. Обычно осуществляют три этапа: (i) предварительная обработка, (ii) сегментация сердцебиений, (iii) классификация по сердечным ритмам. Автоматическое обнаружение и сегментация ритма ЭКГ с помощью R-пика (критического события при обнаружении одного сердечного ритма) является одним из важных этапов во многих алгоритмах на основе ЭКГ, включая диагностику сердца, анализ вариабельности сердечного ритма и аутентификацию на основе ЭКГ. Принципы, изложенные в публикации /5/, применимы к обработке PPG-сигналов по настоящему изобретению. Таким образом, за счет разбиения непрерывных циклов PPG-сигналов по сегментам с использованием скользящего окна возможно извлечение из сигналов начальных точек адаптивного окна, как показано на фиг. 10В, в разные периоды времени, т.е. на разных участках пульсового сигнала, а значит, возможно определение начала триггерного события.

Длительность скользящего временного окна может подстраиваться в процессе работы, если, например, признаки, соответствующие медленно меняющимся параметрам компонентов, изменяются слишком медленно, или признаки, соответствующие быстро меняющимся параметрам компонентов, изменяется слишком быстро. В общем случае фотоплетизмографический сигнал поступает непрерывно, и скользящее временное окно движется вдоль этого сигнала, определяя наличие происходящих событий (триггерных событий) на каждом из участков, в течение которых можно разделить быстро и медленно меняющиеся признаки, соответствующие быстро и медленно меняющимся параметрам компонентов крови. Таким образом, можно отследить, как меняются признаки, соответствующие изменениям уровня гликированного гемоглобина, при переходе от одного временного окна (участка PPG-сигнала) к другому.

[0144] После извлечения признаков детектированных PPG-сигналов осуществляют второй этап КО1, состоящий в извлечении изменений признаков формы волны PPG-сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови.

[0145] Как отмечалось ранее, быстрое изменение признаков формы волны PPG-сигналов характеризует быстро меняющиеся параметры компонентов крови, например, когда уровни или концентрации компонентов крови изменяются в течение от менее минуты до нескольких минут, в то время как медленное изменение признаков формы волны PPG-сигналов характеризует медленно меняющиеся параметры компонентов крови, когда уровни или концентрации компонентов крови изменяются в течение нескольких суток или недель.

[0146] На фиг. 11 проиллюстрирован график, схематично показывающий изменение уровней медленно меняющихся признаков (f^(t)) PPG-сигнала и быстро меняющихся признаков (f*(t)) PPG-сигнала при непрерывном контроле PPG-сигналов, в частности, зависимость амплитуды сигналов от времени.

[0147] Для обработки сигналов и получения результатов применяют модель машинного обучения (ML-модель) и обучают прогнозирующую модель. Входными данными для предварительно обученной ML-модели являются необработанные PPG-сигналы на различных длинах волн (λ_n) [х, у, t₅, z, f_0Red, f_0Green, f_0IR]. Выходными данными являются быстро и медленно изменяющиеся признаки формы волны PPG-сигналов, характеризующие быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови {z^AC₀, z^AC_l…z^AC_n}.

Настоящее изобретение обеспечивает извлечение признаков PPG-сигналов, соответствующих быстро и медленно меняющимся параметрам компонентов крови. При этом эффект состоит в получении уникальных наборов быстро и медленно меняющихся признаков формы волны PPG-сигналов, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови.

[0148] На фиг. 12 схематично проиллюстрирована вторая ключевая особенность настоящего раскрытия, состоящая в сборе набора данных на основе триггерных событий. Ссылочная база данных формируется за счет данных, обеспечиваемых носимым устройством с PPG-датчиками, опорных данных, обеспечиваемых с помощью лабораторных исследований крови, данных о триггерных событиях, в том числе происходящих событиях в повседневной деятельности пользователей, а также метаданных. К естественным триггерным событиям или происходящим событиям в повседневной деятельности можно отнести физическую активность, сон, прием пищи, переход из помещения на улицу, нахождение на большой высоте (например, выше 2000 метров) и т.п. К намеренным триггерным событиям можно отнести окклюзионный тест, задержку дыхания, очень тугую фиксацию ремешка носимого устройства. Намеренные триггерные события используют, как правило, для калибровки носимого устройства, например, при его первом использовании, поскольку они обеспечивают управляемые изменения PPG-сигналов и компонентов крови. К метаданным можно отнести, пол, возраст, рост, вес пользователя носимого устройства и т.п.

[0149] Во время компилирования ссылочной базы данных осуществляют сбор данных со множества пользователей носимого устройства во время естественных и намеренных триггерных событий. При этом для каждого пользователя лабораторным методом проводят исследование крови, забор которой осуществлен во время триггерного события, а также собирают и обрабатывают PPG-сигналы с получением признаков PPG-сигналов для каждой длины волны λ_m в ответ на происходящие события, а также собирают и обрабатывают PPG-сигналы с получением признаков PPG-сигналов для каждой длины волн λ_m в ответ на намеренные триггерные события, после чего полученные признаки PPG-сигналов сопоставляют с уровнями или концентрациями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, измеренными при исследовании крови.

Таким образом, в итоге получают ссылочную базу данных, в которой наборы признаков PPG-сигналов сопоставлены с уровнями или концентрациями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови при различных событиях в повседневной деятельности множества пользователей носимого устройства.

[0150] На фиг. 13 проиллюстрирована третья ключевая особенность настоящего изобретения, состоящая в оценке уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови. На данном этапе выполняют построение прогнозирующей модели для точной оценки уровня гликированного гемоглобина как компонента крови с медленно меняющимся параметром с использованием носимого устройства. Для этого используют скомпилированную базу данных, в которой быстро и медленно меняющиеся признаки формы волны PPG-сигналов сопоставлены с концентрациями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови. При этом наборы медленно меняющихся признаков PPG-сигналов соответствуют конкретным значениям медленно меняющихся параметров компонентов крови, например, HbA1c, измеренными лабораторным методом, в то время как наборы быстро меняющихся признаков PPG-сигналов соответствуют конкретным значениям быстро меняющихся параметров компонентов крови, например, HbO₂, измеренным лабораторным методом. По базе данных выявляют функциональные зависимости между наборами данных и значениями параметров компонентов крови, и значения входящих в них коэффициентов определяют в процессе калибровки методами машинного обучения, после чего выполняют построение и обучение прогнозирующей модели.

[0151] Следовательно, согласно настоящему изобретению, за счет разделения быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов можно обеспечить разделение, например, уровня гликированного гемоглобина от уровня оксигенированного гемоглобина. При этом применяют модель машинного обучения (ML-модель), входными данными для которой являются быстро и медленно меняющиеся признаки формы волны PPG-сигналов, характеризующие быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, а выходные данные представляют собой уровни гликированного гемоглобина.

[0152] На фиг. 14 проиллюстрированы особенности определения происходящих событий в повседневной деятельности пользователя носимого устройства по настоящему изобретению. Повседневная деятельность или обычная жизнь пользователя носимого устройства как и любого человека состоит из периодов сна, отдыха, приема пищи, чтения, занятий спортом и т.п., то есть время от времени происходят какие-то физиологические события. Как раскрыто выше, практически при любом происходящем событии в повседневной деятельности человека происходят изменения значений некоторых параметров компонентов крови, например, после приема пищи повышается уровень глюкозы, при интенсивных физических нагрузках уровень глюкозы, наоборот, падает и резко уменьшается оксигенация крови. Оксигенация крови также снижается во время сна. Таким образом, в периоды активности происходит изменение уровней быстро меняющихся параметров компонентов крови, в то время как уровень гликированного гемоглобина практически не изменяется. Поскольку носимое устройство обеспечивает непрерывный контроль PPG-сигналов при обычной жизни пользователя, оно способно зарегистрировать момент начала периода активности или триггерного события, при котором будет изменяться быстро меняющийся параметр компонента крови, и обеспечить снятие PPG-сигналов именно в этот период времени, чтобы выполнить автоматическую оценку уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови.

[0153] На фиг. 15А схематично проиллюстрированы варианты примерного отображения результатов измерения уровня HbA1c в течение суток и отклонения результатов измерения HbA1c в течение нескольких месяцев на экране носимого устройства по изобретению в приложении S-Health. Как проиллюстрировано на фиг. 15А, пользователь носимого устройства может видеть на экране носимого устройства различные данные с результатами измерения уровня HbA1c за разные периоды времени, включая, например, конкретные результаты единичных измерений и усредненные значения за сутки, за месяц, за год и т.п. Фиг. 15Б схематично иллюстрирует отображаемый на экране носимого устройства в приложении S-Health график, позволяющий проводить контроль отклонения уровня гликированного гемоглобина от целевого значения. При долгосрочном контроле уровня HbA1c, например, в течение до нескольких месяцев можно отслеживать отклонение от целевой зоны нормального уровня гликированного гемоглобина, а также пересечение порогов оповещения о высоком и низком уровнях HbA1c. Важно отслеживать любые отклонения указанного уровня от целевой зоны. При этом при проведении контроля уровня гликированного гемоглобина возможны следующие ситуации. При определении высокого или низкого уровня HbA1c, выходящего за пределы целевой зоны, пользователь устройства информируется о полученном результате и о предварительном диагнозе, например, состоянии предрасположенности к диабету и на экран могут выводиться рекомендации общего характера: изменение диеты, увеличение активности, прогулки на свежем воздухе, или рекомендация обратиться к врачу.

[0154] При этом кратковременные отклонения уровня гликированного гемоглобина от нормы не являются критичными и могут быть откорректированы пользователем устройства с помощью рекомендаций, выводимых на экран дисплея. Напротив, долговременные отклонения уровня гликированного гемоглобина от нормы могут означать серьезные проблемы со здоровьем и на экран дисплея выводят рекомендации об обязательном обращении к специалисту. Кроме того, данные полученных результатов контроля уровня гликированного гемоглобина могут быть направлены врачу непосредственно с устройства измерения.

Преимущества такого контроля заключаются в достаточно невысоких затратах на исследование, обеспечение долговременного периода непрерывного отслеживания параметров крови, что обеспечивает получение достоверных данных измерений и установление более точного диагноза человека на основании полученных данных.

[0155] На фиг. 16А проиллюстрирован пример практической реализации заявленного изобретения, а именно, показана схема эксперимента с задержкой дыхания, при котором отслеживали изменения PPG-сигналов для разных пользователей и определяли уровень гликированного гемоглобина с помощью экспериментального образца заявленного носимого устройства. Как раскрыто выше, задержку дыхания использовали в качестве триггерного события, чтобы вызвать изменения быстро меняющихся параметров компонентов крови, а значит и изменения PPG-сигналов. PPG-сигналы регистрировали непрерывным образом в течение нескольких минут. При этом пользователь 1 спокойно дышал в течение 120 секунд, затем задерживал дыхание на вдохе в течение 30 секунд, затем снова спокойно дышал, пользователь 2 спокойно дышал в течение 120 секунд, затем задерживал дыхание на выдохе в течение 30 секунд, затем снова спокойно дышал, и пользователь 3 спокойно дышал в течение 60 секунд, затем задерживал дыхание на вдохе в течение 30 секунд, затем снова спокойно дышал.

[0156] Набор собранных клинических данных содержал информацию о 100 измерениях, выполненных с помощью образца носимого устройства по настоящему изобретению на 50 волонтерах при эксперименте с задержкой дыхания, и использовался для обучения прогнозирующей модели и дальнейшей оценки уровня гликированного гемоглобина. При сборе опорных данных использовали лабораторный колориметрический метод, посредством которого определяли опорный уровень гликированного гемоглобина. Кроме того, указанный набор данных содержал метаданные волонтеров, а также информацию, полученную с помощью прибора АнгиоСкан-01М, позволяющего контролировать состояние сердечно-сосудистой системы, включая работу сердца (частоту сердечных сокращений, ритм), состояние сосудистой стенки (эластичность, жесткость, тип волны), насыщение крови кислородом, уровень стресса.

[0157] На фиг. 16Б проиллюстрированы результаты прогнозирования уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя носимого устройства по набору клинических данных (ссылочной базе данных) с помощью экспериментального образца носимого устройства по настоящему изобретению. Верхний график фиг. 16Б представляет собой столбчатую диаграмму, иллюстрирующую число пользователей с конкретными уровнями HbA1c с распределением по половому признаку. Диапазон ссылочных значений уровня гликированного гемоглобина составлял 4,4-5,8 г/л. На нижнем графике фиг. 16Б по оси X отложен уровень HbA1c у тестируемого субъекта, измеряемый лабораторным методом, по оси Y отложен измеряемый с помощью прогнозирующей модели уровень HbA1c. Линия X=Y (проходящая посередине) показывает эталонные данные, когда опорные и измеренные значения совпадают.Линии, построенные выше и ниже линии X=Y, показывают диапазон ошибки измерения +/-0,6 г/л. На графике также показаны данные, используемые для обучения, данные, полученные с помощью исследования крови, и подтверждающие данные, то есть результаты измерения уровня гликированного гемоглобина с помощью экспериментального образца носимого устройства по настоящему изобретению. Для обучения прогнозирующей модели в данном случае использовали регрессионную модель машинного обучения методом градиентного спуска и k-fold кросс-валидацию для оценки эффективности прогнозирования.

[0158] Коэффициент корреляции Пирсона для результатов измерений, показанных на фиг. 16Б, составляет R=0,7, что говорит о слабой положительной связи между истинным уровнем HbA1c и прогнозируемым уровнем HbA1c. Следует отметить, что в данном экспериментальном примере были задействованы волонтеры, имеющие нормальный уровень HbA1c, составляющий 4,4-5,8 г/л. Очевидно, что точность прогнозирования будет возрастать как по мере уточнения прогнозирующей модели, так и по мере накопления в базе данных информации с результатами измерений на тестируемых субъектах, у которых уровень HbA1c отклоняется от нормальных значений. Таким образом, предполагается, что с помощью носимого устройства по настоящему изобретению можно будет определять уровень гликированного гемоглобина с высокой точностью.

[0159] Решение задачи оценки значений параметров компонентов крови пользователя по признакам PPG-сигналов основано на выявлении эмпирических закономерностей в обучающих данных, помещенных в общую базу данных, машинным способом.

[0160] В варианте осуществления настоящего изобретения прогнозирующая модель создана для носимого устройства, расположенного на запястье, поскольку обучение прогнозирующей модели было основано на данных, регистрируемых датчиками носимого устройства, расположенного на запястье. В других вариантах осуществления настоящего изобретения возможно обучение прогнозирующей модели с учетом размещения носимого устройства на других частях тела, например, на пальце руки. Описанная здесь прогнозирующая модель может быть реализована в виде программного обеспечения, включающего одну или более инструкций, которые могут исполняться процессором 203 носимого устройства 201 или внешними процессорами и/или устройствами обработки.

[0161] В вышеописанном процессе обучения прогнозирующей модели использовались данные профилей множества пользователей (тестируемых субъектов), наборы измерительных данных, заранее полученные для множества пользователей, и наборы опорных данных, заранее измеренные лабораторным методом, как подробно описано выше.

[0162] Как обсуждено далее, база данных может постоянным образом обновляться, и, кроме того, происходит уточнение прогнозирующей модели путем машинного обучения.

В процессе машинного обучения могут быть использованы методы селекции и обработки характеристик и соответствующих дискретных частот:

- в методе Relief-F вычисляется и нормализуется вектор весов признаков (характеристик), а затем отбираются признаки, вес которых превышает значение заданного порога;

- метод Correlation-based Feature Selection (CFS) сочетает оценочную формулу с соответствующей корреляционной мерой и эвристической стратегией поиска;

- метод Fast Correlation Based Filter начинает работать с полным множеством признаков, использует меру симметричной неопределенности для определения зависимостей между признаками и позволяет выбрать подмножество путем поиска и последовательного исключения малоинформативных признаков;

- метод Sequential Forward Feature Selection (SFFS) на каждой итерации добавляет к набору признак, обеспечивающий наилучшую для данной итерации эффективность распознавания;

- метод взаимной информации (Mutual Information) определяет нелинейную корреляционную зависимость взамен вычисления корреляции Пирсона «признак-признак» и «признак-метка»;

- базовые алгоритмы машинного обучения (искусственного интеллекта);

- в качестве рабочего решения может использоваться комбинация указанных методов регрессии и любые производные методы регрессии, в основу которых входит базовый алгоритм:

- деревья решений (Decision Tree) / случайный лес (Rnom Forests);

- метод опорных векторов (Support Vector Machines);

- линейный анализ (Linear Analysis);

- методы глубокого обучения - искусственные нейросети.

[0163] Преимущественные эффекты от использования метода машинного обучения состоят в возможности определения уровня гликированного гемоглобина для пользователя, данные которого не включены в базу данных, и повышении точности определения уровня гликированного гемоглобина благодаря учету влияния других компонентов крови на результаты измерения.

[0164] После построения прогнозирующей модели ее можно использовать для оценки уровня гликированного гемоглобина. При этом, согласно настоящему раскрытию, при оценке HbA1c учитывается влияние других компонентов крови на результаты измерения. В результате возможна более точная оценка уровня гликированного гемоглобина, чем в традиционных методах уровня техники.

[0165] Суммируя вышесказанное, настоящее изобретение обеспечивает точную оценку уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови без необходимости забора крови, т.е. неинвазивным образом, за счет следующих особенностей:

КО1: Непрерывное получение сигналов с помощью PPG-датчиков. I. Облучение биологической ткани и детектирование PPG-сигналов во время повседневной деятельности, включая периоды происходящих событий.

II. Извлечение признаков PPG-сигналов.

III. Определение происходящего события в повседневной деятельности, при котором происходит изменение значений параметров компонентов крови.

IV. Идентификация быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови.

V. Извлечение из PPG-сигналов, детектированных во время происходящего события, быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и формирования из них набора быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов.

КО2: Компилирование ссылочной базы данных на основе происходящих событий и намеренных триггерных событий.

VI. Получение с помощью носимого устройства наборов признаков PPG-сигналов, зарегистрированных при происходящих событиях в повседневной деятельности и намеренных триггерных событиях.

VII. Определение значений параметров компонентов крови (BPV) (опорных данных) путем проведения исследований крови лабораторными методами, забор которой проведен при происходящих событиях в повседневной деятельности и намеренных триггерных событиях.

VIII. Компилирование базы данных, в которой наборы признаков PPG-сигналов (VI) сопоставлены с BPV (VII).

КО3: Оценка уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови.

IX. Построение и обучение прогнозирующей модели путем машинного обучения.

X. Точная оценка уровня гликированного гемоглобина с учетом влияния других компонентов крови для новых пользователей без проведения исследования крови путем сравнения набора признаков пульсового сигнала для нового пользователя, полученного с помощью упомянутых PPG-датчиков носимого устройства, с матрицами наборов из заранее скомпилированной ссылочной базы данных.

Следует отметить, что, согласно настоящему изобретению, набор признаков PPG-сигналов, соответствующих медленно и быстро меняющимся параметрам компонентов крови, зарегистрированный за определенный промежуток времени (временное окно), единственно возможным образом характеризует особенности быстро меняющихся и медленно меняющихся параметров компонентов крови определенного пользователя в определенных условиях.

Промышленная применимость

[0166] Во всем мире около 0,5 миллиарда человек страдают от сахарного диабета. Прогнозируется, что в ближайшие 30 лет их численность вырастет более чем в два раза до 1,3 миллиарда. Это заболевание может поражать мужчин, женщин и детей всех возрастов во всех странах. Контролировать течение болезни или предрасположенность к диабету необходимо следующим целевым группам:

- здоровые люда с целью профилактического контроля;

- дети, больные диабетом;

- больные диабетом с аномальным почечным порогом глюкозы;

- пациенты с сахарным диабетом I типа, инсулинозависимым;

- беременные женщины с диабетом II типа;

- люди старше 45 лет;

- люди с индексом массы тела более 25;

- люди, с наследственным риском заболевания;

- другие люди при изменении рациона питания или других привычек.

Также в группе риска находятся люди, у которых:

- высокое кровяное давление;

- проблемы со зрением;

- заболевание сердечно-сосудистой системы и/или перенесенный инсульт;

- заболевание почек.

Для предотвращения риска заболеть диабетом II типа следует соблюдать здоровую диету, избавляться от лишнего веса, регулярно заниматься физическими упражнениями. Пациенты, которые регулярно тренируются, могут снизить риск заболевания диабетом вдвое. Пациенты, которые избавились от лишнего веса по меньшей мере в 5% от массы своего тела, могут значительно снизить риск развития диабета.

[0167] Как отмечалось, за уровнем глюкозы в крови следят с помощью двух показателей: уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и мгновенного уровня глюкозы. HbA1c представляет собой долгосрочный показатель глюкозы за последние 1-3 месяца и не подвержен влиянию кратковременных изменений уровня глюкозы в крови, вызванных приемом пищи, физическими упражнениями и т.д. в день тестирования. Мгновенный уровень глюкозы представляет собой краткосрочный показатель глюкозы в конкретный момент тестирования, например, уровень сахара в крови натощак или после приема пищи, и подвержен колебаниям вследствие приема пищи и стресса.

[0168] Таким образом, как прогнозируется, раскрытое в настоящей заявке носимое устройство, выполненное с возможностью неинвазивного, непрерывного и/или выполняемого по требованию определения уровня гликированного гемоглобина, подходящее для непрофессионального применения, будет востребовано на рынке.

Вариант осуществления 1

[0169] Настоящий вариант осуществления относится к применению носимого устройства, выполненного с возможностью определения уровня гликированного гемоглобина, при выполнении теста с задержкой дыхания, который описан ранее. Намеренная задержка дыхания приводит к снижению поступления кислорода в кровь, вызывающему изменение быстро меняющихся параметров компонентов крови, что способствует точному измерению уровня гликированного гемоглобина.

Вариант осуществления 2

[0170] Настоящий вариант осуществления относится к применению носимого устройства, выполненного с возможностью определения уровня гликированного гемоглобина, при выполнении теста с тугой фиксацией ремешка носимого устройства. Намеренная фиксация ремешка вызывает изменение быстрое меняющихся параметров компонентов крови, что способствует точному измерению уровня гликированного гемоглобина.

Вариант осуществления 3

[0171] Настоящий вариант осуществления относится к применению носимого устройства, выполненного с возможностью определения уровня гликированного гемоглобина, при происходящих событиях. В качестве примера следует отметить дыхание пользователя носимого устройства внутри офисного помещения и за его пределами, то есть на свежем воздухе. В этом случае изменение внешних условий, такое как, например, большее количество кислорода, вызывает изменение быстро меняющихся параметров компонентов крови. В ответ на такое событие носимое устройство детектирует изменение параметров крови, что способствует точному измерению уровня гликированного гемоглобина.

Случаи применения носимого устройства, выполненного с возможностью определения уровня гликированного гемоглобина.

[0172] Сценарии использования пользователем включают решение по контролю среднего показателя глюкозы с использованием контроля HbA1c с помощью носимого устройства.

Влияние на бизнес и преимущества использования

С помощью раскрытого здесь носимого устройства обеспечиваются следующие преимущества и выгоды от его применения:

- контроль среднего показателя глюкозы за определенный период (2-3 месяца) с помощью контроля HbA1c;

- контроль развития и фазы микрососудистых осложнений, связанных с диабетом;

- контроль питания или других привычек;

- не требуется никаких действий со стороны пользователя;

- возможность непрофессионального применения;

- не требуется никакого дополнительного оборудования;

- обеспечение новых данных для приложения S-Health.

[0173] Пользователь носимого устройства имеет возможность автоматически определять уровень HbA1c. При этом, если пользователь носит устройство в течение длительного периода времени, носимое устройство обеспечивает автоматическое определение активности пользователя. Например, как показано на фиг. 14, непрерывный контроль PPG-сигналов носимого устройства обеспечивает возможность определения типа активности пользователя, например, периоды занятия спортом, сна, отдыха, приема пищи и т.п. Это способствует автоматическому определению уровня гликированного гемоглобина, поскольку практически любая активность пользователя, например, легкая или интенсивная тренировка, прием пищи, отдых, сон и т.п. приводит к изменению быстро меняющихся параметров компонентов крови. Как схематично проиллюстрировано на фиг. 14, быстро меняющимися параметрами компонентов крови являются, например, оксигенация (SpO₂) и уровень глюкозы в крови, в то время как уровень HbA1c изменяется за значительно более долгий период времени, что позволяет отделить быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, а значит, точнее определить уровень гликированного гемоглобина.

[0174] Однако следует отметить, что, если пользователь только начинает использовать новое носимое устройство, следует провести его калибровку. Когда пользователь впервые надел носимое устройство, следует провести тест с задержкой дыхания или очень тугой фиксацией ремешка носимого устройства. При этом во время проведения теста происходит изменение концентрации оксигенированного гемоглобина, концентрации общего гемоглобина, насыщения крови кислородом, в то же время уровень HbA1c не изменяется. Следовательно, обеспечивается возможность точного измерения уровня гликированного гемоглобина для нового пользователя носимого устройства по настоящему изобретению.

Преимущественные эффекты изобретения

[0175] Возможность определения уровня гликированного гемоглобина расширяет функционал приложения S-Health в умных часах, предоставляя дополнительные параметры для комплексного анализа состояния здоровья пользователя. Умные часы могут выдавать суточные колебания, текущие значения, непрерывный результат оценки уровня гликированного гемоглобина в течение заданного периода времени.

Как отмечалось ранее, целевыми группами, для которых необходим контроль уровня гликированного гемоглобина являются:

- здоровые люди с целью профилактического контроля;

- дети-диабетики;

- больные диабетом с аномальным почечным порогом глюкозы;

- пациенты с сахарным диабетом I типа, инсулинозависимым;

- беременные женщины с диабетом II типа;

- другие люди при изменении питания или других привычек.

[0176] Постоянный контроль уровня гликированного гемоглобина обеспечивает оценку среднего показателя глюкозы за некоторый период времени (2-3 месяца), позволяет определить прямую связь между плохим контролем и развитием осложнений, а также спрогнозировать развитие и фазу микрососудистых осложнений, связанных с диабетом. Такие возможности обеспечены за счет того, что глюкоза связывается с гемоглобином непрерывно и необратимо в течение жизни эритроцитов (около 120 дней), а уровень HbA1c пропорционален среднему уровню глюкозы в крови за последние 6-12 недель.

[0177] К преимуществам контроля HbA1c также относится то, что раскрытое изобретение не зависит от краткосрочных изменений в еде (пище), физических упражнений, гипогликемических средств, стресса. Следовательно, могут быть обеспечены профилактический контроль гликемии и обратная связь при лечении сахарного диабета.

[0178] Как отмечалось ранее, уровень глюкозы в крови характеризуется несколькими показателями, в частности, HbA1c, который представляет собой долговременный усредненный показатель глюкозы в крови за период последних одного-трех месяцев, и краткосрочный или мгновенный показатель глюкозы в крови, который представляет собой уровень глюкозы в крови в конкретный момент времени, определяемый либо натощак, либо после еды. На HbA1c не влияют кратковременные изменения уровня глюкозы в крови, вызванные приемом пищи, физическими упражнениями и т.д. в день тестирования, в то время как мгновенный показатель глюкозы подвержен колебаниям из-за еды и стресса.

[0179] Определение уровня HbA1c с помощью раскрытого здесь носимого устройства осуществляется простым для пользователя образом. Боле того, как отмечено ранее, при долговременном использовании носимого устройства происходит автоматическое определение активности пользователя и точная оценка уровня гликированного гемоглобина неинвазивным образом.

[0180] Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в возможности автоматической неинвазивной оценки уровня гликированного гемоглобина (долгосрочного показателя глюкозы в крови за последние один-три месяца), на который не влияют кратковременные изменения уровня глюкозы в крови, вызванные приемом пищи, физическими упражнениями и т.д. в день тестирования.

[0181] Уровень гликированного гемоглобина имеет диагностическое значение для определения сахарного диабета. Результаты анализа на HbA1c позволяют определить среднее содержание глюкозы в крови за последние 1-3 месяца. Уровень HbA1c менее 5,7% говорит о том, что вероятности развития сахарного диабета на настоящий момент нет. При значениях гликированного гемоглобина в диапазоне от 5,7 до 6,5% признаки сахарного диабета отсутствуют, однако есть предрасположенность к диабету (преддиабет). Повышается риск общей летальности и смертности от инсульта и инфаркта миокарда. Концентрация гликированного гемоглобина более 6,5% свидетельствует о необходимости исключения или подтверждения инсулинозависимого (I типа) или инсулиннезависимого (II типа) сахарного диабета и указывает на необходимость дополнительных методов исследования.

Возможные причины физиологического повышения уровня глюкозы в крови:

- малоподвижный образ жизни;

- высокоуглеводный рацион питания;

- употребление недостаточного количества воды;

- воспалительный процесс в организме;

- прием некоторых лекарственных препаратов (нейролептиков, стероидов);

- менструальный период у женщин.

[0182] У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом при повышенном уровне гликированного гемоглобина повышается летальность от злокачественных новообразований, особенно колоректальной области. Увеличение уровня гликированного гемоглобина в крови всегда свидетельствует о наличии длительного периода гипергликемии и увеличении риска развития осложнений в виде ретинопатии, нефропатии, полинейропатии, микро- и макроангиопатий. Пациент, страдающий гипергликемией, должен стремиться достичь уровня гликированного гемоглобина здорового человека -5,7%. Однако это не всегда возможно. В подобных случаях целью терапии считается уменьшение концентрации HbA1c до 6,5%. Если такая цель достигнута, то можно утверждать, что сахарная болезнь достаточно хорошо компенсирована, вероятность последствий гипергликемии в виде всевозможных осложнений снижена до минимального уровня.

[0183] Исследование гликированного гемоглобина также проводится женщинам, страдающим сахарным диабетом, при планировании беременности. Установлено, что высокое содержание HbA1c за полгода до наступления гестации и на протяжении I триместра находится в прямой зависимости с вероятностью возникновения различных осложнений течения беременности. Строгий контроль над концентрацией глюкозы в крови уменьшает частоту аномалий развития плода с 30-40% до 2%.

[0184] Низкое содержание гликированного гемоглобина (менее 4%) можно обнаружить при опухоли поджелудочной железы, продуцирующей инсулин (инсулиноме). Причиной снижения служат частые гипогликемические состояния. Низкая концентрация HbA1c обнаруживается при надпочечниковой недостаточности и некоторых редких наследственных заболеваниях (болезнях Герса и Форбса, наследственной непереносимости фруктозы). Кроме того, к возможным причинам физиологического снижения уровня глюкозы в крови относятся:

- чрезмерные физические нагрузки;

- голодание;

- длительная диета;

- употребление спиртных напитков.

Примерное соотношение содержания сахара (глюкозы) в крови и уровня гликированного гемоглобина представлено в таблице 3.

На показатели гликированного гемоглобина также влияют следующие заболевания и состояния:

- острые (недавние) или хронические кровотечения могут занижать реальный уровень гликированного гемоглобина;

- при железодефицитной анемии результат исследования гликированного гемоглобина может быть завышенным;

- недавние переливания крови, гемолитическая анемия могут быть причиной заниженных показателей гликированного гемоглобина.

[0185] Таким образом, возможность точной оценки уровня гликированного гемоглобина с помощью носимого устройства по настоящему изобретению способствует контролю за состоянием здоровья пользователя.

[0186] Хотя изобретение описано с некоторыми иллюстративными вариантами осуществления, следует понимать, что сущность изобретения не ограничивается этими конкретными вариантами осуществления. Напротив, предполагается, что сущность изобретения включает в себя все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в сущность и объем формулы изобретения.

[0187] Кроме того, изобретение включает в себя все эквиваленты заявляемого изобретения, даже если пункты формулы изобретения изменятся в процессе рассмотрения.

Группа изобретений относится к носимому устройству и реализуемому в нем способу определения уровня гликированного гемоглобина. При этом облучают биологические ткани пользователя источником света, излучающим волны по меньшей мере двух различных длин. По меньшей мере одним фотоплетизмографическим (PPG) датчиком детектируют PPG-сигналы от тканей пользователя на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн в режиме отражения. Преобразуют детектированные PPG-сигналы из временной области в частотную область, извлекают признаки PPG-сигналов во временной и частотной областях и определяют происходящее событие в повседневной деятельности пользователя, при котором происходит изменение значений компонентов крови. Идентифицируют быстро и медленно меняющиеся признаки, характеризующие соответственно быстро и медленно меняющиеся компоненты крови, формируют из них набор быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов и определяют уровень гликированного гемоглобина в крови пользователя. Достигается постоянный контроль уровня гликированного гемоглобина и возможность предотвращения, обнаружения и контроля протекания нарушений в работе организма, в частности микрососудистых осложнений, связанных с диабетом. 3 н. и 46 з.п. ф-лы, 16 ил., 3 табл.

1. Носимое устройство для определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя, содержащее:

по меньшей мере один фотоплетизмографический (PPG) датчик, выполненный с возможностью облучения биологической ткани пользователя излучением по меньшей мере двух различных длин волн и детектирования обратно рассеянных PPG-сигналов на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн,

при этом носимое устройство выполнено с возможностью во время повседневной деятельности пользователя:

детектирования PPG-сигналов в режиме отражения,

извлечения признаков детектированных PPG-сигналов;

определения происходящего события в повседневной деятельности пользователя, при котором происходит изменение значений параметров компонентов крови,

идентификации по детектированным PPG-сигналам быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови,

извлечения из детектированных во время происходящего события PPG-сигналов быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и формирования из них набора быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов, и

определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя на основе сравнения сформированного набора признаков и информации из заранее скомпилированной базы данных с помощью прогнозирующей модели.

2. Носимое устройство по п. 1, дополнительно содержащее корпус, процессор, батарею и запоминающее устройство, размещенные в корпусе,

при этом запоминающее устройство выполнено с возможностью хранения базы данных.

3. Носимое устройство по п. 1 или 2, дополнительно содержащее устройство ввода и вывода, выполненное с возможностью ввода данных пользователя и отображения определенного уровня гликированного гемоглобина, и

модуль связи, выполненный с возможностью обмена информацией с удаленным сервером и/или облачным хранилищем.

4. Носимое устройство любому из пп. 1-3, в котором упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик обеспечивает излучение различных длин волн в диапазоне видимой (VIS) - ближней инфракрасной (NIR) области спектра.

5. Носимое устройство по любому из пп. 1-4, в котором упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик содержит по меньшей мере один источник излучения, содержащий два или более светоизлучающих диода.

6. Носимое устройство по любому из пп. 1-5, в котором упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик содержит по меньшей мере один приемник излучения, предпочтительно представляющий собой широкополосный фотоприемник.

7. Носимое устройство по любому из пп. 1-6, при этом информация базы данных содержит матрицу признаков, включающую в себя наборы признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов, сопоставленные с опорными значениями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, определенными лабораторными методами для пользователей, и данные пользователей,

при этом упомянутые наборы признаков сформированы носимым устройством во время происходящих событий в повседневной деятельности пользователей и триггерных событий, связанных с изменением значений быстро меняющихся параметров компонентов крови.

8. Носимое устройство по любому из пп. 1-7, при этом носимое устройство выполнено с возможностью идентификации быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов путем сравнения признаков сигналов во время повседневной деятельности пользователя и происходящего события в повседневной деятельности пользователя.

9. Носимое устройство по любому из пп. 1-8, при этом к быстро меняющимся параметрам компонентов крови относятся общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, уровень глюкозы, а к медленно меняющимся параметрам компонентов крови относится гликированный гемоглобин.

10. Носимое устройство по любому из пп. 1-9, при этом носимое устройство выполнено с возможностью преобразования упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов из временной области в частотную область и описания преобразованных PPG-сигналов относительно гармоник,

при этом набор признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, включает в себя признаки PPG-сигналов, определяемые во временной и частотной областях.

11. Носимое устройство по п. 10, при этом преобразование PPG-сигналов из временной области в частотную область содержит преобразование Фурье.

12. Носимое устройство по п. 10 или 11, при этом носимое устройство выполнено с возможностью, при описании PPG-сигналов в частотной области:

выбора из всех PPG-сигналов наиболее значимого сигнала, характеризуемого наибольшим отношением сигнал/шум или самой высокой амплитудой, и использования его в качестве опорного сигнала,

извлечения из опорного сигнала гармоник,

определения координаты основной гармоники (f₀) и вычисления координат других гармоник (f₁…f_n),

разложения всех PPG-сигналов по упомянутым координатам,

измерения для каждой гармоники амплитуды и/или площади кривой с получением набора амплитудно-фазовых характеристик гармоник, представляющих собой признаки, определяемые в частотной области.

13. Носимое устройство по любому из пп. 10-12, при этом к признакам, определяемым во временной области, относятся критические точки формы волны PPG-сигналов, такие как амплитуда систолического пика, амплитуда диастолического пика, величина дикротической выемки, частота пульса.

14. Носимое устройство по п. 13, при этом к признакам, определяемым во временной области, относятся начальные точки скользящего временного окна PPG-сигналов, такие как длина шага окна, длина окна, длина сегмента.

15. Носимое устройство по любому из пп. 1-14, при этом сравнение при определении уровня гликированного гемоглобина основано на использовании численного метода или алгоритма прогнозирования, а прогнозирующая модель предварительно обучена по скомпилированной базе данных с помощью алгоритма машинного обучения или нейронной сети.

16. Носимое устройство по любому из пп. 1-15, при этом носимое устройство выполнено с возможностью размещения на запястье.

17. Носимое устройство по любому из пп. 1-16, при этом носимое устройство представляет собой смарт-устройство, предпочтительно умные часы или фитнес-браслет.

18. Способ определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя, включающий этапы, на которых во время повседневной деятельности пользователя носимого устройства:

облучают биологическую ткань пользователя излучением по меньшей мере двух различных длин волн,

детектируют обратно рассеянные PPG-сигналы на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн в режиме отражения,

извлекают признаки детектированных PPG-сигналов,

определяют происходящее событие в повседневной деятельности пользователя, при котором происходит изменение значений параметров компонентов крови,

идентифицируют по детектированным PPG-сигналам быстро и медленно меняющиеся признаки, характеризующие соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови,

извлекают из детектированных во время происходящего события PPG-сигналов быстро и медленно меняющиеся признаки, характеризующие соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и формируют из них набор быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов, и

определяют уровень гликированного гемоглобина в крови пользователя на основе сравнения сформированного набора признаков и информации из заранее скомпилированной базы данных с помощью прогнозирующей модели.

19. Способ по п. 18, в котором биологическую ткань пользователя облучают излучением различных длин волн в диапазоне видимой (VIS) - ближней инфракрасной (NIR) области спектра.

20. Способ по п. 18 или 19, в котором биологическую ткань пользователя облучают с помощью по меньшей мере одного источника излучения, содержащего два или более светоизлучающих диода.

21. Способ по любому из пп. 18-20, в котором обратно рассеянные PPG-сигналы детектируют с помощью по меньшей мере одного приемника излучения, предпочтительно представляющего собой широкополосный фотоприемник.

22. Способ по любому из пп. 18-21, при этом информация базы данных содержит матрицу признаков, включающую в себя наборы признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов, сопоставленные с опорными значениями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, определенными лабораторными методами для пользователей, и данные пользователей,

при этом наборы признаков сформированы носимым устройством во время происходящих событий в повседневной деятельности пользователей и триггерных событий, связанных с изменением значений быстро меняющихся параметров компонентов крови.

23. Способ по любому из пп. 18-22, в котором быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов идентифицируют путем сравнения признаков сигналов во время повседневной деятельности пользователя и происходящего события в повседневной деятельности пользователя.

24. Способ по любому из пп. 18-23, при этом к быстро меняющимся параметрам компонентов крови относятся общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, уровень глюкозы, а к медленно меняющимся параметрам компонентов крови относится гликированный гемоглобин.

25. Способ по любому из пп. 18-24, при этом способ включает этапы, на которых:

преобразуют упомянутые по меньшей мере два PPG-сигнала из временной области в частотную область и

описывают преобразованные PPG-сигналы относительно гармоник в частотной области,

при этом набор признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, включает в себя признаки, определяемые во временной области и в частотной области.

26. Способ по п. 25, в котором этап преобразования PPG-сигналов из временной области в частотную область осуществляют путем преобразования Фурье.

27. Способ по п. 25 или 26, в котором этап описания PPG-сигналов в частотной области осуществляют путем:

выбора из всех PPG-сигналов наиболее значимого сигнала, характеризуемого наибольшим отношением сигнал/шум или самой высокой амплитудой, и использования его в качестве опорного сигнала,

извлечения из опорного сигнала гармоник,

определения координаты основной гармоники (f₀) и вычисления координат других гармоник (f_l…f_n),

разложения всех PPG-сигналов по упомянутым координатам,

измерения для каждой гармоники амплитуды и/или площади кривой с получением набора амплитудно-фазовых характеристик гармоник, представляющих собой признаки, определяемые в частотной области.

28. Способ по любому из пп. 25-27, при этом к признакам, определяемым во временной области, относятся критические точки PPG-сигналов, такие как амплитуда систолического пика, амплитуда диастолического пика, величина дикротической выемки, частота пульса.

29. Способ по п. 28, при этом к признакам, определяемым во временной области, относятся начальные точки скользящего временного окна PPG-сигналов, такие как длина шага окна, длина окна, длина сегмента.

30. Способ по любому из пп. 18-29, в котором этап сравнения при определении уровня гликированного гемоглобина осуществляют с использованием численного метода или алгоритма прогнозирования, а прогнозирующую модель предварительно обучают по скомпилированной базе данных с помощью алгоритма машинного обучения или нейронной сети.

31. Способ по любому из пп. 18-30, при этом база данных выполнена с возможностью хранения на запоминающем устройстве, удаленном сервере и/или в облачном хранилище.

32. Система для определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя, содержащая носимое устройство и удаленный сервер и/или облачное хранилище, при этом система содержит средства обмена информацией между носимым устройством и удаленным сервером и/или облачным хранилищем,

причем носимое устройство содержит по меньшей мере один фотоплетизмографический (PPG) датчик, выполненный с возможностью облучения биологической ткани пользователя излучением по меньшей мере двух различных длин волн и детектирования обратно рассеянных PPG-сигналов на упомянутых по меньшей мере двух различных длинах волн, и выполнено с возможностью во время повседневной деятельности пользователя:

детектирования PPG-сигналов в режиме отражения,

извлечения признаков детектированных PPG-сигналов;

определения происходящего события в повседневной деятельности пользователя, при котором происходит изменение значений параметров компонентов крови,

идентификации по детектированным PPG-сигналам быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови,

извлечения из детектированных во время происходящего события PPG-сигналов быстро и медленно меняющихся признаков, характеризующих соответственно быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, и формирования из них набора быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов, и

определения уровня гликированного гемоглобина в крови пользователя на основе сравнения сформированного набора признаков и информации из заранее скомпилированной базы данных с помощью прогнозирующей модели.

33. Система по п. 32, при этом носимое устройство содержит корпус, процессор, батарею и запоминающее устройство, размещенные в корпусе,

при этом запоминающее устройство выполнено с возможностью хранения базы данных.

34. Система по п. 32 или 33, при этом носимое устройство содержит устройство ввода и вывода, выполненное с возможностью ввода данных пользователя и отображения определенного уровня гликированного гемоглобина, и

модуль связи, выполненный с возможностью обмена информацией с удаленным сервером и/или облачным хранилищем.

35. Система по любому из пп. 32-34, при этом упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик обеспечивает излучение различных длин волн в диапазоне видимой (VIS) -ближней инфракрасной (NIR) области спектра.

36. Система по любому из пп. 32-35, при этом упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик содержит по меньшей мере один источник излучения, содержащий два или более светоизлучающих диода.

37. Система по любому из пп. 32-36, при этом упомянутый по меньшей мере один PPG-датчик содержит по меньшей мере один приемник излучения, предпочтительно представляющий собой широкополосный фотоприемник.

38. Система по любому из пп. 32-37, при этом информация базы данных содержит матрицу признаков, включающую в себя наборы признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся признаки PPG-сигналов, сопоставленные с опорными значениями быстро и медленно меняющихся параметров компонентов крови, определенными лабораторными методами для пользователей, и данные пользователей,

при этом упомянутые наборы признаков сформированы носимым устройством во время происходящих событий в повседневной деятельности пользователей и триггерных событий, связанных с изменением значений быстро меняющихся параметров компонентов крови.

39. Система по любому из пп. 32-38, при этом носимое устройство выполнено с возможностью идентификации быстро и медленно меняющихся признаков PPG-сигналов путем сравнения признаков сигналов во время повседневной деятельности пользователя и происходящего события в повседневной деятельности пользователя.

40. Система по любому из пп. 32-39, при этом к быстро меняющимся параметрам компонентов крови относятся общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин, уровень глюкозы, а к медленно меняющимся компонентам крови относится гликированный гемоглобин.

41. Система по любому из пп. 32-40, при этом носимое устройство выполнено с возможностью преобразования упомянутых по меньшей мере двух PPG-сигналов из временной области в частотную область и описания преобразованных PPG-сигналов относительно гармоник,

при этом набор признаков, характеризующих быстро и медленно меняющиеся параметры компонентов крови, включает в себя признаки PPG-сигналов, определяемые во временной и частотной областях.

42. Система по п. 41, при этом преобразование PPG-сигналов из временной области в частотную область содержит преобразование Фурье.

43. Система по п. 41 или 42, при этом носимое устройство выполнено с возможностью, при описании PPG-сигналов в частотной области:

выбора из всех PPG-сигналов наиболее значимого сигнала, характеризуемого наибольшим отношением сигнал/шум или самой высокой амплитудой, и использования его в качестве опорного сигнала,

извлечения из опорного сигнала гармоник,

определения координаты основной гармоники (f₀) и вычисления координат других гармоник (f_l…f_n),

разложения всех PPG-сигналов по упомянутым координатам,

измерения для каждой гармоники амплитуды и/или площади кривой с получением набора амплитудно-фазовых характеристик гармоник, представляющих собой признаки, определяемые в частотной области.

44. Система по любому из пп. 41-43, при этом к признакам, определяемым во временной области, относятся критические точки формы волны PPG-сигналов, такие как амплитуда систолического пика, амплитуда диастолического пика, величина дикротической выемки, частота пульса.

45. Система по п. 44, при этом к признакам, определяемым во временной области, относятся начальные точки скользящего временного окна PPG-сигналов, такие как длина шага окна, длина окна, длина сегмента.

46. Система по любому из пп. 32-45, при этом сравнение при определении уровня гликированного гемоглобина основано на использовании численного метода или алгоритма прогнозирования, а прогнозирующая модель предварительно обучена по скомпилированной базе данных с помощью алгоритма машинного обучения или нейронной сети.

47. Система по любому из пп. 32-46, при этом носимое устройство выполнено с возможностью размещения на запястье.

48. Система по любому из пп. 32-47, при этом носимое устройство представляет собой смарт-устройство, предпочтительно умные часы или фитнес-браслет.

49. Система по любому из пп. 32-48, при этом база данных предназначена для хранения на запоминающем устройстве, удаленном сервере и/или в облачном хранилище и включает в себя данные пользователя и результаты предыдущих определений уровня гликированного гемоглобина,

при этом система содержит средства для доступа к данным пользователя и результатам предыдущих определений уровня гликированного гемоглобина с внешних устройств через удаленный сервер и/или облачное хранилище.