СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ПЕПТИДОВ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2025 года по МПК A61K38/08 A61K9/08 A61K47/24 A61K47/14 A61K47/10 A61P3/04 

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ

Данная заявка заявляет приоритет заявки на патент США № 62/586643, поданной 15 ноября 2017 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Много биологических соединений быстро высвобождаются при введении в стандартных составах. Следовательно, существует необходимость в разработке составов с замедленным высвобождением, которые могли бы обеспечивать увеличение продолжительности нахождения соединений в кровотоке и предусматривать необходимые фармакокинетические и фармакодинамические свойства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлен, по меньшей мере частично, фармацевтический продукт, содержащий: сетмеланотид (также известный как RM493); сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или другую фармацевтическую композицию, которая характеризуется первичным механизмом действия на рецептор MC4 как агонист (называемый в данном документе MC4RA_P), например, BIM-22511 (также известный как RM511), BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C, или агонист рецептора MC4, содержащий SEQ ID NO: 11, которая раскрыта в WO 2008/147556, далее упоминаемый как MC4R-11, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. Фармацевтический продукт содержит вспомогательные вещества, являющиеся липидами, спирт и полярный растворитель или их комбинацию в различных молярных отношениях. Фармацевтический продукт также может содержать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтический продукт, описанный в данном документе, обеспечивает длительное высвобождение, например постепенное или замедленное высвобождение, например, сетмеланотида (или MC4RA_P), что проявляет фармакологическую активность по сравнению с введением сетмеланотида (или MC4RA_P) отдельно. Фармацевтический продукт также обеспечивает в большей степени необходимый фармакокинетический и фармакодинамический профиль после введения.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и е) сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, единственного активного ингредиента для инъекции, активного фармацевтического ингредиента или активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) сетмеланотид.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) MC4RA_P, например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) MC4RA_P, например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11, в качестве единственного активного ингредиента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) MC4RA_P, например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) MC4RA_P, например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11, в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) MC4RA_P, например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11, в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент а) композиции предусматривает нейтральный диациллипид. В варианте осуществления нейтральный диациллипид предусматривает диацилглицерин. В одном варианте осуществления нейтральный диациллипид предусматривает глицериндиолеат (GDO).

В одном варианте осуществления компонент b) композиции предусматривает фосфатидилхолин. В другом варианте осуществления фосфолипид предусматривает соевый фосфатидилхолин.

В одном варианте осуществления компонент с) композиции предусматривает этанол. В одном варианте осуществления этанол предоставлен в количестве, которое достаточно велико для обеспечения растворимости сетмеланотида, составляющего по меньшей мере 10 мг/г, 20 мг/г или 30 мг/г.

В одном варианте осуществления компонент d) композиции предусматривает полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер, где pH буфера необязательно составляет 6,4. В одном варианте осуществления полярный растворитель, например буфер, предусматривает моногидрат лимонной кислоты. В другом варианте осуществления полярный растворитель, например буфер, содержит дополнительный компонент, например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство. В одном варианте осуществления антиоксидант представляет собой EDTA. В одном варианте осуществления полярный растворитель, например буфер, содержит моногидрат лимонной кислоты, двунатриевую соль EDTA и воду.

В одном варианте осуществления компонент е) композиции предусматривает сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11). В одном варианте осуществления компонент е) композиции предусматривает сетмеланотид.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления композиция содержит нейтральный диациллипид, предусматривающий глицериндиолеат; фосфолипид, предусматривающий фосфатидилхолин; спирт, предусматривающий этанол; полярный растворитель, например буфер, предусматривающий цитратный буфер, например, при рН 6,4, содержащий EDTA; и сетмеланотид.

В одном варианте осуществления композиция содержит, на один миллилитр композиции, 419,8 мг глицериндиолеата (GDO); 419,8 мг соевого фосфатидилхолина; 105 мг этанола; 20 мг цитратного буфера и 30 мг сетмеланотида.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к инъецируемому фармацевтическому продукту, содержащему: а) нейтральный диациллипид и/или токоферол; b) фосфолипид; c) спирт; d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и e) сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент а) композиции предусматривает нейтральный диациллипид. В варианте осуществления нейтральный диациллипид предусматривает диацилглицерин. В одном варианте осуществления нейтральный диациллипид предусматривает глицериндиолеат (GDO).

В одном варианте осуществления компонент b) композиции предусматривает фосфатидилхолин. В одном варианте осуществления фосфолипид предусматривает соевый фосфатидилхолин.

В одном варианте осуществления компонент с) композиции предусматривает этанол. В одном варианте осуществления этанол предоставлен в количестве, которое достаточно велико для обеспечения растворимости сетмеланотида, составляющего по меньшей мере 10 мг/г, 20 мг/г или 30 мг/г.

В одном варианте осуществления компонент d) композиции предусматривает полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер, где pH буфера необязательно составляет 6,4. В одном варианте осуществления полярный растворитель, например буфер, предусматривает моногидрат лимонной кислоты. В одном варианте осуществления полярный растворитель, например буфер, содержит дополнительный компонент, например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство. В одном варианте осуществления антиоксидант представляет собой EDTA. В одном варианте осуществления полярный растворитель, например буфер, содержит моногидрат лимонной кислоты, двунатриевую соль EDTA и воду.

В одном варианте осуществления компонент е) представляет собой сетмеланотид. В одном варианте осуществления компонент е) представляет собой MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления инъецируемый фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента. В одном варианте осуществления инъецируемый фармацевтический продукт содержит нейтральный диациллипид, предусматривающий глицериндиолеат; фосфолипид, предусматривающий фосфатидилхолин; спирт, предусматривающий этанол; полярный растворитель, например буфер, предусматривающий цитратный буфер, например, при рН 6,4, содержащий EDTA; и сетмеланотид.

В одном варианте осуществления инъецируемый фармацевтический продукт содержит, на один миллилитр композиции, 419,8 мг глицериндиолеата (GDO); 419,8 мг соевого фосфатидилхолина; 105 мг этанола; 20 мг цитратного буфера и 30 мг сетмеланотида.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения препарата или композиции, например фармацевтической композиции, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например препарата или композиции, характеризующихся контролируемым уровнем EtOH, предусматривающий:

i) обеспечение смеси сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), первого количества EtOH и одного или нескольких следующих компонентов:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт и

d) полярный растворитель, например буфер; и

ii) добавление второго количества EtOH,

с получением таким образом препарата или композиции, например фармацевтической композиции, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает получение смеси, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, EtOH, нейтральный диациллипид и/или токоферол и фосфолипид,

где один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фофолипида добавляют после сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции и объединяют с EtOH,

с получением таким образом сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для композиции или препарата для инъекции, например фармацевтического продукта.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, предусматривает:

объединение (в любом порядке) сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонента а, компонента b, компонента d и спирта, с обеспечением смеси, а также

сравнение значения содержания спирта в смеси с эталонным значением содержания спирта,

с получением таким образом состава на основе сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонента а, компонента b, компонента d, а также предопределенного количества спирта.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает, в зависимости от значения или сравнения, увеличение или уменьшение количества спирта в смеси для получения состава, имеющего предопределенное количество спирта. В одном варианте осуществления способ предусматривает добавление дополнительного количества спирта к смеси.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, предусматривает:

объединение (в любом порядке) сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевый РС), компонента d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и спирта с обеспечением смеси, а также

сравнение значения содержания спирта в смеси с эталонным значением содержания спирта,

с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает добавление дополнительного количества спирта к смеси. В одном варианте осуществления количество добавляемого спирта больше, чем предопределенное количество спирта.

В одном аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривает:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции и спирт (смесь компонент е)-спирт), например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции; приведенный в контакт с, например растворенный или диспергированный в спирте, например этанолом; а также

(ii) объединение смеси компонент е)-спирт с некоторым количеством компонента а, например GDO, компонента b, например соевого PC, и компонента d, например цитратного буфера при рН 6,4, или всех компонентов а, b и d.

В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает выполнение стадии (i), (ii) или (i) и (ii) в закрытом сосуде.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения препарата со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, или оценки кандидатного препарата, например, в отношении контроля качества или спецификации для выпуска, предусматривающий:

обеспечение значения количества EtOH в кандидатном препарате со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, а также

сравнение значения с эталонным значением в отношении количества EtOH;

с получением таким образом препарата со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном аспекте в данном документе представлен способ получения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, в виде композиции или препарата, например фармацевтического продукта, предусматривающий:

получение смеси, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, EtOH, нейтральный диациллипид и/или токоферол и фосфолипид,

где один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фофолипида добавляют после сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции и объединяют с EtOH,

с получением таким образом сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для композиции или препарата для инъекции, например фармацевтического продукта.

В одном варианте осуществления один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фофолипида добавляют после того, как для по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75% или всего количества сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, обеспечивают переход в раствор.

В одном варианте осуществления порядок составления смеси представляет собой:

сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, который приводят в контакт с EtOH (и необязательно водой или буфером);

ii) фосфолипид добавляют к смеси, полученной на i); и

iii) нейтральный диациллипид и/или токоферол добавляют к смеси, полученной на ii).

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривает следующие стадии в следующем порядке:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции и спирт (смесь компонент (е)-спирт), например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; а также

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или некоторым количеством всех компонентов а, b и d;

с получением таким образом фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном аспекте способ получения фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривает следующие стадии в следующем порядке:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, спирт и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь компонент (е)-спирт-буфер), например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством компонента а (например, GDO) и компонента b (например, соевого PC) или некоторым количеством всех компонентов а и b;

с получением таким образом фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, для инъекции в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В еще одном аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида, компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, и где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид и дополнительное количество спирта (смесь сетмеланотид-спирт), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например, растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; и

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт с некоторым количеством компонентов a, b и d или всех компонентов a, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого РС), компонента d (например, полярного растворителя, например буфера, например цитратного буфера при рН 6,4), а также дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, и дополнительное количество спирта (смесь компонент (е)-спирт), например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции; приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; а также

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или всех компонентов а, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида; компонента a (например, GDO), компонента b (например, соевого PC), компонента d (например, полярного растворителя, например буфера, например цитратного буфер при pH 6,4) и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид и дополнительное количество спирта (смесь фрагмент, являющийся сетмеланотидом,-спирт), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; и

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или всех компонентов а, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонента а, компонента b , компонента d, а также дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь компонент (е)-буфер), например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством компонентов а и b или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а, например GDO, компонент b, например соевый PC, компонент d, например цитратный буфер при рН 6,4, и предопределенное количество спирта, предусматривает:

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида, компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид, дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь сетмеланотид-спирт-буфер), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт-буфер с некоторым количеством компонентов а и b или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции; компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонента а, компонента b , компонента d, а также дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь компонент (е)-спирт-буфер), например компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством компонента а (например, GDO) и компонента b (например, соевого PC) или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, предусматривает объединение, в указанном порядке, сетмеланотида, компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид, дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь сетмеланотид-спирт-буфер), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт-буфер с некоторым количеством компонента а (например, GDO) и компонента b (например, соевого PC) или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В другом аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривает следующие стадии в следующем порядке:

i) объединение некоторого количества одного или нескольких (например, всех) компонентов a, b, c и d;

ii) обеспечение для данной смеси сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции; и

iii) смешивание смеси из (i) и (ii) в течение указанного периода времени с целью растворения или диспергирования сетмелатонида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции,

с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), например фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, для инъекции в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например, 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид. В одном варианте осуществления смешивание выполняют в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 часов. В одном варианте осуществления смешивание выполняют в течение 1-30 часов. В другом варианте осуществления смешивание выполняют в течение не более 30, 40 или 50 часов.

В одном аспекте способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривает следующие стадии в следующем порядке:

i) объединение некоторого количества одного или нескольких из (например, всех) компонентов а, b, d и сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции;

ii) обеспечение для данной смеси предопределенного количества компонента с; а также

iii) смешивание смеси из (i) и (ii) в течение указанного периода времени с целью растворения или диспергирования сетмелатонида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции,

с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления смешивание выполняют в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 часов. В одном варианте осуществления смешивание выполняют в течение 1-30 часов. В другом варианте осуществления смешивание выполняют в течение не более 30, 40 или 50 часов.

В другом аспекте в данном документе раскрыт способ предоставления сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, субъекту, предусматривающий введение субъекту и эффективное количество фармацевтического продукта, описанного в данном документе, или фармацевтического продукта, полученного с помощью одного или нескольких способов, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления субъект характеризуется или подвергается риску возникновения нарушения, реагирующего на модуляцию рецептора меланокортина-4 (MC4R). В одном варианте осуществления нарушение выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, мужской эректильной дисфункции, женского сексуального нарушения, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, нарушений, обусловленных злоупотреблением различными веществами, в том числе алкоголизмом, нарушений пищевого поведения, кахексии, воспаления или тревожности. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой диабет 1 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой диабет 2 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Барде-Бидля. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Альстрема.

В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 1 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 1 до 10 лет, от 10 до 20 лет, от 20 до 30 лет, от 30 до 40 лет, от 40 до 50 лет, от 50 до 60 лет, от 60 до 70 лет или от 70 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет более 80 лет.

В родственном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, предусматривающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления субъект характеризуется или подвергается риску возникновения нарушения, реагирующего на модуляцию рецептора меланокортина-4 (MC4R). В одном варианте осуществления нарушение выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, мужской эректильной дисфункции, женского сексуального нарушения, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, нарушений, обусловленных злоупотреблением различными веществами, в том числе алкоголизмом, нарушений пищевого поведения, кахексии, воспаления или тревожности. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой диабет 1 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой диабет 2 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Барде-Бидля. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Альстрема.

В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 1 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 1 до 10 лет, от 10 до 20 лет, от 20 до 30 лет, от 30 до 40 лет, от 40 до 50 лет, от 50 до 60 лет, от 60 до 70 лет или от 70 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет более 80 лет.

В одном аспекте в данном документе представлена композиция, содержащая сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, для применения в лечении субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающем введение субъекту эффективного количества композиции.

В одном варианте осуществления субъект характеризуется или подвергается риску возникновения нарушения, реагирующего на модуляцию рецептора меланокортина-4 (MC4R). В одном варианте осуществления нарушение выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, мужской эректильной дисфункции, женского сексуального нарушения, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, нарушений, обусловленных злоупотреблением различными веществами, в том числе алкоголизмом, нарушений пищевого поведения, кахексии, воспаления или тревожности. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой диабет 1 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой диабет 2 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Барде-Бидля. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Альстрема.

В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 1 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет от 1 до 10 лет, от 10 до 20 лет, от 20 до 30 лет, от 30 до 40 лет, от 40 до 50 лет, от 50 до 60 лет, от 60 до 70 лет или от 70 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст субъекта составляет более 80 лет.

В данном документе представлены оптимизированные фармацевтические продукты, содержащие сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P, например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, а также способы их получения и применения. Как правило фармацевтический продукт содержит нейтральный диацилглицерин и/или токоферол, фосфатидилхолин, спирт, полярный растворитель (необязательно содержащий антиоксидант) и сетмеланотид (или MC4RA_P, описанный в данном документе). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт имеет фазу низкой вязкости, такую как фаза L₂ (обращенная мицеллярная). Фармацевтические продукты, раскрытые в данном документе, обеспечивают контролируемое высвобождение сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт предусматривает оптимизированный профиль высвобождения, относительно прост в изготовлении, может подвергаться стерилизации фильтрованием, имеет низкую вязкость при доставке (что обеспечивает легкое и менее болезненное введение посредством, например, тонкой иглы, например калибра 27 или иглы меньшего диаметра), обеспечивает высокий уровень сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, который должен быть включен (с обеспечением таким образом в вариантах осуществления меньшего количества композиции и/или сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента, сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, которое применяют), обеспечивает неглубокую инъекцию (например, инъекцию в подкожный слой ткани) и/или образует депо, например неламеллярное депо, композицию in vivo, например депо, имеющее профиль высвобождения, "отличный от взрывного". В одном варианте осуществления фармацевтический продукт образован из материалов, которые являются нетоксичными, биотолерантными и биоразлагаемыми, которые можно вводить путем внутримышечного (i.m.) или подкожного (s.c.) введения и которые пригодны для самостоятельного введения. В одном варианте осуществления при применении фармацевтического продукта сведено к минимуму или устранено раздражение при инъекции (в том числе временное раздражение).

Не желая быть связанными теорией, полагают, что в одном варианте осуществления фармацевтический продукт образует кристаллическую фазу, например неламеллярную жидкокристаллическую фазу, после введения.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт обеспечивает низкий уровень начального высвобождения ("отличный от взрывного профиль") сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11 в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции). Это может быть определено таким образом, что частичная площадь под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 6, 9, 12, 15, 18, 21 или 24 часов) после введения дозы составляет менее 40% (например, менее 35, 30, 25, 20, 15, 10% или меньше) по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при интервале дозирования в стационарном состоянии в 7 дней (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 21 или 28 дней). В одном варианте осуществления частичная площадь под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых 6 часов после введения дозы составляет менее 10% по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном (например, 168-часовом) интервале дозирования в стационарном состоянии. В одном варианте осуществления частичная площадь под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых 12 часов после введения дозы составляет 10-20% (например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20%) по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном (например, 168-часовом) интервале дозирования в стационарном состоянии. В одном варианте осуществления частичная площадь под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых 24 часов после введения дозы составляет 20-30% (например, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30%) по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном (например, 168-часовом) интервале дозирования в стационарном состоянии.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт предусматривает среднюю максимальную концентрацию лекарственного средства (C_max) в плазме крови в стационарном состоянии в диапазоне 5-15 нг/мл (например, 11 нг/мл) после инъецированной дозы в диапазоне 5-20 мг (например, инъецированная доза в 10 мг) один раз в неделю (например, один раз каждые 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней), которая не более чем в 3 раза превышает (например, в 1, 1,5, 2 или 2,5 раза превышает) среднюю концентрацию лекарственного средства (C_ave) в диапазоне 1-8 нг/мл (например, 4 нг/мл). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт предусматривает среднюю максимальную концентрацию лекарственного средства (C_max) в плазме крови в стационарном состоянии, равную 11 нг/мл, после инъецированной дозы в 10 мг один раз в неделю, которая не более чем в 3 раза превышает среднюю концентрацию лекарственного средства (C_ave) в 4 нг/мл.

В одном варианте осуществления минимальная концентрация лекарственного средства (C_min) в плазме крови в стационарном состоянии составляет в диапазоне 1-3 нг/мл (например, 1,88 нг/мл) во время введения дозы. В одном варианте осуществления средний индекс накопления составляет в диапазоне 1-3 (например, 1,48), а средний коэффициент колебания составляет в диапазоне 180-210% (например, 199%). В одном варианте осуществления профиль в плазме крови сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в стационарном состоянии обеспечивает обеспечение лекарственным средством в течение интервала дозирования в одну неделю (например, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней).

В одном варианте осуществления сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, описанный в данном документе, оптимизирован для обеспечения составления компонентов, представляющих собой нейтральный диациллипид и/или токоферол и фосфолипид, в широком диапазоне пропорций. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт характеризуется большей пропорцией нейтрального диациллипида и/или токоферола к фосфолипиду, чем это было достигаемо ранее без риска разделения фаз и/или недопустимо высоких значений вязкости в составе. В одном варианте осуществления отношение нейтрального диациллипида и/или токоферола к фосфолипиду составляет 1:1, или отношение, которое составляет от 0,5 до 1,0, от 0,7 до 1,0, или от 1 до 0,5, или от 1 до 0,7.

Способы, описанные в данном документе, обеспечивают более точные и надежные уровни спирта в препаратах. Уровень спирта может влиять на кинетику высвобождения, например взрывной профиль. Слишком высокие уровни могут влиять, например отрицательно влиять, на кинетику высвобождения, например взрывной профиль. Таким образом, контроль уровня спирта может обеспечить более предсказуемое и воспроизводимое достижение оптимизированного профиля высвобождения. Уровень спирта также может влиять на вязкость перед инъекцией, при этом более высокие уровни спирта приводят к более низкой вязкости. Таким образом, определенные и воспроизводимые уровни спирта могут обеспечить оптимизированные показатели. В данном документе описаны способы, в которых объединяют добавление известного количества спирта и стадии сведения к минимуму или контроля уровня потери при испарении. В одном варианте осуществления способ получения фармацевтического продукта, описанный в данном документе, предусматривает применение контролируемого количества спирта для получения фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт получают таким образом, чтобы уменьшить или контролировать испарение, например путем применения закрытого сосуда (таким образом, уменьшая или контролируя испарение). Применение закрытого сосуда может обеспечить жесткое регулирование количества спирта, используемого для получения фармацевтического продукта, и может улучшить повторяемость фармацевтического продукта. Предупреждение потери от испарения является важной характеристикой для снижения вариабельности между партиями фармацевтического продукта и между отдельными дозированными единицами в партии. Поскольку состав может быть использован для доставки сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции in vivo, важно, чтобы каждая партия фармацевтического продукта содержала одинаковое количество сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; или MC4RA_P, в аналогичной концентрации.

В данном документе, среди прочего, раскрыт определенный порядок, согласно которому компоненты добавляют в препарат. Указанный порядок может оказывать существенное влияние на растворимость компонентов друг в друге, например на растворимость сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в препарате. В одном варианте осуществления способ получения фармацевтического продукта, описанного в данном документе, предусматривает определенный порядок добавления компонентов для получения фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции приводят в контакт с одним или несколькими другими компонентами после приведения в контакт сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции со спиртом. Способ может дополнительно предусматривать оптимизацию времени, необходимого для получения препарата. Фармацевтический продукт со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, получаемый в результате определенного порядка добавления компонентов, характеризуется низкой вязкостью и количеством спирта, которое совместимо с применением in vivo.

В вариантах осуществления могут сочетаться контроль содержания спирта и порядка добавления.

Настоящее изобретение предусматривает все комбинации любых одного или нескольких вышеупомянутых аспектов и/или вариантов осуществления, а также комбинации с любыми одним или несколькими вариантами осуществления, изложенными в подробном описании и примерах.

Несмотря на то, что способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, можно применять при практическом выполнении или испытании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки (например, ссылочные номера базы данных последовательностей), упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей полноте.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1A-B представлены графики, на которых показаны профили зависимости концентрации от времени по данным, полученным при подкожных инъекциях составов на основе сетмеланотида 1А-1С (компоненты этих составов представлены в таблице 4), 5А-5С (компоненты этих составов представлены в таблице 2) и 3А/4А (компоненты этих составов представлены в таблице 3); и по данным, полученным при SC инфузии сетмеланотида. На фиг. 1A представлены данные о концентрации в линейном масштабе, а на фиг. 1B представлены данные о концентрации в полулогарифмическом масштабе.

На фиг. 2A-B представлены графики, на которых показаны профили зависимости концентрации от времени по данным, полученным при подкожных инъекциях составов на основе сетмеланотида 1D-1E (компоненты этих составов представлены в таблице 4) и 5D (компоненты этих составов представлены в таблице 2); и по данным, полученным при SC инфузии сетмеланотида. На фиг. 2A представлены данные о концентрации в линейном масштабе, а на фиг. 2B представлены данные о концентрации в полулогарифмическом масштабе.

На фиг. 3 представлен график, на котором показана средняя концентрация (нг/мл) сетмеланотида в плазме крови после введения одной подкожной дозы (30 мг, 10 мг или 2,5 мг) здоровым субъектам.

На фиг. 4 представлен график, на котором показаны остаточные концентрации сетмеланотида (нг/мл) в плазме крови для субъектов после многократного введения доз подкожной инъекции состава на основе сетмеланотида длительного действия каждую неделю в течение четырех недель.

На фиг. 5 представлен график, на котором показан процент распада сетмеланотида в иллюстративном составе, где компонентом, представляющим собой GDO, являлся либо i) GDO коммерческой чистоты; ii) GDO коммерческой чистоты, дополнительно очищенный для удаления соединений жирных кислот; iii) либо синтетический GDO.

На фиг. 6 представлен график, на котором показано влияние концентрации EDTA на стабильность иллюстративного состава на основе сетмеланотида.

На фиг. 7 представлен график, на котором показано влияние концентрации сетмеланотида в иллюстративном составе на основе сетмеланотида и ее влияние на распад.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем изобретении представлен, по меньшей мере частично, фармацевтический продукт, содержащий: сетмеланотид (также известный как RM493); сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или другую фармацевтическую композицию, которая характеризуется первичным механизмом действия на рецептор MC4 как агонист (называемый MC4RA_P), например, BIM-22511 (также известный как RM511), BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C, или агонист рецептора MC4, раскрытый под SEQ ID NO: 11, в WO 2008/147556 (называемый MC4R-11), в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

Фармацевтический продукт по настоящему изобретению образует неламеллярную жидкокристаллическую фазу после введения. Применение неламеллярных фазовых структур (таких как жидкокристаллические фазы) при доставке биоактивных средств известно из уровня техники. Иллюстративные системы липидного депо описаны, например, в WO 2005/117830, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Все % указаны по всему данному документу по весу, если не указано иное. Кроме того, указанный % по весу представляет собой % от всего фармацевтического продукта, включая все компоненты, указанные в данном документе. Фармацевтический продукт необязательно может состоять по сути только из компонентов, указанных в данном документе (в том числе, при необходимости, дополнительных необязательных компонентов, указанных в данном документе ниже и в прилагаемой формуле изобретения), и в одном аспекте полностью состоит из таких компонентов.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт характеризуется фазовой структурой L₂. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт образует неламеллярную, например жидкокристаллическую, фазу после введения.

В одном варианте осуществления в фармацевтическом продукте обеспечивают контроль пиковой концентрации (C_max) лекарственного средства в плазме крови до уровня, равного или меньшего, чем уровень, приемлемый для субъекта, например, с целью избежать побочных эффектов, таких как головная боль, изменение артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, чрезмерное потоотделение или другие нежелательные или неблагоприятные эффекты, при обеспечении или достижении эффективного, например терапевтически эффективного уровня в течение периода высвобождения. Как правило, средняя концентрация в течение периода высвобождения до введения следующей дозы, C_ave, попадает в терапевтический диапазон. Контроль максимальной (C_max) и минимальной (C_min) концентраций в течение определенного периода дозирования, например один раз в неделю или один раз в месяц, также важен для достижения эффективного и безопасного лечения с течением времени. В одном варианте осуществления начальный выброс не представляет собой C_max профиля высвобождения.

Независимо от того, является ли начальный выброс или не является C_max, отношение C_max/C_ave меньше или равно 10. В одном варианте осуществления отношение C_ave/C_min меньше или равно 10, например меньше или равно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В одном варианте осуществления отношение C_ave/C_min составляет менее 3. C_max определяют как пиковую или максимальную концентрацию в плазме крови, наблюдаемую в течение периода высвобождения до введения следующей дозы, а C_ave определяют как среднюю концентрацию в плазме крови в течение этого периода высвобождения. C_min представляет собой соответственно минимальную концентрацию в течение этого периода. C_ave может быть рассчитана путем расчета уровня лекарственного средства, присутствующего в плазме крови, как площади под кривой (AUC) за выбранный период времени, как правило, за весь период высвобождения до введения следующей дозы, и деления на этот период времени.

Компонент (а). Нейтральный диациллипид и/или токоферол

Компонент "а", описанный в данном в документе, представляет собой нейтральный липид, содержащий полярную "головную" группу и неполярную "хвостовую" группу. Как правило, головная и хвостовая части липида будут соединяться сложноэфирным фрагментом, но это присоединение может осуществляться посредством простого эфира, амида, углерод-углеродной связи или другого присоединения. В одном варианте осуществления полярная головная группа предусматривает неионную головную группу, включающую полиолы, например глицерин, диглицерин или сахарные фрагменты (например, инозитол или глюкозильные фрагменты), и сложные эфиры полиолов, например ацетатные или сукцинатные эфиры. В одном варианте осуществления полярная "головная" группа предусматривает глицерин или диглицерин.

В одном варианте осуществления компонент (а) предусматривает диациллипид с двумя неполярными "хвостовыми" группами. Две неполярные группы могут иметь одинаковое или различное число атомов углерода, и каждая независимо может быть насыщенной или ненасыщенной. В вариантах осуществления две неполярные "хвостовые" группы могут иметь одинаковое или различное число атомов углерода, и каждая из них независимо может быть насыщенной или ненасыщенной. В одном варианте осуществления неполярные группы предусматривают C6-C32 алкильные и алкенильные группы, которые, как правило, присутствуют в виде сложных эфиров карбоновых кислот с длинной цепью. Их часто описывают со ссылкой на число атомов углерода и число ненасыщенностей в углеродной цепи. Таким образом, CX:Z обозначает углеводородную цепь, имеющую X атомов углерода и Z ненасыщенностей.

В одном варианте осуществления неполярные "хвостовые" группы компонента (а) выбраны из: лауроила (С12:0), миристоила (С14:0), пальмитоила (С16:0), фитаноила (С16:0), пальмитолеоила (C16:1), стеароила (C18:0), олеоила (C18:1), элаидоила (C18:1), линолеоила (C18:2), линоленоила (C18:3), арахидоноила (C20:4), бегеноила (С22:0) или лигноцероила (С24:9). Как правило, неполярные цепи основаны на жирных кислотах природных сложноэфирных липидов, в том числе капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, фитановой, пальмитоловой, стеариновой, олеиновой, элаидовой, линолевой, линоленовой, арахидоновой, бегеновой или лигноцериновой кислотах или соответствующих спиртах. В одном варианте осуществления неполярная "хвостовая" группа компонента (а) выбрана из пальмитиновой, стеариновой, олеиновой или линолевой кислоты. В одном варианте осуществления неполярная "хвостовая" группа компонента (а) представляет собой олеиновую кислоту.

В одном варианте осуществления диациллипид, представляющий собой компонент (а), выбран из: масляного (C4), валерианового (C5), капронового (C6), энантового (C7), каприлового (C8), пеларгонового (C9), капринового (C10), ундецилового (C11), лауринового (C12), тридецилового (C13), миристинового (C14), пентадеканового (C15), пальмитинового (C16), маргаринового (C17), стеаринового (C18), нонадецилового (C19), арахинового (C20), генэйкозанового (C21), бегенового (C22), трикозанового (C23), лигноцеринового (C24), пентакозанового (C25), церотинового (C26), гептакозанового (C27), монтанового (C28), нонакозанового (C29), мелиссинового (C30), гентриаконтанового (C31), лацеринового (C32), псилластеаринового (C33), геддового (С34), церопластового (С35), гексатрианконтанового (С36), гептатриаконтанового (С37), октатриаконтанового (С38), α-линоленового (18:3), стеаридонового (18:4), эйкозапентаенового (20:5), докозагексаенового (22:6), линолевого (18:2), γ-линоленового (18:3), дигомо-γ-линоленового (20:3), арахидонового (20:4), адренового (22:4), пальмитолеинового (16:1), вакценового (18:1), полинового (20:1), олеинового (18:1), элаидинового (транс-18:1), гондоинового (20:1), эрукового (22:1), ацетэрукового (24:1) и мидового (20:3) или любого фармацевтически приемлемого сложного эфира, образуемого кислотами.

В одном варианте осуществления в качестве компонента (а) можно применять смеси любого количества диациллипидов. В одном варианте осуществления компонент (а) содержит часть липидов С18 (например, диацилглицерин с одной или несколькими неполярными "хвостовыми" группами С18:0, С18:1, C18:2 или С18:3), например глицериндиолеат (GDO) или глицериндилинолеат (GDL).

В одном варианте осуществления диациллипид, представляющий собой компонент (а), предусматривает диацилглицерин (DAG), например глицериндиолеат (GDO). В одном варианте осуществления DAG, представляющий собой компонент (а) представляет собой GDO.

В одном варианте осуществления компонент (а) представляет собой DAG, содержащий по меньшей мере 50 вес. %, по меньшей мере 80 вес. %, по меньшей мере 90 вес. %, по меньшей мере 95 вес. % или 100 вес. % GDO. В одном варианте осуществления компонент (а) содержит 100 вес. % GDO.

В одном варианте осуществления диациллипид, когда его используют в качестве всего компонента (а) его части, может быть синтетическим или может быть получен из очищенного и/или химически модифицированного природного источника, например растительных масел. В одном варианте осуществления диациллипид (например, DAG, например GDO) является синтетическим. В одном варианте осуществления диациллипид (например, DAG, например GDO) получают из природного источника, например из растительного источника или бактериального источника.

В одном варианте осуществления диациллипид имеет чистоту по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% или более. В некоторых вариантах осуществления диациллипид представляет собой GDO. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% или более. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 50%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 75%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 85%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 95%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 98%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту по меньшей мере 99%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту от приблизительно 50% до 100%, от приблизительно 75% до приблизительно 100% или от приблизительно 90% до 100%. В одном варианте осуществления GDO имеет чистоту от приблизительно 85% до 99%, от приблизительно 88% до 96%, от приблизительно 90% до 98%, от приблизительно 90% до 96%, от приблизительно 90% до 94%, от приблизительно 90% до 92%, от приблизительно 92% до 98%, от приблизительно 92% до 96%, от приблизительно 92% до 94%, от приблизительно 94% до 98%, от приблизительно 94% до 96%, от приблизительно 96% до 98% или от 98% до 100%.

В одном варианте осуществления GDO, описанный в данном документе, относится к любому коммерческому сорту GDO с сопутствующими примесями (т. е. GDO коммерческой чистоты). Иллюстративные примеси включают нежелательные липиды и соединения жирных кислот. Эти примеси могут быть отделены и удалены путем очистки. В одном варианте осуществления GDO предусматривает химически чистый GDO, например чистый на по меньшей мере 80%, чистый на по меньшей мере 85%, чистый на по меньшей мере 90%, чистый на по меньшей мере 95%, чистый на по меньшей мере 99% или чистый на 100% GDO. В одном варианте осуществления GDO содержит менее чем приблизительно 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1% или 0,5% примеси, например нежелательных липида или соединения жирной кислоты. В одном варианте осуществления GDO содержит менее чем приблизительно 20% примеси, например нежелательных липида или соединения жирной кислоты. В одном варианте осуществления GDO содержит менее чем приблизительно 10% примеси, например нежелательных липида или соединения жирной кислоты. В одном варианте осуществления GDO содержит менее чем приблизительно 5% примеси, например нежелательных липида или соединения жирной кислоты. В одном варианте осуществления GDO содержит менее чем приблизительно 2% примеси, например нежелательных липида или соединения жирной кислоты. В одном варианте осуществления GDO содержит менее чем приблизительно 1% примеси, например нежелательных липида или соединения жирной кислоты.

В одном варианте осуществления нежелательные липид или соединение жирной кислоты представляет собой насыщенный липид или ненасыщенный липид. Иллюстративные нежелательные липиды или соединения жирных кислот предусматривают пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроновую кислоту, энантную кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, ундециловую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, нонадециловую кислоту, арахидиновую кислоту, генэйкозановую кислоту, бегеновую кислоту, трикозановую кислоту, лигноцериновую кислоту, пентакозановую кислоту, церотиновую кислоту, гептакозановую кислоту, монтановую кислоту, нонакозановую кислоту, мелиссиновую кислоту, гентриаконтановую кислоту, лацериновую кислоту, псилластеариновую кислоту, геддовую кислоту, церопластовую кислоту, гексатриаконтановую кислоту, гептатриаконтановую кислоту, октатриаконтановую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, вакценовую кислоту, цис-вакценовую кислоту, полиновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, 11-эйкозеновую кислоту (т. е. гондоиновую кислоту), эруковую кислоту, брассидиновую кислоту, ацетэруковую кислоту, сапиеновую кислоту, гадолиновую кислоту, петроселиновую кислоту и линолевую кислоту (например, альфа-линоленовую кислоту) или их изомер или вариант.

В одном варианте осуществления компонент (а) предусматривет токоферол. В одном варианте осуществления токоферол, представляющий собой компонент (а), предусматривает токоферол для неионных липидов, например витамин Е или его любые подходящие соли или аналоги. В одном варианте осуществления подходящий аналог токоферола предусматривает аналоги, обеспечивающие следующие характеристики: фазовое поведение, отсутствие токсичности и изменение фазы при воздействии водных жидкостей.

В одном варианте осуществления токоферол очищают из природного источника, и он может содержать менее 10 вес. % отличного от токоферола "загрязнителя", например содержит менее 10, 5, 4, 3, 2, 1 вес. % загрязнителя или меньше. В одном варианте осуществления компонент (а) содержит по меньшей мере 50, 80, 85, 90, 95, 99 вес. % или более токоферола, например витамина Е или любых его подходящих солей или аналогов. В одном варианте осуществления компонент (а) содержит 100 вес. % токоферола, например витамина Е или любых его подходящих солей или аналогов.

Компонент (b). Фосфатидилхолин

Компонент "b", описанный в данном документе, предусматривает фосфолипид, содержащий полярную головную группу и по меньшей мере одну неполярную хвостовую группу. Неполярная хвостовая группа может быть получена из жирных кислот или соответствующих спиртов, описанных выше для компонента а. В одном варианте осуществления фосфолипид, представляющий собой компонент (b), содержит две неполярные концевые группы. В одном варианте осуществления фосфолипид, представляющий собой компонент (b), содержит группы C18 и может быть объединен с любой другой подходящей неполярной хвостовой группой, в частности группами C16. В одном варианте осуществления фосфолипид, представляющий собой компонент (b), содержит две идентичные неполярные концевые группы.

В одном варианте осуществления фосфолипид, представляющий собой компонент (b), содержит полярную головную группу, выбранную из: фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина или фосфатидилинозитола. В одном варианте осуществления полярная головная группа фосфолипида, представляющего собой компонент (b), представляет собой фосфатидилхолин (PC). В одном варианте осуществления компонент (b) содержит по меньшей мере 50 вес. %, по меньшей мере 70 вес. %, по меньшей мере 80 вес. %, по меньшей мере 90 вес. %, по меньшей мере 95 вес. %, по меньшей мере 99 вес. % или 100 вес. % PC. В одном варианте осуществления компонент (b) предусматривает PC.

В одном варианте осуществления PC, представляющий собой компонент (b), может быть природного происхождения, например PC яйца, PC сердца (например, PC из сердца крупного рогатого скота), PC мозга, PC печени (например, PC из мозга крупного рогатого скота или PC из печени крупного рогатого скота) и PC растения (например, соевый PC). В одном варианте осуществления PC природного происхождения может содержать любую смесь фосфолипидов. В одном варианте осуществления PC природного происхождения предусматривает соевый PC или яичный PC. В одном варианте осуществления PC природного происхождения предусматривает соевый PC. В одном варианте осуществления PC содержит по меньшей мере 50 вес. % соевого PC или яичного PC, по меньшей мере 75 вес. % соевого PC или яичного PC, по меньшей мере 80 вес. % соевого PC или яичного PC, по меньшей мере 90 вес. % соевого PC или яичного PC, по меньшей мере 95 вес. % соевого PC или яичного PC, по меньшей мере 99 вес. % соевого PC или яичного PC или 100 вес. % соевого PC или яичного PC.

В одном варианте осуществления PC, представляющий собой компонент (b), представляет собой соевый PC. В одном варианте осуществления PC содержит 18:2 жирных кислот в качестве первичного компонента жирной кислоты с 16:0 и/или 18:1 в качестве вторичных компонентов жирной кислоты, где отношение первичного компонента кислоты ко вторичному компоненту кислоты находится в диапазоне от 1,5:1 до 6:1. В одном варианте осуществления PC, представляющий собой компонент (b), содержит 60-65% 18:2, 10-20% 16:0, 5-15% 18:1, с балансом преимущественно других 16 углеродных и 18 углеродных жирных кислот. В одном варианте осуществления PC, предусматривающий соевый PC, характеризуется вышеуказанной композицией.

В одном варианте осуществления PC, представляющий собой компонент (b), предусматривает синтетический диолеоил-PC. Предполагают, что синтетический диолеоил-PC обеспечивает повышенную стабильность и поэтому подходит для композиций, которые должны быть стабильными при длительном хранении и/или характеризоваться длительным периодом высвобождения in vivo. В одном варианте осуществления PC, представляющий собой компонент (b), содержит по меньшей мере 50 вес. %, по меньшей мере 75 вес. %, по меньшей мере 80 вес. %, по меньшей мере 90 вес. %, по меньшей мере 95 вес. %, по меньшей мере 99 вес. % или 100 вес. % синтетического диолеоил-PC.

В одном варианте осуществления фосфолипид, представляющий собой компонент (b), имеет чистоту по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% или более. В некоторых вариантах осуществления фосфолипид, представляющий собой компонент (b), представляет собой фосфатидилхолин (PC). В одном варианте осуществления PC имеет чистоту по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% или более.

В одном варианте осуществления компонент (b) предусматривает синтетические или высокоочищенные PC, например диолеоилфосфатидилхолин (DOPC). В одном варианте осуществления синтетический диолеоил-PC предусматривает 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин и другие синтетические компоненты, представляющие собой PC, например DDPC (1,2-дидеканоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DEPC (1,2-диерукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DLOPC (1,2-дилинолеил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DLPC (1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DMPC (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DOPC (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DPPC (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); DSPC (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин); MPPC (1-миристоил-2-пальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); MSPC (1-миристоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин); PMPC (1-пальмитоил-2-миристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); POPC (1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); PSPC (1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин); SMPC (1-стеароил-2-миристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин); SOPC (1-стеароил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин) и SPPC (1-стеароил-2-пальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин) или любую их комбинацию.

В вариантах осуществления компонент (b), предусматривающий синтетические или высокоочищенные PC (например, DOPC), может обеспечивать большую стабильность активного средства в составах. В одном варианте осуществления, где состав не содержит антиоксидант, компонент (b) предусматривает (например, по меньшей мере 75 вес. %) синтетических или высокоочищенных (например, чистота >90%) PC (например, DOPC). В одном варианте осуществления, где состав содержит антиоксидант, компонент (b) предусматривает (например, предусматривает по меньшей мере 75 вес. %) PC природного происхождения, например соевого PC или яичного PC.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компонент (а) в диапазоне 20-80 вес. %, 30-70 вес. %, 33-60 вес. % или 38-43 вес. %. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компонент (b) в диапазоне 20-80 вес. %, 30-70 вес. %, 33-55 вес. % или 38-43 вес. %.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 42 вес. % компонента (а). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 42 вес. % компонента (а), где нейтральный диациллипид представляет собой глицериндиолеат (GDO).

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 42 вес. % компонента (b). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 42 вес. % компонента (b), где фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (PC). В одном варианте осуществления PC представляет собой соевый PC.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит по меньшей мере 80, 70, 60, 50, 40, 30 или 20 вес. % компонента (а). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит по меньшей мере 80, 70, 60, 50, 40, 30 или 20 вес. % компонента (b). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит по меньшей мере 42% компонента (а), например GDO, и по меньшей мере 42% компонента (b), например соевого PC.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компонент (а) и (b), где компонент (а), например GDO, присутствует в количестве 42 вес. % +/-10, 42 вес. % +/-5, 42 вес. % +/-2 или 42 вес. % +/-1.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компонент (а) и (b), где компонент (b), например соевый РС, присутствует в количестве 42 вес. % +/-10, 42 вес. % +/-5, 42 вес. % +/-2 или 42 вес. % +/-1.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компонент (а) и (b), где каждый из компонента (а), например GDO, и компонента (b), например соевого РС, присутствует в количестве 42 вес. % +/-10, 42 вес. % +/-5, 42 вес. % +/-2 или 42 вес. % +/-1.

В одном варианте осуществления соотношение компонента (а):( b) составляет от 40:60 до 70:30, от 45:55 до 55:45 или от 40:60 до 54:46. В одном варианте осуществления соотношение (а):(b) составляет 50:50.

В одном варианте осуществления компоненты (а) и (b) составляют 95 вес. %, например по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99 вес. % или более липидных компонентов фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления компоненты (а) и (b) составляют 99 вес. % от общего содержания липидов в составе. В одном варианте осуществления липидный компонент фармацевтического продукта содержит, по сути все количество, например 100 вес. %, компонентов (а) и (b).

Компонент (c). Спирт

Компонент (с), описанный в данном документе, предусматривает спирт. Поскольку фармацевтический продукт применим для получения депо-композиции после введения (например, in vivo), как правило, при приведении в контакт с избытком водной жидкости, желательно, чтобы спирт характеризовался переносимостью для субъекта и способностью смешиваться с водной жидкостью и/или диффундировать или выделяться из состава в водную жидкость. В одном варианте осуществления компонент (с) предусматривает спирты, имеющие по меньшей мере умеренную растворимость в воде.

В одном варианте осуществления спирт, представляющий собой компонент (с), предусматривает этанол, пропанол, изопропанол или их смеси. В одном варианте осуществления компонент (с) предусматривает этанол.

В одном варианте осуществления добавление к или присутствие менее 20 вес. % спирта (например, менее 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1 вес. % или меньше) в смеси, содержащей (а) и (b), приводит к значительному снижению вязкости, например снижению вязкости на 30-70%, например снижение на 30, 40, 50, 60 или 70% или более. В одном варианте осуществления добавление к или присутствие 10 вес. % спирта в смеси, содержащей (а) и (b), приводит к снижению вязкости на 50%.

В одном варианте осуществления добавление к или присутствие по меньшей мере 10 вес. % спирта в смеси, содержащей (а) и (b), приводит к снижению вязкости по меньшей мере на 50% (например, по меньшей мере 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60% снижению вязкости). В одном варианте осуществления добавление к или присутствие по меньшей мере 2,5 вес. % спирта в смеси, содержащей (а), (b) и по меньшей мере 10 вес. % спирта, приводит к дальнейшему снижению вязкости на по меньшей мере на 50% (например, по меньшей мере 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60% снижению вязкости). В одном варианте осуществления добавление к или присутствие по меньшей мере 3,5 вес. % спирта в смеси, содержащей (а), (b) и по меньшей мере 12,5 вес. % спирта, приводит к дальнейшему снижению вязкости на по меньшей мере на 50% (например, по меньшей мере 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60% снижению вязкости).

Количество компонента (с) в фармацевтическом продукте может оказывать значительное влияние на некоторые характеристики. В частности, вязкость и скорость (и продолжительность) высвобождения будут меняться в зависимости от уровня спирта. Таким образом, количество спирта будет по меньшей мере достаточным для обеспечения смеси с низкой вязкостью, которую можно легко и удобно инъецировать пациенту путем применения ручного давления в отношении инъекционного устройства, но дополнительно будет определяться так, чтобы обеспечить скорость высвобождения.

Физические характеристики, такие как вязкость и повторяемость, например повторяемость от партии к партии или от инъекции к инъекции, важны, когда фармацевтический продукт вводят с использованием механических или других автоматических устройств, например устройств, которые обеспечивают инъекцию с применением силы, которая выше, чем сила, приложенная вручную, например при применении автоинжекторов. Постоянство содержания спирта, например этанола, в пределах и среди серий важно для воспроизводимых характеристик, например оптимизированной фармакокинетики, когда фармацевтический продукт вводят с использованием таких устройств, например автоинжекторов.

Как правило, уровень 0,1-35 вес. % или 5-20 вес. % спирта обеспечит подходящие свойства высвобождения и вязкости. Количество спирта также будет по меньшей мере достаточным для обеспечения растворимости сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит количество компонента (с), например этанола, которое является достаточным для обеспечения растворимости сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, в количестве по меньшей мере 10 мг/г, 20 мг/г, 30 мг/г, 40 мг/г, 50 мг/г или больше. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит количество компонента (с), например этанола, которое является достаточным для обеспечения растворимости сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, в количестве по меньшей мере 30 мг/г.

В одном варианте осуществления количество компонента (с) в фармацевтическом продукте является достаточно низким, так что при инъекции начальный выброс лекарственного средства после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше).

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 0,1-35 вес. %, 5-20 вес. %, 8-15 вес. % или 9-11 вес. % компонента (с). В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 вес. % или менее компонента (с), где спирт, представляющий собой компонент (с), представляет собой этанол. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 10 вес. % компонента (с), где спирт, представляющий собой компонент (с), представляет собой этанол.

Количество компонента (с) в фармацевтическом продукте, описанном в данном документе, является достаточным для обеспечения смеси с низкой вязкостью (например, молекулярного раствора) компонентов (а), (b), (с) и (d) и может быть определено для любой конкретной комбинации компонентов посредством стандартных способов.

В одном варианте осуществления компонент (с) содержит менее 5 вес. % (например, менее 5, 4, 3, 2, 1 вес. % или меньше) галогензамещенных углеводородов, которые имеют более низкую биосовместимость.

Фазовое поведение может быть проанализировано с помощью таких методик, как визуальное наблюдение в сочетании с микроскопией в поляризованном свете, методиками рассеяния рентгеновского излучения и дифракции, ядерного магнитного резонанса и криотрансмиссионной электронной микроскопии (крио-TEM) для поиска молекулярных растворов, фазы L₂ или L₃, или жидкокристаллических фаз, или, как в случае с криоТЕМ, диспергированных фрагментов таких фаз. Вязкость может быть измерена непосредственно с помощью стандартных средств. В одном варианте осуществления подходящей практической вязкостью является та, которая позволяет обеспечить возможность применения эффективного давления, например, в отношении устройства, например шприца, например обычного шприца (например, с помощью ручного давления), или снабженного пружиной шприца (например, автоинжектора), содержащего фармацевтический продукт. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт с подходящей практической вязкостью обеспечивает возможность применения давления в отношении устройства, например шприца с присоединенной иглой, например иглой небольшого диаметра, подходящей для инъекции (например, иглой 27 калибра), для введения, например высвобождения, фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт с подходящей практической вязкостью может быть стерилизован фильтрованием, например с помощью фильтров с размером пор 0,2 микрона и меньше.

В одном варианте осуществления компонент (с) предусматривает один спирт или смесь спиртов, например спиртов, которые имеют низкую вязкость. В одном варианте осуществления составы, представленные в данном документе, имеют низкую вязкость, и основная роль подходящего растворителя заключается в уменьшении этой вязкости. Такое уменьшение будет комбинацией влияния более низкой вязкости растворителя и влияния молекулярных взаимодействий между растворителем и липидной композицией. В данном документе раскрыто наблюдение, что кислородсодержащие растворители с низкой вязкостью, описанные в данном документе, имеют выгодные и молекулярные взаимодействия с липидными частями композиции, с обеспечением тем самым нелинейного снижения вязкости при добавлении небольшого объема растворителя.

В одном варианте осуществления вязкость спирта с низкой вязкостью, представляющего собой компонент (с), (отдельный растворитель или смесь) составляет не более 18 мПа⋅с при 20°С, например не более 15 мПа⋅с, 10 мПа⋅с или 7 мПа⋅с.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компоненты (а), (b) и (с), где компонент (а) представляет собой GDO, компонент (b) представляет собой соевый PC, а компонент (с) представляет собой этанол. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 42 вес. % компонента (а), 42 вес. % компонента (b) и 10 вес. % компонента (с), где компонент (а) представляет собой GDO, компонент (b) представляет собой соевый PC, а компонент (с) представляет собой этанол.

Компонент (d). Полярный растворитель или буфер

В одном варианте осуществления применение спирта в комбинации с полярным растворителем, таким как диол или вода, или водным раствором, например водным буфером, например цитратным буфером, позволяет улучшить характеристики композиций на основе липидов с контролируемым высвобождением. Наблюдали, что добавление диола, такого как пропиленгликоль, или воды снижает вязкость смеси липид/спирт/сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции; фармацевтического продукта без неблагоприятного влияния на профиль высвобождения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, и/или обеспечивает увеличение доли спирта без неблагоприятного воздействия на профиль высвобождения, и/или обеспечивает улучшение профиля высвобождения. При использовании в данном документе "неблагоприятно влияющий на профиль высвобождения" означает, что отношение C_max/C_ave увеличивается и/или отношение C_max/C_min увеличивается, например увеличивается на коэффициент, составляющий по меньшей мере 1,2. Аналогично, при использовании в данном документе "улучшение профиля высвобождения" указывает на то, что отношение C_max/C_ave и/или C_max/C_min уменьшается, например уменьшается на коэффициент, составляющий по меньшей мере 1,2.

В одном варианте осуществления включение полярного растворителя, например полярного растворителя, содержащего воду, обеспечивает улучшения контроля начального уровня высвобождения и обеспечивает более стабильную загрузку сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления включение полярного растворителя, например полярного растворителя, содержащего воду, обеспечивает более быстрое образование депо и/или обеспечивает дополнительное снижение дискомфорта при инъекции. Любой из этих факторов обеспечивает значительное улучшение в контексте доставки терапевтического лекарственного средства, здоровья пациента и/или соблюдения пациентом режима лечения.

Компонент (d), описанный в данном документе, предусматривает полярный растворитель, который стабилизирует pH фармацевтического продукта, например растворитель, содержащий воду, и, необязательно, содержащий соединения, модифицирующие pH, или буферные соединения. В одном варианте осуществления полярный растворитель, представляющий собой компонент (d), выбирают из: гистидинового буфера, цитратного буфера, сукцинатного буфера, ацетатного буфера или фосфатного буфера или их смесей. В одном варианте осуществления компонент (d) предусматриает цитратный буфер, L-гистидиновый буфер или смеси L-гистидинового и L-гистидингидрохлоридного буферов. В одном варианте осуществления компонент (d) представляет собой цитратный буфер.

В одном варианте осуществления цитратный буфер, представляющий собой компонент (d), предусматриает рН в диапазоне от 5,8 до 7, например рН 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или 7,0. В одном варианте осуществления цитратный буфер, представляющий собой компонент (d), предусматривает рН 6,4.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит по меньшей мере 10 вес. % (например, по меньшей мере 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 вес. % или менее) компонента (d), где компонент (d) представляет собой буфер, например цитратный буфер при рН 6,4. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компонент (d) в диапазоне 0,5-10 вес. %, 1-5 вес. % или 1-3 вес. %, где компонент (d) представляет собой буфер, например цитратный буфер при рН 6,4. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 2 вес. % компонента (d), где компонент (d) представляет собой буфер, например цитратный буфер при рН 6,4.

В одном варианте осуществления цитратный буфер, представляющий собой компонент (d), содержит моногидрат лимонной кислоты и, необязательно, антиоксидант, например динатрия эдетат (двунатриевую соль EDTA). В одном варианте осуществления компонент (d) содержит раствор 30 мМ моногидрата лимонной кислоты, например 30 мМ, 25 мМ, 24 мМ, 23 мМ, 22 мМ, 21 мМ, 20 мМ, 15 мМ, 10 мМ или 5 мМ моногидрата лимонной кислоты. В одном варианте осуществления компонент (d) содержит раствор 23 мМ моногидрата лимонной кислоты.

В одном варианте осуществления цитратный буфер, представляющий собой компонент (d), содержит моногидрат лимонной кислоты и антиоксидант, например, где антиоксидант представляет собой динатрия эдетат (EDTA). В одном варианте осуществления компонент (d) содержит раствор 30 мМ моногидрата лимонной кислоты (например, 30, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 15, 10 или 5 мМ моногидрата лимонной кислоты) и раствор 350 мкМ динатрия эдетата (например, 350, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 200, 100 или 50 мкМ динатрия эдетата). В одном варианте осуществления компонент (d) содержит раствор 23 мМ моногидрата лимонной кислоты и раствор 300 мкМ динатрия эдетата.

В одном варианте осуществления компонент (d) содержит необязательный компонент, например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство, выбранные из EDTA (например, эдетат, с фармацевтически приемлемой солью, такой как без ограничения соль натрия, кальция, магния), ВНА (бутилированный гидроксианизол), ВНТ (бутилированный гидрокситолуол), аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола (витамин Е) или тиосульфата (с фармацевтически приемлемой солью, такой как без ограничения соль натрия или кальция).

В одном варианте осуществления необязательный компонент компонента (d), например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство, может стабилизировать и подавлять окислительный распад сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, описанных в данном документе. В одном варианте осуществления необязательный компонент компонента (d), например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство, не уменьшает растворимость сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или уменьшает прозрачность, например прозрачность раствора фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления необязательный компонент компонента (d), например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство, не снижает способность фармацевтического продукта образовывать структурированную гелеобразную структуру при инъекции или при приведении в контакт с моделированной физиологической жидкостью.

В одном варианте осуществления антиоксидант компонента (d) увеличивает физическую или химическую стабильность растворенного или диспергированного сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, что приводит в результате к большему количеству сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в присутствии антиоксиданта. В одном варианте осуществления антиоксидант компонента (d) увеличивает химическую и/или физическую стабильность сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в липидном составе в условиях типичного хранения, например при 0-5°C или 20-25°C.

Благодаря включению некоторого полярного растворителя, который смешивается со компонентом, представляющим собой спирт (в частности, воды), слабое ощущение, которое может быть вызвано в месте инъекции ввиду содержания спирта, может быть в значительной степени устранено. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит соотношение компонентов (с):(d) от 10:90 до 90:10, от 20:80 до 80:20, от 30:70 до 70:30 или от 40:60 до 60:40.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит компоненты (с) и (d), где компонент (с) предусматривает этанол (например, по меньшей мере 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 вес. % или менее этанола), и компонент (d) предусматривает цитратный буфер, необязательно содержащий антиоксидант (например, по меньшей мере 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 вес. % или менее цитратного буфера, необязательно содержащего антиоксидант). В одном варианте осуществления композиция содержит 10% этанола и 2% цитратного буфера, где буфер необязательно содержит антиоксидант.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, описанный в настоящем документе, содержит GDO (например, 40-70 вес. % GDO), соевый PC (например, 40-70 вес. % GDO), этанол (например, 5-20 вес. % этанола) и цитратный буфер, содержащий динатрия эдетат (например, 0,5-10 вес. % 23 мМ цитратного буфера, содержащего 300 мМ динатрия эдетата), или их смеси. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 42 вес. % GDO, 42 вес. % соевого РС, 10 вес. % этанола, 2 вес. % 23 мМ цитратного буфера, содержащего 300 мМ динатрия эдетата, или их смеси.

Компонент (e)

Компонент (е), описанный в данном документе, предусматривает сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления компонент е) предусматривает сетмеланотид.

В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, компонент (е) предусматривает сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в подходящей солевой или гелеобразной форме. В одном варианте осуществления солевая форма представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Иллюстративные соли (например, фармацевтически приемлемые соли) предусматривают ацетатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бикарбонатные, битартратные, бромидные соли, эдетат кальция, камсилатные, карбонатные, хлоридные, цитратные, дигидрохлоридные, эдетатные, эдисилатные, эстолатные, эзилатные, фумаратные, глицептатные, глюконатные, глутаматные, гликоллиларсанилатные, гексилрезорцинатные, гидробромидные, гидрохлоридные, гидроксинафтоатные, иодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, малатные, малеатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, мукатные, напсилатные, нитратные, памоатные, пантотенатные, фосфатные/дифосфатные, полигалактуронатные, салицилатные, стеаратные, субацетатные, сукцинатные, сульфатные, таннатные, тартратные, теоклатные, тозилатные, триэтиодидные и трифторацетатные соли. В одном варианте осуществления компонент (е) предусматривает сетмеланотид в подходящей соли, например хлоридной соли. В одном варианте осуществления компонент (е) предусматривает хлоридную соль сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления компонент (е) предусматривает хлоридную соль сетмеланотида.

В одном варианте осуществления компонент (е) предусматривает MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11). Структуры иллюстративных соединений MC4RA_P описаны в таблице 1.

Таблица 1. Структура соединений MC4RA_P

ID Структура BIM-22511 c(гидантоин(Arg-Gly))-c[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 BIM-22287 c(гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 BIM-22512 c(гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 MC4R-11 c(гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Apr]-NH2 001152C Ac-Arg-c[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 001543C Ac-Arg-c[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 001003C Ac-Arg-c[Cys-D-Ala-His-D-Phe(4F)-Arg-Trp-Cys]-NH2 001574C Ac-Arg-c[Hcys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001555C Ac-Arg-c[Hcys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001554C Ac-Arg-c[Hcys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001556C Ac-Arg-c[Hcys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001358C Ac-Arg-c[Hcys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001576C Ac-Arg-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Apr]-NH2 001364C Ac-Arg-c[Hcys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 001258C Ac-Arg-c[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Apr]-NH2

В одном варианте осуществления компонент (е) предусматривает MC4RA_P, например соединение, содержащее SEQ ID NO: 11, описанную в международной заявке WO 2008/147556, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления соединение, содержащее SEQ ID NO:11, упоминается в данном документе как MC4R-11.

В одном варианте осуществления примеры соединений, содержащих SEQ ID NO:11, например MC4R-11, включают:

цикло[гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;

цикло[гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2 или цикло[гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2

или их фармацевтически приемлемую соль, в частности цикло[гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2.

В одном варианте осуществления соединение, содержащее SEQ ID NO: 11, также известное как MC4R-11, содержит следующую аминокислотную последовательность:

HXRWX (SEQ ID NO: 11), где X может быть выбран из: орнитина (Orn); 2,4-диаминомасляной кислоты (Dab) или 2,3-диаминопропионовой кислоты (Dap).

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 0,02-12 вес. % сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 0,02-12 вес. % сетмеланотида.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 0,1-10 вес. %, 0,2-8 вес. %, 0,5-6 вес. %, 1-4 вес. % сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 0,1-10 вес. %, 0,2-8 вес. %, 0,5-6 вес. % или 1-4 вес. % сетмеланотида.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл или более сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 5 мг/мл сетмеланотида. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 10 мг/мл сетмеланотида. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 20 мг/мл сетмеланотида. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 25 мг/мл сетмеланотида. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 30 мг/мл сетмеланотида. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 35 мг/мл сетмеланотида. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит приблизительно 40 мг/мл сетмеланотида.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит более приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл или более сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит менее приблизительно 50 мг/мл, 40 мг/мл, 35 мг/мл, 30 мг/мл, 25 мг/мл, 20 мг/мл, 15 мг/мл, 10 мг/мл, 5 мг/мл, 2 мг/мл или 1 мг/мл сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 3 вес. % сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 3 вес. % сетмеланотида.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, содержащий 3 вес. % сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции; является стабильным при хранении без потери или распада сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции при 25°C в течение по меньшей мере 1-6 месяцев, например в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев или дольше. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 3 вес. % сетмеланотида.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, например состав, содержащий 3 вес. % сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, является стабильным при хранении без потери или распада сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции при 5°C в течение по меньшей мере 1-6 месяцев, например в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев или дольше. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит 3 вес. % сетмеланотида.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, содержащий приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл или более сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, является стабильным при хранении без потери или распада сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции при 25°C в течение по меньшей мере 1-6 месяцев, например в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев или дольше.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, содержащий приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл или более сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, является стабильным при хранении без потери или распада сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции при 5°C в течение по меньшей мере 1-6 месяцев, например в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев или дольше.

В одном варианте осуществления, где сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции хорошо растворим в спирте, представляющим собой компонент (с), при этом контролируют растворимость сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в спирте.

Не желая быть связанными теорией, полагают, что в одном варианте осуществления избыточная растворимость сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в спирте, представляющем собой компонент (с), приводит к тому, что со спиртом переносится значительное количество сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции из депо-композиции, когда она образована in vivo. В одном варианте осуществления полярный растворитель в фармацевтическом продукте используют для контроля растворимости сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в фармацевтическом продукте для обеспечения контроля профиля высвобождения. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу контроля растворимости сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в смеси с низкой вязкостью, содержащей: (a) 40-70 вес. % диацилглицерина и/или токоферола; (b) 40-70 вес. % фосфолипида; (с) 5-20 вес. % спирта; (е) 1-4 вес. % пептида и (d) 0,5-10 вес. % полярного растворителя, необязательно содержащего антиоксидант, для образования депо фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования профиля высвобождения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, из депо композиции, образованного при помощи инъекции смеси с низкой вязкостью, содержащей: (a) 40-70 вес. % диацилглицерина и/или токоферола; (b) 40-70 вес. % фосфолипида; (с) 5-20 вес. % спирта; (е) 1-4 вес. % сетмеланотида и (d) 0,5-10 вес. % полярного растворителя, необязательно содержащего антиоксидант, в указанной смеси с низкой вязкостью для образования депо фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу и применению для уменьшения дискомфорта в месте инъекции, снижения вязкости фармацевтического продукта и/или уменьшения начального выброса смеси с низкой вязкостью, содержащей: (a) 40-70 вес. % диацилглицерина и/или токоферола; (b) 40-70 вес. % фосфолипида; (с) 5-20 вес. % спирта; (е) 1-4 вес. % сетмеланотида и (d) 0,5-10 вес. % полярного растворителя, необязательно содержащего антиоксидант, в указанной смеси с низкой вязкостью для образования депо фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу и применению для улучшения характеристик фармацевтического продукта и/или получения в результате депо композиции без отрицательного воздействия на профиль высвобождения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

Необязательные дополнительные компоненты

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, раскрытый в данном документе, не включает (или включает менее 5, 2, 1 или 0,5% по весу) фрагментирующих средств, таких как полиэтиленоксидное или поли(этиленгликоль) (ПЭГ) фрагментирующее средство, например ПЭГ-привитый липид и/или поверхностно-активное вещество.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, раскрытый в данном документе, не включает (или включает менее 5, 2, 1 или 0,5% по весу) фрагментирующих средств, таких как полисорбат 80 (P80) или другие полисорбаты (например, полисорбат 20), ПЭГилированные фосфолипиды (ПЭГ-липиды, такие как DSPE-PEG (2000), DSPE-PEG (5000), DOPE-PEG (2000) и DOPE-PEG (5000)), Solutol HS 15, ПЭГилированные жирные кислоты (например, ПЭГ-олеат), блок-сополимеры, такие как Pluronic.RTM. F127 и Pluronic.RTM. F68, этоксилированные производные касторового масла (например, Chremophores), ПЭГилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот (такие как TMGO-15 от Nikko Chemicals) и ПЭГилированные токоферолы (такие как d-альфа-токоферилполи(этиленгликоль)1000 сукцинат, известный как витамин E TPGS от Eastman.

В одном варианте осуществления сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции представляет собой порошок, например, в наборе. В одном варианте осуществления набор содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции растворяется в липидном фармацевтическом продукте и приобретает стабильность, например стабильность при хранении и in vivo стабильность, посредством определенных стабилизирующих добавок, например добавок, включающих сахара (например, сахарозу, трегалозу или лактозу), полимеры (например, полиолы, такие как карбоксиметилцеллюлоза), аминокислоты (например, метионин, глутамат или лизин), липидорастворимые кислотные компоненты (например, HCl), анионные липиды или поверхностно-активные средства (например, диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), пальмитоилолеилфосфатидилглицерин (POPG) или олеиновую кислоту (ОА)). В некоторых вариантах осуществления липидный фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, описанный в данном документе, предусматривает однодозовый формат или многодозовый формат. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт в однодозовом формате или в многодозовом формате может храниться в фармацевтически приемлемом стеклянном или пластиковом контейнере. В одном варианте осуществления форматы с разовой дозой фармацевтического продукта остаются стабильными, например химически и физически стабильными, и эффективными при хранении до применения, но являются выбрасываемым после однократного применения. В одном варианте осуществления однодозовый формат или многодозовый формат фармацевтического продукта стабилен при 4°C, например при 0, 1, 2, 3 или 4°C, в течение по меньшей мере 36 месяцев, например по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25, 30 или 36 месяцев. В одном варианте осуществления однодозовый формат или многодозовый формат фармацевтического продукта стабилен при 30°C, например при 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30°C, в течение по меньшей мере 36 месяцев, например по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25, 30 или 36 месяцев. В одном варианте осуществления форматы с несколькими дозами фармацевтического продукта остаются стабильными, например химически и физически стабильными, и эффективными при хранении перед применением, а также остаются стабильными, например химически и физически стабильными, сильнодействующими и относительно свободными от бактерий в течение периода введения режима применения нескольких доз после первого использования, при котором герметичность была нарушена. В одном варианте осуществления форматы с несколькими дозами фармацевтического продукта содержат противомикробное или микробостатическое средство, например бактериостатическое средство или консервант.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, описанный в данном документе, необязательно содержит противомикробное или микробостатическое средство, например бактериостатические средства или консерванты, с достаточной противомикробной активностью для соответствия стандартам Европейской фармакопеи (Ph. Eur.), Японской фармакопеи (JP) и Фармакопеи США (USP). В одном варианте осуществления бактериостатические средства или консерванты обеспечивают хранение фармацевтического продукта и применение его для нескольких доз. В одном варианте осуществления бактериостатические средства или консерванты не уменьшают растворимость сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или не уменьшают прозрачность, например прозрачность раствора, фармацевтического продукта. В одном варианте осуществления бактериостатические средства или консерванты, составляющие фармацевтический продукт, выбирают из фенола, бензойной кислоты, хлорбутанола, бензалкония хлорида, м-крезола, п-крезола, бензилового спирта или других фенольных консервантов. В одном варианте осуществления бактериостатические средства или консерванты используют в концентрациях, в которых бактериостатические средства или консерванты являются эффективными. В одном варианте осуществления бактериостатические средства или консерванты, составляющие фармацевтический продукт, фармацевтически приемлемы для применения посредством введения путем инъекции.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, описанный в данном документе, необязательно содержит противомикробное или микробостатическое средство в дополнение к антиоксиданту или химическому или физическому стабилизирующему средству, например EDTA.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, содержащий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, описанный в данном документе, не требует наличия дополнительного консерванта, противомикробного или микробостатического средства, например бактериостатического или бактериоцидного, для обеспечения формата многократного применения. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, описанный в настоящем документе, обеспечивает консервирующий эффект с приемлемой стабильностью сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции и стабильность фармацевтического продукта, и его можно использовать как в виде однократной дозы, так и в виде нескольких доз. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт, описанный в данном документе, для формата многоразового применения, содержит этанол и цитратный буфер, необязательно содержащий динатрия эдетат, в достаточных концентрациях, либо по отдельности, либо в любой комбинации с целью обеспечить консервирующий эффект при сохранении стабильности сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, а также фармацевтический продукт. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

Способ получения - определенный порядок

Порядок, в котором компоненты фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции объединены, может оптимизировать способ получения, например путем уменьшения времени, необходимого для растворения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления значительную часть, например все количество компонентов а, b или как а, так и b, добавляют после сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, приведенного в контакт, например растворенного или диспергированного в, со спиртом. В одном варианте осуществления сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, растворяют или диспергируют в спирте, например этаноле. Как только все или некоторое количество, например по меньшей мере 50, 70, 80, 90, 95 или 99%, сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, растворяют или диспергируют в этаноле, значительную часть, например все количество компонентов а, b или как а, так и b, добавляют к смеси. В одном варианте осуществления в смесь также можно включить компонент d, например полярный растворитель, например цитратный буфер, например, во время включения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, при его растворении или диспергировании в спирте, например, когда по меньшей мере 50, 70, 80, 90, 95 или 99% сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции растворяют или диспергируют в этаноле. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции приводят в контакт с одним или несколькими компонентами a, b и d после того, как сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции растворяют или диспергируют в спирте. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

Способ получения - контроль количества этанола

Важным может быть наличие биологически активного фрагмента, например сетмеланотида, в фармацевтическом продукте, который содержит предопределенный или указанный уровень спирта, например уровень, который обеспечивает оптимизацию вязкости фармацевтического продукта до инъекций и профиль высвобождения после инъекции. Способы производства могут допускать неконтролируемые или непредсказуемые уровни потери спирта, например в результате испарения, во время производства, и такая потеря может препятствовать возможности наличия контролируемых и повторяемых уровней спирта в составе. В данном документе представлены способы получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, который характеризуется контролируемыми или повторяемыми уровнями спирта, например этанола. Уровень спирта влияет как на вязкость перед доставкой, так и на профиль высвобождения после доставки. Спирт как правило способствует снижению вязкости, но в слишком больших количествах, это может повлиять на профили высвобождения нежелательным образом, например путем увеличения C_max. Таким образом, контролируемый и повторяемый уровень спирта является желательным.

Способы, описанные в данном документе, обеспечивают контроль уровня спирта в готовом фармацевтическом продукте, например фармацевтическом продукте, содержащем сетмеланотид. Потеря добавленного спирта в результате испарения может привести к изменению уровня спирта, присутствующего в фармацевтическом продукте. В одном варианте осуществления способ предусматривает получение фармацевтического продукта в закрытых системе или сосуде с добавлением контролируемого количества этанола. Использование закрытых системы или сосуда может минимизировать потери спирта от испарения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического продукта, описанного в данном документе, с контролируемым, или предопределенным, количеством спирта, например этанола. В одном варианте осуществления количество спирта, например этанола, в фармацевтическом продукте представляет собой предопределенное количество, например 10%. Способы согласно настоящему изобретению предусматривают добавление измеренного количества спирта, например этанола, иногда называемого в данном документе "дополнительным количеством", что в производственных условиях приводит к тому, что фармацевтический продукт после производства имеет предопределенное количество спирта, например этанола. Как правило, дополнительное количество будет больше, чем предопределенное количество, присутствующее после производства, например из-за испарения спирта во время производства. В одном варианте осуществления дополнительное количество добавляют в виде одной аликвоты, а в других вариантах осуществления добавляют множество аликвот для обеспечения дополнительного количества. В вариантах осуществления способ предусматривает дополнительные меры, которые уменьшают испарение спирта, например проведение одной или нескольких фаз производственного способа в условиях, которые уменьшают испарение спирта, например, контроль температуры или проведение фазы способа в закрытом сосуде.

В одном варианте осуществления спирт, например этанол, может быть введен в фармацевтический продукт в одном или нескольких количествах или аликвотах, например в одном, двух, трех или четырех количествах или аликвотах. В одном варианте осуществления способ получения фармацевтического продукта предусматривает обеспечение первого количества или аликвоты спирта, например этанола, для сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции для растворения или диспергирования пептида. В одном варианте осуществления способ получения фармацевтического продукта дополнительно предусматривает обеспечение значительной части компонентов а, b и d или всего количества компонентов а, b и d для образования смеси с сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, растворенным или диспергированным в этаноле. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления способ получения фармацевтического продукта дополнительно предусматривает обеспечение следующего количества или аликвоты, например вторых, третьих или четвертых количества или аликвоты, спирта, например этанола, для образования смеси с получением таким образом фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего 10 вес. % спирта, например этанола.

Способы лечения с помощью составов

Способы введения фармацевтического продукта, описанного в данном документе, описаны, например, в международных заявках WO 2013/102047, WO 2014/144842 и WO 2017/059076, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.

В вариантах осуществления фармацевтический продукт, содержащий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, описанный в данном документе, вводят субъекту, страдающему заболеванием или нарушением, которое реагирует на фармакологическую активность, которой обладает полипептид фармацевтического продукта, например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления нарушение, подлежащее лечению, реагирует на модуляцию MC4R у субъекта, нуждающегося в лечении. Способ предусматривает введение субъекту эффективного количества фармацевтического продукта, содержащего в виде полипептида модулятор MC4R, например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

В одном варианте осуществления нарушение, реагирующее на модуляцию MC4R, предусматривает диабет 1 типа, диабет 2 типа, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, мужскую эректильную дисфункцию, женское сексуальное нарушение, неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, нарушения, обусловленные злоупотреблением различными веществами, в том числе алкоголизмом, нарушения пищевого поведения, кахексию, воспаление и тревожность. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение, диабет 1 типа или диабет 2 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение или сроднее ожирению состояние. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Барде-Бидля. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Альстрема.

В одном варианте осуществления нарушение, подлежащее лечению, предусматривает диабет 1 типа, диабет 2 типа, ожирение, синдром Прадера-Вилли, инсулинорезистентность, метаболический синдром, мужскую эректильную дисфункцию, женское сексуальное нарушение, неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, нарушения, обусловленные злоупотреблением различными веществами, в том числе алкоголизмом, нарушения пищевого поведения, кахексию, воспаление, тревожность, синдром Барде-Бидля или синдром Альстрема. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение, диабет 1 типа или диабет 2 типа. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой ожирение или сроднее ожирению состояние. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Барде-Бидля. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой синдром Альстрема. В одном варианте осуществления нарушение, подлежащее лечению, включает нарушение, связанное с или являющееся результатом одной или нескольких мутаций в гене, связанном с лептин-меланокортиновым путем или путем POMC-MC4R, как, например, лептина, рецептора лептина, проопиомеланокортина (POMC), прогормон-конвертазы (например, PCSK1) или α-MSH.

Определения

Фраза "имеющий природное происхождение", используемая в данном документе, относится как к соединению, выделенному из природного источника, так и к полностью или частично синтетически синтезированному соединению, имеющему такую же структуру или по сути такую же структуру, что и соединение, встречающееся в природе.

Композиции и способы, раскрытые в данном документе, охватывают полипептиды и нуклеиновые кислоты, имеющие указанные последовательности или последовательности, по сути идентичные или сходные с ними, например последовательности по меньшей мере на 85%, 90%, 95% идентичные или в большей степени идентичные указанной последовательности. В контексте аминокислотной последовательности термин "по сути идентичная" используют в данном документе для обозначения первой аминокислотной последовательности, которая содержит достаточное или минимальное количество аминокислотных остатков, которые i) идентичны или ii) имеют консервативные замены выровненных аминокислотных остатков во второй аминокислотной последовательности, так что первая и вторая аминокислотные последовательности могут иметь общий структурный домен и/или общую функциональную активность. Например, аминокислотные последовательности, которые содержат общий структурный домен, имеют по меньшей мере 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности с эталонной последовательностью, например последовательностью, предоставленной в данном документе.

Составы

Фармацевтический продукт может включать, например сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, составляющий фармацевтический продукт, описанный в данном документе, а также буфер. рН состава, как правило, составляет 5,5-7,0.

В одном варианте осуществления фармацевтический продукт представляет собой жидкий состав, которая имеет низкую вязкость. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт составлен для непосредственного инъецирования, например без дополнительных добавок или корректировок перед инъекцией. В одном варианте осуществления фармацевтический продукт хранится в виде жидкости в устройстве, например шприце, например шприце, описанном в данном документе. В одном варианте осуществления шприц может быть выбран из: обычного шприца, шприца, содержащего иглу (например, иглу подходящего диаметра, например иглу 27 калибра), одноразового шприца, многоразового шприца или шприца, снабженного пружиной (например, автоинжектора).

В одном варианте осуществления компоненты фармацевтического продукта могут быть получены в виде отдельных жидкостей или твердых, например лиофилизированных, составов и храниться отдельно. В одном варианте осуществления компоненты фармацевтического продукта могут быть получены в виде по меньшей мере двух, например 2, 3, 4 или 5, отдельных компонентов. В одном варианте осуществления компоненты, например по меньшей мере два компонента, составляющие фармацевтический продукт, могут быть объединены, смешаны, растворены или диспергированы незадолго до инъекции. В одном варианте осуществления компоненты, например по меньшей мере два компонента, составляющие фармацевтический продукт, получают и хранят в отдельных контейнерах, например по меньшей мере в двух отдельных контейнерах, например контейнерах, описанных в данном документе, и смешивают путем объединения компонентов, например по меньшей мере двух компонентов, в один контейнер, например контейнер, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления компоненты, например по меньшей мере два компонента, составляющие фармацевтический продукт, объединены в емкости (например, емкости, описанной в данном документе, например емкости с более чем одной камерой, например по меньшей мере двумя камерами), которая разделяет компоненты, например по меньшей мере два компонента, посредством фармацевтически приемлемого уплотнения, например для удержания компонентов, например по меньшей мере двух компонентов, в отдельных камерах внутри одной емкости, например емкости, описанной в данном документе. В одном варианте осуществления уплотнение можно перемещать, например открывать или удалять, для смешивания компонентов, например по меньшей мере двух компонентов, составляющих фармацевтический продукт с образованием единого раствора или суспензии в емкости. В одном варианте осуществления раствор или суспензию фармацевтического продукта можно помещать в шприц, например шприц, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления раствор или суспензию фармацевтического продукта можно вводить, например в эффективном количестве (например, терапевтически эффективном количестве), субъекту, нуждающемуся в этом, например субъекту, описанному в данном документе.

В одном варианте осуществления контейнер может быть выбран из шприца (например, обычного шприца, шприца, содержащего иглу (например, иглу подходящего диаметра, например иглу 27 калибра), одноразового шприца, многоразового шприца или шприца, снабженного пружиной (например, автоинжектора); флакона (одноразового флакона или многоразового флакона) или другого фармацевтически приемлемого контейнера.

В одном варианте осуществления емкость, описанная данном документе, предусматривает без ограничения: двухкамерный шприц Vetter Lyo-ject®, двухкамерный картридж Vetter V-LK®, двухкамерный картридж Credence Companion® или другие двухкамерные устройства, например картриджи или шприцы.

Буферы

Используемый в данном документе термин "буфер" обозначает вспомогательное вещество, которое стабилизирует рН фармацевтической композиции. Примеры буферов включают гистидиновые буферы, цитратные буферы, сукцинатные буферы, ацетатные буферы и фосфатные буферы или их смеси. В одном варианте осуществления буфер фармацевтического продукта предусматривает цитрат, L-гистидин или смеси L-гистидина и L-гистидингидрохлорида. В одном варианте осуществления буфер фармацевтического продукта представляет собой ацетатный буфер. Независимо от используемого буфера pH можно регулировать с помощью кислоты или основания, например хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и лимонной кислоты, гидроксида натрия и гидроксида калия.

рH фармацевтического продукта, описанного в данном документе, как правило, составляет рH от 5,0 до 7,5, например рH от 5,5 до 6,5, рH от 5,5 до 6,0, рH от 6,0 до 6,5, рH от 6,5 до 7,0, рH 5,5, рH 6,0, рH 6,5 или pH 7,0. В одном варианте осуществления для получения фармацевтического продукта используют буфер, который может поддерживать раствор при рН 5,5-7,0. В одном варианте осуществления буфер, используемый для получения фармацевтического продукта, включает без ограничения лимонную кислоту, HEPES, гистидин, аргинин, ацетат калия, цитрат калия, фосфат калия (K₂HPO₄), ацетат натрия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, фосфат натрия (NaH₂PO₄), трис-основание и трис-HCl. В одном варианте осуществления концентрация буфера составляет от 5 мМ до 100 мМ, например от 5 мМ до 50 мМ. В одном варианте осуществления натрий-фосфатный буфер используют в концентрации 25 нМ. В одном варианте осуществления натрий-цитратный буфер используют в концентрации 10 мМ или 25 мМ. В одном варианте осуществления гистидиновый буфер используют в концентрации 25 мМ. В одном варианте осуществления аргининовый буфер используют в концентрации 25 мМ.

ПРОНУМЕРОВАННЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение дополнительно описано со ссылкой на следующие пронумерованные варианты осуществления.

1. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

e) сетмеланотид, например сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

2. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

e) сетмеланотид.

3. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

e) сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции.

4. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

e) сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

5. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

e) сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

6. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

e) MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

7. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

е) MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента.

8. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

е) MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента для инъекции.

9. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

е) MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента.

10. Композиция или препарат, например композиция фармацевтического продукта, содержащие:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт;

d) необязательно, полярный растворитель, например буфер, необязательно содержащий антиоксидант; и

е) MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

11. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая нейтральный диациллипид.

12. Композиция согласно варианту осуществления 11, где нейтральный диациллипид предусматривает диацилглицерин.

13. Композиция по любому из вариантов осуществления 11-12, где нейтральный диациллипид предусматривает глицериндиолеат (GDO).

14. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где фосфолипид предусматривает фосфатидилхолин.

15. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где фосфолипид предусматривает соевый фосфатидилхолин.

16. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где спирт предусматривает этанол.

17. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где этанол предоставлен в количестве, которое достаточно велико для обеспечения растворимости сетмеланотида, составляющего по меньшей мере 10 мг/г, 20 мг/г или 30 мг/г.

18. Композиция согласно варианту осуществления 17, где количество этанола в % по весу составляет более 1% по весу, например от 1 до 20% по весу.

19. Композиция по любому из вариантов осуществления 17-18, где количество этанола является достаточно низким, так что инъекция может быть осуществлена легко и удобно с помощью устройства, например шприца, субъектом, например субъектом, описанным в данном документе.

20. Композиция по любому из вариантов осуществления 17-19, где количество этанола в % по весу составляет менее 20%, 15% или 10%.

21. Композиция по любому из вариантов осуществления 17-20, где количество этанола достаточно велико, так что композиция характеризуется достаточно низкой вязкостью для того, чтобы ее можно было удобно доставлять с помощью устройства, например шприца с тонкой иглой, например иглой 27 калибра.

22. Композиция по любому из вариантов осуществления 17-21, где количество этанола является достаточно низким, так что при инъекции начальный выброс лекарственного средства, например начальный уровень высвобождения, после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше).

23. Композиция по любому из вариантов осуществления 17-22, где количество этанола является достаточно низким, так что при инъекции фармацевтический продукт обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

24. Композиция согласно варианту осуществления 23, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 6 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

25. Композиция согласно варианту осуществления 23, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 12 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10-20% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

26. Композиция согласно варианту осуществления 23, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 24 часов) после введения дозы, которая составляет менее 20-30% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

27. Композиции согласно варианту осуществления 19, где устройство может представлять собой устройство для однократного применения или устройство для многократного применения.

28. Композиция согласно варианту осуществления 19, где устройство выбрано из: обычного шприца (например, шприца, содержащего иглу (например, иглу подходящего диаметра, например иглу 27 калибра)) или автоинжектора (например, снабженного пружиной шприца или шприца-ручки).

29. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где полярный растворитель, например буфер, предусматривает цитратный буфер, где pH буфера необязательно составляет 6,4.

30. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где полярный растворитель, например буфер, предусматривает моногидрат лимонной кислоты.

31. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где полярный растворитель, например буфер, содержит дополнительный компонент, например антиоксидант или химическое или физическое стабилизирующее средство.

32. Композиция согласно варианту осуществления 31, где антиоксидант представляет собой EDTA.

33. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где полярный растворитель, например буфер, содержит моногидрат лимонной кислоты, двунатриевую соль EDTA и воду.

34. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции представлен в виде хлоридной соли.

35. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где фармацевтический продукт необязательно содержит противомикробное или микробостатическое средство, например бактериостатическое средство или консервант.

36. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где весовое соотношение a:b составляет от 70:30 до 40:60.

37. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где весовое соотношение a:b составляет 70:30, 65:45, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55 или 40:60.

38. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где компонент а составляет 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу от общего веса компонентов а, b и с в растворе.

39. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где компонент b составляет 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу от общего веса компонентов а, b и с в растворе.

40. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где компонент с, например этанол, составляет 0,5-50%, 2-30% или 5-20% по весу от общего веса компонентов а, b и с в растворе.

41. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где

нейтральный диациллипид предусматривает глицериндиолеат;

фосфолипид предусматривает фосфатидилхолин;

спирт предусматривает этанол; и

полярный растворитель, например буфер, предусматривает цитратный буфер.

42. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где

нейтральный диациллипид предусматривает глицериндиолеат;

фосфолипид предусматривает соевый фосфатидилхолин;

спирт предусматривает этанол; и

полярный растворитель, например буфер, предусматривает цитратный буфер при рН 6,4, содержащий EDTA.

43. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая, на один миллилитр композиции:

420 +/-20% мг глицериндиолеата (GDO);

420 +/-20% мг соевого фосфатидилхолина;

105 +/-20% мг этанола;

20 +/-20% мг цитратного буфера и

30 +/-20% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

44. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая, на один миллилитр композиции:

420 +/-10% мг глицериндиолеата (GDO);

420 +/-10% мг соевого фосфатидилхолина;

105 +/-10% мг этанола;

20 +/-10% мг цитратного буфера и

30 +/-10% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

45. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая, на один миллилитр композиции:

420 +/-5% мг глицериндиолеата (GDO);

420 +/-5% мг соевого фосфатидилхолина;

105 +/-5% мг этанола;

20 +/-5% мг цитратного буфера и

30 +/-5% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

46. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая, на один миллилитр композиции:

420 +/-2% мг глицериндиолеата (GDO);

420 +/-2% мг соевого фосфатидилхолина;

105 +/-2% мг этанола;

20 +/-2% мг цитратного буфера и

30 +/-2% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

47. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая, на один миллилитр композиции,

419,8 мг глицериндиолеата (GDO);

419,8 мг соевого фосфатидилхолина;

105 мг этанола;

20 мг цитратного буфера и

30 мг сетмеланотида.

48. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая:

нейтральный диациллипид, представляющий собой компонент а, в количестве 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

фосфолипид, представляющий собой компонент b, в количестве 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

спирт, представляющий собой компонент с, в количестве 0,1-35%, 5-20%, 8-15% или 9-11% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

полярный растворитель, представляющий собой компонент d, например буфер, в количестве 0,5-10%, 1-5% или 1-3% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции; а также

сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции в количестве 0,1-10%, 0,2-8%, 0,5-6%, 1-4% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции.

49. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая:

нейтральный диациллипид в количестве 42% +/-10, 42% +/-5, 42% +/-2 или 42% +/-1 по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

фосфолипид в количестве 42% +/-10, 42% +/-5, 42% +/-2 или 42% +/-1 по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

спирт в количестве 10% +/-8, 10% +/-6, 10% +/-5 или 10% +/-1 по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

полярный растворитель, например буфер, в количестве 2% +/-1, 2% +/-0,5, 2% +/-0,25 или 2% +/-0,1 по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции; и

сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в количестве 3% +/-1,5, 3% +/-1 или 3% +/-0,5 по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции.

50. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, которая при приведении в контакт с водной средой, например при инъекции, например при подкожной инъекции, субъекту, образует или способна образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую структуру.

51. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где вязкость является:

(i) достаточно низкой для удобной доставки с помощью устройства, например шприца с тонкой иглой, например иглой 27 калибра;

(ii) достаточно низкой так, что первоначальный выброс при инъекции, например начальный уровень высвобождения, сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) из фармацевтического продукта после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше); или

(iii) достаточно низкой, так что при инъекции фармацевтический продукт обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

52. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где при инъекции субъекту:

i) первоначальный выброс, например начальный уровень высвобождения, сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) из фармацевтического продукта после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше); или

ii) фармацевтический продукт обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

53. Композиция согласно вариантам осуществления 51 или 52, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 6 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

54. Композиция согласно вариантам осуществления 51 или 52, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 12 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10-20% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

55. Композиция согласно вариантам осуществления 51 или 52, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 24 часов) после введения дозы, которая составляет менее 20-30% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

56. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая сетмеланотид.

57. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции.

58. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента.

59. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента.

60. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

61. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая MC4RA_P (например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции).

62. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая BIM-22511.

63. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая BIM-22287.

64. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая BIM-22512.

65. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001152C.

66. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001543C.

66a. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001003C.

66b. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001574C.

66c. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001555C.

66d. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001554C.

66e. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001556C.

66f. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001358C.

66g. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001576C.

66h. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001364C.

66i. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая 001258C.

66j. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-55, содержащая MC4R-11.

67. Стандартная лекарственная форма, содержащая композицию по любому из вариантов осуществления 1-76.

68. Стандартная лекарственная форма согласно варианту осуществления 67, содержащая по меньшей мере 2, 1,8, 1,6, 1,4, 1,2, 1, 0,8, 0,6, 0,4 или 0,2 мл композиции.

69. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-68, размещенная в герметичной оболочке, например флаконе или картридже.

70. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-69, размещенная в инъекционном устройстве, например устройстве для однократного применения или устройстве для многократного применения.

71. Стандартная лекарственная форма согласно варианту осуществления 70, где устройство выбрано из: обычного шприца (например, шприца, содержащего иглу (например, иглу подходящего диаметра, например иглу 27 калибра)) или автоинжектора (например, снабженного пружиной шприца или шприца-ручки).

72. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-71, содержащая 10-70; 20-60, 25-50; 25-40; 25-35 мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

73. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-71, содержащая 50 +/-20%; 40 +/-20% или 30 +/-20% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

74. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-71, содержащая 50 +/-10%; 40 +/-10% или 30 +/-10% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

75. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-71, содержащая 50 +/-5%; 40 +/-5% или 30 +/-5% мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

76. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-71, содержащая 40, 35 или 30 мг сетмеланотида; сетмеланотида в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотида в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотида в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

77. Единичная доза по любому из вариантов осуществления 67-76, где композиция является подходящей для инъекции, например подкожной инъекции или внутримышечной инъекции.

78. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-77, где вязкость является:

i) достаточно низкой для удобной доставки с помощью устройства, например шприца с тонкой иглой, например иглой 27 калибра;

ii) достаточно низкой так, что первоначальный выброс при инъекции, например начальный уровень высвобождения, сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) из фармацевтического продукта после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше); или

iii) достаточно низкой, так что при инъекции фармацевтический продукт обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

79. Стандартная лекарственная форма по любому из вариантов осуществления 67-77, где при инъекции субъекту:

i) первоначальный выброс, например начальный уровень высвобождения, сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) из фармацевтического продукта после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше); или

ii) фармацевтический продукт обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

80. Стандартная лекарственная форма согласно вариантам осуществления 78 или 79, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 6 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

81. Стандартная лекарственная форма согласно вариантам осуществления 78 или 79, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 12 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10-20% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

82. Стандартная лекарственная форма согласно вариантам осуществления 78 или 79, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 24 часов) после введения дозы, которая составляет менее 20-30% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

83. Способ получения препарата или композиции, например фармацевтической композиции, содержащих компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например препарата или композиции, характеризующихся контролируемым уровнем EtOH, предусматривающий:

i) обеспечение смеси компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), первого количества EtOH и одного или нескольких из компонентов:

a) нейтральный диациллипид и/или токоферол;

b) фосфолипид;

c) спирт и

d) полярный растворитель, например буфер; и

ii) добавление второго количества EtOH,

с получением таким образом препарата или композиции, например фармацевтической композиции, содержащих компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

84. Способ согласно варианту осуществления 83, где обеспечение предусматривает образование смеси.

85. Способ по любому из вариантов осуществления 83-84, где добавление второго количества EtOH приводит к тому, что количество EtOH соответствует эталонному значению, например попадает в диапазон значений, например попадает в диапазон, определяемый нижним и верхним значениями, например верхним и нижним значениями для вес. % EtOH, например вес. %, составляющего 10-0,5.

86. Способ согласно варианту осуществления 85, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне от 5 до 20; от 8,5 до 12,5 и от 9 до 11 вес. % EtOH, например вес. %, составляющий 10.

87. Способ согласно варианту осуществления 85, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне от 9 до 11 вес. % EtOH, например вес. %, составляющий 10.

88. Способ по любому из вариантов осуществления 83-87, предусматривающий определение количества EtOH в смеси с помощью подходящей аналитической методики определения.

89. Способ согласно варианту осуществления 88, предусматривающий, в зависимости от результатов определения, выбор количества EtOH для добавления к смеси, например количества, которое обеспечит достижение эталонного значения.

90. Способ согласно варианту осуществления 89, предусматривающий добавление выбранного количества EtOH к смеси с образованием пополненной EtOH смеси.

91. Способ согласно варианту осуществления 90, где выбранное количество добавляют к смеси в виде одной аликвоты или в виде множества аликвот одинаковых, или разных, количеств.

92. Способ по любому из вариантов осуществления 83-91, где между образованием смеси и определением количества EtOH в смеси, выбором количества EtOH для добавления или добавлением второго количества проходит менее 48 часов, менее 24 часов или менее 4 часов.

93. Способ по любому из вариантов осуществления 83-91, предусматривающий обеспечение количества компонентов, добавляемых к смеси.

94. Способ согласно варианту осуществления 93, где обеспечение предусматривает взвешивание количества компонентов, добавляемых к смеси.

95. Способ по любому из вариантов осуществления 83-94, предусматривающий обеспечение значения количества EtOH в смеси и определение количества EtOH, которое необходимо добавить для соответствия эталонному количеству EtOH.

96. Способ по любому из вариантов осуществления 83-95, где после образования смеси EtOH исчезает из смеси, например путем испарения, например испарения в свободном пространстве контейнера, например смесительного сосуда.

97. Способ по любому из вариантов осуществления 83-96, где после добавления к смеси второго количества выполняют определение количества EtOH в пополненной EtOH смеси.

98. Способ согласно варианту осуществления 97, предусматривающий, в зависимости от результатов определения, выбор количества EtOH для добавления к пополненной EtOH смеси.

99. Способ согласно варианту осуществления 98, предусматривающий добавление выбранного количества EtOH к пополненной EtOH смеси с образование дважды пополненной смеси.

100. Способ по любому из вариантов осуществления 83-99, дополнительно предусматривающий обеспечение вторых препарата или композиции, например фармацевтического продукта, содержащих компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

101. Способ по любому из вариантов осуществления 83-100, предусматривающий:

получение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид, EtOH, нейтральный диациллипид и/или токоферол и фосфолипид,

где один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фосфолипида добавляют после объединения сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) и EtOH,

с получением таким образом компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекционных композиции или препарата, например фармацевтического продукта.

102. Способ по любому из вариантов осуществления 83-100, предусматривающий:

получение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), воду или полярный растворитель, например буфер, нейтральный диациллипид и/или токоферол и фосфолипид,

где один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фосфолипида добавляют после объединения компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), и воды или полярного растворителя, например буфера,

с получением таким образом компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекционных композиции или препарата, например фармацевтического продукта.

103. Способ по любому из вариантов осуществления 83-102, где порядок образования смеси выглядит следующим образом:

i) компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приводят в контакт с EtOH (и, необязательно, водой или полярным растворителем, например буфером);

ii) фосфолипид добавляют к смеси, полученной на i); и

iii) нейтральный диациллипид и/или токоферол добавляют к смеси, полученной на ii).

104. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат сетмеланотид.

105. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

106. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

107. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат BIM-22511.

108. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат BIM-22287.

109. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат BIM-22512.

110. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001152C.

111. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001543C.

112. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001003C.

113. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001574C.

114. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001555C.

115. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001554C.

116. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001556C.

117. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001358C.

118. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001576C.

119. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001364C.

120. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат 001258C.

121. Способ согласно варианту осуществления 83, где препарат или композиция содержат MC4R-11.

122. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение (в любом порядке) компонента (e), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), компонента a, компонента b, компонента d и спирта с образованием смеси, и

сравнение значения содержания спирта в смеси с эталонным значением содержания спирта,

с получением таким образом состава с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонентом а, компонентои b, компонентом d, а также предопределенным количеством спирта.

123. Способ согласно варианту осуществления 122, предусматривающий: в зависимости от значения или сравнения, увеличение или уменьшение количества спирта в смеси для получения состава, имеющего предопределенное количество спирта.

124. Способ согласно варианту осуществления 123, предусматривающий добавление к смеси дополнительного количества спирта.

125. Способ согласно варианту осуществления 124, где дополнительное количество спирта больше, чем предопределенное количество спирта.

126. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

127. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

128. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

129. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

130. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

131. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

132. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

133. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

134. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

135. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

136. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

137. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

138. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

139. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

140. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

141. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

142. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

143. Способ согласно варианту осуществления 122, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

144. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение (в любом порядке) компонента (e), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), компонента a (например, GDO), компонента b (например, соевого PC), компонента d (например, полярного растворителя, например буфера, например цитратного буфера при pH 6,4) и спирта с образованием смеси, и

сравнение значения содержания спирта в смеси с эталонным значением содержания спирта,

с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта.

145. Способ согласно варианту осуществления 144, предусматривающий добавление к смеси дополнительного количества спирта.

146. Способ согласно варианту осуществления 145, где дополнительное количество спирта больше, чем предопределенное количество спирта.

147. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 5-20, 10-20, 15-20, 5-15, 5-10, 5-15 или 10-15% по весу.

148. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 10 +/-5% по весу.

149. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 10 +/-4% по весу.

150. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 10 +/-3% по весу.

151. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 10 +/-2% по весу.

152. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 10 +/-1% по весу.

153. Способ по любому из вариантов осуществления 83-146, где предопределенное количество составляет 10 +/-0,5% по весу.

154. Способ по любому из вариантов осуществления 83-153, где способ предусматривает получение множества партий состава.

155. Способ согласно варианту осуществления 154, в котором каждая партия из множества партий характеризуется содержанием спирта в пределах 2, 1 или 0,5% по весу относительно другой(других) партии(партий) во множестве.

156. Способ согласно вариантам осуществления 154-155, где каждая партия из множества партий характеризуется содержанием спирта в пределах 2, 1 или 0,5% по весу относительно эталонного значения.

157. Способ согласно варианту осуществления 156, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне:

5-20, 10-20, 15-20, 5-15, 5-10, 5-15 или 10-15% по весу;

10 +/-5% по весу;

10 +/-4% по весу;

10 +/-3% по весу;

10 +/-2% по весу;

10 +/-1% по весу или

10 +/-0,5% по весу.

158. Способ согласно вариантам осуществления 155 или 156, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне 10 +/-2% по весу, и каждая партия из множества партий характеризуется содержанием спирта в пределах 1 или 0,5% по весу относительно эталонного значения.

159. Способ по любому из вариантов осуществления 155 или 156, где эталонное значение составляет 10% по весу, и каждая партия из множества партий характеризуется содержанием спирта в пределах 0,5% по весу относительно эталонного значения.

160. Способ по любому из вариантов осуществления 154-159, где каждая партия из множества партий характеризуется содержанием спирта, которое достаточно велико, так что композиция характеризуется достаточно низкой вязкостью для того, чтобы ее можно было удобно доставлять с помощью устройства, например шприца с тонкой иглой, например иглой 27 калибра.

161. Способ по любому из вариантов осуществления 154-159, где каждая партия из множества партий характеризуется содержанием спирта, которое является достаточно низким, так что при инъекции начальный выброс декарственного средства, например начальный уровень высвобождения, после подкожной инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8 (например, менее 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 или меньше).

162. Способ по любому из вариантов осуществления 154-159, где каждая партия из множества партий характеризуется достаточно низким содержанием спирта, так что при инъекции фармацевтический продукт обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

163. Способ согласно варианту осуществления 162, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 6 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

164. Способ согласно варианту осуществления 162, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 12 часов) после введения дозы, которая составляет менее 10-20% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

165. Способ согласно варианту осуществления 162, где низкий начальный уровень высвобождения измеряют по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов (например, первых 24 часов) после введения дозы, которая составляет менее 20-30% или меньше по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

166. Способ согласно варианту осуществления 160, где устройство может представлять собой устройство для однократного применения или устройство для многократного применения.

167. Способ согласно варианту осуществления 160 или 166, где устройство выбрано из: обычного шприца (например, шприца, содержащего иглу (например, иглу подходящего диаметра, например иглу 27 калибра)) или автоинжектора (например, снабженного пружиной шприца или шприца-ручки).

168. Способ по любому из вариантов осуществления 122-153, где предопределенное количество спирта добавляют в виде одной аликвоты.

169. Способ по любому из вариантов осуществления 122-153, где предопределенное количество спирта добавляют в виде множества аликвот.

170. Способ по любому из вариантов осуществления 122-153 или 168-169, где по меньшей мере часть способа после добавления спирта выполняют в закрытом сосуде.

171. Способ по любому из вариантов осуществления 122-153 или 168-170, где способ после добавления спирта выполняют в закрытом сосуде.

172. Способ по любому из вариантов осуществления 122-153 или 168-170, где по меньшей мере часть способа перед добавлением спирта выполняют в закрытом сосуде.

173. Способ по любому из вариантов осуществления 122-153 или 168-170, где способ перед добавлением спирта выполняют в закрытом сосуде.

174. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

175. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

176. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

177. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

178. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

179. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

180. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

181. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

182. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

183. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

184. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

185. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

186. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

187. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

188. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

189. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

190. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

191. Способ согласно варианту осуществления 144, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

192. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривающий:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), а также спирт (смесь компонент (e)-спирт), например компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенный в контакт с, например растворенный или диспергированный в спирте, например этаноле; и

(ii) объединение компонента (e), предусматривающего смесь сетмеланотида или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11)-спирт, с некоторым количеством компонента a (например, GDO), компонента b (например, соевого PC), а также компонента d (например, цитратного буфера при pH 6,4) или всех компонентов a, b и d.

193. Способ согласно варианту осуществления 192, где стадию (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде.

194. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

195. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

196. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

197. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

198. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

199. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

200. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

201. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

202. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

203. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

204. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

205. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

206. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

207. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

208. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

209. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

210. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

211. Способ согласно варианту осуществления 192, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

212. Способ получения препарата, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, или оценки кандидатного препарата, например, в отношении контроля качества или спецификации для выпуска, предусматривающий:

обеспечение значения количества EtOH в кандидатном препарате с компонентом (e), предусматривающим сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11); и

сравнение значения с эталонным значением в отношении количества EtOH;

с получением таким образом препарата с компонентом (e), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

213. Способ согласно варианту осуществления 212, дополнительно предусматривающий, в зависимости от результатов сравнения, выбор кандидатного препарата с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11).

214. Способ по любому из вариантов осуществления 212-213, где эталонное значение предусматривает диапазон, определяемый нижним и верхним значениями, например верхним и нижним значениями для вес. % EtOH, например вес. %, составляющего 10.

215. Способ согласно варианту осуществления 214, где соответствие эталонному значению предусматривает попадание в диапазон.

216. Способ согласно варианту осуществления 214, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне от 5 до 20; от 8,5 до 12,5 и от 9 до 11 вес. % EtOH, например вес. %, составляющий 10.

217. Способ согласно варианту осуществления 214, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне от 9 до 11 вес. % EtOH, например вес. %, составляющий 10.

218. Способ по любому из вариантов осуществления 212-217, предусматривающий

обеспечение значения количества EtOH во втором кандидатном препарате с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, а также

сравнение значения с эталонным значением в отношении количества EtOH.

219. Способ по любому из вариантов осуществления 212-217, предусматривающий

обеспечение значения количества EtOH в N-количестве кандидатных препаратов с компонентом (e), предусматривающим сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11); где N равно или больше чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100 или 1000; а также

сравнение значения с эталонным значением в отношении количества EtOH.

220. Способ по любому из вариантов осуществления 218-219, где количество EtOH в каждом из множества препаратов находится в пределах 5, 2, 1 или 0,5% относительно друг друга.

221. Способ по любому из вариантов осуществления 218-219, где количество EtOH в каждом из множества препаратов находится в пределах 2% относительно друг друга.

222. Способ по любому из вариантов осуществления 218-219, где количество EtOH в каждом из множества препаратов находится в пределах 0,5% относительно друг друга.

223. Способ по любому из вариантов осуществления 212-222, где первый препарат и второй препарат из множества получают в пределах 10, 20, 30, 60, 180 или 365 дней относительно друг друга.

224. Способ по любому из вариантов осуществления 212-223, где второй препарат получают менее чем через 10, 20, 30, 60, 180 или 365 дней после первого препарата.

225. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит сетмеланотид.

226. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

227. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

228. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит BIM-22511.

229. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит BIM-22287.

230. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит BIM-22512.

231. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001152C.

232. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001543C.

233. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001003C.

234. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001574C.

235. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001555C.

236. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001554C.

237. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001556C.

238. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001358C.

239. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001576C.

240. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001364C.

241. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит 001258C.

242. Способ согласно варианту осуществления 212, где препарат содержит MC4R-11.

243. Способ получения компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекционных композиции или препарата, например фармацевтического продукта, предусматривающий

получение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), EtOH, нейтральный диациллипид и/или токоферол и фосфолипид,

где один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фосфолипида добавляют после объединения компонента (e), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), и EtOH,

с получением таким образом компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекционных композиции или препарата, например фармацевтического продукта.

244. Способ согласно варианту осуществления 243, где один или оба из нейтрального диациллипида и/или токоферола и фосфолипида добавляют после того, как по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75% или все количество компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), перейдет в раствор.

245. Способ по любому из вариантов осуществления 243-244, где порядок образования смеси выглядит следующим образом:

i) компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приводят в контакт с EtOH (и, необязательно, водой или буфером);

ii) фосфолипид добавляют к смеси, полученной на i); и

iii) нейтральный диациллипид и/или токоферол добавляют к смеси, полученной на ii).

246. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат сетмеланотид.

247. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

248. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

249. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат BIM-22511.

250. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат BIM-22287.

251. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат BIM-22512.

252. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001152C.

253. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001543C.

254. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001003C.

255. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001574C.

256. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001555C.

257. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001554C.

258. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001556C.

259. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001358C.

260. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001576C.

261. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001364C.

262. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат 001258C.

263. Способ согласно варианту осуществления 243, где композиция или препарат содержат MC4R-11.

264. Способ получения фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривающий следующие стадии в следующем порядке:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), а также спирт (смесь компонент (e)-спирт), например сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенный в контакт с, например растворенный или диспергированный в спирте, например этаноле; и

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или некоторым количеством всех компонентов а, b и d;

с получением таким образом фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта со сетмеланотидом; сетмеланотидом в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотидом в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотидом в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

265. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

266. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

267. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

268. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

269. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

270. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

271. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

272. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

273. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

274. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

275. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

276. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

277. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

278. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

279. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

280. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

281. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

282. Способ согласно варианту осуществления 264, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

283. Способ получения фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид, предусматривающий следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид и спирт (смесь сетмеланотид-спирт), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; а также

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или некоторым количеством всех компонентов а, b и d;

с получением таким образом фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; например фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

284. Способ получения фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривающий следующие стадии в следующем порядке:

(i) обеспечение смеси на основе компонента (e), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), спирта и компонента d, например полярного растворителя, например буфера (смесь компонент (e)-спирт-буфер), например компонента (e), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенного в контакт, например растворенного или диспергированного в, со спиртом, например этанолом, и буфером; и

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством одного или нескольких компонентов a, например GDO, и b, например соевого РС;

с получением таким образом фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

285. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

286. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

287. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

288. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

289. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

290. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

291. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

292. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

293. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

294. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

295. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

296. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

297. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

298. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

299. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

300. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

301. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

302. Способ согласно варианту осуществления 284, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

303. Способ получения фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид, предусматривающий следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; спирт и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь сетмеланотид-спирт-буфер), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством компонента а (например, GDO) и компонента b (например, соевого PC) или некоторым количеством всех компонентов а и b;

с получением таким образом фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; например фармацевтического продукта с компонентом (e), предусматривающим сетмеланотид, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

304. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, и где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), а также дополнительное количество спирта (смесь компонент (e)-спирт), например компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; и

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт с некоторым количеством компонентов a, b и d или всех компонентов a, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

305. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

306. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

307. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

308. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

309. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

310. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

311. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

312. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

313. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

314. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

315. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

316. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

317. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

318. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

319. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

320. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

321. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

322. Способ согласно варианту осуществления 304, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

323. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида, компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, и где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид и дополнительное количество спирта (смесь сетмеланотид-спирт), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; и

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт с некоторым количеством компонентов a, b и d или всех компонентов a, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

324. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого РС), компонента d (например, полярного растворителя, например буфера, например цитратного буфера при рН 6,4) и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), а также дополнительное количество спирта (смесь компонент (e)-спирт), например компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; и

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или всех компонентов а, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

325. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

326. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

327. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

328. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

329. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

330. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

331. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

332. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

333. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

334. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

335. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

336. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

337. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

338. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

339. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

340. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

341. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

342. Способ согласно варианту осуществления 324, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

343. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида; компонента a (например, GDO), компонента b (например, соевого PC), компонента d (например, полярного растворителя, например буфера, например цитратного буфер при pH 6,4) и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид и дополнительное количество спирта (смесь сетмеланотид-спирт), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом; и

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт с некоторым количеством компонента а (например, GDO), компонента b (например, соевого PC) и компонента d (например, цитратного буфера при рН 6,4) или всех компонентов а, b и d;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

344. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при pH 6,4 (смесь компонент (e)-буфер), например компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при pH 6,4; и

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством компонентов а и b или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а, компонент b, компонент d, а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

345. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

346. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

347. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

348. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

349. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

350. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

351. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

352. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

353. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

354. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

355. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

356. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

357. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

358. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

359. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

360. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

361. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

362. Способ согласно варианту осуществления 344, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

363. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида, компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид, дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь сетмеланотид-спирт-буфер), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт-буфер с некоторым количеством компонентов а и b или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а, компонент b, компонент d и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

364. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, предусматривающий

объединение, в указанном порядке, компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при pH 6,4 (смесь компонент (e)-спирт-буфер), например компонент (e), предусматривающий сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11), приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при pH 6,4; и

(ii) объединение смеси компонент (е)-спирт-буфер с некоторым количеством компонента а (например, GDO) и компонента b (например, соевого PC) или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый РС), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4), а также предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

365. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

366. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

367. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

368. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

369. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

370. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

371. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

372. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

373. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

374. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

375. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

376. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

377. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

378. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

379. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

380. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

381. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

382. Способ согласно варианту осуществления 364, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

383. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, предусматривает

объединение, в указанном порядке, сетмеланотида, компонента а, компонента b, компонента d и дополнительного количества спирта, где с помощью дополнительного количества спирта получают в результате предопределенное количество спирта в фармацевтическом продукте, где указанный порядок предусматривает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид, дополнительное количество спирта и компонент d, например полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4 (смесь сетмеланотид-спирт-буфер), например сетмеланотид, приведенный в контакт, например растворенный или диспергированный в, со спиртом, например этанолом, и цитратным буфером при рН 6,4; а также

(ii) объединение смеси сетмеланотид-спирт-буфер с некоторым количеством компонента а (например, GDO) и компонента b (например, соевого PC) или всех компонентов а и b;

где (i), (ii) или (i) и (ii) выполняют в закрытом сосуде, с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, компонент а (например, GDO), компонент b (например, соевый PC), компонент d (например, полярный растворитель, например буфер, например цитратный буфер при рН 6,4) и предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

384. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривающий следующие стадии в следующем порядке:

i) объединение некоторого количества одного или нескольких (например, всех) компонентов a, b, c и d;

ii) обеспечение для данной смеси компонента (e), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11); и

iii) смешивание смеси из (i) и (ii) в течение определенного количества времени для растворения или диспергирования компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11);

с получением таким образом фармацевтического продукта с компонентом (е), представляющим собой сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

385. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

386. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

387. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

388. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

389. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

390. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

391. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

392. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

393. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

394. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

395. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

396. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

397. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

398. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

399. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

400. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

401. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

402. Способ согласно варианту осуществления 384, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

403. Способ по любому из вариантов осуществления 384-402, где смешивание выполняют в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 часов.

404. Способ по любому из вариантов осуществления 384-402, где смешивание выполняют в течение 1-30 часов.

405. Способ по любому из вариантов осуществления 384-402, где смешивание выполняют в течение не более 30, 40 или 50 часов.

406. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, предусматривающий следующие стадии в следующем порядке:

i) объединение количества одного или нескольких (например, всех) из компонентов a, b, d и компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11);

ii) обеспечение для данной смеси предопределенного количества компонента с; а также

iii) смешивание смеси из (i) и (ii) в течение определенного количества времени для растворения или диспергирования компонента (е), предусматривающего сетмеланотид или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11);

с получением таким образом фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, например фармацевтического продукта, содержащего компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, содержащего предопределенное количество спирта, например 10 вес. % спирта, например этанола.

407. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

408. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

409. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P, например, в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

410. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

411. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

412. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

413. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

414. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

415. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

416. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

417. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

418. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

419. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

420. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

421. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

422. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

423. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

424. Способ согласно варианту осуществления 406, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

425. Способ по любому из вариантов осуществления 406-424, где смешивание выполняют в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 часов.

426. Способ по любому из вариантов осуществления 406-424, где смешивание выполняют в течение 1-30 часов.

427. Способ по любому из вариантов осуществления 406-424, где смешивание выполняют в течение не более 30, 40 или 50 часов.

428. Множество препаратов, например первый препарат, второй препарат, третий препарат или более, фармацевтического продукта с компонентом (е), представляющим собой сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, причем каждый препарат из множества характеризуется количеством EtOH, которое попадает в предопределенный диапазон, например множество препаратов, полученных посредством способа согласно одному или нескольким вариантам осуществления 65-427.

429. Множество препаратов фармацевтического продукта, содержащих компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, согласно варианту осуществления 428, где количество EtOH в каждом из множества препаратов составляет в пределах 2, 1, или 0,5% по весу относительно друг друга.

430. Множество препаратов фармацевтического продукта, содержащих компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, согласно варианту осуществления 428, где количество EtOH в каждом из множества препаратов составляет в диапазоне 10% +/-5, 10% +/-4, 10% +/-3, 10% +/-2 или 10% +/-1 по весу относительно друг друга.

431. Множество препаратов фармацевтического продукта с компонентом (е), предусматривающим сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, по любому из вариантов осуществления 428-430, где первый препарат и второй препарат из множества получают в пределах 10, 20, 30, 60, 180 или 365 дней относительно друг друга.

432. Множество препаратов фармацевтического продукта, содержащих компонент (е), предусматривающий сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, согласно вариантам осуществления 428-431, где второй препарат получают менее чем через 10, 20, 30, 60, 180 или 365 дней после первого препарата.

433. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит сетмеланотид.

434. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

435. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит MC4RA_P, например, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

436. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит BIM-22511.

437. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит BIM-22287.

438. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит BIM-22512.

439. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001152C.

440. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001543C.

441. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001003C.

442. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001574C.

443. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001555C.

444. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001554C.

445. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001556C.

446. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001358C.

447. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001576C.

448. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001364C.

449. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит 001258C.

450. Способ согласно варианту осуществления 428, где множество препаратов содержит MC4R-11.

451. Способ обеспечения компонента (е), предусматривающего сетмеланотид; сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции, субъекту, предусматривающий введение субъекту и эффективное количество фармацевтического продукта по любому из вариантов осуществления 1-450 или фармацевтического продукта, полученного с помощью одного или нескольких способов согласно вариантам осуществления 65-427.

452. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид.

453. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции, сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента, сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента или сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

454. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит MC4RA_P (например, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C или MC4R-11) в качестве единственного активного ингредиента, в качестве единственного активного ингредиента для инъекции, в качестве активного фармацевтического ингредиента или в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции.

455. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит BIM-22511.

456. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит BIM-22287.

457. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит BIM-22512.

459. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001152C.

460. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001543C.

461. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001003C.

462. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001574C.

463. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001555C.

464. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001554C.

465. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001556C.

466. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001358C.

467. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001576C.

468. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001364C.

469. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит 001258C.

470. Способ согласно варианту осуществления 451, где фармацевтический продукт содержит MC4R-11.

471. Способ согласно варианту осуществлению 451, где субъект характеризуется или подвергается риску возникновения нарушения, реагирующего на модуляцию рецептора меланокортина-4 (MC4R).

472. Способ согласно варианту осуществления 471, где нарушение выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, мужской эректильной дисфункции, женского сексуального нарушения, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, нарушений, обусловленных злоупотреблением различными веществами, в том числе алкоголизмом, нарушений пищевого поведения, кахексии, воспаления или тревожности, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Барде-Бидля и синдрома Альстрема.

473. Способ согласно варианту осуществления 472, где нарушение представляет собой ожирение.

474. Способ согласно варианту осуществления 472, где нарушение представляет собой диабет 1 типа.

475. Способ согласно варианту осуществления 472, где нарушение представляет собой диабет 2 типа.

476. Способ согласно варианту осуществления 472, где нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли.

477. Способ согласно варианту осуществления 472, где нарушение представляет собой синдром Барде-Бидля.

478. Способ согласно варианту осуществления 472, где нарушение представляет собой синдром Альстрема.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Фармакинетика составов на основе сетмеланотида

Варианты осуществления фармацевтического продукта с длительным, например пролонгированным, высвобождением, раскрытого в данном документе, характеризуются желательными фармакокинетическими свойствами, например сниженной C_max без изменений или увеличения площади под кривой (AUC).

Способы

Одиннадцать различных составов фармацевтического продукта получали и оценивали в отношении их фармакокинетических свойств in vivo у обезьян макака-крабоеда. Составы 5A-5D описаны в таблице 2. Составы 3A и 4A описаны в таблице 3. Составы 1A-1E описаны в таблице 4.

Для каждого состава фармацевтического продукта шестерым самцам макака-крабоеда дозировали одну SC инъекцию либо 0,5 мг/кг (составы 1A-1C, 3A-4A и 5A-5C), либо 1,5 мг/кг (составы 1D-1E и 5D). От девяти до одиннадцати серийных образцов крови (приблизительно 0,8 мл/образец) отбирали у каждого субъекта в течение периода от 48 до 240 часов. Плазму крови (содержащую 1% ингибитора протеазы HALT™) собирали, замораживали и отправляли в Worldwide Clinical Trials, Остин, штат Техас, США для анализа. Образцы плазмы крови обезьян анализировали в отношении пептида. Способ, используемый в этом исследовании, был подтвержден для диапазона от 5,00 до 2000 нг/мл на основе анализа 0,100 мл плазмы крови. Количественное определение проводили с использованием регрессионного анализа взвешенных линейных наименьших квадратов 1/x2, полученных из калибровочных стандартов.

Результаты

На фиг. 1А и 1В показаны данные о средней концентрации для SC инъекции фармацевтического продукта 1А-1С, 5А-5С и 3А/4А и введение SC инфузии из предыдущего исследования. SC инфузия состава на основе пептидов (3А и 4А) показала низкую C_max и большую AUC, тогда как SC инъекция того же фармацевтического продукта показала более высокую C_max и намного меньшую AUC.

На фиг. 2А и 2В показаны данные о средней концентрации фармацевтических продуктов 1D-1E, 5D и данные в отношении SC инфузии с нормированной дозой из предыдущего исследования. Как на фиг. 2A и 2B, SC инфузия фармацевтического продукта показала низкую C_max и большую AUC. Фармацевтический продукт 1D, 1E и 5D характеризовался профилями зависимости концентрации от времени с начальным пиком через 2 часа, вторичным пиком или плато между 48 и 96 часами, а затем медленно уменьшающимся между 96 и 240 часами. Из данных видно, что такие дозы фармацевтического продукта обеспечивают начальный длительный выброс лекарственного средства сразу после SC инъекции. За начальным выбросом следует период непрерывного высвобождения и последующий период от 24 до 48 часов, когда скорость высвобождения фармацевтического продукта немного увеличивается.

Таблица 2. Составы 5A-5D, применяемые в примере 1

PK группа Описание PK лечения Целевая доза (мг/кг) 5A 1,85/38,08/38,08/10/10/2
RYM/SPC/GDO/EtOH/PG/P80 0,5 5B 1,85/37,58/37,58/10/10/3
RYM/SPC/GDO/EtOH/PG/P80 0,5 5C 1,85/37,08/37,08/10/10/4
RYM/SPC/GDO/EtOH/PG/P80 0,5 5D 3,74/42,13/42,13/10/2
RYM/SPC/GDO/EtOH/Ca буфер pH 6,4 (EDTA) 1,5

Таблица 3. Составы 3A и 4A, применяемые в примере 1

PK группа Описание PK лечения Целевая доза (мг/кг) 3A 10 мг/мл RM-493 0,5 4A 10 мг/мл RM-493 0,5

Таблица 4. Составы 1A-1E, применяемые в примере 1

PK группа Описание PK лечения Целевая доза (мг/кг) 1A 2/39/39/7,5/7,5/5
RYM/SPC/GDO/EtOH/PG/P80 0,5 1B 2,02/33,99/33,99/15/15
RYM/SPC/GDO/EtOH/WFI 0,5 1C 2/39/39/10/10
RYM/SPC/GDO/EtOH/PG 0,5 1D 3,95/40,53/40,53/7,5/7,5
RYM/SPC/GDO/EtOH/PG 1,5 1E 4,04/42,98/42,98/10
RYM/SPC/GDO/EtOH 1,5

RYM= сетмеланотид; SPC=соевый фосфатидилхолин; GDO=глицериндиолеат; EtOH=этанол; PG=пропиленгликоль; P80= полисорбат 80; WFI=вода для инъекции, содержит 0,1 мг/мл EDTA

Пример 2. Фармакинетика составов на основе сетмеланотида

С целью оценки фармакокинетики сетмеланотида, было проведено исследование, состоящее из двух частей, включающее введение одной дозы (часть A) и введение нескольких доз (часть B) здоровым субъектам с ожирением.

Часть A представляла собой плацебо-контролируемое исследование с возрастающей дозой, включающее до 3 последовательных групп. Для каждой группы 10 субъектам с ожирением в нормальном состоянии с хорошим здоровьем в возрасте от 21 до 54 лет были назначены случайным образом виды лечения, что предусматривало 8 субъектов, получавших лечение активным соединением, и 2 субъекта, получавших лечение плацебо. Данные, полученные из части A, использовали для определения дозы и схемы дозирования для части B. В части B 12 нормальных здоровых пациентов с ожирением были случайным образом распределены на группы, предусматривающие 6 пациентов, получавших лечение активным соединением, и 6 пациентов, получавших лечение плацебо. Субъекты получали один раз в неделю подкожную инъекцию назначенного состава в течение 4 недель. Пациентов в части B помещали в клиническое отделение на 28 дней.

Сетмеланотид составляли в стерильной жидкой полярной липидной фазе, состоящей из соевого фосфатидилхолина, глицериндиолеата, этанола и цитратного буфера. Концентрации каждого компонента в составе обобщены в таблице 5. Не ограничиваясь какой-либо теорией, состав на основе сетмеланотида характеризуется механизмом длительного действия, где при инъекции подкожно водная жидкость организма поглощается липидной фазой с образованием гелеобразного депо, состоящего из жидких кристаллов, образованных in situ.

Таблица 5. Компоненты составов для исследования PK

Компонент Функция Количество
(мг на флакон) Сетмеланотид (в виде чистого пептида) Активный фармацевтический ингредиент 30,00 Цитратный буфер/pH 6,4 [a] Сорастворитель 20,00 Этанол Сорастворитель 105,00 Соевый фосфатидилхолин Структурообразующий липид 419,80 Глицериндиолеат Структурообразующий липид 419,80 Азот Барботирующий газ (технологическая добавка) в достаточном количестве

Часть A (фаза с однократной дозой)

10 субъектов с ожирением в нормальном состоянии регистрировали для каждого уровня дозы Части A; 8 получили активное лекарственное средство, а 2 получили плацебо. В фазе с однократной дозой применяли 3 уровня дозы, которые вводили в соответствии со схемой последовательного повышения дозы. Вводимые однократные дозы сетмеланотида были представлены в последовательности: 2,5 мг, 10 мг и 30 мг. Концентрации сетмеланотида анализировали и оценивали безопасность до начала следующего более высокого уровня дозы. Лекарственное средство вводили подкожно утром в день введения дозы. Образцы крови собирали до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30 и 36 часов после введения дозы (в клинике), затем примерно через 48, 60, 72, 96, 120, 168, 240 и 336 часов после введения дозы амбулаторно. На основании анализа PK первой дозы были включены дополнительные образцы крови для дозы 30 мг через 21 (480 часов) и 28 (648 часов) дней после введения дозы. Фактические данные времени сбора крови были записаны.

Среднюю концентрацию сетмеланотида для каждого образца при всех трех уровнях дозы определяли количественно, и она представлена на фиг. 3. Как правило, сетмеланотид проявлялся в самое раннее время забора образца плазмы крови (0,5 часа) и медленно повышался до максимальных концентраций приблизительно через 4 часа после введения дозы. Уровни сетмеланотида в плазме крови были измеряемыми в течение 2 недель или более после введения дозы. Из полулогарифмического графика конечные фазы доз 10 мг и 30 мг кажутся линейными и параллельными. Тем не менее, среднее значение профиля для дозы 2,5 мг указывает на то, что концентрации сетмеланотида в плазме крови были значительно ниже по сравнению с другими двумя обработками, а концентрации снижались до уровней ниже количественного выявления от 24 до 96 часов после введения дозы. Все значения для дозы 2,5 мг были определены как такие, которые составляют ниже количественного выявления через 96 часов (через 4 дня после введения дозы).

Часть B (фаза с многократными дозами)

Двенадцать (12) субъектов с ожирением были зачислены в часть B; 6 получали активное лекарственное средство, и 6 получали плацебо. На основании результатов, полученных в части A, в качестве дозы для части B была выбрана доза сетмеланотида 10 мг один раз в неделю. Субъектов содержали в клиническом учреждении в течение всех 4 недель исследования. Соответствующие субъекты поступали в клинику вечером перед первой дозой. Субъекты, которым назначено активное лечение, получали подкожно 10 мг сетмеланотида утром в день 1. Субъекты на плацебо получали такой же объем инъекции плацебо, что и объем, составляющий лечение активным средством. Субъекты голодали с вечера накануне до 4 часов после введения дозы. Им обеспечивали стандартные блюда с низким содержанием жира. Субъектам также вводили в дни 8, 15 и 22 дозу, предусмотренную лечением, данного в день 1.

Образцы крови собирали один раз до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 168, 240 и 336 часов в течение недели 1 и в течение недели 4. Регистрировали фактическое время сбора образцов. Кроме того, образцы крови отбирали один раз до введения доз для определения остаточных концентраций сетмеланотида для оценки достижения устойчивого состояния.

Остаточные концентрации сетмеланотида для шести субъектов во время фазы с многократными дозами части B показаны на фиг. 4. При визуальном осмотре оказалось, что устойчивое состояние было достигнуто в течение 4 недели после 4 еженедельных доз исследуемого состава.

Заключение

Цели данного исследования в отношении PK заключались в оценке PK характеристик исследуемого инъецируемого состава на основе сетмеланотида, разработанного для однократного еженедельного введения. Результаты этого исследования показали, что при введении однократной дозы не происходило раннего эффекта выброса или сброса дозы. Абсорбция сетмеланотида начиналась вскоре после инъекции с минимальным или отсутствующим временем задержки. Средние концентрации C_max составляли 2,92, 11,5 и 34,1 нг/мл, а средние значения t_max составляли 3,5, 4,0 и 6,0 ч для доз 2,5, 10 и 30 мг соответственно. Средние значения AUC_∞ составляли 92,9, 1142 и 3474 ч*нг/мл соответственно. Для дозы 2,5 мг концентрации сетмеланотида были измеряемыми в течение 24-72 часов после введения дозы. Напротив, профили для доз 10 мг и 30 мг были определены по прошествии 168 часов. Значения длительности периода полувыведения для доз 10 и 30 мг (средние значения составляли 123 и 159 ч соответственно) указывают на то, что абсорбция все еще происходила в течение недели после введения дозы. Кроме того, C_max была приблизительно пропорциональна в диапазоне доз от 2,5 до 30 мг. AUC_∞ была пропорциональна для доз 10 мг и 30 мг. AUC_∞ для дозы 2,5 мг была менее чем пропорциональна, потому что концентрации в плазме крови были не определяемыми через 24-72 часа.

При введении многократных доз обеспечение сетмеланотида в виде дозы 10 мг один раз в неделю в течение 4 недель приводило к среднему значению C_max 11,4 мг/мл при медианной величине t_max 4 часа. Не наблюдали отставания в абсорбции, и концентрация сетмеланотида снижалась в течение 1-недельного интервала дозирования до средней концентрации через 168 часов, составляющей 2,92 нг/мл. Среднее значение AUC_τ для недели 4 было сходным по величине со средним значением AUC_∞ для недели 1, а индекс накопления для сетмеланотида составлял 1,46.

Пример 3. Анализ стабильности составов на основе сетмеланотида

Компоненты иллюстративных составов на основе сетмеланотида изменяли с целью оценить их влияние на стабильность сетмеланотида с течением времени. В первом исследовании составы на основе сетмеланотида получали, как описано в примере 2, при концентрации сетмеланотида 30 мг/мл, с применением различных форм GDO: 1) GDO коммерческой чистоты; 2) GDO коммерческой чистоты, который был дополнительно очищен для удаления соединений жирных кислот; и 3) синтетический GDO. Составы хранили в стеклянных шприцах объемом 1 мл, снабженных шприцами с покрытием из нержавеющей стали и резиновыми поршнями при 40°С, до трех месяцев. Образцы извлекали из каждого шприца с течением времени и количественно определяли распад сетмеланотида с помощью HPLC, как показано на фиг. 5. Как показано, составы, полученные с применением синтетического GDO, демонстрировали меньшее количество распада сетмеланотида по сравнению с таковым в других испытанных составах.

Влияние концентрации EDTA на распад сетмеланотида было также изучено во втором исследовании. Получали шприцы, содержащие составы на основе сетмеланотида с более высоким содержанием EDTA вместе с GDO из различных источников, и количественно определяли распад сетмеланотида с помощью HPLC с течением времени. Результаты этого исследования представлены на фиг. 6, и указывают на то, что более высокие концентрации EDTA оказывают небольшое влияние на стабильность сетмеланотида в присутствии либо GDO коммерческой чистоты, либо синтетического GDO.

В третьем исследовании изучали влияние концентраций сетмеланотида и EDTA в присутствии синтетического GDO. Составы, содержащие 15 мг/мл сетмеланотида, демонстрировали более высокие уровни распада по сравнению с составами с 30 мг/мл, и увеличение концентрации EDTA, по-видимому, оказывало больший эффект при снижении концентрации сетмеланотида (см. фиг. 7).

В настоящем изобретении представлен, по меньшей мере частично, фармацевтический продукт, содержащий: сетмеланотид (также известный как RM493); сетмеланотид в качестве единственного активного фармацевтического ингредиента, составленного для инъекции; сетмеланотид в качестве единственного активного ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента; сетмеланотид в качестве активного фармацевтического ингредиента для инъекции или другую фармацевтическую композицию, которая характеризуется первичным механизмом действия на рецептор MC4 как агонист (называемый в данном документе MC4RA_P), например, вспомогательное вещество, представляющее собой липид, и/или фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтический продукт, описанный в данном документе, обеспечивает длительное высвобождение сетмеланотида или другой фармацевтической композиции, что может привести к более желательному фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю при введении. 6 н. и 47 з.п. ф-лы, 9 ил., 5 табл., 3 пр.

1. Фармацевтический продукт в форме инъецируемой композиции, содержащий:

a) глицериндиолеат;

b) фосфатидилхолин;

c) спирт;

d) необязательно, водный буфер; и

e) сетмеланотид.

2. Фармацевтический продукт по п. 1, где спирт содержит этанол.

3. Фармацевтический продукт по п. 2, где этанол предоставлен в количестве, которое достаточно для обеспечения растворимости сетмеланотида, составляющей по меньшей мере 10 мг/г, 20 мг/г или 30 мг/г.

4. Фармацевтический продукт по п. 2, где количество этанола в % по весу составляет от 1 до 20% по весу.

5. Фармацевтический продукт по п. 2, где количество этанола содержит инъекцию инъецируемой композиции с помощью устройства субъектом, например субъектом.

6. Фармацевтический продукт по п. 2, где количество этанола в % по весу составляет менее 20%, 15% или 10%.

7. Фармацевтический продукт по п. 2, где количество этанола обеспечивает вязкость инъецируемой композиции достаточно низкой для того, чтобы ее можно было доставлять с помощью устройства.

8. Фармацевтический продукт по п. 2, где количество этанола обеспечивает при инъекции начальный выброс сетмеланотида после инъекции, где начальный выброс сетмеланотида обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8.

9. Фармацевтический продукт по п. 2, где количество этанола обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида из инъецируемой композиции при инъекции.

10. Фармацевтический продукт по п. 5, где устройство может представлять собой устройство для однократного применения или устройство для многократного применения.

11. Фармацевтический продукт по п. 5, где устройство выбрано из обычного шприца или автоинжектора.

12. Фармацевтический продукт по п. 1, где водный буфер содержит цитратный буфер, где pH цитратного буфера необязательно составляет 6,4.

13. Фармацевтический продукт по п. 1, где водный буфер содержит моногидрат лимонной кислоты.

14. Фармацевтический продукт по п. 1, где водный буфер содержит дополнительный компонент, содержащий антиоксидант или средство, которое обеспечивает химическую и физическую стабильность сетмеланотида.

15. Фармацевтический продукт по п. 14, где антиоксидант представляет собой EDTA.

16. Фармацевтический продукт по п. 1, где водный буфер содержит моногидрат лимонной кислоты, двунатриевую соль EDTA и воду.

17. Фармацевтический продукт по п. 1, где сетмеланотид присутствует в виде хлористой соли.

18. Фармацевтический продукт по п. 1, где весовое соотношение a:b составляет 70:30, 65:45, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55 или 40:60.

19. Фармацевтический продукт по п. 1, где компонент а составляет 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу от общего веса компонентов а, b и с в растворе.

20. Фармацевтический продукт по п. 1, где компонент b составляет 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу от общего веса компонентов а, b и с в растворе.

21. Фармацевтический продукт по п. 1, где компонент с составляет 0,5-50%, 2-30% или 5-20% по весу от общего веса компонентов а, b и с в растворе.

22. Фармацевтический продукт по п. 1, где водный буфер содержит цитратный буфер.

23. Фармацевтический продукт по п. 1, где водный буфер содержит цитратный буфер, содержащий EDTA и имеющий pH, равный 6,4.

24. Фармацевтический продукт по п. 1, содержащий на один миллилитр композиции:

420 +/-20% мг глицериндиолеата (GDO);

420 +/-20% мг фосфатидилхолина;

105 +/-20% мг этанола;

20 +/-20% мг цитратного буфера и

30 +/-20% мг сетмеланотида.

25. Фармацевтический продукт по п. 1, содержащий:

глицериндиолеат, представляющий собой компонент а, в количестве 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

фосфатидилхолин, представляющий собой компонент b, в количестве, составляющем 20-80%, 30-70%, 33-60% или 38-43% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

этанол, представляющий собой компонент с, в количестве 0,1-35%, 5-20%, 8-15% или 9-11% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции;

водный буфер, представляющий собой компонент d, в количестве 0,5-10%, 1-5% или 1-3% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции и

сетмеланотид в количестве 0,1-10%, 0,2-8%, 0,5-6%, 1-4% по весу компонентов a, b и c; компонентов a, b, c и d или компонентов a, b, c, d и e композиции.

26. Фармацевтический продукт по п. 1, который при приведении в контакт с водной средой образует или способен образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую структуру.

27. Фармацевтический продукт по п. 1, где вязкость:

(i) обеспечивает доставку с помощью устройства, необязательно, где устройство представляет собой шприц с тонкой иглой;

(ii) обеспечивает первоначальный выброс сетмеланотида из инъецируемой композиции после инъекции, где первоначальный выброс сетмеланотида обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8; или

(iii) обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида из инъецируемой композиции при инъекции.

28. Фармацевтический продукт по п. 1, где при инъекции субъекту:

(i) первоначальный выброс сетмеланотида из инъецируемой композиции после инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8; или

(ii) инъецируемая композиция обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида.

29. Фармацевтический продукт по п. 28, где низкий начальный уровень высвобождения измеряется по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов после введения дозы, которая составляет менее 10% по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

30. Стандартная лекарственная форма, содержащая инъецируемую композицию по п. 1.

31. Стандартная лекарственная форма по п. 30, содержащая по меньшей мере 2, 1,8, 1,6, 1,4, 1,2, 1, 0,8, 0,6, 0,4 или 0,2 мл инъецируемой композиции.

32. Стандартная лекарственная форма по п. 30, размещенная в герметичной оболочке.

33. Стандартная лекарственная форма по п. 30, размещенная в инъекционном устройстве.

34. Стандартная лекарственная форма по п. 33, где устройство выбрано из обычного шприца или автоинжектора.

35. Стандартная лекарственная форма по п. 30, содержащая 10-70; 20-60, 25-50; 25-40 или 25-35 мг сетмеланотида.

36. Стандартная лекарственная форма по п. 30, содержащая 40, 35 или 30 мг сетмеланотида.

37. Стандартная лекарственная форма по п. 30, где композиция является подходящей для инъекции.

38. Стандартная лекарственная форма по п. 30, где вязкость:

(i) обеспечивает доставку с помощью устройства, необязательно, где устройство представляет собой шприц с тонкой иглой;

(ii) обеспечивает первоначальный выброс при инъекции сетмеланотида из инъецируемой композиции после инъекции, где первоначальный выброс сетмеланотида обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8; или

(iii) обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида инъецируемой композиции при инъекции.

39. Стандартная лекарственная форма по п. 30, где при инъекции субъекту:

(i) первоначальный выброс сетмеланотида из инъецируемой композиции после инъекции обеспечивает отношение максимальной концентрации (C_max) в плазме крови к минимальной концентрации (C_min) в плазме крови до введения следующей дозы менее 8; или

(ii) инъецируемая композиция обеспечивает низкий начальный уровень высвобождения сетмеланотида.

40. Стандартная лекарственная форма по п. 30, где низкий начальный уровень высвобождения измеряется по частичной площади под кривой концентрации лекарственного средства в течение первых часов после введения дозы, которая составляет менее 10% по сравнению с площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени при 7-дневном интервале дозирования в стационарном состоянии.

41. Способ получения фармацевтического продукта, составленного для инъекции, содержащего сетмеланотид, где способ включает:

i) обеспечение смеси сетмеланотида, первого количества этанола (EtOH) и одного или нескольких из следующих:

a) глицериндиолеат;

b) фосфатидилхолин;

c) этанол и

d) водный буфер и

ii) добавление второго количества этанола (EtOH),

с получением таким образом фармацевтического продукта, составленного для инъекции, содержащего сетмеланотид.

42. Способ по п. 41, где обеспечение включает образование смеси.

43. Способ по п. 41, где добавление второго количества этанола (EtOH) приводит к тому, что количество этанола (EtOH) в фармацевтическом продукте соответствует эталонному значению.

44. Способ по п. 43, где эталонное значение представляет собой значение в диапазоне от 5 до 20; от 8,5 до 12,5 и от 9 до 11 вес. % этанола (EtOH).

45. Способ по п. 41, предусматривающий обеспечение количества компонентов, добавляемых к смеси.

46. Способ по п. 41, предусматривающий:

получение смеси, содержащей сетмеланотид, этанол (EtOH), глицериндиолеат и фосфатидилхолин,

где один или оба из глицериндиолеата и фосфатидилхолина добавляют после объединения сетмеланотида и этанола (EtOH),

с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, составленного для инъекции.

47. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, составленного для инъекции, содержащего сетмеланотид, глицериндиолеат, фосфатидилхолин, цитратный буфер и количество этанола, где количество этанола предоставлено в количестве, достаточном для обеспечения растворимости сетмеланотида по меньшей мере 10 мг/г, 20 мг/г или 30 мг/г, где способ включает:

объединение в любом порядке сетмеланотида, глицериндиолеата, фосфатидилхолина, цитратного буфера и количества этанола с образованием смеси,

с получением таким образом фармацевтического продукта, составленного для инъекции, содержащего сетмеланотид, глицериндиолеат, фосфатидилхолин, цитратный буфер и количество этанола.

48. Способ по п. 47, где количество этанола добавляют в виде одной аликвоты.

49. Способ по п. 47, где количество этанола добавляют в виде множества аликвот.

50. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, составленного для инъекции, где способ включает следующие стадии по порядку:

(i) обеспечение смеси, содержащей сетмеланотид, этанол и цитратный буфер; и

(ii) объединение смеси с некоторым количеством глицериндиолеата и фосфатидилхолина;

с получением таким образом фармацевтического продукта, содержащего сетмеланотид, составленного для инъекции.

51. Способ доставки сетмеланотида, где у субъекта имеется или существует риск возникновения нарушения, реагирующего на модуляцию рецептора меланокортина-4 (MC4R), где способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтического продукта по п. 1.

52. Способ по п. 51, где нарушение представляет собой ожирение.

53. Способ по п. 51, где нарушение представляет собой синдром Прадера-Вилли.