ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США №62/944,074, поданной 5 декабря 2019 г., и предварительной заявки США №63/077,196, поданной 11 сентября 2020 г. Описание каждой из этих заявок полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к офтальмологическим фармацевтическим композициям.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Соединение N2-метил-N4-фенил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (Соединение Формулы I) является активатором регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и описано, например, в WO 2017112951. См. также S. Lee, и др., J. Med. Chem. 2017; 60, 3, 1210-1218, где описано глазное введение соединения Формулы I для увеличения объема слезы у мышей. WO 2017112951 также описывает введение активаторов CFTR как полезных при лечении расстройств, связанных с сухостью глаз.
[0004] Существует потребность в разработке подходящих композиций лекарственных средств, которые активируют регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе для несистемного лечения глазных заболеваний или расстройств, включая расстройство, связанное с сухостью глаз. В частности, существует потребность в стабильных при хранении офтальмологических фармацевтических композициях соединения Формулы I и его кислотно-аддитивных солей, которые подходят для глазного введения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Настоящее изобретение относится к стабильным при хранении офтальмологическим фармацевтическим композициям соединения Формулы I и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
[0006] В некоторых аспектах изобретение относится к офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим
(а) соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в концентрации в указанной композиции, эффективной для лечения глазного заболевания или состояния,
(b) воду,
(c) солюбилизатор,
(d) сорастворитель, и
(e) антиоксидантную систему.
[0007] В других аспектах изобретение относится к водным офтальмологическим композициям, содержащим соединение Формулы I:
и не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2%, (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II,
относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[0008] В других аспектах изобретение относится к водным офтальмологическим композициям, содержащим соединение Формулы I:
I
и антиоксидантную систему, в которых количество соединения Формулы II,
присутствующее в указанной композиции не увеличивается более чем на 200% при определении методом ВЭЖХ, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[0009] В других аспектах изобретение относится к водным офтальмологическим композициям, содержащим соединение Формулы I:
и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II,
присутствующего в указанной композиции на уровне или ниже 0,5%, предпочтительно на уровне или ниже 0,2%, (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0010] Настоящее изобретение можно понять, обратившись к следующему подробному описанию, которое составляет часть настоящего раскрытия. Изобретение не ограничивается конкретными способами, условиями или параметрами, описанными и/или показанными в настоящем документе, а используемая в документе терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления только в качестве примера и не предназначена для ограничения заявленного изобретения.
[0011] Научные и технические термины, используемые в связи с настоящей заявкой, должны иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области техники, если иное не определено в данном документе.
[0012] Соединение Формулы I представляет собой высоко липофильное соединение плохо растворимое в воде (<0,01 мг/мл в воде).
[0013] При разработке соединение Формулы I для глазного введения, неожиданно было обнаружено продуцирование примеси деградации, N2-фенил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (Соединение Формулы II):
[0014] Удивительно, но соединение Формулы II не образуется во время исследований принудительной деградации соединения Формулы I. Вместо этого, соединение Формулы II образуется во время хранения. Образование соединения Формулы II замедляется и/или устраняется путем включения «антиоксидантной системы», как описано в настоящем документе, в новые композиции офтальмологических растворов, описанных в настоящем документе.
[0015] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. В некоторых вариантах осуществления указанная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I. В других вариантах осуществления указанная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль соединения Формулы I.
[0016] Термин «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения Формулы I», используемый в настоящем документе, относится к кислотно-аддитивной соли соединения Формулы I. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли известны специалистам в данной области. Примеры таких солей соединений Формулы I описаны в WO 2017112951.
[0017] В некоторых аспектах соединение Формулы I, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, присутствует в указанной композиции в концентрации, эффективной для лечения глазного заболевания или состояния. Используемый в документе термин «глазное заболевание или состояние» относится к любому заболеванию или состоянию глаза.
[0018] Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение Формулы I в концентрации, эффективной для лечения глазного заболевания или состояния. Концентрация соединения Формулы I, которая является эффективной в этом отношении, будет варьироваться в зависимости от характеристик и состояния субъекта, а также глазного заболевания или состояния.
[0019] В некоторых вариантах осуществления глазное заболевание или состояние представляет собой расстройство, связанное с сухостью глаз. «Расстройство, связанное с сухостью глаз» (или «сухой глаз») относится к гетерогенной группе расстройств с общими признаками уменьшения объема слезы и гиперосмолярности слезной жидкости, которые приводят к воспалению на поверхности глаза. Симптомы сухого глаза включают дискомфорт в глазах и нарушение зрения. Дискомфорт в глазах может включать ощущение покалывания, жжения или царапанья в глазах; тягучую слизь в глазах или вокруг них; и покраснение глаз. Нарушение зрения может включать чувствительность к свету; трудности с ношением контактных линз; и трудности с вождением в ночное время. Признаки сухого глаза включают повреждение эпителиальных клеток роговицы. В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с сухостью глаз, представляет собой синдром Шегрена.
[0020] В некоторых вариантах осуществления глазное заболевание или состояние представляет собой аллергический конъюнктивит.
[0021] В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет от примерно 0,5% (масса/объем) до примерно 0,005% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
[0022] В других вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет от примерно 0,2% (масса/объем) до примерно 0,01% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
[0023] В других вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет от примерно 0,1% (масса/объем) до примерно 0,005% (масса/объем).
[0024] В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет примерно 0,034% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
[0025] В других вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет 0,034% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
[0026] В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет примерно 0,01% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
[0027] В других вариантах осуществления концентрация соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в композициях по изобретению составляет 0,01% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
[0028] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат воду. В некоторых вариантах осуществления вода представляет собой стерильную воду.
[0029] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат солюбилизатор. Солюбилизатор представляет собой вспомогательное вещество, способствующее растворению соединения Формулы I.
[0030] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество.
[0031] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой анионное поверхностно-активное вещество.
[0032] В других вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой катионное поверхностно-активное вещество.
[0033] В дополнительных других вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
[0034] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полиоксилстеарат, полиоксилгидроксистеарат, полоксамер, или повидон.
[0035] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой поли(оксиэтилен)сорбитанмоноолеат, поли(оксиэтилен)сорбитанмоностеарат, поли(оксиэтилен)сорбитанмонопальмитат, поли(оксиэтилен)сорбитанмонолаурат, поли(оксиэтилен)сорбитантриолеат, или поли(оксиэтилен)сорбитантристеарат.
[0036] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 35 (то есть полиоксл 35 касторовое масло), полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 40, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 50 или полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60,
[0037] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль, полиоксиэтилен (42) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль, полиоксиэтилен (196) полиоксипропилен (67) гликоль, или полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль.
[0038] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой полиоксил 40 стеарат, полиоксил 15 гидроксистеарат, повидон K30, повидон K90, полоксамер 407, или полоксамер 188.
[0039] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой полиоксил 40 стеарат.
[0040] В других вариантах осуществления солюбилизатор представляет собой полиоксил 35 касторовое масло.
[0041] В некоторых вариантах осуществления количество солюбилизатора в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению находится в диапазоне от примерно 1% (масса/объем) до примерно 15% (масса/объем).
[0042] В других вариантах осуществления количество солюбилизатора в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению находится в диапазоне от примерно 4% (масса/объем) до примерно 8% (масса/объем).
[0043] В некоторых аспектах указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат полиоксил 40 стеарат. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат примерно 5% (масса/объем) полиоксил 40 стеарата. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат 5% (масса/объем) полиоксил 40 стеарата.
[0044] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат примерно 7% (масса/объем) полиоксил 40 стеарата. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат 7% (масса/объем) полиоксил 40 стеарата.
[0045] В некоторых аспектах указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат полиоксил 35 касторовое масло. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат примерно 5% (масса/объем) полиоксил 35 касторового масла. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат 5% (масса/объем) полиоксил 35 касторового масла.
[0046] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат примерно 7% (масса/объем) полиоксил 35 касторового масла. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции содержат 7% (масса/объем) полиоксил 35 касторового масла.
[0047] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат сорастворитель. Сорастворитель представляет собой растворитель, отличный от воды, который подходит для применения в офтальмологической композиции.
[0048] В некоторых вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой водорастворимый органический растворитель.
[0049] В других вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой смешивающийся с водой органический растворитель.
[0050] В других вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, этанол, бензиловый спирт, или их смеси.
[0051] В некоторых вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой ПЭГ-300, ПЭГ-400, ПЭГ-4000, ПЭГ-8000, или их смеси.
[0052] В некоторых вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой ПЭГ-400.
[0053] В других вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
[0054] В некоторых вариантах осуществления указанный сорастворитель представляет собой смесь ПЭГ-400 и пропиленгликоля.
[0055] В некоторых вариантах осуществления количество сорастворителя в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению находится в диапазоне от примерно 0,5% (масса/объем) до примерно 10% (масса/объем).
[0056] В некоторых вариантах осуществления количество сорастворителя в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению находится в диапазоне от примерно 1% (масса/объем) до примерно 3% (масса/объем).
[0057] В некоторых аспектах указанная офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит ПЭГ, например ПЭГ-400. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат примерно 1% (масса/объем) ПЭГ-400. В других вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат 1% (масса/объем) ПЭГ-400.
[0058] В некоторых аспектах указанная офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат примерно 1% (масса/объем) пропиленгликоля. В других вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат 1% (масса/объем) пропиленгликоля.
[0059] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат примерно 1% (масса/объем) ПЭГ-400 и примерно 1% (масса/объем) пропиленгликоля. В других вариантах осуществления указанные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат 1% (масса/объем) ПЭГ-400 и 1% (масса/объем) пропиленгликоля.
[0060] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению содержат "антиоксидантную систему". Антиоксидантная система представляет собой вспомогательное вещество или комбинацию вспомогательных веществ, которые снижают и/или устраняют образование продуктов деструкции соединений Формулы I в офтальмологических композициях по изобретению при хранении. Не желая быть связанными какой-либо конкретной механистической теорией, антиоксидантные системы по изобретению снижают и/или устраняют образование продуктов окислительной деструкции соединения Формулы I в офтальмологических композициях изобретения. N-деметилирование является примером процесса окислительной деструкции.
[0061] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система содержит бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия или его гидраты, сульфит натрия, сульфат натрия, аскорбилпальмитат, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соли, или лимонную кислоту или ее соли, аскорбиновую кислоту или ее соли, или комбинации этих соединений.
[0062] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система содержит динатриевую соль ЭДТА или ее гидрат, такой как, например, динатриевой соли ЭДТА дигидрат.
[0063] В других вариантах осуществления указанная антиоксидантная система содержит пентагидрат тиосульфата натрия.
[0064] В других вариантах осуществления указанная антиоксидантная система содержит аскорбилпальмитат.
[0065] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система содержит комбинацию динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и пентагидрата тиосульфата натрия.
[0066] В других вариантах осуществления указанная антиоксидантная система содержит комбинацию динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и аскорбилпальмитата.
[0067] В некоторых вариантах осуществления количество антиоксидантной системы в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению находится в диапазоне от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,6% (масса/объем).
[0068] В некоторых вариантах осуществления количество антиоксидантной системы в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению находится в диапазоне от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,5% (масса/объем).
[0069] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,40% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата.
[0070] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,20% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата.
[0071] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит примерно 0,10% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата.
[0072] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержат 0,10% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата.
[0073] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,40% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0074] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,25% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0075] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит примерно 0,20% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0076] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержат 0,20% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0077] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,10% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0078] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,04% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0079] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит примерно 0,02% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0080] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержат 0,02% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0081] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,40% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата, и от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,40% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0082] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,20% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата, и от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,25% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0083] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,10% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата, и примерно 0,20% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0084] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержат 0,10% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и 0,20% (масса/объем) пентагидрата тиосульфата натрия.
[0085] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,40% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата, и от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,10% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0086] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,20% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата, и от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,04% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0087] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержит примерно 0,10% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата, и примерно 0,02% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0088] В некоторых вариантах осуществления указанная антиоксидантная система в офтальмологических фармацевтических композициях по изобретению содержат 0,10% (масса/объем) динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и 0,02% (масса/объем) аскорбилпальмитата.
[0089] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению дополнительно содержат регулятор тоничности. Регулятор тоничности представляет собой вспомогательное вещество, регулирующее осмоляльность офтальмологической композиции.
[0090] В некоторых вариантах осуществления указанный регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия, хлорид калия, декстрозу, маннит, или глицерин.
[0091] В некоторых вариантах осуществления указанный регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия.
[0092] Количество указанного регулятора тоничности в офтальмологических композициях по изобретению будет количеством, достаточным для доведения осмоляльности композиции до осмоляльности в диапазоне от примерно 200 мОсм/кг до примерно 600 мОсм/кг. Осмоляльность измеряют в соответствии с Фармакопеей США (USP)<785>.
[0093] В некоторых вариантах осуществления количество указанного регулятора тоничности в офтальмологических композициях по изобретению будет количеством, достаточным для того, чтобы осмоляльность композиции попала в диапазон от примерно 250 мОсм/кг до примерно 350 мОсм/кг.
[0094] В других вариантах осуществления количество указанного регулятора тоничности в офтальмологических композициях по изобретению будет достаточным для регулирования осмоляльности композиции от примерно 280 мОсм/кг до примерно 320 мОсм/кг.
[0095] В некоторых вариантах осуществления количество указанного регулятора тоничности, присутствующего в офтальмологических композициях по изобретению, составляет от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,5% (масса/объем).
[0096] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению дополнительно содержат регулятор вязкости. Регулятор вязкости представляет собой вспомогательное вещество, повышающее вязкость композиции.
[0097] В некоторых вариантах осуществления указанный регулятор вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (5 сП, 4000 сП, 15000 сП); гипромеллозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) натрия (то есть КМЦ натрия; например, Cekol 150), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП; или повидон), повидон K30, повидон K90, карбомер 940, карбомер 974Р, карбомер 980, повидон K30, повидон K90, геллановую камедь, или ксантановую камедь.
[0098] В некоторых вариантах осуществления указанный регулятор вязкости представляет собой карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) натрия.
[0099] В некоторых вариантах осуществления количество указанного регулятора вязкости присутствует в офтальмологических композициях по изобретению в количестве, достаточном для регулирования вязкости композиции примерно от 2 сП до примерно 60 сП. Вязкость измеряют с помощью ротационного реометра/вискозиметра (например, вискозиметра Brookfield, модель: LVDV-E со шпинделем и усовершенствованным адаптером UL с водяной рубашкой); во время измерения температуру образца поддерживают на уровне 25,0±0,1°С.
[00100] В других вариантах осуществления указанный регулятор вязкости присутствует в офтальмологических композициях по изобретению в количестве от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 0,5% (масса/объем).
[00101] В некоторых аспектах офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению дополнительно содержат буферную систему. Буферная система представляет собой вспомогательное вещество или комбинацию вспомогательных веществ, которые буферизируют рН композиции. Буферная система состоит из кислоты и сопряженного с ней основания.
[00102] В некоторых вариантах осуществления указанная буферная система представляет собой фосфатный буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер, или боратный буфер.
[00103] В некоторых вариантах осуществления указанная буферная система представляет собой фосфатный буфер.
[00104] В некоторых вариантах осуществления, где буферная система представляет собой фосфатный буфер, указанная буферная система содержит дигидрофосфат натрия (также известный как монофосфат натрия или одноосновный фосфат натрия) и динатрия фосфат (также известный как гидрофосфат натрия или двухосновный фосфат натрия).
[00105] В некоторых вариантах осуществления указанная буферная система представляет собой нитратный буфер.
[00106] В некоторых вариантах осуществления где буферная система представляет собой цитратный буфер, указанная буферная система содержит цитрат натрия и лимонную кислоту.
[00107] В некоторых вариантах осуществления указанная буферная система представляет собой ацетатный буфер.
[00108] В некоторых вариантах осуществления где буферная система представляет собой ацетатный буфер, указанная буферная система содержит ацетат натрия и уксусную кислоту.
[00109] В других вариантах осуществления указанная буферная система представляет собой боратный буфер.
[00110] В некоторых вариантах осуществления где буферная система представляет собой боратный буфер, указанная буферная система содержит борат натрия и борную кислоту.
[00111] В некоторых вариантах осуществления буферная система присутствует в офтальмологических композициях по изобретению в количестве от примерно 0,01% (масса/объем) до примерно 0,5% (масса/объем).
[00112] В некоторых вариантах осуществления рН офтальмологических фармацевтических композиций по изобретению находится в диапазоне от примерно 4,0 до примерно 8,0. рН измеряют в соответствии с Фармакопеей США (USP)<791>. Измерения проводят при 25±2°С.
[00113] В других вариантах осуществления рН офтальмологических фармацевтических композиций по изобретению находится в диапазоне от примерно 6,0 до примерно 8,0.
[00114] В других вариантах осуществления рН офтальмологических фармацевтических композиций по изобретению находится в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 7,5.
[00115] В других вариантах осуществления рН офтальмологических фармацевтических композиций по изобретению находится в диапазоне от примерно 6,8 до примерно 7,4.
[00116] В некоторых вариантах осуществления офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать противомикробное средство. Противомикробное средство представляет собой вспомогательное вещество, которое ингибирует рост микроорганизмов в офтальмологических фармацевтических композициях.
[00117] В некоторых вариантах осуществления указанное противомикробное средство представляет собой бензалкония хлорид (БАК), хлорбутанол, бензетоний хлорид, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, или тимеризол.
[00118] В некоторых аспектах офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I.
[00119] Используемая здесь фраза «по методу ВЭЖХ» означает, что указанное количество было определено с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[00120] В некоторых вариантах осуществления «по методу ВЭЖХ» означает «по методу ВЭЖХ площадь %». В этих вариантах осуществления площадь под кривой отклика, соответствующую рассматриваемому аналиту на хроматограмме ВЭЖХ (где хроматограмму ВЭЖХ получают с использованием УФ-детектора, отслеживающего длину волны 264 нм), сравнивают с площадью под кривой отклика, соответствующей соединению Формулы I. В этих вариантах осуществления хроматограмму ВЭЖХ получают в условиях, при которых отклик детектора на интересующие аналиты изменяется линейно в зависимости от концентрации аналитов в образце. Кроме того, хроматограмму ВЭЖХ получают в условиях, при которых пики примесей отделены друг от друга и от пика соединения Формулы I.
[00121] Например, композиция содержит не более чем 0,2% по методу ВЭЖХ площадь % любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, когда при анализе пробы по методу ВЭЖХ, как описано выше, площадь под пиком любой одиночной примеси не превышает 0,2% площади под пиком соединения Формулы I.
[00122] В других вариантах осуществления «по методу ВЭЖХ» означает «по методу ВЭЖХ мас. %». В этих вариантах осуществления площадь под кривой отклика, соответствующую рассматриваемому аналиту на хроматограмме ВЭЖХ, сравнивают с площадью под кривой отклика соединения Формулы I на хроматограмме ВЭЖХ, полученной из стандарта, содержащего соединение Формулы I с известной массой. Хроматограммы ВЭЖХ образца аналита и стандартного образца получают в одинаковых условиях (например, хроматограмму ВЭЖХ получают с использованием УФ - детектора, контролирующего длину волны 264 нм). Более того, в этих вариантах осуществления хроматограммы ВЭЖХ получают в условиях, при которых отклик детектора на интересующие аналиты линейно изменяется в зависимости от концентрации аналитов в образцах. Кроме того, хроматограммы ВЭЖХ получают в условиях, при которых пики примесей отделены друг от друга и от пика соединения Формулы I.
[00123] Например, композиция содержит не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ мас. %) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, когда при анализе пробы по методу ВЭЖХ, как описано выше, масса любой одиночной примеси в пробе составляет не более 0,2% по массе от количества соединения Формулы I.
[00124] Используемый здесь термин «примесь» относится к соединению, которое присутствует в композиции и является (или может быть) продуктом деградации соединения Формулы I.
[00125] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I.
[00126] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,4% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I.
[00127] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,3% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I.
[00128] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I.
[00129] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I.
[00130] В других аспектах офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00131] В других аспектах офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,4% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00132] В других аспектах офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,3% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00133] В других аспектах офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00134] В других аспектах офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00135] В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, «хранение в закрытом контейнере» относится к хранению в закрытом стеклянном флаконе. В других вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, «хранение в закрытом контейнере» относится к хранению в стеклянном флаконе USP Тип 1 с пробкой из бутилкаучука с покрытием Flurotec и алюминиевым уплотнением.
[00136] В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, «хранение в закрытом контейнере» относится к хранению в закрытой бутылке из полиэтилена низкой плотности (ПЭНП). В других вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, «хранение в закрытом контейнере» относится к хранению в бутылке из ПЭНП с крышкой из ПЭВП.
[00137] Используемый здесь термин «срок годности» для производственной партии готовой дозированной формы лекарственного средства относится к окончанию периода времени, в течение которого регулирующий орган был убежден в том, что можно ожидать, что продукт, распространяемый из этой партии, будет оставаться достаточно стабильным при определенных условиях хранения {то есть сохранять достаточную прочность, качество и чистоту) для выдачи, так что срок годности может быть сообщен вместе с продуктом, распространяемым из партии.
[00138] Используемый здесь термин «коммерчески приемлемый срок годности» относится к сроку годности, который является достаточно длительным для облегчения эффективного распространения производства лекарственного средства, как правило, период времени, равный или превышающий от 6 до 12 месяцев, и, более предпочтительно период, равный или превышающий от 18 до 24 месяцев. Способы определения стабильности и удовлетворения регулирующих органов в том, что готовая дозированная форма лекарственного средства будет оставаться достаточно стабильной до истечения срока годности, известны в данной области техники.
[00139] В некоторых вариантах осуществления хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
[00140] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 2-8°С.
[00141] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 5-50°С.
[00142] В еще других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 15-50°С.
[00143] В других вариантах осуществления хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
[00144] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
[00145] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00146] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в атмосфере с относительной влажностью около 25-80% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00147] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00148] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00149] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00150] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00151] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00152] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00153] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00154] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00155] В некоторых аспектах указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I;
[00156] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,4% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00157] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,3% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00158] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00159] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00160] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00161] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,4% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00162] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,3% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00163] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00164] В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00165] В некоторых вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
[00166] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 15-50°С.
[00167] В еще других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 5-50°С.
[00168] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
[00169] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
[00170] В некоторых вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
[00171] В других вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
[00172] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00173] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в атмосфере с относительной влажностью около 25-80% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00174] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00175] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00176] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00177] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00178] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00179] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00180] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00181] В других вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит не более чем 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00182] В других аспектах указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I. Композиция содержит не более чем 2,0% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, когда после анализа образца по методу ВЭЖХ, как описано ранее, общая сумма площадей под пиками примесей не превышает 2,0% площади под пиком соединения Формулы I.
[00183] В других аспектах указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 1,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I.
[00184] В других аспектах указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 1,0% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I.
[00185] В других аспектах указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I.
[00186] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00187] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 1,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00188] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 1,0% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00189] В некоторых вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00190] В некоторых вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
[00191] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 2-8°С.
[00192] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 5-50°С.
[00193] В еще других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 15-50°С.
[00194] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
[00195] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
[00196] В некоторых вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
[00197] В других вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
[00198] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00199] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в атмосфере с относительной влажностью около 25-80% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00200] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00201] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00202] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00203] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00204] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00205] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00206] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00207] В других вариантах осуществления указанные офтальмологические композиции по изобретению содержат не более чем 2,0%, не более чем 1,5%, не более чем 1,0%, или не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00208] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I:
и не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II,
относительно количества соединения Формулы I.
[00209] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,4% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00210] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,3% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00211] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00212] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I.
[00213] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I:
и не более чем 0,5% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II,
относительно количества соединения Формулы I, после хранения указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00214] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,4% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00215] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,3% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00216] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00217] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00218] В некоторых вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
[00219] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 2-8°С.
[00220] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 5-50°С.
[00221] В еще других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 15-50°С.
[00222] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
[00223] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
[00224] В некоторых вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
[00225] В других вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
[00226] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00227] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в атмосфере с относительной влажностью около 25 - 80% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00228] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00229] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00230] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00231] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00232] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00233] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00234] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00235] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и не более 0,5%, не более чем 0,4%, не более чем 0,3%, не более чем 0,2%, или не более чем 0,1% (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, после хранения в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00236] В других аспектах настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I:
I
и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, 
присутствующее в указанной композиции не увеличивается более чем на 200% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности указанной композиции.
[00237] Используемая здесь фраза «не увеличивается более чем на 200% при определении методом ВЭЖХ» означает, что количество соединения Формулы II относительно количества соединения Формулы I, при определении методом ВЭЖХ, не увеличивается более чем на 200% с момента первоначального хранения композиции до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции, находящейся на хранении. Увеличилось ли количество соединения Формулы II при хранении, можно определить путем анализа композиции методом ВЭЖХ до хранения, анализа композиции методом ВЭЖХ после хранения и сравнения количества соединения Формулы II до хранения с количеством соединения Формулы II после хранения. Кроме того, как обсуждалось ранее, хроматограммы ВЭЖХ генерируются с использованием УФ - детектора, контролирующего длину волны 264 нм. Кроме того, хроматограммы ВЭЖХ получают в условиях, при которых отклик детектора на интересующие аналиты изменяется линейно в зависимости от концентрации аналитов в образце. Кроме того, хроматограммы ВЭЖХ получают в условиях, при которых пики примесей отделены друг от друга и от пика соединения Формулы I.
[00238] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II присутствующее в указанной композиции не увеличивается более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности указанной композиции.
[00239] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев; в течение по крайней мере 12 месяцев; в течение по крайней мере 18 месяцев; в течение по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00240] В других вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев; в течение по крайней мере 12 месяцев; в течение по крайней мере 18 месяцев; в течение по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00241] В некоторых вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
[00242] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 2-8°С.
[00243] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 5-50°С.
[00244] В еще других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 15-50С.
[00245] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
[00246] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
[00247] В некоторых вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
[00248] В других вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
[00249] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00250] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в атмосфере с относительной влажностью около 25-80% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00251] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00252] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00253] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00254] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00255] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00256] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, где количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00257] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, в которой количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00258] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение Формулы I и антиоксидантную систему, в которой количество соединения Формулы II, присутствующего в композиции, не увеличивается более чем на 200%, или более чем на 100% при определении методом ВЭЖХ при хранении указанной композиции в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00259] В некоторых аспектах изобретение относится к водной офтальмологической композиции, содержащей соединение Формулы I:
и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II,
присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере.
[00260] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к водной офтальмологической композиции, содержащей соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,4% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере.
[00261] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к водной офтальмологической композиции, содержащей соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,3% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере.
[00262] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к водной офтальмологической композиции, содержащей соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,2% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере.
[00263] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к водной офтальмологической композиции, содержащей соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере.
[00264] В некоторых вариантах осуществления хранение осуществляется в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00265] В некоторых вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
[00266] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 2-8°С.
[00267] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 5-50°С.
[00268] В еще других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 15-50°С.
[00269] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25 -80%.
[00270] В других вариантах осуществления хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
[00271] В некоторых вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
[00272] В других вариантах осуществления закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
[00273] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00274] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре в диапазоне около 20-75°С в атмосфере с относительной влажностью около 25-80% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00275] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00276] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00277] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00278] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом стеклянном флаконе, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00279] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00280] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00281] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытом контейнере, который хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00282] В некоторых вариантах осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы I и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II, присутствующего в композиции, на уровне или ниже 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении композиции в закрытой бутылке из ПЭНП, которую хранили при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25% в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
[00283] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по настоящему изобретению индивидуально упакованы в предварительно стерилизованные прозрачные капельницы объемом от 30 мкл до 50 мкл, такие как капельницы объемом 40 мкл.
[00284] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по настоящему изобретению представлены в наборе, включающем флаконы, содержащие офтальмологический раствор соединения Формулы (I). В некоторых вариантах осуществления набор включает 3-10 флаконов, например, 4 или 5 флаконов, содержащих 2-5 мл (например, 3 или 4 мл) офтальмологического раствора соединения Формулы (I) в виде 0,03-0,04% (например, 0,034%) раствора. Каждый флакон используется один раз в день дозирования.
[00285] В некоторых вариантах осуществления водные офтальмологические фармацевтические композиции по настоящему изобретению хранятся при температуре от 15°С до 30°С (от 59°F до 86°F).
[00282] В некоторых вариантах осуществления доза водных офтальмологических фармацевтических композиций по настоящему изобретению составляет одну каплю на глаз в день.
Примеры
[00283] Следующие примеры приведены для обеспечения лучшего понимания предмета, описанного в данном документе. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в их свете будут очевидны специалистам в данной области техники и должны быть включены в объем, и могут быть выполнены без отклонения от объема настоящего изобретения. Методы ВЭЖХ:
[00284] Анализы ВЭЖХ осуществляют с использованием системы ВЭЖХ Agilent, оснащенной УФ-детектором, отслеживающим 264 нм.
[00285] Хроматографическое разделение проводят на системе с использованием колонки Welch Ghost - Buster 4,6 мм × 50 мм, предколонки Phenomenex С8 4,0 мм × 3,0 мм, и аналитической колонки Halo С8 4,6 мм × 150 мм, 2,7 мкм. Нагреватель колонки поддерживают при 40°С, а скорость потока составляет 1,0 мл/мин.
[00286] Образец элюируют с использованием градиента, включающего линейный градиент от 0 до 20% элюента В - в течение 13 минут, затем от 20 до 90% элюента В - в течение 27 минут, затем от 90 до 0% элюента В - в течение 5 минут, и выдерживают в течение 5 минут при 100% А, для общего времени в 50 минут.
[00287] Элюент А представляет собой 0,05% хлорную кислоту в деионизированной воде. Элюент А готовят путем смешивания 0,5 мл хлорной кислоты (70%, чистый для анализа ACS) с 1000 мл деионизированной воды. Перед использованием раствор дегазируют.
[00288] Элюент В представляет собой смесь ацетонитрил/метанол (80/20) и готовится смешиванием 800 мл ацетонитрила (чистый для ВЭЖХ) с 200 мл метанола (чистый для ВЭЖХ).
[00289] Холостой раствор готовят путем смешивания 740 мл деионизированной воды с 260 мл ацетонитрила.
[00290] Разбавитель готовят путем смешивания 900 мл деионизированной воды (DI вода) и 100 мл ацетонитрила (ACN).
[00291] Исходный стандартный раствор соединения Формулы I готовят путем точного взвешивания примерно 34,0±3 мг эталонного стандарта Формулы I в мерную колбу на 100 мл, добавления около 50 мл ACN для растворения, обработки ультразвуком, если необходимо, для растворения соединения Формулы (I), а затем разбавления до метки с помощью ACN.
[00292] Рабочий стандартный раствор Формулы I готовят путем добавления 5,0 мл исходного стандартного раствора в мерную колбу на 25 мл и разбавления до метки Разбавителем. Этот стандарт имеет номинальную концентрацию соединения Формулы I около 68 мкг/мл. Концентрацию соединения Формулы I в рабочем стандартном растворе, или Cstd (в микрограммах на миллилитр), рассчитывают путем умножения концентрации соединения Формулы I в исходном стандартном растворе (Wstd (мг)/100 мл) на (1) мас. % чистоты соединения Формулы I эталонного стандарта, используемого для приготовления исходного стандартного раствора (чистота), на (2) коэффициент разбавления 5 мл/25 мл, который представляет собой объем исходного стандартного раствора, деленный на объем рабочего стандартного раствора, и (3) коэффициент пересчета мкг в мг 1000 мкг/мг. Эта зависимость представлена уравнением:
где Wstd представляет собой массу эталонного стандарта соединения Формулы I в мг, а чистота представляет собой чистоту эталонного стандарта соединения Формулы I.
[00293] Контрольный стандартный раствор готовят так же, как рабочий стандартный раствор.
[00294] Раствор предела количественного определения (LOQ) готовят путем добавления 2,0 мл рабочего стандарта в мерную колбу на 100 мл и разведения до метки холостым раствором. 2,5 мл полученной смеси переносят в мерную колбу на 50 мл и доводят до метки холостым раствором.
[00295] Раствор образца готовят путем добавления 4,0 мл композиции по изобретению в мерную колбу на 20 мл, добавления 4 мл ACN, обработки ультразвуком в течение 10 минут и затем разбавления до метки Разбавителем. Раствор образца имеет номинальную концентрацию соединения Формулы I 68 мкг/мл.
[00296] Введение раствора образца ограничивают введением рабочего стандартного раствора.
[00297] % от заявленного содержания (заявленное содержание - это указанная на этикетке концентрация соединения Формулы I) рассчитывается как:
где:
Aspl=Площадь пика соединения Формулы I в образце;
Astd=средняя площадь пика соединения Формулы I в двух введениях рабочего стандартного раствора для ограничения;
Cstd=концентрация рабочего стандартного раствора в мкг/мл;
DV=объем разбавления образца; 20 мл;
Vspl=объем образца, 4,0 мл;
LC=заявленное содержание, 0,34 мг/мл; и
1000=пересчет мкг/мг.
[00298] % примесей (мас. %) рассчитывается по формуле:
[00299] 
где:
Aimp=площадь пика отдельной примеси в образце;
Astd=средняя площадь пика соединения Формулы I в двух введениях рабочего стандартного раствора для ограничения;
Cstd=концентрация рабочего стандартного раствора в мкг/мл;
DV- объем разбавления образца; 20 мл;
Vspl=объем образца, 4,0 мл;
LC=заявленное содержание, 0,34 мг/мл;
1000=пересчет мкг/мг; и
RRF = относительный коэффициент отклика отдельной примеси (=1,00 для Формулы II).
[00300] % всех примесей = сумме % отдельных примесей.
Пример 1.
[00301] Определена растворимость соединений Формулы I в различных материалах.
[00302] Эти исследования показывают, что соединение Формулы I имеет плохую растворимость в воде (<0,01 мг/мл в воде), и из числа исследованных растворителей, растворимость выше всего в полиэтиленгликоле 400 (14,5 мг/мл), за которым следуют пропиленгликоль (4,96 мг/мл), касторовое масло (1,09 мг/мл), 7% полиоксил 40 стеарат в воде (0,62 мг/мл) и 5% полиоксил 35 касторовое масло в воде (0,48 мг/мл). Результаты растворимости приведены в таблице ниже:
Пример 2.
[00303] Эксперименты проводятся с использованием аскорбилпальмитата и ЭДТА в различных количествах.
[00304] Полиоксил 40 стеарат также оценивается как солюбилизатор для соединения Формулы I.
[00305] Данные ускоренной стабильности при 50°С указывают на то, что в этих композициях комбинация аскорбилпальмитата и ЭДТА улучшает стабильность композиции.
[00306] Установлено, что композиции, содержащие в составе как аскорбилпальмитат (0,02% масса/объем), так и дигидрат динатриевой соли ЭДТА (0,25% масса/объем), стабильны при всех условиях хранения (то есть 25°С/ 60% ОВ и 40°С /75% ОВ) и конфигурациях упаковки [то есть, стеклянные флаконы и контейнеры из ПЭНП] до 3 месяцев продолжительности исследования.
Пример 3.
[00307] Оценивается пентагидрат тиосульфата натрия (STS) (то есть 0,0-0,2% масса/объем) наряду с различными уровнями содержания дигидрата динатриевой соли ЭДТА (0,05-0,20%) в композиции.
[00308] Композиция, содержащая пентагидрат тиосульфата натрия (0,2%) и дигидрат динатриевой соли ЭДТА (0,1%), стабильна при любых условиях хранения в стеклянных флаконах (то есть 2-8°С, 25°С/60% ОВ, 40°С/75% ОВ) и упаковочных контейнерах из ПЭНП (то есть 2-8°С, 25°С/40% ОВ, 40°С/25% ОВ) до 3 месяцев длительности исследования.
Пример 4.
[00309] Композиции по изобретению могут быть приготовлены с использованием обычных способов. Например, раствор соединения Формулы I в ПЭГ-400 и пропиленгликоле готовят добавлением соединения Формулы I к смеси ПЭГ-400 и пропиленгликоля при перемешивании. Полученный раствор смешивают с раствором полиоксил 40 стеарата и частью воды, используемой в композиции. Полученный раствор смешивают с раствором воды, моногидрата дигидрофосфата натрия, безводного гидрофосфата фосфата натрия, КМЦ натрия, хлорида натрия, пентагидрата тиосульфата натрия и дигидрата динатриевой соли ЭДТА с получением конечного раствора, который стерилизуют фильтрованием (ПЭС фильтр 0,2 мкм). Отфильтрованный раствор разливают во флаконы в асептических условиях и укупоривают. Композицию упаковывают в 5 мл, 20 мм, USP Тип I, прозрачные стеклянные флаконы (покрытые диоксидом кремния) с серыми пробками диаметром 20 мм и колпачками с отрывной накладкой диаметром 20 мм.
[00311] Соединение Формулы I, используемое в этой композиции, содержит около 2% соединения Формулы II.
[00312] Композиция является стабильной, как показано в таблице ниже:
[00313] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к следующим аспектам:
Аспект 1. Офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая
Аспект 2. (а) соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в концентрации в указанной композиции, эффективной для лечения глазного заболевания или состояния,
(b) воду,
(c) солюбилизатор,
(d) сорастворитель, и
(e) антиоксидантную систему.
Аспект 3. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 1, где указанная композиция содержит соединение Формулы I.
Аспект 4. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 1, где указанная композиция содержит фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль соединения Формулы I.
Аспект 5. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой солюбилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество.
Аспект 6. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой солюбилизатор представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
Аспект 7. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полиоксилстеарат, полиоксилгидроксистеарат, полоксамер, повидон, или их комбинацию.
Аспект 8. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой солюбилизатор представляет собой поли(оксиэтилен)сорбитанмоноолеат, поли(оксиэтилен)сорбитанмоностеарат, поли(оксиэтилен)сорбитанмонопальмитат,
поли(оксиэтилен)сорбитанмонолаурат, поли(оксиэтилен)сорбитантриолеат, поли(оксиэтилен)сорбитантристеарат, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 35 (то есть полиоксил 35 касторовое масло), полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 40, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 50, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль, полиоксиэтилен (42) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль, полиоксиэтилен (196) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль, полиоксил 40 стеарат, полиоксил 15 гидроксистеарат, повидон K30, повидон K90, полоксамер 407, полоксамер 188, или их комбинацию.
Аспект 9. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 7, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 стеарат, или их комбинацию.
Аспект 10. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 8, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксил 35 касторовое масло.
Аспект 11. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 8, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксил 40 стеарат.
Аспект 12. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанный сорастворитель представляет собой водорастворимый органический растворитель.
Аспект 13. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанный сорастворитель представляет собой один или несколько из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, этанола или бензилового спирта.
Аспект 14. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 12, в которой полиэтиленгликоль представляет собой один или несколько из ПЭГ-400, ПЭГ-300, ПЭГ-4000, или ПЭГ-8000.
Аспект 15. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанный сорастворитель представляет собой один или несколько из пропиленгликоля или ПЭГ-400.
Аспект 16. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 14, в которой указанный сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
Аспект 17. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 14, в которой указанный сорастворитель представляет собой ПЭГ-400.
Аспект 18. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанная антиоксидантная система содержит один или несколько из бисульфита натрия, метабисульфита натрия, тиосульфата натрия или его гидратов, сульфита натрия, сульфата натрия, аскорбилпальмитата, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) или ее солей, лимонной кислоты или ее солей, или аскорбиновой кислоты или ее солей.
Аспект 19. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит ЭДТА.
Аспект 20. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит пентагидрат тиосульфата натрия.
Аспект 21. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит аскорбилпальмитат.
Аспект 22. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит аскорбилпальмитат и динатриевую соль ЭДТА или ее гидрат.
Аспект 23. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит пентагидрат тиосульфата натрия и динатриевую соль ЭДТА или ее гидрат.
Аспект 24. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, дополнительно содержащая регулятор тоничности.
Аспект 25. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 23, в которой указанный регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия, хлорид калия, декстрозу, маннит, или глицерин.
Аспект 26. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 24, в которой указанный регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия.
Аспект 27. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, дополнительно содержащая регулятор вязкости.
Аспект 28. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 26, в которой указанный регулятор вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (5 сП, 4000 сП, 15000 сП); гипромеллозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) натрия (то есть КМЦ натрия), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП; или повидон), повидон K30, повидон K90, карбомер 940, карбомер 974Р, карбомер 980, повидон K30, повидон K90, геллановую камедь, или ксантановую камедь.
Аспект 29. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 27, в которой указанный регулятор вязкости представляет собой карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) натрия.
Аспект 30. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, дополнительно содержащая буферный агент.
Аспект 31. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 29, в которой буферный агент представляет собой фосфатный буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер, или боратный буфер
Аспект 32. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 30, в которой буферный агент представляет собой фосфатный буфер.
Аспект 33. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 31, в которой фосфатный буфер содержит дигидрофосфат натрия и гидрофосфат натрия.
Аспект 34. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция имеет рН в диапазоне 4,0-8,0.
Аспект 35. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 33, где указанная композиция имеет рН в диапазоне 6,5-7,5.
Аспект 36. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция имеет осмоляльность в диапазоне 200-600 (мОсм/кг).
Аспект 37. Офтальмологическая композиция согласно аспекту 35, где указанная композиция имеет осмоляльность в диапазоне 250 - 350 (мОсм/кг).
Аспект 38. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, присутствует в концентрации
Аспект 39. 0,005 - 0,1% (масса/объем), в пересчете на соединение Формулы I.
Аспект 40. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанная антиоксидантная система присутствует в концентрации 0,01-0,6% (масса/объем).
Аспект 41. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция содержит не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 42. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 39, где указанная композиция содержит не более чем 0,2% (по методу ВЭЖХ) любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 43. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 40, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
Аспект 44. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 40 или аспекту 41, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
Аспект 45. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 40-42, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
Аспект 46. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 40-43, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
Аспект 47. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 40-43, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
Аспект 48. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция содержит не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2%, (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции;
Аспект 49. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 46, где указанная композиция содержит не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2%, (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 50. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 47, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
Аспект 51. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 47 или аспекту 48, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
Аспект 52. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 47-49, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
Аспект 53. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 47 - 50, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
Аспект 54. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 47 - 50, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
Аспект 55. Офтальмологическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция содержит не более чем 2,0%, предпочтительно не более чем 1,0%, (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 56. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 53, где указанная композиция содержит не более чем 2,0%, предпочтительно не более чем 1,0%, (по методу ВЭЖХ) общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 57. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 54, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
Аспект 58. Офтальмологическая фармацевтическая композиция согласно аспекту 54 или аспекту 55, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
Аспект 59. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-56, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
Аспект 60. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-57, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
Аспект 61. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-57, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
Аспект 62. Водная офтальмологическая композиция, содержащая соединение Формулы I:
и не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2%, (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II,
относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 63. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 60, где указанная композиция содержит не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2%, (по методу ВЭЖХ) соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 64. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 61, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
Аспект 65. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 61 или аспекту 62, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
Аспект 66. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 61-63, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
Аспект 67. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 61-64, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
Аспект 68. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 61-64, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
Аспект 69. Водная офтальмологическая композиция, содержащая соединение Формулы I:
и антиоксидантную систему, в которой количество соединения Формулы II,
присутствующее в указанной композиции не увеличивается более чем на 200% при определении методом ВЭЖХ, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 70. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 67, где указанная композиция хранится в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 71. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 67 или аспекту 68, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
Аспект 72. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 67-69, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
Аспект 73. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 67-70, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
Аспект 74. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 67-71, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
Аспект 75. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 67-71, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
Аспект 76. Водная офтальмологическая композиция, содержащая соединение Формулы I:
и антиоксидантную систему, при этом указанная антиоксидантная система присутствует в количестве, достаточном для поддержания количества соединения Формулы II,
присутствующего в указанной композиции на уровне или ниже 0,5%, предпочтительно на уровне или ниже 0,2%, (по методу ВЭЖХ) относительно количества соединения Формулы I, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 77. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 74, где указанная композиция хранится в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
Аспект 78. Водная офтальмологическая композиция согласно аспекту 74 или аспекту 75, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
Аспект 79. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 74-76, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
Аспект 80. Водная офтальмологическая композиция по любому из аспектов 74-77, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
Аспект 81. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 74-78, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
Аспект 82. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 74-78, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
Аспект 83. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 39-80, где определение по методу ВЭЖХ представляет собой определение по методу ВЭЖХ площадь %.
Аспект 84. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 39-80, где определение по методу ВЭЖХ представляет собой определение по методу ВЭЖХ мас. %.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ САКСАГЛИПТИНА | 2010 |
|
RU2539590C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2807884C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ХОЛИНОВОГО ЭФИРА ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ | 2015 |
|
RU2735790C2 |
| Тетрациклиновые композиции для местного применения, их получение и применение | 2013 |
|
RU2639591C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КЕТОРОЛАКА | 2017 |
|
RU2677663C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ АТРОПИНА | 2018 |
|
RU2745603C1 |
| ВОДНЫЙ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ РАСТВОР И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА СУХИХ ГЛАЗ | 2015 |
|
RU2688935C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КАНГРЕЛОР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2733409C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ | 2007 |
|
RU2479306C2 |
| СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АЦЕТАМИНОФЕН И СУЛЬФОАЛКИЛОВЫЙ ЭФИР ЦИКЛОДЕКСТРИНА | 2017 |
|
RU2772384C2 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к офтальмологической фармацевтической композиции и водным офтальмологическим композициям. Офтальмологическая фармацевтическая композиция для лечения расстройства, связанного с сухостью глаз, содержит (а) соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в концентрации 0,005-0,5% масса/объем, в пересчете на соединение Формулы I, в указанной композиции, (b) воду, (c) 1-15% масса/объем солюбилизатора, (d) 0,5-10% масса/объем сорастворителя, и (e) 0,01-0,6% масса/объем антиоксидантной системы. Водная офтальмологическая композиция для лечения расстройства, связанного с сухостью глаз, содержит: (а) соединение Формулы I в концентрации 0,005 - 0,5% масса/объем, в пересчете на соединение Формулы I, в указанной композиции:
(b) воду, (c) 1-15% масса/объем солюбилизатора, (d) 0,5-10% масса/объем сорастворителя, и (e) 0,01-0,6% масса/объем антиоксидантной системы, в которой количество соединения Формулы II:
присутствующее в указанной композиции, не увеличивается более чем на 200% мас.% или площадь % при определении методом ВЭЖХ, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции. Водная офтальмологическая композиция для лечения расстройства, связанного с сухостью глаз, содержит: (а) соединение Формулы I в концентрации 0,005-0,5% масса/объем, в пересчете на соединение Формулы I, в указанной композиции:
(b) воду, (c) 1-15% масса/объем солюбилизатора, (d) 0,5-10% масса/объем сорастворителя, и (e) 0,01-0,6% масса/объем антиоксидантной системы, при этом указанная антиоксидантная система поддерживает количество соединения Формулы II:
присутствующее в указанной композиции на уровне или ниже 0,5%, предпочтительно на уровне или ниже 0,2% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % относительно количества соединения Формулы I, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции. Вышеописанная группа изобретений позволяет замедлить и/или устранить образование соединения Формулы II при использовании антиоксидантной системы в фармацевтических композициях. 3 н. и 75 з.п. ф-лы, 4 пр.
1. Офтальмологическая фармацевтическая композиция для лечения расстройства, связанного с сухостью глаз, содержащая
(а) соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в концентрации 0,005-0,5% масса/объем, в пересчете на соединение Формулы I, в указанной композиции,
(b) воду,
(c) 1-15% масса/объем солюбилизатора,
(d) 0,5-10% масса/объем сорастворителя, и
(e) 0,01-0,6% масса/объем антиоксидантной системы.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, где указанная композиция содержит соединение Формулы I.
3. Офтальмологическая композиция по п. 1, где указанная композиция содержит фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль соединения Формулы I.
4. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой солюбилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество.
5. Офтальмологическая композиция по п. 4, в которой солюбилизатор представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
6. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полиоксилстеарат,
полиоксилгидроксистеарат, полоксамер, повидон, или их комбинацию.
7. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой
солюбилизатор представляет собой поли(оксиэтилен)сорбитанмоноолеат, поли(оксиэтилен)сорбитанмоностеарат,
поли(оксиэтилен)сорбитанмонопальмитат,
поли(оксиэтилен)сорбитанмонолаурат, поли(оксиэтилен)сорбитантриолеат, поли(оксиэтилен)сорбитантристеарат, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 35, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 40, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 50, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксиэтилен 160 полиоксипропилен 30 гликоль, полиоксиэтилен 42 полиоксипропилен 67 гликоль, полиоксиэтилен 54 полиоксипропилен 39 гликоль, полиоксиэтилен 196 полиоксипропилен 67 гликоль, полиоксиэтилен 20 полиоксипропилен 20 гликоль, полиоксил 40 стеарат, полиоксил 15 гидроксистеарат, повидон K30, повидон K90, полоксамер 407, полоксамер 188, или их комбинацию.
8. Офтальмологическая композиция по п. 7, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 стеарат, или их комбинацию.
9. Офтальмологическая композиция по п. 8, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксил 35 касторовое масло.
10. Офтальмологическая композиция по п. 8, в которой солюбилизатор представляет собой полиоксил 40 стеарат.
11. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, в которой указанный сорастворитель представляет собой водорастворимый органический растворитель.
12. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, в которой указанный сорастворитель представляет собой один или несколько из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, этанола или бензилового спирта.
13. Офтальмологическая композиция по п. 12, в которой полиэтиленгликоль представляет собой один или несколько из ПЭГ-400, ПЭГ-300, ПЭГ-4000, или ПЭГ-8000.
14. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, в которой указанный сорастворитель представляет собой один или несколько из пропиленгликоля или ПЭГ-400.
15. Офтальмологическая композиция по п. 14, в которой указанный сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
16. Офтальмологическая композиция по п. 14, в которой указанный сорастворитель представляет собой ПЭГ-400.
17. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-16, в которой указанная антиоксидантная система содержит один или несколько из бисульфита натрия, метабисульфита натрия, тиосульфата натрия или его гидратов, сульфита натрия, сульфата натрия, аскорбилпальмитата, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) или ее солей, лимонной кислоты или ее солей, или аскорбиновой кислоты или ее солей.
18. Офтальмологическая композиция по п. 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит ЭДТА.
19. Офтальмологическая композиция по п. 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит пентагидрат тиосульфата натрия.
20. Офтальмологическая композиция по п. 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит аскорбилпальмитат.
21. Офтальмологическая композиция по п. 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит аскорбилпальмитат и динатриевую соль ЭДТА или ее гидрат.
22. Офтальмологическая композиция по п. 17, в которой указанная антиоксидантная система содержит пентагидрат тиосульфата натрия и динатриевую соль ЭДТА или ее гидрат.
23. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-22, дополнительно содержащая регулятор тоничности.
24. Офтальмологическая композиция по п. 23, в которой указанный регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия, хлорид калия, декстрозу, маннит, или глицерин.
25. Офтальмологическая композиция по п. 24, в которой указанный регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия.
26. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-25, дополнительно содержащая регулятор вязкости.
27. Офтальмологическая композиция по п. 26, в которой указанный регулятор вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ); гипромеллозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) натрия, поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП; или повидон), повидон K30, повидон K90, карбомер 940, карбомер 974Р, карбомер 980, повидон K30, повидон K90, геллановую камедь, или ксантановую камедь.
28. Офтальмологическая композиция по п. 27, в которой указанный регулятор вязкости представляет собой карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) натрия.
29. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-28, дополнительно содержащая буферный агент.
30. Офтальмологическая композиция по п. 29, в которой буферный агент представляет собой фосфатный буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер, или боратный буфер.
31. Офтальмологическая композиция по п. 30, в которой буферный агент представляет собой фосфатный буфер.
32. Офтальмологическая композиция по п. 31, в которой фосфатный буфер содержит дигидрофосфат натрия и гидрофосфат натрия.
33. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-32, где указанная композиция имеет рН в диапазоне 4,0-8,0.
34. Офтальмологическая композиция по п. 33, где указанная композиция имеет рН в диапазоне 6,5-7,5.
35. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-32, где указанная композиция имеет осмоляльность в диапазоне 200-600 мОсм/кг.
36. Офтальмологическая композиция по п. 35, где указанная композиция имеет осмоляльность в диапазоне 250-350 мОсм/кг.
37. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-32, где указанная композиция содержит не более чем 0,2% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
38. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 37, где указанная композиция содержит не более чем 0,2% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % любой одиночной примеси, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
39. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 38, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
40. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 38 или 39, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
41. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 38 или 39, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
42. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 41, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
43. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 41, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
44. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-32, где указанная композиция содержит не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции;
45. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 44, где указанная композиция содержит не более чем 0,5%, предпочтительно не более чем 0,2% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % соединения Формулы II, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
46. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 45, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
47. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 45 или 46, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
48. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 45 или 46, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
49. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 48, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
50. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 48, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
51. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-32, где указанная композиция содержит не более чем 2,0%, предпочтительно не более чем 1,0% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
52. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 51, где указанная композиция содержит не более чем 2,0%, предпочтительно не более чем 1,0% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % общего количества примесей, относительно количества соединения Формулы I, после хранения в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
53. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 52, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
54. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 52 или 53, где хранение в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
55. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 52 или 53, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
56. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 55, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
57. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 55, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
58. Водная офтальмологическая композиция для лечения расстройства, связанного с сухостью глаз, содержащая: (а) соединение Формулы I в концентрации 0,005-0,5% масса/объем, в пересчете на соединение Формулы I, в указанной композиции:
(b) воду,
(c) 1-15% масса/объем солюбилизатора,
(d) 0,5-10% масса/объем сорастворителя, и
(e) 0,01-0,6% масса/объем антиоксидантной системы, в которой количество соединения Формулы II:
присутствующее в указанной композиции не увеличивается более чем на 200% мас. % или площадь % при определении методом ВЭЖХ, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
59. Водная офтальмологическая композиция по п. 58, где указанная композиция хранится в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
60. Водная офтальмологическая композиция по п. 58 или 59, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
61. Водная офтальмологическая композиция по п. 58 или 59, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
62. Водная офтальмологическая композиция по п. 58 или 59, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
63. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 62, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
64. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 62, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
65. Водная офтальмологическая композиция для лечения расстройства, связанного с сухостью глаз, содержащая: (а) соединение Формулы I в концентрации 0,005-0,5% масса/объем, в пересчете на соединение Формулы I, в указанной композиции:
(b) воду,
(c) 1-15% масса/объем солюбилизатора,
(d) 0,5-10% масса/объем сорастворителя, и
(e) 0,01-0,6% масса/объем антиоксидантной системы, при этом указанная антиоксидантная система поддерживает количество соединения Формулы II:
присутствующее в указанной композиции на уровне или ниже 0,5%, предпочтительно на уровне или ниже 0,2% по методу ВЭЖХ мас. % или площадь % относительно количества соединения Формулы I, при хранении указанной композиции в закрытом контейнере в течение по крайней мере 6 месяцев, по крайней мере 12 месяцев, по крайней мере 18 месяцев, по крайней мере 24 месяцев, или до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
66. Водная офтальмологическая композиция по п. 65, где указанная композиция хранится в закрытом контейнере до истечения коммерчески приемлемого срока годности композиции.
67. Водная офтальмологическая композиция по п. 65 или 66, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется при температуре в диапазоне около 20-75°С.
68. Водная офтальмологическая композиция по п. 65 или 66, где хранение указанной композиции в закрытом контейнере осуществляется в атмосфере с относительной влажностью около 25-80%.
69. Водная офтальмологическая композиция по п. 65 или 66, где хранение в закрытом контейнере осуществляется при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 60%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 75%; или при температуре 25°С в атмосфере с относительной влажностью 40%; или при температуре 40°С в атмосфере с относительной влажностью 25%.
70. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 69, где закрытый контейнер представляет собой стеклянный флакон с крышкой.
71. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 69, где закрытый контейнер представляет собой бутылку из ПЭНП с крышкой.
72. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 37, 38, 44, 45, 51, 52, 58 или 65, где определение по методу ВЭЖХ представляет собой определение по методу ВЭЖХ площадь %.
73. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 37, 38, 44, 45, 51, 52, 58 или 65, где определение по методу ВЭЖХ представляет собой определение по методу ВЭЖХ мас. %.
74. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-73, содержащая 0,01-0,2% масса/объем или 0,005-0,1% масса/объем соединения Формулы I.
75. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-74, содержащая 4-8% масса/объем солюбилизатора.
76. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-75, содержащая 1-3% масса/объем сорастворителя.
77. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-75, содержащая 0,05-0,5% масса/объем антиоксидантной системы.
78. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-77, содержащая:
(i) 0,01-0,40% масса/объем динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата; или
(ii) 0,05-0,20% масса/объем динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата; или
(iii) 0,01-0,40% масса/объем пентагидрата тиосульфата натрия; или
(iv) 0,05-0,25% масса/объем пентагидрата тиосульфата натрия; или
(vi) 0,01-0,10% масса/объем аскорбилпальмитата; или
(vii) 0,01-0,04% масса/объем аскорбилпальмитата; или
(viii) 0,01-0,40% масса/объем динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и 0,01-0,40% масса/объем пентагидрата тиосульфата натрия; или
(ix) 0,05-0,20% масса/объем динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и 0,05-0,25% масса/объем пентагидрата тиосульфата натрия; или
(x) 0,01-0,40% масса/объем динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и 0,01-0,10% масса/объем аскорбилпальмитата; или
(xi) 0,05-0,20% масса/объем динатриевой соли ЭДТА или ее гидрата и 0,01-0,04% масса/объем аскорбилпальмитата.
| WO 2017112951 A1, 29.06.2017 | |||
| ROSE R.C., RICHER S.P., BODE A.M., Ocular Oxidants and Antioxidant Protection // Exp Biol Med (Maywood) 1998 217: 397 | |||
| Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6-th EDITION, Edited by Raymond C Rowe, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009, стр | |||
| Металлические подъемные леса | 1921 |
|
SU242A1 |
| Аппарат для психотехнического исследования | 1929 |
|
SU18891A1 |
