СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ, В ЧАСТНОСТИ ТАБЛЕТКИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕКУРСОРА ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ, В ЧАСТНОСТИ ТАБЛЕТКИ Российский патент 2014 года по МПК A61K9/14 A61K9/20 A61K9/48 

Настоящее изобретение относиться к способу гомогенного распределения жидкости, в частности относительно маленького количества жидкости, больше в частности относительно маленького количества маслянистого вещества, в твердом материале так, чтобы полученный порошковый продукт подходил для применения в производстве фармацевтической композиции, в частности твердой лекарственной формы, такой как к примеру таблетка, включающая по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент. Изобретение дополнительно относиться к способу получения твердой лекарственной формы, такой как таблетка, для фармацевтического применения.

Обычно, в твердой лекарственнной форме все вспомогательные средства должны быть гомогенно распределены в ней. В то время как обычные твердые вспомогательные средства, независимо от их относительного количества, могут быть однородно смешанным без предъявления каких-либо серьезных проблемм, весьма важным является гомогенно распределить жидкости, более в частности, относительно небольшое количество масла в твердой смеси. Для некоторых твердых композиций может быть даже желательным гомогенно включать в него менее 1%, даже меньше, чем 0,5 мас.% масла, к примеру, витамина Е. Однако, не всегда возможно расплавить цельный состав для получения гомогенной смеси.

Согласно US 4,603,143 сыпучий витамин Е или ацетат витамина Е содержащие порошок получены добавлением жидкой формы витамина Е или ацетата витамина Е в количестве, достаточном для получения содержания от 40 до 60 мас.% к кремнийсодержащему адсорбенту в виде раздельных существенно неаморфных агломератов. По крайней мере, 50% сказаных агломератов должны иметь минимальную длину, ширину, или оба 300 мкм. Этот процесс не требует техники распыления сушки. Было отмечено, что процесс смешивания как таковой гегенерирует некоторое количество тепла в то время как жидкий витамин адсорбирован на поверхности порошка адсорбента, тем самым улучшая процесс поглощения.

В GB 1147210 проблеммы, связанные с процессами распылительной сушки в подготовке сухих, мелкодисперсных, твердых, растворимых в жирах, витаминно-активных продуктов должны быть преодолены при первой подготовке коллоидного раствора из диспергируемой холодной воды, не гелеобразующего коллоидного материала и воды, диспергированием в нем нерастворимой в воде, растворимой в жирах, витаминно-активной формы в композицию первой дисперсии, затем диспергирование указанной первой дисперсии в воде несмешивающейся дисперсионной среды в соответствии с которой формируется вторая дисперсия. В дальнейшем вода экстрагируется при температуре в диапазоне от -10 до 0°C с применением агента водной вытяжки до сказанного затвердевания коллоидного материала, когда образуются мелкодисперсные, твердые частицы, содержащие указанную нерастворимую в воде, растворимую в жирах витамино-активную композицию, рассеянную в них. Затем, при температуре в диапазоне от -10 до 0°C твердые частицы отделяются от сказанной дисперсионной среды. Наконец, практически вся остаточная влага удаляется из сказанных твердых частиц. Согласно GB 1,147,210 получают мелкодисперсный продукт с витамином Е как жирорастворимый витаминно-активный компонент, имеющий распределение частиц по размерам такое, что 91,5 мас.% от продукта находится в диапазоне от -30 меш до +120 меш сетка (размеры решета США).

В EP 229652 B1 описано, что активность высушенных стабилизированых частиц композиций сыпучего токоферола, которые содержат от 20 до 60 мас.% токоферола в свободной форме токоферола и от 40 до 80 мас.% носителя, на основе общего веса носителя и токоферола, могут быть получены путем формирования эмульсии или суспензии из него, которые в добавление могут иметь стабилизатор активности в количестве от 2 до 50 мас.% в расчете на общий вес стабилизатора и токоферола. Эта эмульсия или суспензия подвергается распылительной сушке. Подходящими стабилизаторами активности, как сообщается, является аскорбиновая кислота, смесь аскорбиновой кислоты и цистеина и смесь лимонной кислоты и цистеина. Предпочтительный размер частиц высушенного распылением продукта находиться в диапазоне от 200 до 500 мкм.

Согласно US 4,892,889 высушенный распылением порошок витамина подходит для получения таблеток витамина прямым прессованием путем распылительной сушки в обычной распылительной сушилке для сушки смеси, содержащей жирорастворимый витамин, желатин с числом Блюма между 30 и 300, водорастворимый углевод, а также эффективное количество воды для разрешения распылительной сушки. Окончательный порошок должен содержать от 20 до 60 мас.% жирорастворимого витамина, от 6 до 46 мас.% желатина, и эффективное количество упомянутого углевода для того, чтобы предотвратить экструзию.

В US 4,262,017 описан способ получения сухого порошка витамина Е с высоким содержанием витамина Е, который требует растворения казеината натрия или калия в очень конкретных остаточных жирах из производства лактозы. Полученный раствор должен быть смешан с маслянистым ацетатом витамина E в гомогенизаторе под давлением в форме дисперсии, которая подвергается распылительной сушке в форме порошка, содержащего лактозу, казеинат натрия или калия и ацетат витамина E. Конечный продукт порошка должен содержать от 10 до 60 мас.% ацетата витамина E.

В WO 96/03979 A1 могут быть получены твердые лекарственные формы, показывающие контролируемое высвобождение активного вещества путем распылительной сушки или оросительного отверждения, если распылительное устройство работает с применением резонансных механических колебаний металлических элементов или сопел. В соответствии с предпочтительным вариантом, резонансный металлический элемент состоит из соответствующей формы волновода. С методом в соответствии с WO 96/03979 A1 габаритные размеры оборудования, необходимого для получения твердых лекарственных форм с контролируемым высвобождением могут быть сведены к минимуму

Документ WO 98/35655 A2 описывает процесс включения по крайней мере двух несовместимых активных ингредиентов в твердую лекарственную форму таким образом, что эти ингредиенты не в контакте друг с другом. Это достигается за счет первого распределения первого активного ингредиента в липиде или липидном компоненте, имеющем более высокую температуру плавления, а затем смешивание второго активного ингредиента с указанным гранулированным липидом с высшей температурой плавления в котором содержится первый активный ингредиент и с другим липидом или липидным компонентом, имеющем низкую температуру плавления. Весовое соотношение липида с высшей точкой плавления и липидов с низшей точкой плавления должно быть в диапазоне от 1:5 до 5:1. Описано, что первый активный ингредиент может быть включен в липид и липидный компонент с высшей точкой плавления путем оросительного отверждения.

Согласно WO 99/12864 A2 воск стеариновой кислоты, эфиры глицерина и жирной кислоты, глицерилмоностеарат и воск лауриновой кислоты после того, как смешаны с активным фармацевтическим агентом могут быть подвергнуты оросительному отверждению. Аналогичным образом, в WO 95/17174 A1 описывается оросительное отверждение смеси, содержащей материал, выбранный из группы, состоящей из C_14-20 жиров, C_16-20 жирных кислот, C_14-18 восков, и диоктилсульфосукцината.

В вышеупомянутых установленных процедурах вообще может быть использовано только большое количество витамина E или его производные. Таким образом, было бы желательно быть также в состоянии однородно включать маслянистые соединения, такие как витамин Е в небольших количествах в твердые вспомогательные средства, используемые для производства таблеток.

Таким образом, задачей настоящего изобретение является обеспечить процесс гомогенного включения компонента находящегося в жидкой форме при комнатной температуре или имеющего восковую консистенцию, в частности небольших количеств такого компонента, таких как, к примеру, воск или, в частности, маслянистое вещество, в твердый компонент, в частности относительно большие количества твердых компонентов. Способ гомогенного включения жидкости в твердый компонент преимущественно также непрерывный процесс позволяет обработать большое количество в промышленном масштабе. Полученный таким образом порошок с хорошей, приемлемой однородностью смеси (равномерное распределение, предпочтительно относительное стандартное отклонение до 6% (см. ниже в примере 5), из компонента в жидкой форме при комнатной температуре или с восковой консистенцией в полученном порошке) могут быть использованы для производства твердой лекарственной формы, в частности твердой лекарственной формы для фармацевтического применения, такого как таблетки, капсулы, гранулы, шарик. Кроме того, задачей настоящего изобретение является обеспечение способа изготовления твердой лекарственной формы, такой как, к примеру, таблетки, которая включает компонент в жидкой форме при комнатной температуре или в восковой консистенции, в частности относительно небольшие количества такого компонента, как к примеру, маслянистое вещество, будет гомогенно распределено в указанной твердой лекарственной форме. Полученная таким образом твердая лекарственная форма, в частности таблетка, имеет хорошее, приемлемое распределение содержания указанного компонента. Это было еще одним заданием настоящего изобретение обеспечить разносторонние основы для производства твердой лекарственной формы при сохранении различных путей открытым, чтобы прийти к окончательной твердой лекарственной форме, таким образом предоставляя большую гибкость.

Согласно одному аспекту проблема, лежащая в основе настоящего изобретения была решена способом получения порошка, включающем стадии

i. обеспечение, по крайней мере, одного первого компонента в жидкой форме при комнатной температуре, в частности с вязкой жидкой консистенцией, такого как, к примеру, масло, или с восковой консистенцией при комнатной температуре, в частности компонент, который является твердым или полутвердым при температуре окружающей среды, и которая начинает плавиться в интервале температур от 15°C до 40°C

ii. обеспечение, по крайней мере, одного второго компонента, имеющего температуру плавления или диапазон плавления от выше температуры окружающей среды до ниже температуры деструкции указанного первого компонента, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C, в частности в диапазоне от >40°C до 120°C, еще более в частности в диапазоне от 50°C до 12°C, еще дальше в частности в диапазоне от 55°C до 120°C,

iii. формирование гомогенной жидкой смеси, содержащей указанный по меньшей мере один первый компонент и указанный по меньшей мере один второй компонент путем перемешивания и нагревания смеси или хранение смеси при температуре в диапазоне от выше температуры плавления или плавления указанного второго компонента и ниже температуры деструкции указанного первого компонента, в частности в диапазоне от выше температуры плавления или плавления указанного второго компонента до 120°C

iv. передача жидкой смеси, по крайней мере одному блоку оросительного отверждения, посредством по крайней мере одного блока переноса, который приспособлен для удерживания смеси в жидкой форме при ее передаче

v. оросительное отверждение указанной смеси, и

vi. выделение порошка, полученного от оросительного отверждения.

Компонент с восковой консистенцией при температуре окружающей среды в значении настоящего изобретения может быть определен как компонент, который является твердым и полутвердым при температуре окружающей среды, и который имеет начало плавления в интервале температур от 15°C до 40°C.

В значении настоящего изобретения, по крайней мере, один первый компонент будет находиться в жидкой форме при температуре окружающей среды или иметь восковую консистенцию при температуре окружающей среды, представляя собой органическую молекулу, включая олигомеры и полимеры, т.е. не неорганическое соединение. Эти соединения распадаются, то есть, теряют свою первоначальную структуру под воздействием тепла, т.е. посредством разрыва одинарных или двойных связей или посредством окисления и/или реакций полимеризации. Для определенного соединения необходимо определенное количество энергии/тепла, чтобы начать разрушение. Это хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области техники, к примеру, хорошо отражено в WO 2005/053656 A1.

Кроме того, в значении настоящего изобретения, по крайней мере, один первый компонент обеспечен в жидкой форме при температуре окружающей среды или имеет восковую консистенцию при температуре окружающей среды. То есть, указанный первый компонент используется, к примеру, когда он находиться в форме масла, имея внутреннюю структуру, отличную от кристалла.

В соответствии с одним воплощением, гомогенная жидкая смесь содержит, по крайней мере, 50 мас.% указанного, по крайней мере, одного второго компонента и 50 мас.% или меньше указанного, по крайней мере, одного первого компонента; в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 75 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 25 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; более того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 90 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 10 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; более того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 92 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 8 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; еще кроме того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 94 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 6 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; более того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 96 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 4 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента. В соответствии с другим воплощением, гомогенная жидкая смесь содержит от около 92 мас.% до около 99.9 мас.%, в частности от около 94 мас.% до около 99.5 мас.%, более в частности от около 94 мас.% до около 98 мас.% или от около 95 мас.% до около 99 мас.% или от около 96 мас.% до около 99 мас.% или от около 95 мас.% до около 98 мас.% или от около 96 мас.% до около 98 мас.% по крайне мере одного второго компонента, и от около 0.1 мас.% до около 8 мас.%, в частности от около 0.5 мас.% до около 6 мас.%, более того в частности от около 2 мас.% до около 6 мас.% или от около 1 мас.% до около 5 мас.% или от около 1 мас.% до около 4 мас.% или от около 2 мас.% до около 5 мас.% или от около 2 мас.% до около 4 мас.% по крайней мере одного первого компонента.

В соответствии с другим воплощением способ приготовления порошкового продукта дополнительно включает выдерживание выделенного порошка при температуре ниже температуры плавления или температурного интервала плавления указанного второго компонента, в частности, пока он не используется в производстве твердой лекарственной формы.

Указанный первый компонент предпочтительно находится в жидкой форме при температуре окружающей среды, в частности имеет масляную консистенцию при температуре окружающей среды. Температура окружающей среды в значении изобретения, как правило, включает температуры в пределах от около 18°C до около 25°C, и в частности в пределах от 20°C до 25°C. Первый компонент, являющийся жидким в значении настоящее изобретение, также включает соединения или смеси соединений, которые являются вязкими при температуре окружающей среды позволяя, к примеру, быть переданным через линию подачи, если потребуется, посредством давления.

Подходящие масляные или воскообразные первые компоненты включают, к примеру, растительные, животного происхождения, минеральные и синтетические масла или воски, к примеру, кремниевые масла или воски, полоксамеры жидкие при комнатной температуре, полиетиленгликоли с молекулярной массой <3000, и их смеси. Минеральные масла или воски, к примеру, включают парафиновое масло или воск, в частности изопарафиновое масло и воск. Подходящие силиконовые масла содержат диметикон, замещенный и нормальный диметикон, симетикон, циклометикон и их смеси. Подходящие растительные масла содержат льняное масло, пальмовое масло, оливковое масло, касторовое масло, рапсовое масло, соевое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло или масло из семян репы или их смеси. Масла в значении настоящего изобретения дополнительно содержат алкиловые эфиры сложных эфиров жирных кислот, в которых алкильная группа имеет от 1 до 30 атомов углерода и жирная кислота имеет от 12 до 28 атомов углерода, длинноцепочечные жирные спирты или жирные кислоты (к примеру, октилдодеканол, олеиловый спирт, олеиловая кислота). Частными подгруппами являются C_1-4 алкиловые эфиры C_16-18 жирных кислот, к примеру, метил, этил или изопропиловые эфиры пальмитиновой, гептадекановой, миристиновой или стеариновой кислоты. Также включены глицериды жирных кислот или неполные глицериды жирных кислот. Подходящие воски в значении настоящего изобретения относятся к растворимым в масле материалам, которые имеют восковую консистенцию и имеют начало плавления в диапазоне температур от 15°C до 40°C, такие как к примеру лецитин. В предпочтительном воплощении первый компонент содержит или исполняет роль, по крайней мере, одного витаминного масла, лецитина, семитикона или их смесей. В дополнительном предпочтительном воплощении первый компонент содержит или исполняет роль компонента выбранного из витаминного масла, летицина или семитикона. В более предпочтительном воплощении первый компонент содержит или исполняет роль витаминного масла, такого как, к примеру, токоферол и/или производная токоферола. Токоферол содержит альфа-, бета-, гамма-, дельта-, и эпсилон-токоферол (определяется количеством метильных групп на хроманольном кольце), включая их стереоизомерные формы. Различные смеси упомянутых выше соединений токоферола также могут быть использованы. Среди вышеупомянутых компонентов альфа-токоферол является наиболее предпочтительным. Подходящие производные токоферола включают сложные эфиры токоферола такие как dI-токоферол ацетат.Токоферол и производные токоферола могут быть использованы в качестве активного ингредиентов и/или антиоксидантов с порошками, полученными посредством оросительного отверждения.

Предпочтительно, указанный первый компонент является жидким антиоксидантом, к примеру, альфа-токоферол.

Указанный второй компонент предпочтительно компонент с температурой плавления или диапазоном плавления или около 37°C, но не слишком высокой, в целях снижения потребляемой энергии во время процесса оросительного отверждения. Преимущественно второй компонент не быстро термически деструктирует около его температуры плавления. К примеру, температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от около температуры окружающей среды до 120°C, в частности в диапазаонах от 40°C до 120°C, более в частности в диапазонах от 50°C до 120°C, еще более в частности колеблется от 55°C до 120°C. Преимущественно, температура плавления или диапазон плавления второго компонента не должен превышать 90°C, преимущественно температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от >40°C до 90°C, более предпочтительно от 45°C до 90°C, даже более предпочтительно от 48°C до 77°C. Преимущественно, второй компонент является компонентом, который быстро остывает. Подходящими компонентами, которые могут быть использованы как второй компонент включают гидрофильные полимеры, такие как, к примеру, полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидрокисметилцеллюлоза, гидрокисэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и их смесь; воски или восковые материалы, такие как к примеру желтый или белый воск USP, глицерилтристеарат, карнаубский воск, гидрогенизированное растительное масло к примеру, гидрогенизированное касторовое масло, цетиловый спирт, ланолиновый спирт, глицерил моностеарат необязательно в комбинации с сополимером Е аминоалкил метакрилата, пчелиный воск, микрокристаллические воски (или микровоски), гелуцир 50/13, полиоксилглицериды, например стеарил макроглицериды, глицерил бегенат, к примеру Компритол 888 АТО^®, глицерил пальмитостеарат, к примеру Прецирол АТО 5^®, Витамин Е ТГС (токоферол глицерил сукцинат), и/или их смесь. Преимущественно компоненты которые используются как второй компонент включают полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, воски или восковые материалы, такие как к примеру желтый или белый воск USP, глицерилтристеарат, карнаубский воск, гидрогенизированное растительное масло, к примеру, гидрогенизированное касторовое масло, цетиловый спирт, ланолиновый спирт, глицерил моностеарат, необязательно в комбинации с сополимером Е аминоалкил метакрилата, пчелиный воск, микрокристаллические воски (или микровоски), гелуцир 50/13, полиоксилглицериды, например стеарил макроглицериды, глицерил бегенат, к примеру Компритол 888 АТО^®, глицерил пальмитостеарат, к примеру Прецирол АТО 5^®, Витамин Е ТГС (токоферол глицерил сукцинат) и/или их смесь.

По крайней мере, один второй компонент преимущественно включает по крайней мере один полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль 3000 до 20000, преимущественно полиэтиленгликоль 6000 (PEG 6000). Более преимущественно, по крайней мере один второй компонент состоит из полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль 3000 до 20000, преимущественно полиэтиленгликоль 6000 (PEG 6000).

Преимущественно, указанный второй компонент является компонентом, чувствительным к окислению, к примеру, полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, боле предпочтительно PEG 6000.

Указанная гомогенная жидкая смесь, согласно одному воплощению настоящего процесса для получения порошка, получена путем добавления указанного, по крайней мере, одного первого компонента к указанному по крайней мере одному второму компоненту, который присутствует в жидком виде из-за нагрева.

Указанная гомогенная жидкая смесь преимущественно содержит, или в частности состоит из токоферола, в частности альфа-токоферола, как первого компонента и полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, как второго компонента.

Оросительное отверждение как таково хорошо известно в даной области техники. В процессе оросительного отвержения вещество или смесь в расплавленном состоянии впрыскивается в камеры с применением, так называемого распыления газа в форме мелких капель. В распылительной камере температура ниже, чем температура плавления распыленного вещества или смеси, таким образом, мелкие капли затвердевают в форме порошкового продукта. В процессе настоящего изобретения было обнаружено, что при оросительном отвержении жидкости, даже очень небольшое количество первого компонента, в частности, компонента в жидкой форме, к примеру, маслянистое вещество, может быть гомогенно распределено в средине, в частности в средине объема массы второго компонента, который находиться в твердом состоянии при температуре окружающей среды. Оборудование, которое может использоваться для оросительного отвержения известно для специалиста данной области.

На этапе оросительного отвержения обычно нагретый разбрызгиваемый газ, преимущественно инертный газ, к примеру азот, используется с блоком оросительного отвержения, имеющей температуру в распылительном сопле в диапазоне от около 60°C до около 120°C, в частности от около 80°C до около 120°C, в частности от около 95°C до около 110°C.Преимущественно, при блоке оросительного отвержения количество разбрызгиваемого газа применяется в диапазоне от около 20 кг/час до около 50 кг/час, в частности от около 25 кг/час до около 45 кг/час. Согласно дополнительному аспекту процесса для получения порошка, технологический газ, к примеру, газообразный азот используют с блоком оросительного отвержения для охлаждения распыляемых капель, имеющих температуру в диапазоне от около 0°C до около 15°C, в частности от около 2°C до около 12°C. Блок оросительного отвержения преимущественно включает по крайней мере одно распылительное сопло, преимущественно два вiпускнiх отверстия жидкости, указанное распылительное сопло преимущественно имеет диаметр в диапазоне от около 1 мм до около 4 мм, в частности от около 1,5 мм до около 3 мм, более в частности от около 1,5 мм до около 2 мм. Это считается находящимся в пределах навыков специалиста распознавать наиболее соответствующие параметры процесса оросительного отвержения с учетом типа аппарата, желательной вязкости гомогенной смеси, термостойкости смеси, размера партии и тому подобное.

В одном воплощении процесса, указанное транспортное устройство включает по крайней мере один, в частности один питающий трубопровод и по крайней мере один, в частности один насос, где по крайней мере указанный питающий трубопровод приспособлен к обогреву. Указанный, по крайней мере, один второй компонент преимущественно по крайней мере частично расплавлен в транспортном устройстве, в частности в питающем трубопроводе. В этом воплощении, по крайней мере, один первый компонент преимущественно добавлен к расплавленному второму компоненту перед входом в распылительную насадку, к примеру, по крайней мере, один первый компонент добавлен к расплавленному второму компоненту в питающем сосуде или питающем трубопроводе. Преимущественно, питающий сосуд адаптирован к нагреванию. Преимущественно, оба питающих сосуда и питающий трубопровод нагреты.

Соответственно, порошок, полученный согласно настоящему изобретению преимущественно включает, более предпочтительно состоит из, по крайней мере, 75 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и 25 мас.% или меньше токоферола, в частности альфа-токоферола; более в частности порошок включает, в особенности состоит из, по крайней мере, 90 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и 10 мас.% или меньше токоферола, в частности альфа-токоферола; даже более в частности порошок включает, в особенности состоит из, по крайней мере, 92 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и 8 мас.% или меньше токоферола, в частности альфа-токоферола. Согласно другому воплощению, порошок, полученный согласно настоящему изобретению преимущественно содержит, более в частности состоит из около 92 мас.% до около 99.9 мас.%, в частности от около 94 мас.% до около 99.5 мас.%, более в частности от около 96 мас.% до около 99 мас.%, даже более в частности от около 96 мас.% до около 98 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и от около 0.1 мас.% до около 8 мас.%, в частности от около 0.5 мас.% до около 6 мас.%, более в частности от около 1 мас.% до около 4 мас.%, даже более в частности от около 2 мас.% до около 4 мас.% токоферола, в частности альфа-токоферола. Согласно еще одному воплощению, порошок, полученный согласно настоящему изобретению преимущественно включает, более в частности состоит из около 92 мас.% до около 99.9 мас.%, в частности от около 94 мас.% до около 99.5 мас.%, более в частности от около 94 мас.% до около 98 мас.% или от около 95 мас.% до около 99 мас.%, или от около 96 мас.% до около 99 мас.%, или от около 95 мас.% до около 98 мас.%, или от около 96 мас.% до около 98 мас.% по крайней мере, одного второго компонента и от около 0.1 мас.% до около 8 мас.%, в частности от около 0.5 мас.% до около 6 мас.%, более в частности от около 2 мас.% до около 6 мас.%, или от около 1 мас.% до около 5 мас.%, или от около 1 мас.% до около 4 мас.%, или от около 2 мас.% до около 5 мас.%, или от около 2 мас.% до около 4 мас.% по крайней мере, одного первого компонента.

В другом воплощении, порошковый продукт, полученный согласно процессу изобретения преимущественно имеет распределение частиц по размерам (РЧР) d₅₀ в диапазоне от около 40 мкм до около 300 мкм, в частности от около 40 мкм до около 200 мкм, более в частности в диапазоне от около 50 мкм до около 180 мкм. В случае, если частицы продукта, полученные с помощью процесса настоящего изобретения имеют существенным образом не сферическую форму, тогда размер частицы такой неправильной формы определяется путем принятия диаметра сферы, которая по сути имеет такой же объем как указанная частица неправильной формы. Размер частицы может определяться, к примеру, методами лазерной дифракции. Средний размер частицы d₅₀ регулярно определяется как размер или диаметр, где 50 мас.% частиц порошка имеют больший диаметр и где другие 50 мас.% имеют меньший диаметр.

Получаемый или полученный порошок процессом настоящего изобретения особенно подходит для получения фармацевтической твердой лекарственной формы, такой как к примеру капсула или таблетка, содержащей по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент. Таким образом, настоящее изобретение также касается применения получаемого или полученного порошка процессом настоящего изобретения для приготовления твердой лекарственной формы, содержащей по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент.

Из порошка, полученного согласно процессу настоящего изобретения может быть получена твердая лекарственная форма для фармацевтического применения, содержащая меньше, чем 1 мас.%, в частности меньше, чем 0.4 мас.%, к примеру, в диапазоне от около 0.05 до около 0.3 мас.% или в диапазоне от около 0.1 до около 0.15 мас.%, указанного первого компонента, основанного на общей массе твердой лекарственной формы. Преимущественно, первый компонент гомогенно/однородно распределен в указанной твердой лекарственной форме.

Согласно другому аспекту проблема, лежащая в основе настоящего изобретения решается способом получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки, включающей шаги

a) обеспечение по крайней мере одного фармацевтически активного ингредиента (компонент а),

b) обеспечение порошка согласно вышеуказанному процессу оросительного отвержения согласно изобретению (компонент b),

c) обеспечение, по крайней мере одного третьего компонента (компонент с),

d) формирование смеси включающей компоненты а, и b и с),

e) преобразование указанной смеси в твердую лекарственную форму.

Очевидно, что в случае когда фармацевтически активный ингредиент является компонентом, находящимся в жидкой форме при температуре окружающей среды или имеющем восковую консистенцию при температуре окружающей, то фармацевтически активный ингредиент может быть включен в порошок согласно процессу оросительного отвержения настоящего изобретения и следовательно, настоящее изобретение также включает способ получения твердой лекарственной формы, включающей шаги

a) обеспечение порошка согласно вышеуказанному процессу оросительного отвержения согласно изобретению, где первый компонент, в частности первый жидкий компонент является фармацевтически активным ингредиентом и где по крайней мере один второй компонент является таким, как определено выше (компонент a),

b) обеспечение по крайней мере одного третьего компонента (компонент b),

c) формирование смеси, содержащей компоненты a) и b),

d) преобразование указанной смеси в твердую лекарственную форму.

Смесь под c) может к примеру быть сформирована путем смешивания, к примеру, кипящего слоя или путем влажной-, сухой- или расплава грануляцией при высоких или низких сдвигах гранулятора, или путем агрегирования зерен сыпучего материала (роликовый пресс).

Подходящими фармацевтически активными ингредиентами являются те вещества, которые оказывают местный физиологический эффект, а также те, которые оказывают системное действие, после приема внутрь. Примеры подходящих активных ингредиентов охватывают:

анальгетические и противовоспалительные препараты (НСПВП, фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, тапентадол, СОХ-2 ингибиторы, такие как целекоксиб и рофекоксиб);

антиаритмические препараты (прокаинамид, квинидин, верапамил);

антибактериальные агенты и агенты против простейших (амоксициллин, ампицилин, бензатин пенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлороквин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксикциклин, эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрени, изониазид, канамицин сульфат, линкомицин, мефлоквин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметамин-сульфадоксин, стрептомицин);

антикоагулянты (варфарин);

антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамид, дезиправмин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, литиум карбонат, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]етил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он);

противодиабетические препараты (глибенкламид, метформин);

противоэпилептические препараты (карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид, вигабатрин);

противогрибковые агенты (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол нитрат, нистатин, тербинафин, вориконазол);

антигистамины (астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбретоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин);

противогипертонические препараты (каптоприл, еналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празосин, рамиприл, резерпин, теразосин);

антимускариновые препараты (атропин сульфат, гиосцин);

противоопухолевые препараты и антиметаболиты (платиновые соединения, такие как цисплатин, карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан, топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин, винорелбин; производные нуклеозидов и антагонисты фолиевой кислоты такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт, например циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевины, например кармустин, ломустин, или другие алкилирующие агенты, например бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактомицин, митомицин; HER 2антитело, такой как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид; ингибиторы трансферазы фарнезила; производные антрахинона, такие как митоксантрон; hdm2 антагонисты; HDAC (диацетилазы гистонов) ингибиторы; cMet ингибиторы);

противомигреневые препараты (альнидитан, наратриптан, суматриптан);

препараты против болезни Паркинсона (бромокрептин мезилат, леводопа, селегилин);

антипсихотическое, снотворное и успокаивающие агенты (алпразолам, буспирон, хлордиазэпоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквель, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифторперидол, зипразидон, зольпидем);

противоинсультные агенты (лубелузол, лубелузол оксид, рилузол, аптиганель, элипродил, ремацемид);

противокашлевое средство (декстрометорфан, леводропропизин);

антифирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин+ламивудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, абакавир, лопивнаир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир, гидроксимочевина,этравирин, дарунавир, рилпивирин);

блокирующие агенты бета-адреноцептора (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол,пропанолол);

сердечные инотропные агенты (амринон, диджитоксин, дигоксин, милринон); кортикостероиды (беклометазон дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон);

дезинфицирующие средства (хлоргексидин);

мочегонные средства (ацетазоламид, фрусемид, гидрохлоротиазид, изосорбид);

энзимы;

эфирные масла (анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло кассия, цинеол, масло корицы, масло гвоздики, масло кориандра, мятное масло без ментола, масло укропа, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, масло лимона, горчичное масло, масло нероли, масло мускатного ореха, масло апельсина, мята, шалфей, мята курчавая, терпинеол, тимьян);

желудочно-кишечные агенты (циметидин, цисаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, лоперамид оксид, месалазин, метоклопрамид, мосаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел, сульфазалазин);

гемостатические (аминокапроновая кислота);

липид регулирующие агенты (аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин);

местные анестетики (бензокаин, лигнокаин);

опиоидные аналгетики (бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон, морфин);

парасимпатомиметики и препараты против помешательства (АТТ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин, мемантин, лазабемид);

пептиды и протеины (антитела, бекаплермин, циклоспорин, эритропоетин, иммуноглобулины, инсулин);

половые гормоны (эстрогены: сопряженные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат, 17-диацетил норгестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиол диацетат, гестоден, 3-кето дезогестрел, левоногестрел, линестренол, медрокси-прогестерон ацетат, мегестрол, норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, норэтистерон, норэтистерон ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон, квингестанол ацетат);

стимулирующие агенты (силденафил);

сосудорасширяющие средства (амлодипин, буфломедил, амил нитрит, дилтиазем, дипиридамол, глицерил тринитрат, изосорбид динитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин, пентаэритритол тетранитрат); их N-оксиды, их Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания, их сольваты и их стереохимимические измерические формы.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают формы солей присоединения кислот, которые легко могут быть получены обработкой основной формы активного ингредиента соответствующими органическими или неорганическими кислотами. Приемлемыми кислотами, к примеру, являются галогенводородные кислоты, к примеру соляная, бромистоводородная и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, к примеру, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензенсульфоновая, 4-метилбензенсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и тому подобные кислоты. Обратно солевая форма может быть преобразована путем обработки щелочью свободной формы.

Активные ингредиенты, содержащие кислотные протоны могут быть преобразованы в свои нетоксичные металлы или амины форм солей присоединения путем обработки соответствующими органическими или неорганическими основами. Подходящие соли присоединения основ включают, к примеру, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, к примеру, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобных, соли с органическими основами, к примеру, первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хиноклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такие, как, к примеру, аргинин, лизин и тому подобное.

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения раствора, где активные ингредиенты способны образовывать формы, также как их соли. Примерами таких форм являються, к примеру, гидраты, алкоголятыа и тому подобное.

Формы N-оксида активных ингредиентов включают те активные ингредиенты, где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Термин "стереохимические изомерные формы" определяет все возможные формы, которыми стереоизомерные активные ингредиенты могут обладать. Подробнее в частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию или цис или транс конфигурацию, и активные ингредиенты, содержащие одну или больше двойных связей могут иметь Е- или Z-конфигурацию.

Преимущественно, фармацевтически активный ингредиент является анальгетическим соединением, в частности опиоидом и опиодным производным, таким как, к примеру, тапентадол или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, такая как к примеру тапентадол HCl.

Подходящие первый и второй компоненты для получения порошка согласно настоящему процессу оросительного отверждения согласно изобретению как определено в способе получения твердой лекарственной формы являются такими, как определено выше для порошка оросительного отвержения.

Указанный по крайней мере один третий компонент может включать гидрофильный полимер, преимущественно выбранный из группы, которая в частности включает полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидрокисметилцеллюлоза, гидрокисэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производное целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза. В другом преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает и в частности преимущественно содержит полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, и производное целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза.

Преимущественно, указанный, по крайней мере, один третий компонент является компонентом, чувствительным к окислению, к примеру полиалкиленоксидом.

Указанный, по крайней мере, один третий компонент может также содержать один или больше гидрофильных полимеров, составляющих контролируемое высвобождение матрицы преимущественно фармацевтически активного ингредиента постепенно, медленно или непрерывно. Указанные полимеры набухают при контакте с водной жидкостью после введения, регулярно в результате вязкого высвобождения, регулируя количество выпускаемого лекартсва. Вязкость полимеров преимущественно находиться в диапазонах от 150 до 100,000 мПа·с (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20°C).

Примерами таких полимеров являются

- алкилцеллюлозы, такие как, метилцеллюлоза;

- гидроксиалкилцеллюлозы, к примеру, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;

- гидроксиалкил алкилцеллюлозы, такие как, гидроксиэтил метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;

- карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, карбоксиметилцеллюлоза;

- соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, натрий карбоксиметилцеллюлоза;

- карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза;

- сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы;

- другие натуральные, полусинтетические или синтетические полисахариды, такие как, альгиновая кислота, щелочной метал и его аммонийные соли, каррагеннаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, камедь аравийская, гуаровая камедь, ксантановая камедь, крахмалы, пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия, производные хитина такие как хитозан, полифруктаны, инулин;

- полиакриловые кислоты и их соли;

- полиметакриловые кислоты и их соли, метакриловые сополимеры;

- поливиниловый спирт;

- поливинилпиррролидон, сополимеры поливинилпироллидона с винилацетатом;

- комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона;

- полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Преимущественно гидрофильными полимерами являются полисахариды, более в частности производные целлюлозы и наиболее преимущественно производные эфиров целлюлозы.

Более предпочтительными производными эфира целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза.

Гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза различной степени вязкости коммерчески доступны.

Гидроксипропилметилцеллюлоза преимущественно имеет степень вязкости в диапазоне от около 3,500 мПа·с до около 100,000 мПа·с, в частности в диапазоне от около 4,000 мПа·с до около 20,000 мПа·с и более частности степень вязкости около 6,500 мПа·с до около 15,000 мПа·с (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20°C). Образцовой гидроксипропилметилцеллюлозой является к примеру гипромеллоза 2208 (DOW, Antwerp, Belgium) или гипромеллоза 2910. Для специалиста в данной области является известным распознать необходимую вязкость или заменить класс гидроксипропилметилцеллюлозы.

Гидроксипропилцеллюлоза, которая имеет вязкость выше, чем 1,500 мПа·с (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20°C) является предпочтительной, в частности Гидроксипропилцеллюлоза, которая имеет вязкость в диапазоне от около 150 до около 700 мПа·с, преимущественно от 200 до 600 мПа·с, к примеру Klucel EF^® (Hercules, Wilminton, USA).

Гидрофильные полимеры, составляющие матрицу в основном обеспечивают контролированное, в частности постепенное, медленное или постоянное фармакинетическое высвобождение препарата. В зависимости от количества обработанных полимеров в приготовлении, выпуск профиля может быть настроен. Преимущественно, количество гидрофильного полимера в настоящей композиции находиться в диапазоне от около 0.01 до около 80% (мас./мас.), в частности от около 10% до около 80% (мас./мас.), или от около 20% до около 80% (мас./мас.), или от около 30% до около 80% (мас./мас.) или от около 40% до около 80% (мас./мас.). В дополнение, когда используется комбинация полимеров, соотношение указанных полимеров также влияет на высвобождение профиля препарата. К примеру, когда используется один или более гидрофильных полимеров, преимущественно производные целлюлозы, более в частности Гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, массовый процент (% мас./мас.) гидроксипропилметилцеллюлозы преимущественно находится в диапазоне от О до около 16%; массовый процент гидроксипропилцеллюлозы преимущественно находится в диапазоне между около 25% и около 62%. Соотношение гидроксипропилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе преимущественно находится в диапазоне от 1:5 to 5:1, более преимущественно от 1:1 до 5:1, и более преимущественно от 3:1 до 5:1.

Сочетания различных полимеров дает возможность комбинирования различных механизмов посредством котортых активный ингрединет будет высвобожден из матрицы. Такое сочетание облегчает контроль фармакокинетического профиля высвобождения препарата по усмотрению. Существуют три основных механизма при которых активный ингредиент может быть освобожден из гидрофильной матрицы: растворение, эрозия и диффузия.

Активный ингредиент будет высвобожден посредством механизма растворения, когда он будет гомогенно диспергирован в структуре матрицы растворимого полимера. Структура будет постепенно растворяться в желудочнокишечном трактате, таким образом постепенно высвобождая его содержимое. Матричный полимер может также постепенно быть эродирован из поверхности матрицы, таким образом, высвобождая активный ингресиент со временем. Когда активный ингредиент будет обработан в матрице, состоящей из нерастворимого полимер, он будет высвобожден посредством диффузии: желудочнокишечные жидкости проникают через нерастворимую, подобную губке матрицу, и дифундированные выходят заполненные лекарством.

Высвобождение одного или более активных ингредиентов из матрицы содержащей гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу происходит посредством комбинированных наборов механизмов высвобождения. Из-за более высокой растворимости гидроксипропилметилцеллюлозы по сравнению с гидроксипропилцеллюлозой, форма будет постепенно растворяться и эродировать из матрицы, в то время как в другом случае будет более действенна как подобная губке матрица форма, высвобождая активный ингредиент главным образом посредством диффузии.

Указанный, по крайней мере, один третий компонент может также содержать фармацевтически приемлемые агенты для составления рецептур с целью способствовать изготовлению, сжимаемости, внешнему виду и вкусу препарата. Эти агенты для составления рецептур содержат, к примеру, разжижители или наполнители, вещества, способствующие скольжению, связывающие вещества, гранулирующие вещества, агенты, предотвращающие слипание, скользящие вещества, вкусовые ароматизирующие вещества, подслащивающие добавки, красители, пигменты и предохранительные вещества.

Наполнитель может быть выбран из растворимых наполнителей, к примеру, сахарозы, лактозы, трегалозы, мальтозы, маннитола, сорбитола, инулина, и из нерастворимых наполнителей, к примеру, дикальций- или трикальцийфосфата, дикальций карбоната, талька, микрокристаллической целлюлозы, силицифицированной микрокристаллической целлюлозы. Вызывающим интерес наполнителем является лактоза, в частности, моногидрат лактозы. Могут быть использованы различные типы лактозы. Одним типом лактозы, который преимущественно используется в настоящем изобретении является моногидрат лактозы, в частности 200 меш (к примеру доступные из DMV, Вегель, Нидерланды). Другой преимущественный тип моногидрата лактозы отличается тем, что 98% (мас./мас.) частиц имеют диаметр меньше чем 250 мкм, от 30% (мас./мас.) до 60% (мас./мас.) частиц имеют диаметр 100 мкм и максимум 15% (мас./мас.) частиц имеют диаметр меньше чем 45 мкм. Такой моногидрат лактозы может, к примеру, быть приобретен в виде моногидрата лактозы типа ЛПС 11 из DMV, Вегель, Нидерланды. Обозначение DCL означает "Лактоза Прямого Сжатия (ЛПС Direct Compression Lactose)". Значение 11 означает номер производителя. Другим представляющим интерес наполнителем является маннитол, такой как, к примеру маннитол высшего сорта или маннитол прямого сжатия (Roquette).

Массовый процент наполнителя преимущественно находится в пределах от 0% до около 54% (мас./мас.), в частности между около 6% и около 54% (мас./мас.).

Среди агентов для составления рецептур, которые кроме того могут быть составлены в твердой лекарственной форме могут быть упомянуты такие агенты, как поливидон; крахмал; аравийская камедь; желатин; производные морских водорослей, к примеру альгиновая кислота, натрия и кальция альгинат; производные целлюлозы, к примеру этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, которая имеет полезные связывающие и гранулирующие свойства; вещества, способствующие скольжению такие как коллоидальная окись кремния, крахмал или тальк; смазывающие вещества такие как стеарат магния и/или пальмитат, стеарат кальция, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, натриевый или магниевый лаурил сульфат; антиадгезивы такие как тальк и кукурузный крахмал.

В дополнение к фармацевтически приемлемым агентам для составления рецептур, описанным выше, циклодекстрины или их производные могут также быть включены для улучшения уровня растворения активного ингредиента.

Циклодекстрины, которые могут быть использованы, включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в данной области техники, в частности α, β или γ циклодекстрины или фармацевтически приемлемые их производные, такие как к примеру сложные эфиры β-циклодекстрина, к примеру, диметил-циклодекстрин и полиэфиры, к примеру, гидроксипропил-циклодекстрин и гидроксиэтил-циклодекстрин могут быть примерами. Другим подходящим типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины. Этот тип также рассмотрен в настоящем изобретении.

Подходящие подслащивающие вещества включают сахарозу, глюкозу, фруктозу или подслащивающие вещества с интенсивным вкусом, к примеру, агенты с повышенной подслащивающей способностью по сравнению с сахарозой (к примеру, по крайней мере в 10 раз слаще чем сахароза). Подходящие подслащивающие вещества с интенсивным вкусом содержат аспартам, сахарин, натриевый или калиевый или кальциевый сахарин, ацесульфам калия, сукралозу, алтитам, ксилитол, цикламат, неомат, дигидрохалькон неогесперидина или их смеси, тауматин, палатинит, стевиозид, ребаудиозид, Magnasweet^®.

Подходящие вкусовые ароматизирующие вещества включают фруктовые ароматизирующие вещества, такие как засахаренные фрукты, вишневое, малиновое, из черной смородины или земляничное ароматизирующее вещество, или сильные ароматизирующие вещества, такие как Карамельное Шоколадное ароматизирующее вещество, карамельный нежный тон, ароматизирующее вещество Мятной Прохлады, Фантазийное ароматизирующее вещество, ваниль, гренадин, гуарана, маскирующее ароматизирующее вещество (Givaudan, в частности маскирующее ароматизирующее вещество 11031-31) и тому подобные. Могут быть также использованы комбинации ароматизирующих веществ.

Подходящие красители или пигменты включают оксиды железа или алюминиевые лаки.

Твердая лекарственная форма, которая может быть получена посредством описанного выше процесса включает таблетку, таблетированный прекурсор, капсулу, драже, гранулы и экструдат.

Преобразование смеси компонентов в твердую лекарственную форму как обозначено под пунктом е) соответственно d) описанных выше процессов может быть сделано при использовании фармацевтически приемлемых способов, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, такими как, к примеру, гранулирование, таблетирование, включая прямое сжатие, комкование, капсульное заполнение, экструзия, дражевание и т.п.

Одно воплощение настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки, который состоит из этапов

a) обеспечение порошка согласно вышеупомянутому способу оросительного отверждения настоящего изобретения (компонент a),

b) обеспечение, по крайней мере одного первого, в частности твердого, фармацевтически активного ингредиента (компонент b) и/или обеспечение по крайней мере одного второго фармацевтически активного ингредиента, в частности в форме первого компонента, с указанным порошком этапа a),

c) обеспечение, по крайней мере одного третьего компонента (компонент c),

d) формирование смеси из них,

e) экструзия расплава указанной смеси,

f) сбор вытесненного продукта, и

g) прессование вытесненного продукта в твердую лекарственную форму, в частности таблетку.

Преимущественно, в одном воплощении указанный первый фармацевтически активный ингредиент, указанный порошок и указанный третий компонент являются твердыми при температуре окружающей среды.

При экструзии расплава, вытесненный продукт обычно присутствует в форме, по крайней мере одной стренги, представляющего одну из возможных форм таблеточного прекурсора. Альтернативно, также возможно сократить вытесненный продукт, в частности стренгу, в отдельные части, которые представляют другую форму таблеточного прекурсора в значении настоящего изобретения. Эти отдельные части предпочтительно имеют или находятся близко к размеру по длине таблетки, которая может быть сформирована из них. Как было определено, для определенных воплощений является выгодным, что стренга охлаждена ниже 45°C, ниже температуры окружающей среды, в особенности до температур ниже 10°C перед началом разрезания.

Способ приготовления твердой лекарственной формы в значении изобретения преимущественно требует, чтоб по крайней мере компоненты a), b) и c) соответственно a) и c) были гомогенно смешаны до начала преобразования смеси в твердую лекарственную форму, в частности до начала экструзии расплава, преимущественно в то время как по крайней мере компоненты c) и b) и указанный третий компонент c), соответственно a) и указанный третий компонент находятся в их твердых состояниях.

В способе приготовления твердой лекарственной формы, преимущественно экструдата, преимущественно, по крайней мере, 5 мас.% указанного фармацевтически активного ингредиента, по крайней мере 20 мас.% указанного по крайней мере одного третьего компонента, в частности содержащего, более в частности состоящего из полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, и по крайней мере 3 мас.% оросительно отвержденный порошок, в частности содержащего, более в частности состоящего из витаминного масла и полиалкиленгликоля, в частности токоферол и PEG 6000 будут использованы. Эти порошки являются особенно предпочтительными в качестве оросительно отвержденных порошков, которые содержат 50 мас.% или меньше, в частности 25 мас.% или меньше, еще чаще 10 мас.% или меньше, еще более чаще 8 мас.% или меньше, еще более чаще 6 мас.% или меньше или 4 мас.% или меньше, указанного первого компонента, от общей массы оросительно отвержденного порошка.

Согласно другому аспекту объекта настоящего изобретения, в нем предлагается способ приготовления таблетки для фармацевтического применения в виде лекарственной формы для перорального применения, который включает этапы обеспечения по крайней мере одного таблеточного прекурсора, полученного согласно способу данного изобретения, в частности полученного согласно процессу экструзии расплава настоящего изобретения как описано выше, подвергая указанный прекурсор таблетки механизму продавливания таблетки, и сбор таблетки или таблеток от продавливания таблетки после этапа продавливания/этапа сжатия. Согласно одному способу выполнения указанного способа, таблеточный прекурсор вырезан из экструдата в виде отдельной части, в частности приближенных размеров окончательной таблетки, указанная часть перемещается на таблеточный пресс и подвергается этапу продавливания/этапу сжатия, после чего выдавленную таблетку собирают из таблеточного компостера. Как вариант, таблеточный прекурсор в форме экструдированной стренги перемещают на таблеточный пресс и как таковой подвергают этапу продавливания/этапу сжатия, после чего выдавленные таблетки собирают из таблеточного компостера. В другом воплощении, способ приготовления таблетки предусматривает, что экструдированный таблеточный прекурсор в форме вырезанных отдельных частей или таблеточный прекурсор в форме стренги подвергают этапу продавливания/этапу сжатия когда они еще остаются горячими от процесса экструзии расплава. Как вариант, этот способ предусматривает, что таблеточный прекурсор в форме вырезанных отдельных частей или таблеточный прекурсор в форме стренги подвергают этапу продавливания/этапу сжатия имея температуру выше температуры окружающей среды и ниже температуры плавления или температурного интервала плавления указанного, по крайней мере, одного второго и указанного, по крайней мере, одного третьего компонента в указанном таблеточном прекурсоре. Возможно также конечно что таблеточный прекурсор в форме вырезанных отдельных частей или таблеточный прекурсор в форме стренги подвергают этапу продавливания/этапу сжатия имея температуру ниже температуры окружающей среды, в частности ниже 15°C.

Из упомянутого выше может быть выведено, что согласно одному воплощению, настоящее изобретение также относится к способу производства таблетки, который содержит этапы

а) обеспечение порошка согласно способу содержащему этапы обеспечения по крайней мере одного первого компонента, который будет в жидкой форме при температуре окружающей среды, в частности имеющий консистенцию вязкой жидкости, такой как к примеру масло; или имеющий воскообразную консистенцию при температуре окружающей среды, в частности компонент который является твердым или полутвердым при температуре окружающей среды и который имеет начальную температуру плавления в интервале температур от 15°C до 40°C, обеспечения по крайней мере одного второго компонента имеющего температуру плавления или температурный интервал плавления в диапазоне от выше температуры окружающей среды до ниже температуры деструкции указанного первого компонента, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C, более в частности в диапазоне от >40°C до 120°C, еще более в частности в диапазоне от 50°C до 120°C, еще больше в частности в диапазоне от 55°C до 120°C или не выше 90°C, формирование гомогенной жидкой смеси, содержащей указанный по крайней мере один первый компонент и указанный по крайней мере один второй компонент посредством перемешивания и нагревания смеси до или поддержания смеси при температуре в диапазоне от выше температуры плавления или температурного интервала плавления указанного второго компонента и ниже температуры разрушения указанного первого компонента, в частности в диапазоне от выше температуры плавления или температурного интервала плавления указанного второго компонента до 120°C, более преимущественно не выше 90°C, перемещения жидкой смеси к по крайней мере одному блоку оросительного отверждения посредством по крайней мере одного транспортирующего устройства, которое приспособлено для поддержания смеси в ее жидкой форме на протяжении ее перемещения, оросительного отверждения указанной смеси, и извлечения порошка полученого при оросительном отверждении (компонент а),

b) обеспечение, по крайней мере, одного фармацевтически активного ингредиента (компонент b),

c) обеспечение, по крайней мере, одного третьего компонента (компонент c),

d) формирование смеси содержащей компоненты a, и b и c,

e) экструзия расплава указанной смеси,

f) сбор экструдированного продукта, в частности в форме по крайней мере одной стренги или в форме отдельных частей полученных посредством вырезания указанной по крайней мере одной стренги;

g) подвергание указанного экструдированного продукта, в частности в форме по крайней мере одной стренги или в форме отдельных частей полученных посредством вырезания указанной по крайней мере одной стренги, таблеточному прессу; и

h) сбор таблетки или таблеток из таблеточного пресса После этапа продавливания/этапа сжатия.

В преимущественном воплощении, по крайней мере один первый компонент является одним компонентом, в частности альфа токоферол, и по крайней мере один второй компонент является одним компонентом, в частности полиалкиленгликольполиалкиленгликоль, более в частности поли(этилен)гликоль, еще более в частности PEG 6000.

Настоящее изобретение также относится к твердой лекарственной форме, в частности таблетке, получаемой посредством или полученной способом как описано здесь выше. Указанной твердой лекарственной формой может также быть таблеточный прекурсор, такой как продукт полученный в результате описанного выше процесса экструзии расплава, указанный таблеточный прекурсор может быть дополнительно спрессован в таблетку.

С настоящим изобретением было к удивлению обнаружено, что даже очень небольшое количество жидкого или воскообразного соединения такого, как к примеру, масло, может быть гомогенно распределено в материале, который являяется твердым при температуре окружающей среды для того, чтобы сформировать порошковый продукт, предпочтительно имея маленькое распределение частиц по размерам и будучи подходящим для применение для приготовления твердой лекарственной формы, в частности фармацевтической таблетки. Со способом данного изобретения теперь является выгодно возможным заключить даже крошечное количество вспомогательных средств, которые не являются твердыми при температуре окружающей среды, но которые являются жидкими или воскообразными, в твердую лекарственную форму, к примеру таблетку, гомогенным образом. Кроме того, возможно точно подогнать эти очень небольшие количества продуктов, которые являются жидкими или воскообразными при температуре окружающей среды в конечных лекарственных составах. К примеру, возможно точно подогнать количество витамина Е/токоферола в таблетированном составе в диапазоне от приблизительно 0.05 до приблизительно 0.5 мас.% от общей массы таблетки, совокупность свойств указанной таблетки может быть оптимизирована, к примеру, с точки зрения стабильности хранения и простоты состава. Полезная особенность стабильности хранения является преимуществом не только непосредственно для таблетки, но также и для таблеточного прекурсора, который используется на этапе продавливания/этапе сжатия таблетки. Таким образом, нет никакой потребности немедленно подвергнуть экструдированный таблеточный прекурсор этапу продавливания/этапу сжатия таблетки, таким образом значительно расширяя режим работы для производства таблеток. Это, к примеру, даже дает возможность транспортировать таблеточный прекурсор настоящего изобретения от одного производственного объекта к другому производственному участку без ущерба для эффективности для конечного фармацевтического таблетированного состава. Еще одно преимуществом настоящего изобретения в том что порошковые продукты, полученные посредством процесса оросительного отверждения настоящего изобретение обычно не склонны быть липкими при температуре окружающей среды.

Свойства, раскрытые в описании, так же как и в формуле изобретения, могут быть использованы неотъемлемо в одиночку или в каждой комбинации для реализации изобретения в различных воплощениях. Различные воплощения, описанные для процесса оросительного отверждения также применяюся в способе приготовления твердой лекарственной формы. Использующийся здесь термин "около" означает ±10% от величины.

Примеры:

Пример 1;

Приготовление оросительно отвержденного порошка имеющего нижеследующий состав:

DL-альфа-токоферол (Витамин Е) 4.00 мас.%

Полиэтиленгликоль 6000 (PEG 6000) 96.00 мас.%

Процесс приготовления плавлением:

Было взвешено необходимое количество Витамина Е и PEG 6000. Выдержанный по соответствующим размерам расходный бак из нержавеющей стали с миксером, оснащенный системой управления температуры Chromalox Micro, был очищен азотом. PEG 6000 был медленно добавлен в расходный бак. После частичного расплавления, он был перемешан миксером для улучшения плавления. После того как PEG 6000 был полностью добавлен и расплавлен, температура расплава была выдержана 80°С.Бак был без остановки прочищен азотом. Витамин Е был добавлен в расплавленный PEG 6000. Смешивание продлевали по крайней мере 10 минут перед началом оросительного отверждения. Перемешивание поддерживали на протяжении всего процесса оросительного отверждения.

Процесс оросительного отверждения:

Термические регуляторы для питающих трубопроводов были установлены на 90°C предварительно прогреты по крайней мере в течении 30 минут.

Процес оросительного отверждения был запущен:

Оборудование: Niro-PSD-2^® (пневмораспылители с диаметром дросселя 2.0 мм)

Распылительный газ: азот (80°С)

Давление распылительного газа: 1.0 бар

Технологический газ: азот, расход газа 425 СМН

Скорость подачи: 9 кг/час

Температура на выходе: 10°С

Температура газоохладителя: 0°С.

Сбор порошка полученного в результате оросительного охлаждения Порошок, полученный в результате оросительного охлаждения был собран из циклонного фильтра в продуктные емкости (очищен азотом в течение минимум 5 минут перед уплотнением).

Пример 2 (сравнительные примеры)

Приготовление порошка содержащего витамин Е

Цель состояла в том, чтобы распределить небольшое количество витамина Е в порошковую смесь. Порошковая смесь состоит из тапентадола HCl, полиэтиленоксида 7М, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля 6000.

a) абсорбция Витамина Е на твердом носителе В одном из путей введения небольшого количества жидкости, такой как витамин Е в порошок вначале абсорбирут жидкость на твердом носителе, затем смешивают с остающимися твердыми вспомогательными средствами. Если растворение является важным, то оно может быть выполнено геометрически, к примеру, витамин Е содержащий носитель смешивают с одним или более твердым порошком(ками) (для того чтобы получить определенное растворение), и полученную смесь растворяют снова с тем же самым или другим твердым порошком(ками).

Сначала попробовали абсорбировать витамин Е на одном из вспомогательных средств, а именно, полиэтиленоксиде ПЭО) 7 М, который является главным компонентом порошковой смеси. Попробовали покрыть 1 часть витамина Е на 9 частях ПЭО. Распределение Витамина Е на ПЭО 7М было неудачным.

b) таким образом был введен носитель, то есть порошок, специально использовали для его большой площади поверхности так, чтобы необходимое количество могло быть как можно меньше, чтобы слишком сильно не влиять на естественные характеристики состава.

Neusilin (синтетический аморфный метасиликат алюминия магния) был выбран в качестве твердого носитля для абсорбции витамина Е из-за его высокой удельной поверхности и предполагаемой химически инертной природы. Два доступных сорта Neusilin (Fuji Chemical Industry Co.), US2 и UFL2, использовались, чтобы усилить абсорбционную способность витамина Е.

Смеси витамин E-Neusilin были приготовлены в лабораторном шкальном грануляторе с большим усилием сдвига Pro-C-epT Mi-Pro с резервуаром 250 мл, без нагретого оболочкового покрытия и без использования дозировочного насоса Mini-Pro и системы с замкнутым контуром. Neusilin, витамин Е и Fe₂O₃ были взвешены и перемещены в грануляционный резервуар и расколоты до точки в которой качество продукта больше не улучшается. РезОз был добавлен в концентрации 1% в качестве окрашивающего средства, чтобы визуально контролировать гомогенность смесей. Витамин Е был нагрет до около 40°С для уменьшения вязкости и таким образом это позволило бы лучшее взвешивание и распределение.

Витамин Е на Neusilin (1:1 мас:мас)

Тип US2 Neusilin дал чрезвычайно плохое распределение витамина Е с формированием очень больших комков.

Исходным аспектом покрытого ULF2 была успешная абсорбция витамина на Neusilin ULF2, хотя также присутствовали несколько маленьких комков. Однако с течением времени смесь начала сильно агломерироваться. В течение 1 дня был уже явно выражен эффект, после нескольких дней агломерация была таковой, что гранулят с большим размером чатиц был сформирован вместо покрытого порошка.

Из-за четкого различия в распределении витамина Е с сортами Neusilin US2 и UFL2, дальнейшие эксперименты для приготовления премикса и дальнейшие растворения были выполнены только с ULF2.

c) Приготовление перемикса (разбавление покрытого слоем носителя (витамин Е на Neusilin) с дополнительными вспомогательными средствами)

Витамин Е покрытый Neusilin ULF2 (1:1 мас:мас) был просеян через 75 мкм сито и 1 г покрытого слоем носителя был сначала перемешан с 24 г полиэтиленоксида (ПЭО) 7М в качестве инертного вспомогательного вещества (=1/25 шаг разбавления) (премикс). Затем, 2.5 г этого премикса было перемешано снова с 47.5 г ПЭО 7М (=1/20 шаг разбавления) (конечная смесь) до доведения до коэффициента разбавления 1/500. Смеси были приготовлены с применением миксера TurOCIa.

Оценка премикса и конечной смеси был одинаков на глаз. Эти смеси были вновь исследованы спустя больше, чем неделя и оставались стабильными, тогда как неразбавленный neusilin-витамин Е был полностью агломерирован с течением времени как обозначено прежде. В этом эксперименте использовалось очень мелкое сито (75 мкм решето), которое не применяется на практике в промышленном маштабе.

Витамин E на Neusilin ULF2 (1:2.5 мас:мас) Чтобы улучшить качество смеси Neusilin нужно избегать комков. Имеется ввиду включая формирование комков в грануляторе, а также предотвращение после-производственной тенденции агломерации. По этой причине соотношение Neusilin было увеличено, чтобы попытатся стабилизировать смесь носитель/витамин Е. Чтобы помочь предотвратить формирование комков, витамин Е был добавлен распылителем вместо дозирования на neusilin в целом. Дополнительно был опробован выбор покрытого слоем носителя в ПЭО. Кроме того была оценена потребность просеивания. Для этих целей одна партия Neusilin была покрыта, расколота на 4 фракции, из которых 2 не были обработаны дополнительно, но одна была просеяна (500 мкм решето), и 2 фракции использовались для произведения премиксов со снова одним премиксом будучи просеянным (покрытый носитель был просеян через 500 мкм решето (более адаптированое к производственным масштабам по сравнению с 75 мкм решетом) и затем растворены (1/25 растворение) с ПЭО).

Было обнаружено, что нагревание витамина E (40°C) есть необходимым, чтобы достаточно снизить вязкость для того, чтобы позволить заполняться в распылитель. При использовании распылителя было существенно уменьшено формирование комков, поскольку ранее витамин Е мог прилипать к стенкам гранулятора и таким образом способствовать образованию комков после разгрузки резервуара.

Увеличение количества Neusilin помогло уменьшить степень агломератных образований, но все еще не достаточно предотвращало их. Когда полученный порошок был просеян, он уже изначально был освобожден от агломератов, но уже через день был уже не отличим от непросеянного носителя.

Было замечено, что распределение витамина Е в премиксе было ограничено непереработанной дисперсией агломератов носителей. Также различие между окрашенными агломератами и близким к белому ПЭО немного увеличилось в течение времени, что указывает на нестабильность системы.

Витамин Е on Neusilin ULF2 with EtOH (1:2.5:0.8 w:w):

Чтобы дополнительно улучшить распределение витамина Е на Neusilin с минимизированием агрегатного формирования, способный смешиватся с витамином Е растворитель был выбран с целю существенно изменить вязкость густого, масляного витамина Е. В этом эксперименте 2.77 г витамина Е было перемешано с 2.22 г этанола 96(к заполнению дозировочного распылителя. Смешивание производилось в Mi-Pro с применением резервуара на 250 мл. Раствор витамина Е/этанола был введен в резервуар, содержащий 7.1 г Neusilin UFL2 и приблизительно 100 мг окиси железа. Как обозначено в предыдущем эксперименте, 4 фракции были сделаны из покрытой одинарным слоем партии. Две фракции были необработанны покрытым носителем, из которых только одна была просеяна через 500 мкм решето, и две фракции были дополнительно разбавлены к премиксам с еще одним просеянием (покрытый носитель был просеян через 500 мкм решето и затем разбавлен с ПЭО). Премиксы состояли из 1 части покрытого Neusilin с 19 частями ПЭО 7М до того, чтобы получить фактор растворения 1/20 для премикса. Все фракции были высушены за одну ночь при 30°С под вакуумом 250 мбар.

Используя этанол, витамин Е не требовал больше нагревания, чтобы позволить заполняться в распылитель, что считают преимуществом, так как витамин Е является сильным антиоксидантом, лучше всего не подвергать слишком много нагреванию. Технически покрытие носителя может теперь быть выполнено полностью без формирования комков в грануляционном резервуаре. С течением времени однако неразбавленный носитель начал агломерироваться будь он ранее просеянным или нет. Оценка премиксов выглядела однородным под увеличением. После высыхания фракций действительно казалось, что не было произведено дополнительное агломерирование в образцах.

В дополнительных экспериментах было показано, что удовлетворительный результат может также быть получен с меньшим количеством этанола.

Из этих экспериментов ясно, что система-носитель с витамином Е на Neusilin (синтетический аморфный метасиликат алюминия магния) является не стабильной самой по себе, так как тонкоизмельченный Neusilin склонен сильно агломерироватся в течение долгого времени. Применение этанола в качестве растворителя является выгодным для того, чтобы улучшить распределение витамина Е в порошке, даже при том, что он представляет органический растворитель в производственном процессе, у которого могли бы быть пагубные последствия для безопасности. В заключение внедрение витамина Е в твердый порошок путем смешивания было возможно только при использовании носителя и растворителя в качестве связующего вещества. Полученный порошок, покрытый носителем не был физически стабильным и имел потребность быть немедленно растворенным с частью наполнителя, составляющего композицию состава (в вышеупомянутых экспериментах, часть ПЭО).

Пример 3

Оросительное отверждение витамина E и PEG 6000

PEG 6000 был взвешен и расплавлен на автономной нагревательной плите. Только чуть прежде, чем были проведены эксперименты, соответствующее количество Витамина Е было добавлено и механическим способом перемешано с PEG 6000. Смесь была нагрета до от около 75 до 80°C и перемещена в распылительное сопло распылительной сушилки Mobile Minor посредством нагретых питающих трубопроводов.

Смесь была распылена через вневмораспылитель с N₂, предварительно нагретым при 100°C. Охлаждающим газом был также N₂, у которого была температура на входе от 11 до 13°C и температура на выходе в диапазоне 20-26°C. После распыления частицы были собраны в циклоне распылительной сушилки.

Эксперименты были проведены с различными концентрациями витамина Е (1%, 2% или 4% (мас./мас.) фактического содержания витамина Е. Оросительное отверждение витамина E с PEG 6000 было удачным. Продукт оросительного отверждения был получен в тонкоизмельченной структуре, не будучи липким или не имея большой агломерации. Потеря продукта в оросительной камере была также минимальна, так как были получены высокие выработки. Оценка витамина E-PEG была однородна в цвете и без коричневатых зон, указывающих на отделенный витамин Е, который был неравномерно распределен в порошках или наоборот стенах резервуара.

Пример 4

Тесты на стабильность

Порошки, приготовленные путем абсорбции витамина Е на носителе или порошки, приготовленные путем оросительного отверждения (приготовленные в соответствии с примером 3), были помещены в стеклянные бутылки и хранились при различных условиях (5°C и 30°C/75% относительная влажность). Концентрация «активного» витамина Е (витамин Е, который все еще имел противо-окислительную активность) была определена путем ВЭЖХ испытания, и появление порошков было визуально осмотрено.

Следующие покрытые смеси носителей были проверены:

Таблица 1 Композиционные и вычисленные содержания для Neusilin порошка 1 и Neusilin порошка 2 Neusilin попорошок 1 ВЕЩЕСТВО КОЛИЧЕСТВО (г) ПРОЦЕНТНОЕ СОДЕРЖАНИЕ Носитель Витамин Е 4.0 30.0% Этанол 1.3 10.0% Neusilin ULF2 8.0 60.2% Премикс Носитель 12.0 6.7% ПЭО 7М 168.0 93.3% Вычисленное^a Витамин Е 3.60 2.0% Neusilin ULF2 7.22 4.0% ПЭО 7М 168.0 94.0% Neusilin порошок 2 ВЕЩЕСТВО КОЛИЧЕСТВО (г) ПРОЦЕНТНОЕ СОДЕРЖАНИЕ Носитель Витамин Е 4.0 30.0% Этанол 1.3 10.0% Neusilin ULF2 8.0 60.2% Премикс Носитель 12.0 6.7% ПЭО 7М 168.0 93.3% Вычисленное^b Витамин Е 3.60 2.0% Этанол 1.20 0.7% Neusilin ULF2 7.22 4.0% ПЭО 7М 168.0 93.3% Вычисления предполагают, что весь ЕЮН был удален из смеси. Вычисления предполагают, что полное количество ЕЮН все еще присутствует в премиксе.

Смеси были приготовлены как указано ниже:

На первом этапе процесса весь neusilin был покрыт смесью витамина Е/ЕЮН в Mi-Pro (0.25 л резервуар, скорость мешалки 200-400 оборотов в минуту, скорость дробилки 500-650 оборотов в минуту в течение 45 минут). После опустошения резервуара, фракция 1 была сделана путем смешивания 5 г покрытого neusilin 70 г ПЭО 7М в Pro-C-epT (12 минут при скорости мешалки 250 оборотов в минуту в резервуаре 0.25 л). Когда это было в свою очередь высвобождено, фракция 2 была сделана с 4.5 г покрытого Neusilin и 63.0 г ПЭО 7М (16 минут при скорости мешалки 250 оборотов в минуту в резервуаре 0.25 л). Фракции 1 и 2 имели такие же относительные составы, но различие было в том, что фракция 2 (=Neusilin порошок 1) была в последствии высушена при 25°C под вакуумом при давлении 300 мбар в течение 16 часов, тогда как фракция 1 (=Neusilin порошок 2) нет.

Премиксы на основе neusilin оказались не стабильными. К тому же, содержание витамина Е уже настолько понизилось после одного месяца при 30°С/75% относительной влажности, что исследование этих образцов было прекращено.

Оросительно отвержденные порошки, приготовленные как описано выше (см. Пример 3), были также подвергнуты тем же самым условиям. Для каждой концентрации витамина Е (1%, 2% и 4% мас./мас.) были протестированы маленькое и большое относительное содержание частиц определенного объема. Размер частицы был подогнан путем корректирования скорости подачи, диаметра сопла и/или уровня Ns во время процесса оросительного отверждения).

Результаты были собраны в приведенную нижен Таблицу 2:

  Условие Время Внешний вид Содержание активного вит Е (ВЭЖХ исследование) Оросительно отвержденный порошок PEG 6000 с 1% мас./мас. вит Е: большой размер частицы (среднее значение d50: 73 мкм)   сначала PASS 97.7 5°С После 1 месяца PASS 97.2 После 3 месяцев PASS 95.1 30°С/75% Относительной влажности После 1 месяца PASS 92.1 После 3 месяцев PASS 82.4 Оросительно отвержденный порошок PEG 6000 с 1% мас./мас. вит Е: малый размер   сначала PASS 110.8 5°С После 1 месяца PASS 110.4 После 3 месяцев PASS 115.5 30°С/75% После 1 месяца PASS 103.4

  Условие Время Внешний вид Содержание активного вит Е (ВЭЖХ исследование) частицы (среднее значение d50: 40 мкм) Относительной влажности После 3 месяцев PASS 85.1 Оросительно (утвержденный порошок PEG 6000 с 2% мас./мас. вит Е: большой размер частицы (среднее значение d50: 43 мкм)   сначала PASS 95.1 5°С После 1 месяца PASS 94.7 После 3 месяцев PASS 100.8 30°С/75% Относительной влажности После 1 месяца PASS 91.1 После 3 месяцев PASS 81.1 Оросительно отвержденный порошок PEG 6000 с 2% мас./мас. вит Е: малый размер частицы (среднее значение d50: 12 мкм)   сначала PASS 82.5 5°С После 1 месяца PASS 85.2 После 3 месяцев PASS 86.9 30°С/75% Относительной влажности После 1 месяца PASS 81.9 После 3 месяцев PASS 85.0 Оросительно отвержденный порошок PEG 6000 с 5% мас./мас. вит Е: большой размер частицы (среднее значение d50: 40 мкм)   сначала PASS 79.2 5°С После 1 месяца PASS 78.5 После 3 месяцев PASS 88.3 30°С/75% Относительной влажности После 1 месяца PASS 76.0 После 3 месяцев PASS 66.0 Оросительно отвержденный порошок PEG 6000 с 5% мас./мас. вит Е: малый размер частицы (среднее значение d50: 16 мкм)   сначала PASS 80.2 5°С После 1 месяца PASS 78.6 После 3 месяцев PASS 73.2 30°С/75% Относительной влажности После 1 месяца PASS 77.2 После 3 месяцев PASS 79.3

Оросительно отвержденные порошки показали приемлемую стабильность при 5°С. Образцы с 1% витамином Е казались немного менее стабильными, чем другие образцы, которые имели более высокое содержание витамина Е. При 30°C/75% относительной влажности потеря Витамина Е в Оросительно отвержденных порошках была больше, таким образом сухое охлаждение было, вероятно, желательным.

На основе вышеупомянутых данных можно заметить, что система на носителе является не практичной для производства (применение растворителя, потребности в непосредственном предварительном перемешивании для уменьшения физической нестабильности/расслоения), и также является химически не стабильной (исследование капель витамина Е протекает достаточно быстро). Оросительное отверждение в значении настоящего изобретения чрезвычайно облегчает надежное производство порошкообразных систем, включающих небольшое количество в частности жидкости, такой как витаминные масла в твердом втором компоненте, и выглядит более многообещающим чем абсорбция витамина Е на носителях.

Пример 5

Однородность смешивания (ОС)

Композиция порошкообразной смеси 1:

Тапентадол HCl 58.24 мг

Полиэтиленоксид WSR 303

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Полиэтиленгликоль 6000

Оросительно отвержденный порошок полиэтиленгликоля 6000 и альфа-токоферол (4.56% витамина Е в оросительно отвержденном порошке) 13.16 мг

Общий вес порошка 400 мг

Композиция порошкообразной смеси 2:

Тапентадол HCl 291.20 мг

Полиэтиленоксид WSR 303

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Полиэтиленгликоль 6000

Оросительно отвержденный порошок полиэтиленгликоля 6000 и альфа-токоферола (4.56% витамина Е в

оросительно отвержденном порошке) 15.35 мг

Общий вес порошка 700 мг

Из состава порошкообразной смеси 1 и 2 были приготовлены партии по 240 кг. Оросительно отвержденный порошок был приготовлен в соответствии с аналогичным способом как описано в примере 3. Отдельные компоненты смеси были рассредоточены в случае необходимости (просеяны с применением сепаратора Sweco с 20 отверстиями или следующим пассивным ручным методом используя 20 отверстий), затем взвешенны и введены в 800 л контейнер IBC. После 20 минут перемешивания на смесителе Bohle при 6 оборотах в минуту, контейнер открыли, чтобы взять образцы из 10 различных мест в контейнере с применением пробоотборника. Однородность смешивания (ОС) витамина Е была определена путем определения содержания активного витамина Е собранных образцов посредством исследования ВЭЖХ и вычислением % относительного стандартного отклонения, которое является мерой однородности витамина Е в образцах.

Для смеси 1, 3 партии 240 кг были приготовлены и % относительного стандартного отклонения для содержания витамина Е для первой партии было 1.5%; для второй партии 2.3% и для третьей партии 2.9%.

Для смеси 2, 3 партии 240 кг были приготовлены и % относительного стандартного отклонения для содержания витамина Е для первой партии было 2.9%; для второй партии 1.8% и для третьей партии 1.7%.

Эти результаты показали хорошую ОС.

Пример 6

Однородность состава таблеток (ОС)

Композиция порошкообразной смеси 3:

Тапентадол HCl 58.24 мг

Полиэтиленоксид WSR 303

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Полиэтиленгликоль 6000

Оросительно (утвержденный порошок полиэтиленгликоля 6000 и альфа-токоферола (4% витамина Е в оросительно отвержденном порошке) 15.00 мг

Общий вес порошка 400 мг

Композиция порошкообразной смеси 4:

Тапентадол HCl 291.20 мг

Полиэтиленоксид WSR 303

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Полиэтиленгликоль 6000

Оросительно отвержденный порошок Полиэтиленгликоля 6000 и альфа

токоферола (4% витамина Е в оросительно отвержденном порошке) 17.50 мг

Общий вес порошка 700 мг

Порошковые смеси 3 и 4 были приготовлены как описано в примере 5. Таблетки были приготовлены из композиций порошкообразной смеси 3 и 4 как представлено ниже. Порошковые смеси были экструдированы в двухшнековом экструдере, вращающемся в одном направлении; получающиеся в результате стренги были охлаждены и разрезаны на отдельные части, которые были спрессованы в таблетки 400 мг (содержащие 50 мг тапентадола) соответственно 700 мг (содержащие 250 мг тапентадола). Собранные таблетки были покрыты пленкой в перфорированном устройстве для нанесения панхроматической пленки с суспензией, состоящей из 20% мас./мас. фармацевтического покрытого порошка в очищенной воде. Покрывающая суспензия была нанесена на сердцевину таблетки до уровня 3% мас./мас., после чего таблеки были высушены, и партия была выбрана для исследования. У 30 таблеток, приготовленных из каждой из смесей, содержание активного витамина Е было определено исследованием ВЭЖХ, и % относительного стандартного отклонения был вычислен как мера однородности состава (ОС) витамина Е в таблетках.

% относительного стандартного отклонения для 400 мг таблеток приготовленных из смеси 3 составлял 4.96% и % относительного стандартного отклонения для 700 мг таблеток приготовленных из смеси 4 составлял 3.87%.

Эти результаты показали хорошую ОС.

Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу приготовления порошка. Способ содержит этапы обеспечения по крайней мере одного первого компонента, который имеет консистенцию вязкой жидкости и который имеет начальный момент плавления в температурном интервале от 15°C до 40°C, обеспечение по крайней мере одного второго компонента, имеющего температуру плавления, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C. Формирование гомогенной жидкой смеси, содержащей один первый компонент и один второй компонент, путем перемешивания и нагревания смеси до или поддержания смеси при температуре в диапазоне выше температуры плавления. Перемещение жидкой смеси к блоку оросительного отверждения и извлечение порошка полученного в результате оросительного отверждения. Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы, содержащей порошок, который получается в результате описанного выше способа. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 табл.

1. Способ приготовления порошка для изготовления твердых лекарственных форм, содержащий этапы
i) обеспечение по крайней мере одного первого компонента
который находится в жидкой форме при температуре окружающей среды; или
который является твердым или полутвердым при температуре окружающей среды и который будет иметь начальный момент плавления в температурном интервале от 15°C до 40°C,
ii) обеспечение по крайней мере одного второго компонента имеющего температуру плавления или температурный интервал плавления выше температуры окружающей среды и содержащий или состоящий из полиалкиленгликоля,
iii) формирование гомогенной жидкой смеси, содержащей указанный по крайней мере один первый компонент и указанный по крайней мере один второй компонент путем перемешивания и нагревания смеси до или поддержания смеси при температуре в диапазоне от выше температуры плавления или температурного интервала плавления указанного второго компонента до 120°C,
iv) перемещение жидкой смеси к по крайней мере одному блоку оросительного отверждения посредством по крайней мере одного средства перемещения, которое является приспособленным для поддержания смеси в ее жидкой форме на протяжении ее перемещения,
v) оросительное отверждение указанной смеси, и
vi) извлечение порошка, полученного в результате оросительного отверждения, в котором по крайней мере один первый компонент содержит или состоит из токоферола и/или производных токоферола.

2. Способ по п.1, в котором по крайней мере один первый компонент содержит или представляет собой витаминное масло, лецитин или семитикон.

3. Способ по п.1 или 2, в котором по крайней мере один второй компонент содержит или состоит из полиэтиленгликоля.

4. Способ по п.3, в котором полиэтиленгликолем является полиэтиленгликоль 6000.

5. Способ по п.1 или 2, в котором указанное средство перемещения содержит по крайней мере один питающий трубопровод и по крайней мере один насос, в котором по крайней мере указанный питающий трубопровод является приспособленным к тому, чтобы быть нагреваемым.

6. Способ по п.1 или 2, в котором гомогенная жидкая смесь, сформированная на этапе iii), содержит по крайней мере 50 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 50 мас.% или меньше указанного по крайней мере одного первого компонента.

7. Способ по п.1 или 2, в котором гомогенная жидкая смесь, сформированная на этапе iii), содержит от 92 мас.% до 99,9 мас.% по крайней мере одного второго компонента, и от 0,1 мас.% до 8 мас.% по крайней мере одного первого компонента.

8. Способ по п.1 или 2, в котором точка плавления или температурный интервал плавления второго компонента находится в диапазоне от >40°C до 120°C.

9. Порошок для изготовления твердых лекарственных форм, полученный посредством способа по любому из предыдущих пунктов.

10. Порошок по п.9, содержащий или состоящий из от 92 мас.% до 99,9 мас.% полиалкиленгликоля в качестве указанного по крайней мере одного второго компонента, и от 0,1 мас.% до 8 мас.% токоферола в качестве указанного по крайней мере одного первого компонента.

11. Порошок по п.9 или 10, имеющий распределение размера частиц d₅₀ в диапазоне от 40 мкм до 300 мкм.

12. Применение порошка по любому из пп.9-11 для приготовления твердой лекарственной формы, содержащей по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент.

13. Применение по п.12, в котором указанная твердая лекарственная форма содержит по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент, по крайней мере один поли(алкиленоксид), по крайней мере одну производную простого эфира целюлозы по крайней мере один полиалкиленгликоль и по крайней мере одно витаминное масло.

14. Применение по п.13, в котором указанное витаминное масло присутствует в количестве менее чем 1 мас.% от общей масы твердой лекарственной формы.

15. Способ приготовления твердой лекарственной формы, содержащий этапы
a) обеспечение порошка согласно способу по любому из пп.1-8 (компонент a),
b) обеспечение по крайней мере одного фармацевтически активного ингредиента (компонент b),
c) обеспечение по крайней мере одного третьего компонента (компонент c),
d) формирование смеси, содержащей компоненты a, b и c,
e) преобразование указанной смеси в твердую лекарственную форму.

16. Способ по п.15, в котором указанный по крайней мере один третий компонент (компонент с) является выбранным из группы, включающей из поли(алкиленоксид), поли(виниловый спирт), гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу.

17. Способ приготовления таблетки согласно п.15 или 16, содержащий этапы
a) обеспечение порошка согласно способу из любого из пп.1-8 (компонент a),
b) обеспечение по крайней мере одного фармацевтически активного ингредиента (компонент b),
c) обеспечение по крайней мере одного третьего компонента (компонент c),
d) формирование смеси, содержащей компоненты a, b и c,
e) плавление экструдированием указанной смеси,
f) сбор экструдированного продукта, и
g) прессование экструдированного продукта в таблетку.