ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] В данной заявке заявлен приоритет предварительной заявки на патент США № 62/926935, поданной 28 октября 2019 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Данное описание относится к готовому для применения имплантату для подкожной или внутрикожной инъекции, который можно использовать для людей в реконструктивной или пластической хирургии и в косметической дерматологии в качестве дермального филлера, применяемого для заполнения морщин, заполнения тонких морщин, заполнения трещин кожи, заполнения рубцов, заполнения гингивальной ткани, скульптурирования различных областей тела и моделирования лица.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Автор данной заявки выпускает продукт под торговым названием SCULPTRA, который поставляется в виде стерильного лиофилизированного порошка в стеклянном флаконе, причем каждый флакон содержит поли-L-молочную кислоту (PLLA), карбоксиметилцеллюлозу натрия (КМЦ) и маннит. Перед введением содержимое флакона необходимо разбавлять, добавляя во флакон водный раствор или воду. См. патенты США № 7731758 и 8414657.
[0004] Необходимость разведения содержимого флакона приводит к возможной ошибке контаминации, если объем жидкости, добавляемой во флакон, не является асептическим, или в случае несоответствия концентрации конечного продукта при использовании слишком большого или слишком малого объема для разбавления содержимого флакона.
[0005] Задача данного изобретения заключается в исключении возможности ошибки или несоответствия при разбавлении содержимого флакона и в дополнительной стабилизации готового для применения продукта при хранении до введения в форме, готовой для применения, посредством устранения вспенивания и осаждения готового для применения продукта.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Данное изобретение, в целом, относится к стабильным, готовым для применения имплантатам для инъекций и к способам осуществления реконструктивной или эстетической дерматологической операции с применением указанного имплантата.
[0007] В одном аспекте данное описание относится к композиции, содержащей: (a) микросферы или микрочастицы по меньшей мере одного полимера неживотного происхождения, выбранного из группы, состоящей из полимеров молочной кислоты, полимеров гликолевой кислоты и сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты; (b) гидрогель, содержащий воду и гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы; и (c) полисорбат 80 в количестве от 0,05% до 1% по массе.
[0008] В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер представляет собой молочную кислоту, выбранную из поли-L-молочной кислоты, поли-D-молочной кислоты и их смесей. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер представляет собой поли-L-молочную кислоту. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 5 мг/мл до 50 мг/мл.
[0009] В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. В некоторых аспектах карбоксиметилцеллюлоза представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 0,5% до 4% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве 2% по массе. В некоторых аспектах полисорбат 80 присутствует в количестве 0,05% по массе.
[0010] В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее 100 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее 60 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость от 5 до 45 мПа⋅с.
[0011] В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и полисорбатом 80 составляет от 100:1 до 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и полисорбатом 80 составляет от 50:1 до 10:1.
[0012] В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы являются биорассасывающимися. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы являются биорассасывающимися в течение от около 1 года до около 3 лет.
[0013] В некоторых аспектах предложенная композиция содержит микросферы или микрочастицы в концентрации от 5 до 20 мг/мл. В некоторых аспектах предложенная композиция содержит микросферы или микрочастицы в концентрации от 17 до 18 мг/мл. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют размер от около 20 до 100 мкм. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют медианный размер около 40 мкм. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от 70 до 500 кДа. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от 70 до 200 кДа.
[0014] В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит местный анестетик. В некоторых аспектах местный анестетик представляет собой местный анестетик амидного типа или сложноэфирного типа. В некоторых аспектах местный анестетик выбран из группы, состоящей из: бупивакаина, бутаниликаина, картикаина, цинхокаина (дибукаина), клибукаина, этилпарапиперидиноацетиламинобензоата, этидокаина, лигнокаина (лидокаина), мепивакаина, оксетазаина, прилокаина, ропивакаина, толикаина, тримекаина, вадокаина, артикаина, левобупивакаина, амилокаина, кокаина, пропанокаина, клормекаина, циклометикаина, проксиметакаина, аметокаина (тетракаина), бензокаина, бутакаина, бутоксикаина, бутиламинобензоата, хлорпрокаина, диметокаина (ларокаина), оксибупрокаина, пиперокаина, паретоксикаина, прокаина (новокаина), пропоксикаина и трикаина; или их комбинации.
В некоторых аспектах предложенная композиция является асептической. В некоторых аспектах асептика обеспечена облучением или тепловой стерилизацией.
[0015] В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит хлорид натрия, фосфатный буфер и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых аспектах композиция имеет концентрацию хлорида натрия 0,9% мас./об.
[0016] В некоторых аспектах предложенная композиция пригодна для инъекций. В некоторых аспектах композиция для инъекций представляет собой инъекционный имплантат. В другом аспекте данное описание относится к предварительно наполненному шприцу или флакону, содержащему композицию по любому из описанных аспектов.
[0017] В другом аспекте данное описание относится к инъекционному имплантату, содержащему композицию по любому из описанных аспектов. В некоторых аспектах инъекционный имплантат пригоден для внутрикожной или подкожной инъекции в тело субъекта, нуждающегося в этом.
[0018] В другом аспекте данного описания предложены способы осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения, включающие инъекцию субъекту композиции по любому из описанных аспектов.
[0019] В некоторых аспектах инъекция является внутрикожной, субдермальной, подкожной, внутримышечной, подмышечной или интрагингивальной. В некоторых аспектах инъекцию осуществляют в одну или более тканей полости рта.
[0020] В некоторых аспектах инъекция пригодна для дермального филлинга, контурной пластики тела, контурной пластики лица и гингивального филлинга. В некоторых аспектах дермальный филлинг выбран из заполнения морщин, заполнения тонких морщин, заполнения трещин кожи, заполнения рубцов и их комбинаций. В некоторых аспектах гингивальный филлинг включает заполнение промежутков между основаниями зубов. В некоторых аспектах контурная пластика тела и лица выбрана из создания выраженных элементов структурных особенностей; коррекции вогнутых деформаций; коррекции возрастных морщин лица; и наращивания или восстановления дефектов контура твердых или мягких тканей лица и тела вследствие старения, травмы и приобретенных или врожденных деформаций лица или тела.
[0021] Следующее подробное описание является иллюстративным и пояснительным, и оно предназначено для дополнительного объяснения данного изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0022] На Фиг. 1 представлены исходные данные Turbiscan (для образца PLLA - 2,25% КМЦ - 0,05% PS80 - S2). Пропускание (верхняя часть) и обратное рассеивание (нижняя часть) растворов образца на различной высоте флакона с образцом (ось x).
[0023] На Фиг. 2 представлено обратное рассеивание вспененного продукта или пены в зависимости от времени в отсутствие и в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества PS80 для дисперсий с содержанием PLLA 150 мг/8 мл.
[0024] На Фиг. 3 представлено сравнение трех флаконов SCULPTRA в присутствии и в отсутствие PS80: слева образец без него, в середине образец с 0,1% PS80 и справа образец с 1% PS80. Встряхивали образцы и делали фотографии через 16 часов. Слева направо снижается количество пены.
[0025] На Фиг. 4 представлено сравнение четырех флаконов продуктов SCULPTRA (слева направо): SCULPTRA, SCULPTRA+1% глицерина, SCULPTRA+2% глицерина и SCULPTRA+2% глицерина+1% ПЭГ 400, на основании чего можно видеть, что ни глицерин, ни ПЭГ 400 не устраняют вспенивание PLLA.
[0026] На Фиг. 5 представлены пять флаконов с разной степенью осаждения: S2 представляет собой SCULPTRA, и P1, P2, P3 и P4 представляют собой различные нестерилизованные композиции PLLA, описанные в примерах.
[0027] На Фиг. 6 показаны результаты обратного рассеивания Turbiscan, определяющие различные пики и плато с тремя отдельными областями, обнаруженными в композициях SCULPTRA/PLLA - осадок, средняя фаза и пена.
[0028] На Фиг. 7 представлены значения пропускания для семи композиций SCULPTRA/PLLA и оценка влияния модификаторов вязкости и PS80.
[0029] На Фиг. 8 представлены значения обратного рассеивания пены для четырех композиций SCULPTRA/PLLA.
[0030] На Фиг. 9 представлены значения пропускания для восьми композиций SCULPTRA/PLLA, в частности, средней фазы каждой композиции. Стрелка в правой части фигуры показывает, что значение для SCULPTRA через 22 часа представляет собой ~40% пропускание.
[0031] На Фиг. 10 представлены значения обратного рассеивания для восьми композиций SCULPTRA/PLLA, в частности, пенной фазы каждой композиции. Стрелка в правой части фигуры показывает, что значение для SCULPTRA через 22 часа представляет собой ~45% обратное рассеивание, существенное отличие в присутствии PS80.
Подробное описание изобретения
[0032] Композиции, описанные в данном документе, представляют собой готовые для применения композиции для инъекций, содержащие полимерные микросферы или микрочастицы неживотного происхождения, гидрогель, содержащий воду и гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы, и полисорбат 80. Способы, описанные в данном документе, представляют собой способы применения готовых для применения инъекционных композиций для реконструктивной или пластической хирургии, эстетической дерматологии, пластики контура лица, пластики контура тела и наращивания десен.
[0033] Предложенные композиции и способы применения представляют собой существенное улучшение известного уровня техники с учетом того, что предложенные композиции для инъекций исключают возможную ошибку или несоответствие при разбавлении высушенной замораживание или лиофилизированной композиции. Готовые для применения композиции и способы их применения дополнительно являются улучшением известного уровня техники с учетом стабильности композиций и их превосходных свойств, препятствующих вспениванию и образованию осадка в готовом для применения продукте.
[0034] Задача данного изобретения заключается в исключении возможности ошибки или несоответствия при разбавлении содержимого флакона и в дополнительной стабилизации готового для применению продукта при хранении до введения в форме, готовой для применения, посредством устранения вспенивания и осаждения готового для применения продукта. Таким образом, композиции и способы, описанные в данном документе, обеспечивают существенное достижение по сравнению с известным уровнем техники.
Определения
[0035] Несмотря на то, что следующие термины предположительно хорошо известны специалистам в данной области техники, представленные ниже определения приведены для облегчения пояснения описанного объекта данного изобретения.
[0036] Термины в форме единственного числа могут относиться к одному или более указанным элементам, т.е. могут относиться к форме множественного числа. Таким образом, термины в единственном числе, «один или более» и «по меньшей мере один» использованы в данном контексте взаимозаменяемо. Кроме того, ссылка на «элемент» в единственном числе не исключает возможность присутствия более чем одного из указанных элементов, если в контексте очевидно не предусмотрено наличие одного и только одного из элементов.
[0037] Упоминание в тексте данного описания «одного варианта реализации», «варианта реализации», «одного аспекта» или «аспекта» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанная в отношении указанного варианта реализации, включена в по меньшей мере один вариант реализации данного описания. Таким образом, появление выражений «в одном варианте реализации» или «в варианте реализации» в различных местах данного описания не обязательно относится к одному и тому же варианту реализации. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах реализации.
[0038] В данном контексте термины «около» или «приблизительно», предшествующие числовому значению, обозначают указанное значение плюс или минус диапазон 10% от указанного значения.
[0039] Специалистам в данной области техники для любых и всех целей, в частности, в отношении обеспечения письменного описания, понятно, что все диапазоны, описанные в данном документе, охватывают также любые и все возможные поддиапазоны и комбинации поддиапазонов. Любой перечисленный диапазон может быть легко распознан как в достаточной степени описывающий и дающий возможность разделения некоторых диапазонов на по меньшей мере равные половины, трети, четверти, пятые доли, десятые доли и т.д. В качестве неограничивающего примера, каждый диапазон, описанный в данном документе, может быть легко разделен на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Специалистам в данной области техники понятно также, что выражения типа «до», «по меньшей мере», «более чем», «менее чем» и т.п. включают указанное значение и относятся к диапазонам, которые могут быть затем разбиты на поддиапазоны, как описано выше. Наконец, специалистам в данной области техники понятно, что диапазон включает каждый отдельный элемент. Так, например, группа, содержащая 1-3 клетки, относится к группам, содержащим 1, 2 или 3 клетки. Аналогично, группа, содержащая 1-5 клеток, относится к группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 клеток, и т.д.
[0040] В данном контексте «контроль» представляет собой альтернативный образец, использованный в эксперименте в целях сравнения. Контроль может быть «положительным» или «отрицательным». «Контрольный образец» или «эталонный образец» в данном контексте относится к образцу или эталону, который действует как контроль для сравнения с экспериментальным образцом. Например, экспериментальный образец содержит соединение A, B и C во флаконе, а контроль может быть образцом такого же типа, обработанным так же, как экспериментальный образец, но без одного или более из соединений A, B или C.
[0041] В данном контексте термин «эффективное количество» относится к количеству, достаточному для достижения требуемого терапевтического и/или профилактического эффекта, например, к количеству, которое приводит к предотвращению одного или более исходов или к усилению одного или более исходов.
[0042] В данном контексте термины «индивидуум», «пациент» или «субъект» могут представлять собой отдельный организм, позвоночное, млекопитающее или человека. В предпочтительном аспекте индивидуумом, пациентом или субъектом является человек.
[0043] В данном контексте термин «мягкая ткань» относится к тканям, которые соединяют, поддерживают или окружают другие структуры и органы тела. Мягкая ткань включает мышцы, фиброзные ткани и жир.
[0044] В данном контексте выражение «наращивание мягкой ткани» относится к любому типу объемного наращивания мягких тканей, включая, но не ограничиваясь ими, пластику контура лица (например, более выраженные щеки, подбородок или губы), коррекцию вогнутых деформаций (например, посттравматических или липоатрофии на фоне ВИЧ) и коррекцию глубоких возрастных морщин лица. Таким образом, наращивание мягкой ткани может быть использовано в косметических целях или в медицинских целях, например, вследствие травмы или дегенеративного заболевания. Наращивание мягкой ткани дополнительно относится к дермальному филлингу, пластике контуров тела и гингивальному филлингу.
[0045] В данном контексте термины «микрочастицы» и «микросферы» использованы до некоторой степени взаимозаменяемо, с единственным различием в том, что микросферы являются сферическими, а микрочастицы не являются сферическими.
[0046] В данном контексте выражение «неживотного происхождения» относится к источнику, исключающему животных, но включает такие источники как дрожжи, бактерии или синтетический способ получения.
[0047] В данном контексте термин «биорассасывающийся» относится к явлению или явлениям разрушения: биорассасывающиеся вещества могут растворяться, подвергаться фагоцитозу или могут просто распадаться в течение какого-либо времени, в результате чего такие вещества выводятся из организма, органа, ткани, области или клетки в течение определенного периода времени. Такие вещества или продукты их разложения могут метаболизироваться, встраиваться в другие молекулы или соединения или экскретироваться.
[0048] В данном контексте термин «асептический» относится к чему-либо, не содержащему патогенных микроорганизмов или освобожденному от них.
[0049] В данном контексте термин «стерильный» относится к чему-либо, не содержащему живых организмов, обычно не содержащему живых микроорганизмов.
[0050] В данном контексте термин «инъекционный» относится к возможности введения композиции по данному описанию посредством инъекции через иглу калибра 21 G, 22 G, 23 G, 24 G, 25 G, 26 G, 27 G или 30 G.
[0051] Предложенная технология также не ограничена конкретными аспектами, описанными в данной заявке, которые предназначены в качестве отдельных иллюстраций некоторых аспектов предложенной технологии. Многочисленные модификации и варианты предложенной технологии могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема изобретения, как понятно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и устройства, входящие в объем предложенной технологии, помимо тех, которые перечислены в настоящем документе, очевидны для специалистов в данной области техники из изложенного выше описания. Предусмотрено, что такие модификации и варианты входят в границы объема предложенной технологии. Следует понимать, что предложенная технология не ограничена конкретными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, безусловно, могут варьироваться. Следует также понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена лишь для описания конкретных вариантов реализации, и ее не следует толковать как ограничивающую.
[0052] В данном контексте выражение «готовая для применения композиция» относится к композиции по данному описанию, которая не требует разведения композиции или дополнительного добавления одного или более компонентов перед применением. Готовая для применения композиция по данному описанию готова для инъекции субъекту сразу после набора или введения композиции, готовой для применения, в устройство, используемое для инъекций, такое как шприц и игла.
[0053] В данном контексте торговое название «SCULPTRA» относится к лиофилизированному или обезвоженному продукту, содержащему 150 мг поли-L-молочной кислоты (PLLA), 90 мг карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и 127,5 мг маннита; и все они объединены в закрытом контейнере/флаконе.
Филлеры
[0054] Филлеры, такие как дермальные филлеры, используют для восстановления, реконструкции или наращивания дефектов контура твердой или мягкой ткани тела вследствие старения, травмы или приобретенных или врожденных деформаций лица, тела и внутренних органов. Филлеры могут представлять собой природные или синтетические вещества, которые используют для уменьшения морщин и/или тонких морщин, восстановления утраченного объема, увлажнения кожи, смягчения носогубных складок, наращивания и пластики контура губ, улучшения состояния рубцов (атрофических, гипертрофических и келоидных рубцов), укрепления ослабленных голосовых связок и обеспечения других улучшений мягких тканей. Используемые вещества включают жир, парафин, человеческий коллаген, бычий коллаген, кремнийорганические соединения, гиалуроновые кислоты, молочные кислоты и гликолевые кислоты. В 1981 году после одобрения FDA бычьего коллагена началась новая эра филлеров для мягких тканей. С тех пор появилось много филлеров для мягких тканей. Значительное увеличение количества известных и экспериментальных филлеров было вызвано многими факторами, включая достижения в области биотехнологии и акцент на внешнюю привлекательность в обществе. С появлением новых филлеров появилась постоянная потребность в оценке их профилей риск/польза и в определении их ограничений с целью максимизации косметического результата и безопасности для пациента.
[0055] В некоторых аспектах композиции по данному описанию содержат (a) микросферы или микрочастицы по меньшей мере одного полимера неживотного происхождения, выбранного из группы, состоящей из полимеров молочной кислоты, полимеров гликолевой кислоты и сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты; (b) гидрогель, содержащий воду и гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы; и (c) поверхностно-активное вещество.
[0056] В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество может быть выбрано из одного или более из группы, состоящей из полиоксиэтилен (20)-сорбитанмонолаурата (PS20), полиоксиэтилен (20)-сорбитанмонопальмитата (PS40), полиоксиэтилен (20)-сорбитанмоностеарата (PS60), полиоксиэтилен (20)-сорбитана, ПЭГ-20-стеарата, ПЭГ-32-стеарата, каприлокапроилполиоксил-8-глицеридов, лауроилмакрогол-32-глицеридов, стеароилмакрогол-32-глицеридов, сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот, таких как полиглицерил-3-олеат, полиглицерил-6-диолеат, полиглицерил-6-изостеарат, полоксамера 188, полоксамера 407, докузата натрия, ПЭГ-40-касторового масла и полисорбата 80 (PS80). В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
[0057] В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от около 0,05% до около 1% по массе. В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,05% до 1% по массе.
[0058] В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве окoло 0,05%, окoло 0,06%, окoло 0,07%, окoло 0,08%, окoло 0,09%, окoло 0,10%, окoло 0,15%, окoло 0,2%, окoло 0,25%, окoло 0,3%, окoло 0,35%, окoло 0,4%, окoло 0,45%, окoло 0,5%, окoло 0,55%, окoло 0,6%, окoло 0,65%, окoло 0,7%, окoло 0,75%, окoло 0,8%, окoло 0,85%, окoло 0,9%, окoло 0,95% или окoло 1% по массе. В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95% или 1% по массе.
[0059] В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер микросфер или микрочастиц выбран из частиц синтетического алифатического сложного полиэфира, такого как полимолочная кислота, поликапролактон, гликолевая кислота, полигликолевая кислота, или их сополимеров. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер представляет собой поли-L-молочную кислоту, поли-D-молочную кислоту или их смесь. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер представляет собой поли-L-молочную кислоту.
[0060] В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 5 мг/мл до 50 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от около 5 мг/мл до около 50 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 5 мг/мл до 20 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от около 5 мг/мл до около 20 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 5 мг/мл до 10 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от около 5 мг/мл до около 10 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 10 мг/мл до 20 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от около 10 мг/мл до около 20 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 15 мг/мл до 20 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от около 15 мг/мл до около 20 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 17 мг/мл до 18 мг/мл. В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер содержится в количестве от около 17 мг/мл до около 18 мг/мл.
[0061] В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер присутствует в количестве окoло 5 мг/мл, окoло 6 мг/мл, окoло 7 мг/мл, окoло 8 мг/мл, окoло 9 мг/мл, окoло 10 мг/мл, окoло 11 мг/мл, окoло 12 мг/мл, окoло 13 мг/мл, окoло 14 мг/мл, окoло 15 мг/мл, окoло 16 мг/мл, окoло 17 мг/мл, окoло 18 мг/мл, окoло 19 мг/мл, окoло 20 мг/мл, окoло 21 мг/мл, окoло 22 мг/мл, окoло 23 мг/мл, окoло 24 мг/мл, окoло 25 мг/мл, окoло 26 мг/мл, окoло 27 мг/мл, окoло 28 мг/мл, окoло 29 мг/мл, окoло 30 мг/мл, окoло 31 мг/мл, окoло 32 мг/мл, окoло 33 мг/мл, окoло 34 мг/мл, окoло 35 мг/мл, окoло 36 мг/мл, окoло 37 мг/мл, окoло 38 мг/мл, окoло 39 мг/мл, окoло 40 мг/мл, окoло 41 мг/мл, окoло 42 мг/мл, окoло 43 мг/мл, окoло 44 мг/мл, окoло 45 мг/мл, окoло 46 мг/мл, окoло 47 мг/мл, окoло 48 мг/мл, окoло 49 мг/мл или окoло 50 мг/мл.
[0062] В некоторых аспектах по меньшей мере один полимер присутствует в количестве 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл, 22 мг/мл, 23 мг/мл, 24 мг/мл, 25 мг/мл, 26 мг/мл, 27 мг/мл, 28 мг/мл, 29 мг/мл, 30 мг/мл, 31 мг/мл, 32 мг/мл, 33 мг/мл, 34 мг/мл, 35 мг/мл, 36 мг/мл, 37 мг/мл, 38 мг/мл, 39 мг/мл, 40 мг/мл, 41 мг/мл, 42 мг/мл, 43 мг/мл, 44 мг/мл, 45 мг/мл, 46 мг/мл, 47 мг/мл, 48 мг/мл, 49 мг/мл или 50 мг/мл.
[0063] В некоторых аспектах концентрации по меньшей мере одного полимера являются такими же, как концентрации микросфер или микрочастиц, поскольку они составляют указанный по меньшей мере один полимер.
[0064] В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы выбран из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и этилгидроксиэтилцеллюлозы. В некоторых аспектах композиция содержит по меньшей мере один гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы. В некоторых аспектах композиция содержит два гелеобразующих агента на основе производных целлюлозы. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия.
[0065] В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 0,5% до 4% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от около 0,5% до около 4% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 1% до 3% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от около 1% до около 3% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 1% до 2% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от около 1% до около 2% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 2% до 3% по массе. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от около 2% до около 3% по массе.
[0066] В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,25%, 1,5%, 1,75%, 2%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3%, 3,25%, 3,5%, 3,75% или 4% по массе.
[0067] В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве окoло 0,5%, окoло 0,6%, окoло 0,7%, окoло 0,8%, окoло 0,9%, окoло 1%, окoло 1,25%, окoло 1,5%, окoло 1,75%, окoло 2%, окoло 2,25%, окoло 2,5%, окoло 2,75%, окoло 3%, окoло 3,25%, окoло 3,5%, окoло 3,75% или около 4% по массе.
[0068] В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от 90 мг/мл до 200 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от около 90 мг/мл до около 200 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от 120 мг/мл до 200 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от около 120 мг/мл до около 200 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от 150 мг/мл до 200 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от около 150 мг/мл до около 200 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от 160 мг/мл до 190 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от около 160 мг/мл до около 190 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от 170 мг/мл до 180 мг/мл. В некоторых аспектах гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в композиции в концентрации от около 170 мг/мл до около 180 мг/мл.
[0069] В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от 100:1 до 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от около 100:1 до около 1:1.
[0070] В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от 50:1 до 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от 50:1 до 10:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от около 50:1 до около 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от 20:1 до 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от около 20:1 до около 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от 10:1 до 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от около 10:1 до около 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от 5:1 до 1:1. В некоторых аспектах соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и поверхностно-активным веществом составляет от около 5:1 до около 1:1.
[0071] В некоторых аспектах производное целлюлозы обеспечивает уменьшение, устранение или замедление осаждения микрочастиц или микросфер в композиции по сравнению с композицией без такого производного целлюлозы. В некоторых аспектах производное целлюлозы в концентрации от около 2% до около 3% по массе обеспечивает уменьшение, устранение или замедление осаждения микрочастиц или микросфер в композиции по сравнению с композицией без такого производного целлюлозы или с композицией, содержащей такое производное целлюлозы за пределами диапазона концентраций от около 2% до около 3% по массе. Однако это не снижает или не устраняет вспенивание микрочастиц или микросфер.
[0072] В некоторых аспектах производное целлюлозы обеспечивает уменьшение, устранение или замедление скорости осаждения микрочастиц или микросфер после встряхивания (повторного суспендирования) готовой для применения композиции на по меньшей мере окoло 5%, по меньшей мере окoло 10%, по меньшей мере окoло 20%, по меньшей мере окoло 30%, по меньшей мере окoло 40%, по меньшей мере окoло 50%, по меньшей мере окoло 60%, по меньшей мере окoло 70%, по меньшей мере окoло 75%, по меньшей мере окoло 80%, по меньшей мере окoло 85%, по меньшей мере окoло 90%, по меньшей мере окoло 91%, по меньшей мере окoло 92%, по меньшей мере окoло 93%, по меньшей мере окoло 94%, по меньшей мере окoло 95%, по меньшей мере окoло 96%, по меньшей мере окoло 97%, по меньшей мере окoло 98%, по меньшей мере окoло 99% по сравнению с контрольной композицией, которая либо не содержит указанное производное целлюлозы, либо содержит его в количестве за пределами диапазона концентраций от около 2% до около 3% по массе.
[0073] В некоторых аспектах предложенные композиции после встряхивания (повторного суспендирования) демонстрируют образование осадка менее 20%, менее 15%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1% и предпочтительно отсутствие образования осадка при наблюдении при 20-22 °С через 2 часа. В некоторых аспектах предложенные композиции демонстрируют образование осадка менее 20%, менее 15%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1% и предпочтительно отсутствие образования осадка при наблюдении при 20-22 °С через около 2, около 6, около 12, около 24 или около 36 часов. В некоторых аспектах предложенные композиции демонстрируют образование осадка менее 20%, менее 15%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1% и предпочтительно отсутствие образования осадка при наблюдении при 20-22 °С через окoло 2-36 часов, окoло 2-24 часа, окoло 2-12 часов, окoло 2-6 часов, окoло 2-4 часа, окoло 12-36 часов, окoло 12-24 часа или окoло 24-36 часов.
[0074] В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество действует в композиции как стабилизатор. В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество снижает количество пены в композиции вследствие скопления микрочастиц или микросфер, по сравнению с композицией без поверхностно-активного вещества. В некоторых аспектах вспенивание композиции не происходит или является сниженным благодаря присутствию поверхностно-активного вещества, предпочтительно полисорбата 80, в концентрации от 0,05 до 0,1% по массе, по сравнению с композицией без поверхностно-активного вещества или с содержанием поверхностно-активного вещества в концентрации за пределами диапазона от 0,05 до 1% по массе или от 0,05 до 0,1% по массе.
[0075] В некоторых аспектах поверхностно-активное вещество обеспечивает уменьшение или устранение пенообразования в готовой для применения композиции после встряхивания на по меньшей мере окoло 5%, по меньшей мере окoло 10%, по меньшей мере окoло 20%, по меньшей мере окoло 30%, по меньшей мере окoло 40%, по меньшей мере окoло 50%, по меньшей мере окoло 60%, по меньшей мере окoло 70%, по меньшей мере окoло 75%, по меньшей мере окoло 80%, по меньшей мере окoло 85%, по меньшей мере окoло 90%, по меньшей мере окoло 91%, по меньшей мере окoло 92%, по меньшей мере окoло 93%, по меньшей мере окoло 94%, по меньшей мере окoло 95%, по меньшей мере окoло 96%, по меньшей мере окoло 97%, по меньшей мере окoло 98% или по меньшей мере около 99% по сравнению с контрольной композицией, которая либо не содержит поверхностно-активное вещество, предпочтительно полисорбат 80, либо содержит его в количестве за пределами диапазона концентраций от около 0,05% до около 1% по массе.
[0076] В некоторых аспектах предложенные композиции демонстрируют образование пены менее 20%, менее 15%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1% и предпочтительно отсутствие образования пены после встряхивания при наблюдении при 20-22 °С через 1 день. В некоторых аспектах композиции демонстрируют образование пены менее 20%, менее 15%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1% и предпочтительно по существу отсутствие образования пены после встряхивания при наблюдении при 20-22 °С через около 0,5, окoло 1, окoло 1,5, окoло 2, окoло 2,5, окoло 3, окoло 3,5, окoло 4, окoло 4,5, окoло 5, окoло 5,5, окoло 6, окoло 6,5, окoло 7, окoло 10, окoло 12, окoло 24 или около 36 часов. В некоторых аспектах композиции демонстрируют образование пены менее 20%, менее 15%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1% и предпочтительно по существу отсутствие образования пены после встряхивания при наблюдении при 20-22 °С через окoло 0,5-36 часов, окoло 0,5-12 часов, окoло 0,5-6 часов, окoло 0,5-3 часа, окoло 0,5-2 часа, окoло 0,5-1,5 часа, окoло 0,5-1 час, окoло 1-1,5 часа, окoло 1-2 часа, окoло 1-4 часа, окoло 1-6 часов, окoло 2-3 часа, окoло 2-4 часа или окoло 2-6 часов.
[0077] В некоторых аспектах предложенная композиция является биорассасывающейся. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы являются биорассасывающимися. В некоторых аспектах композиция подвергается биорассасыванию в течение от около 1 года до около 3 лет. В некоторых аспектах композиция подвергается биорассасыванию в течение от 1 года до 3 лет. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы подвергаются биорассасыванию в течение от около 1 года до около 3 лет. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы подвергаются биорассасыванию в течение от 1 года до 3 лет.
[0078] В некоторых аспектах композиция содержит один или более загустителей, выбранных из декстрина, гидроксиэтилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилированного крахмала, ацилированного крахмала, ксантановой камеди, геллановой камеди, гиалуроновой кислоты, каррагенана, пектина и альгината натрия.
[0079] В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее 100 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее около 100 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее 60 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее около 60 мПа⋅с.
[0080] В некоторых аспектах композиция имеет вязкость от 5 до 45 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость от около 5 до около 45 мПа⋅с.
[0081] В некоторых аспектах композиция имеет вязкость от 5 до 45 мПа⋅с, от 10 до 45 мПа⋅с, от 20 до 45 мПа⋅с, от 30 до 45 мПа⋅с, от 5 до 30 мПа⋅с или от 5 до 20 мПа⋅с, от 5 до 10 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость от около 5 до около 45 мПа⋅с, от около 10 до около 45 мПа⋅с, от около 20 до около 45 мПа⋅с, от около 30 до около 45 мПа⋅с, от около 5 до около 30 мПа⋅с или от около 5 до около 20 мПа⋅с, от около 5 до около 10 мПа⋅с.
[0082] В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее 95 мПа⋅с, менее 90 мПа⋅с, менее 85 мПа⋅с, менее 80 мПа⋅с, менее 75 мПа⋅с, менее 70 мПа⋅с, менее 65 мПа⋅с, менее 60 мПа⋅с, менее 55 мПа⋅с, менее 50 мПа⋅с, менее 45 мПа⋅с, менее 40 мПа⋅с, менее 35 мПа⋅с, менее 30 мПа⋅с, менее 25 мПа.с, менее 20 мПа.с, менее 15 мПа⋅с, менее 10 мПа⋅с или менее 5 мПа⋅с. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее окoло 95 мПа⋅с, менее окoло 90 мПа⋅с, менее окoло 85 мПа⋅с, менее окoло 80 мПа⋅с, менее окoло 75 мПа⋅с, менее окoло 70 мПа⋅с, менее окoло 65 мПа⋅с, менее окoло 60 мПа⋅с, менее окoло 55 мПа⋅с, менее окoло 50 мПа⋅с, менее окoло 45 мПа⋅с, менее окoло 40 мПа⋅с, менее окoло 35 мПа⋅с, менее окoло 30 мПа⋅с, менее окoло 25 мПа.с, менее окoло 20 мПа.с, менее окoло 15 мПа⋅с, менее окoло 10 мПа⋅с или менее окoло 5 мПа⋅с.
[0083] В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют размер от 20 до 100 мкм. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют размер от около 20 до около 100 мкм. В некоторых аспектах указанный размер может быть длиной, диаметром или шириной. В общем случае он относится к диаметру.
[0084] В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют размер от 20 до 100 мкм, от 20 до 80 мкм, от 20 до 60 мкм, от 20 до 40 мкм, от 30 до 100 мкм, от 40 до 100 мкм, от 50 до 100 мкм, от 60 до 100 мкм, от 70 до 100 мкм или от 80 до 100 мкм. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют размер от около 20 до около 100 мкм, от около 20 до около 80 мкм, от около 20 до около 60 мкм, от около 20 до около 40 мкм, от около 30 до около 100 мкм, от около 40 до около 100 мкм, от около 50 до около 100 мкм, от около 60 мкм до около 100 мкм, от около 70 до около 100 мкм или от около 80 до около 100 мкм.
[0085] В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от 50 до 500 кДа. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от около 50 до около 500 кДа. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от 50 до 200 кДа. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от около 70 до около 200 кДа. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от 50 до 140 кДа. В некоторых аспектах микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от около 50 до около 140 кДа.
[0086] В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит местный анестетик. В некоторых аспектах композиция содержит по меньшей мере один местный анестетик. В некоторых аспектах местный анестетик представляет собой местный анестетик амидного типа. В некоторых аспектах местный анестетик представляет собой местный анестетик сложноэфирного типа.
[0087] В некоторых аспектах местный анестетик выбран из группы, состоящей из: бупивакаина, бутаниликаина, картикаина, цинхокаина (дибукаина), клибукаина, этилпарапиперидиноацетиламинобензоата, этидокаина, лигнокаина (лидокаина), мепивакаина, оксетазаина, прилокаина, ропивакаина, толикаина, тримекаина, вадокаина, артикаина, левобупивакаина, амилокаина, кокаина, пропанокаина, клормекаина, циклометикаина, проксиметакаина, аметокаина (тетракаина), бензокаина, бутакаина, бутоксикаина, бутиламинобензоата, хлорпрокаина, диметокаина (ларокаина), оксибупрокаина, пиперокаина, паретоксикаина, прокаина (новокаина), пропоксикаина и трикаина; или их комбинации.
[0088] В некоторых аспектах концентрация местного анестетика в композиции составляет от 1 до 5 мг/мл. В некоторых аспектах концентрация местного анестетика в композиции составляет от около 1 до около 5 мг/мл. В некоторых аспектах концентрация местного анестетика в композиции составляет от 2 до 4 мг/мл. В некоторых аспектах концентрация местного анестетика в композиции составляет от около 2 до около 4 мг/мл. В некоторых аспектах концентрация местного анестетика в композиции составляет 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 2,5 мг/мл, 3 мг/мл, 3,5 мг/мл, 4 мг/мл, 4,5 мг/мл или 5 мг/мл. В некоторых аспектах концентрация местного анестетика в композиции составляет окoло 0,5 мг/мл, окoло 1 мг/мл, окoло 1,5 мг/мл, окoло 2 мг/мл, окoло 2,5 мг/мл, окoло 3 мг/мл, окoло 3,5 мг/мл, окoло 4 мг/мл, окoло 4,5 мг/мл или окoло 5 мг/мл.
[0089] В некоторых аспектах предложенная композиция пригодна для инъекций. В некоторых аспектах композиция для инъекций представляет собой инъекционный имплантат. В некоторых аспектах данное описание относится к инъекционному имплантату, содержащему любую из композиций, описанных в данном документе. В некоторых аспектах инъекционный имплантат пригоден для субдермальной, внутрикожной, подкожной, внутримышечной, подмышечной, интрагингивальной инъекции.
[0090] В некоторых аспектах данное описание относится к предварительно наполненному шприцу, содержащему любую из композиций, описанных в данном документе. В некоторых аспектах данное описание относится к предварительно наполненному флакону, содержащему любую из композиций, описанных в данном документе.
[0091] В некоторых аспектах набор содержит предварительно наполненный шприц, содержащий любую из композиций, описанных в данном документе. В некоторых аспектах набор содержит предварительно наполненный флакон, содержащий любую из композиций, описанных в данном документе, шприц и одну или более игл для подкожных инъекций. В некоторых случаях набор содержит противомикробную композицию для введения в место инъекции.
[0092] В некоторых аспектах предусмотрены наборы для применения при практическом осуществлении способов, описанных в данном документе. В некоторых аспектах наборы содержат все растворы, буферы, соединения, емкости и/или инструкции, достаточные для осуществления способов, описанных в данном документе.
[0093] В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит хлорид натрия. В некоторых аспектах композиция имеет концентрацию хлорида натрия 0,9% мас./об. В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит фосфатный буфер. В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых аспектах композиция дополнительно содержит хлорид натрия, фосфатный буфер и фармацевтически приемлемый носитель.
[0094] В некоторых аспектах композиция содержит один или более агентов для увеличения плотности. В некоторых аспектах агенты для увеличения плотности могут быть выбраны из сорбита, маннита и фруктозы.
[0095] В некоторых аспектах композиция содержит буферный агент. Буферный агент представляет собой химическое соединение или соединения, которое или которые добавляют в раствор для того, чтобы рН раствора не изменялся при разбавлении или при добавлении небольшого количества кислот или оснований. В эффективных буферных системах используют растворы, которые содержат высокие и приблизительно равные концентрации сопряженной пары кислоты-основания (или буферных агентов). Буферный агент, используемый в данном описании, может представлять собой любое такое химическое соединение(я), которое является фармацевтически приемлемым, включая, но не ограничиваясь ими, соли (сопряженные кислоты и/или основания), представляющие собой фосфаты и цитраты. В некоторых аспектах буферный агент содержит фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) или альтернативный фосфатный буфер.
[0096] В некоторых аспектах композиция имеет рН от 5,5 до 7,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН от около 5,5 до около 7,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН от 6,5 до 7,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН от около 6,5 до около 7,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН от 5,5 до 6,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН от около 5,5 до около 6,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН от 5 до 7. В некоторых аспектах композиция имеет рН от около 5 до около 7. В некоторых аспектах композиция имеет рН от 6 до 7. В некоторых аспектах композиция имеет рН от около 6 до около 7.
[0097] В некоторых аспектах композиция имеет рН 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4 или 7,5. В некоторых аспектах композиция имеет рН около 5,5, около 5,6, около 5,7, около 5,8, около 5,9, около 6,0, около 6,1, около 6,2, около 6,3, около 6,4, около 6,5, около 6,6, около 6,7, около 6,8, около 6,9, около 7,0, около 7,1, около 7,2, около 7,3, около 7,4 или около 7,5.
[0098] В некоторых аспектах предложенная композиция является асептической. В некоторых аспектах предложенная композиция является стерильной. В некоторых аспектах композицию стерилизуют методом стерилизации фильтрованием, тепловой стерилизации или стерилизации облучением. В некоторых аспектах компоненты композиции стерилизуют до смешивания или получения общей композиции, с получением композиции, которая содержит два или более компонентов, стерилизованных до получения композиции.
[0099] В некоторых аспектах поли-L-молочная кислота (PLLA) представляет собой активное соединение, которое стимулирует выработку коллагена.
[00100] В некоторых аспектах готовая для применения композиция содержит 150 мг микрочастиц или микросфер PLLA (не подверженных облучению), 10 мМ фосфатного буфера (рН 6,2), изотонический раствор хлорида натрия, 0,5% полисорбата 80, 180 мг КМЦ и 8 мл воды.
[00101] В некоторых аспектах готовая для применения композиция содержит 150 мг микрочастиц или микросфер PLLA (подверженных облучению), гидрохлорид лидокаина (3 мг/мл), 10 мМ фосфатного буфера (рН 6,2), изотонический раствор хлорида натрия, 0,5% полисорбата 80, 180 мг КМЦ и 8 мл воды.
[00102] Получение композиции 1: Стерильная композиция без лидокаина
[00103] Исходный буфер 1
Получали 10 мМ фосфатный буфер с добавлением раствора хлорида натрия и доводили до рН 6,2
В буфер медленно, при перемешивании добавляли соответствующее количество карбоксиметилцеллюлозы (22,5 мг/мл) и оставляли на ночь при перемешивании до полного растворения
Добавляли соответствующее количество PS80 (0,05%) и перемешивали в течение около 20 минут
Полученный раствор нагревали в автоклаве при 125 °С в течение 8 минут
[00104] Смешивание образцов с получением готовой композиции 1, готовой для применения
Во флакон добавляли 150 мг стерилизованной PLLA
Во флакон, содержащий PLLA, добавляли 8 мл исходного буфера 1
Образцы энергично перемешивали на вортексе в течение 1 минуты до достаточного диспергирования PLLA
[00105] Получение композиции 2: Стерильная композиция с лидокаином (с финишной стерилизацией)
[00106] Исходный буфер 2
Получали 10 мМ фосфатный буфер с добавлением раствора хлорида натрия и доводили до рН 6,2
В буфер медленно, при перемешивании добавляли соответствующее количество карбоксиметилцеллюлозы (22,5 мг/мл) и оставляли на ночь при перемешивании до полного растворения
Добавляли соответствующее количество PS80 (0,05%) и перемешивали в течение около 20 минут
Добавляли соответствующее количество гидрохлорида лидокаина (2,667 мг/мл) и перемешивали в течение около 20 минут
[00107] Смешивание образцов с получением готовой композиции 1, готовой для применения
Во флакон добавляли 150 мг нестерилизованной PLLA
Во флакон, содержащий PLLA, добавляли 9 мл исходного буфера 2
Образцы энергично перемешивали на вортексе в течение 1 минуты до достаточного диспергирования PLLA
Образцы подвергали финишной стерилизации в автоклаве при 125 °С в течение 8 минут
Способы применения филлеров
[00108] В некоторых аспектах данное описание включает способы осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения. В некоторых аспектах реконструктивное или эстетическое дерматологическое лечение включает инъекцию субъекту композиции, описанной в данном документе. В некоторых аспектах инъекция является субдермальной, внутрикожной, подкожной, внутримышечной, подмышечной или интрагингивальной инъекцией.
[00109] В некоторых аспектах способы по данному описанию относятся к интрагингивальной инъекции для заполнения десен в результате рецессии десен. В некоторых аспектах способы относятся к инъекции композиции в одну или более тканей полости рта.
[00110] В некоторых аспектах инъекция пригодна для дермального филлинга, контурной пластики тела, контурной пластики лица и гингивального филлинга.
[00111] В некоторых аспектах инъекция композиции, описанной в данном документе, пригодна для дермального филлинга. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения трещин кожи. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения тонких морщин на лице, шее, кистях рук, стопах, коленях и локтях. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения мелких морщин на лице, шее, кистях рук, стопах, коленях и локтях. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения тонких морщин на лице, шее, кистях рук, стопах, коленях и локтях.
[00112] В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения рубцов. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения атрофических рубцов. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения гипертрофических рубцов. В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для заполнения келоидных рубцов.
[00113] В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для восстановления и/или коррекции признаков утраты лицевого жира (липоатрофии) у людей с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
[00114] В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции в тыльную сторону кистей рук или в верхнюю часть стопы.
[00115] В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для укрепления ослабленных голосовых связок.
[00116] В некоторых аспектах способы дермального филлинга включают инъекцию композиции для восстановления утраченного объема какой-либо части тела в результате старения, болезни или травмы.
[00117] В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения контура лица. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в губы для наращивания размера и/или формы губ.
[00118] В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для улучшения симметрии лица. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции для изменения формы лица на овальную форму, круглую форму, квадратную форму, треугольную форму, форму перевернутого треугольника, прямоугольную форму или продолговатую форму. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции для увеличения общей ширины лица. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции для увеличения общей длины лица.
[00119] В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для увеличения ширины лба и/или скул. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для увеличения длины линии подбородка.
[00120] В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения размера и/или формы подбородка. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения размера и/или формы лба. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения размера и/или формы щек. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения размера и/или формы бровей.
[00121] В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения внешнего вида, связанного с ретрогнатией. В некоторых аспектах способы контурной пластики лица включают инъекцию композиции в лицо для изменения внешнего вида, связанного с прогнатией.
[00122] В некоторых аспектах способы контурной пластики тела включают инъекцию композиции в тело для изменения размера и формы различных аспектов тела. В некоторых аспектах способы контурной пластики тела включают инъекцию композиции в тело для изменения размера и формы каких-либо аспектов тела для улучшения симметрии.
[00123] В некоторых аспектах способы контурной пластики тела включают инъекцию композиции в тело для изменения размера и формы молочных желез, ягодиц, крестца, паха, бедер, области живота, грудной клетки, стоп, ног, коленей, подколенной области, голеней, кистей рук, рук, локтей и/или передней части локтя.
[00124] В некоторых аспектах способы контурной пластики тела включают инъекцию композиции в тело для заполнения вогнутой деформации. В некоторых аспектах вогнутая деформация является результатом старения, болезни, травмы или предрасположенности. В некоторых аспектах способы контурной пластики тела включают инъекцию композиции в тело для уменьшения проявлений целлюлита.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Улучшение коллоидных свойств терапевтических дисперсий PLLA (поли-L-молочной кислоты) при добавлении неионогенного поверхностно-активного вещества и гидроколлоидов
[00125] В примере 1 представлены материалы и дизайн эксперимента, использованные в примерах 1-4. Примеры демонстрируют следующее: (1) устранение пены (вспенивания) PLLA при добавлении неионогенных поверхностно-активных веществ, (2) замедление осаждения частиц PLLA при добавлении гидроколлоида (полимерного загустителя) и (3) синергетический эффект между поверхностно-активными веществами и гидроколлоидом в отношении замедления скорости осаждения.
[00126] Таблица 1: Материалы
[00127] Образцы получали следующим образом: Взвешивали 150 мг порошка PLLA в стандартном флаконе Turbiscan. Затем добавляли требуемое количество порошка КМЦ и буфера и устанавливали образец на магнитную мешалку до полного растворения КМЦ. Альтернативно, добавляли буфер с предварительно растворенным КМЦ. На последней стадии добавляли PS80, набирая пипеткой соответствующее количество 10% исходного раствора в буфере или в воде MILLIQ. Затем перемешивали дисперсии на высокоинтенсивном вортексе в течение 1 минуты.
[00128] Для получения разбавленных образцов SCULPTRA с конечной концентрацией 150 мг PLLA на 8 мл воды использовали 367,5 мг гомогенизированного лиофилизированного порошка. Количество указано для номинальной композиции, содержащей 150 мг PLLA, 90 мг КМЦ и 127,5 мг маннита на каждую упаковку/флакон с лиофилизированной композицией. Гомогенизированный порошок SCULPTRA получали измельчением и перемешиванием лиофилизированного остатка из нескольких флаконов одной партии.
[00129] Коллоидные свойства дисперсий PLLA изучали на приборе Turbiscan Lab (компании Formulaction Inc.). На указанном приборе осуществляли сбор данных вдоль высоты флаконов с образцами:
Пропускание света через флакон, которое увеличивается при уменьшении мутности образцов, поскольку диспергированные частицы со временем оседают
Обратное рассеивание света во флаконе, которое в значительной степени обусловлено непрозрачностью пены или вспененного продукта и, следовательно, значение обратного рассеивания можно использовать для отслеживания изменений пены и вспененного продукта в зависимости от времени
[00130] Измерение пропускания света и обратного рассеяния света композиций по данному описанию обеспечивает возможность определения количества пены и осадка, образовавшихся в композиции. Определенное количество пены и осадка можно сравнивать между различными композициями. Данные записывали с заранее определенными равными интервалами времени, чтобы можно было отслеживать изменения в коллоидной системе.
[00131] Образцы получали в стеклянных флаконах Turbiscan стандартизированного размера. Частицы PLLA, которые частично выпали в осадок после первоначального перемешивания образцов, повторно суспендировали посредством встряхивания флакона перед началом цикла записи данных Turbiscan. Представленные данные пропускания усредняли для данных, полученных на высоте флакона от 2 мм до 12 мм, которая соответствует основному объему раствора образца. Представленные данные обратного рассеяния усредняли для данных, полученных на высоте флакона от 16 мм до 20 мм, которая соответствует верхней части дисперсии образца с пеной или вспененным продуктом. См. Фиг. 1.
Пример 2
Устранение пены PLLA при добавлении неионогенного поверхностно-активного вещества полисорбата 80
[00132] В данном примере показан эффект добавления неионогенных поверхностно-активных веществ на наличие устойчивой вспененной PLLA.
[00133] Как показано на Фиг. 2, пена PLLA исчезает, начиная с концентрации PS80 0,05%. Очевидно, что наличие полисорбата 80 в композиции приводит к устранению устойчивой пены PLLA как для композиций на основе PLLA, так и для композиций на основе разбавленного лиофилизированного продукта SCULPTRA. Остаточное обратное рассеивание в присутствии PS80 происходит вследствие неустойчивой пены на основе поверхностно-активного вещества, которая исчезает (обратное рассеивание менее 10%) в течение около 2 часов после начала цикла записи данных, если образцы встряхивали для повторного диспергирования осажденной PLLA.
[00134] Поскольку образование устойчивой пены PLLA предположительно связано с гидрофобной природой частиц PLLA и их слабым смачиванием водой/буфером, то механизм, лежащий в основе устранения пены, весьма вероятно связан со снижением поверхностного натяжения на границе раздела с водой/буфером, а также с адсорбцией поверхностно-активного вещества на поверхности частиц PLLA, что делает их поверхность гидрофильной и по-видимому приводит к лучшему смачиванию частиц водным растворителем.
[00135] На основании предполагаемого механизма, для достижения эффекта устранения пены необходимы такие концентрации поверхностно-активного вещества в растворе, которые примерно равны или превышают критическую концентрацию мицеллообразования. Важно учитывать снижение содержания поверхностно-активного вещества в растворе вследствие адсорбции на поверхности многих мелких частиц PLLA с большой площадью поверхности, т.е. следует добавлять больше поверхностно-активных веществ, если будет добавлено большее количество частиц PLLA на данный объем.
Пример 3
Замедление осаждения частиц PLLA при добавлении гидроколлоида на основе полисахарида, карбоксиметилцеллюлозы натрия
[00136] В данном эксперименте показано, как добавление гидроколлоида влияет на осаждение частиц PLLA в дисперсиях.
[00137] Результаты показали, что добавление карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) существенно замедляет скорость повышения пропускания образцов по сравнению с дисперсиями PLLA, полученными в чистом буфере. Чем больше добавлено КМЦ, тем медленнее увеличивается пропускание с течением времени. Низкое пропускание света образцом связано с его мутностью вследствие наличия частиц PLLA, взвешенных в объеме жидкости. Скорость осаждения указанных частиц ниже в присутствии карбоксиметилцеллюлозы, которая увеличивает вязкость раствора. Поскольку частицы оседают медленнее, пропускание меньше увеличивается с течением времени. Чем выше концентрация КМЦ, тем больше вязкость раствора и тем медленнее происходит осаждение частиц PLLA.
[00138] С учетом предложенного механизма, требуемая концентрация добавленного гидроколлоида зависит от его свойств, таких как молекулярная масса, степень разветвленности, модификация боковых групп и другие свойства, которые влияют на вязкость растворов гидроколлоидных полимеров. Вязкость раствора 2,25% КМЦ в буфере, которая обеспечивала такое же увеличение степени пропускания композиции SCULPTRA, составила 28 мПа.с при измерении методом капиллярной вискозиметрии. Концентрацию другого гидроколлоида или другого типа КМЦ следует подбирать для получения такой же вязкости. Добавление КМЦ не оказывает существенного влияния на стабильность пены PLLA. Это связано с отсутствием поверхностной активности КМЦ.
Пример 4
Синергетический эффект между неионогенным поверхностно-активным веществом PS80 и гидроколлоидом на основе полисахарида, карбоксиметилцеллюлозой
[00139] В данном эксперименте показано, есть ли синергетический эффект между поверхностно-активными веществами и гидроколлоидным загустителем в отношении (a) замедления скорости осаждения и (b) устранения пены PLLA.
[00140] Существует синергетический эффект между гидроколлоидом и поверхностно-активным веществом в отношении замедления осаждения частиц PLLA. Несмотря на то, что присутствие 0,5% полисорбата 80 приводило к устранению пены PLLA даже в чистом виде (образец PLLA-буфер-0,5% PS80), скорость клиренса указанной композиции все еще была весьма высокой. С другой стороны, добавление PS80 в композицию, содержащую карбоксиметилцеллюлозу, приводило к замедлению клиренса по сравнению с соответствующими композициями без PS80. По-видимому, синергетический эффект не зависит от концентрации PS80, поскольку одинаково низкую скорость клиренса наблюдали после добавления 0,05% PS80 и 0,5% PS80. Таким образом, авторами данной заявки сделано предположение, что уменьшение пропускания связано со смачиванием частиц PLLA, изначально присутствующих в пене, и их переходом в основной объем дисперсии, где они увеличивают мутность. Аналогичный синергетический эффект можно ожидать для других концентраций PS80, поскольку они выше порога смачивания частиц PLLA.
Пример 5
Буферная система для стабильности поли-L-молочной кислоты (PLLA)
[00141] PLLA подвергается гидролизу в водном растворе, что приводит к высвобождению мономеров и олигомеров молочной кислоты из объема полимерных частиц, а также к фрагментации полимеров в массе. Указанный процесс является автокаталитическим в присутствии продуктов распада (фрагментов или мономеров PLLA), как в растворе, так и в массе полимера. Стерилизация и хранения PLLA в водном растворе может приводить к существенному разложению и к неприемлемому изменению свойств композиции.
[00142] На скорость разложения PLLA могут влиять свойства буфера, такие как ионный состав буфера (например, фосфатный буфер, цитратный буфер, Bis-Tris); рН буфера; буферная емкость/концентрация буферных агентов; сорастворители.
[00143] В данных исследованиях проведена оценка эффективности различных буферных систем для максимизации стабильности PLLA или увеличения срока годности в готовой для применения композиции.
Разработка и оптимизация аналитических методов
[00144] Испытывали нестерилизованную PLLA (18SO229) и PLLA, стерилизованную гамма-облучением (1830200).
Получали дисперсии 150 мг PLLA в 5 мл воды MILLIQ
Проводили оценку ускоренного разложения посредством перемешивания при 90 °С в течение двух недель
Фильтровали через 0,22 мкм фильтры MILIPORE для отделения не растворимого в воде, не подверженного разложению материала от растворимых продуктов разложения
После обработки 1 М раствором NaOH анализировали фильтрат (водорастворимую часть) методом жидкостной хроматографии для идентификации распада PLLA на олигомеры молочной кислоты и мономеры молочной кислоты
Остаток на фильтре (не растворимую в воде часть) растворяли в дихлорметане и анализировали методом гельпроникающей хроматографии (ГПХ)
Эталонные образцы для ГПХ: не подверженные разложению материалы
Необработанный материал - порошок PLLA в состоянии поставки, растворенный в CH2Cl2
Остаток на фильтре, не подверженный разложению материал - отфильтрованная дисперсия не подверженной разложению PLLA, растворенная в CH2Cl2
[00145] Использовали жидкостную хроматографию для определения состояния стандартных образцов и стандартных образцов, подверженных разложению. Проводили определение наличия мономеров молочной кислоты в стерилизованной PLLA посредством анализом фильтрата: олигомеры молочной кислоты не обнаружены через один час обработки 1 М раствором гидроксида натрия. Для определения размеров PLLA использовали тип эксклюзионной хроматографии, называемый гельпроникающей хроматографией (ГПХ).
[00146] Образцы PLLA были в двух формах: (1) измельченные и нестерилизованные, и (2) измельченные и стерилизованные гамма-облучением. Измельченную PLLA характеризовали по содержанию молочной кислоты, молекулярно-массовому распределению полимеров PLLA и эффекту автоклавирования.
[00147] Низкая молекулярная масса «остатка на фильтре, подверженного разложению» обусловлена визуально наблюдаемой высокой степенью нерастворимости PLLA в CH2Cl2 после разложения при 90 °С в течение 2 недель. Причиной этого, возможно, является изменение соотношения между аморфной PLLA и кристаллической PLLA при разложении и возможная перекристаллизация при температуре выше температуры стеклования. Возможно, что кристаллическая PLLA менее растворима в CH2Cl2, и на стадии получения образца в раствор могут переходить только короткие полимерные цепи. Альтернативой может быть то предпочтительное разложение аморфной части PLLA с образованием высококристаллического остатка, не подверженного разложению.
[00148] Низкая молекулярная масса «остатка на фильтре, подверженного разложению» обусловлена визуально наблюдаемой высокой степенью нерастворимости PLLA в CH2Cl2 после разложения при 90 °С в течение 2 недель, с таким же объяснением, как для нестерилизованного образца=изменение кристалличности PLLA при высокотемпературном разложении.
[00149] Главные выводы:
некоторая часть ретентата для образцов, подверженных разложению при 90 °С, не солюбилизируется в дихлорметане
для образцов, подверженных разложению при 90 °С, возможно, солюбилизируется лишь низкомолекулярная фракция полимеров, тогда как высокомолекулярные полимеры остаются в твердой фазе
для исходного материала, порошкообразной PLLA, и образцов, не подверженных разложению, не было проблем с растворимостью
[00150] Отличия между нестерилизованной PLLA, подверженной разложению, и стерилизованной PLLA, подверженной разложению, можно увидеть на одной диаграмме: количество остатка на фильтре, подверженного разложению, составило 37% для нестерилизованной PLLA, подверженной разложению, и 50% для стерилизованной PLLA, подверженной разложению, что соответствует массовому балансу для образцов, подверженных разложению, с использованием 0,2 мкм фильтров (разложение происходило в течение двух недель при 90 °С). Однако в обеих группах экспериментов получали общее извлечение PLLA более 100% (мономеры молочной кислоты+остаток на фильтре), что было отнесено к экспериментальной погрешности. В следующих экспериментах корректировали процедуру фильтрования и использовали более точное отслеживание объемов фильтрата.
[00151] Дополнительные эксперименты проводили на нестерилизованной PLLA в деионизированной воде и на стерилизованной PLLA в деионизированной воде для оценки образцов, подверженных (1) разложению при 40 °С в течение 4 дней, и (2) автоклавированию при 125 °С в течение 8 минут. Результаты представлены ниже:
Наблюдали ограниченное разложение при 40 °С без обнаруживаемых мономеров молочной кислоты
Наблюдали удовлетворительную растворимость остатка PLLA на фильтре после разложения при 40 °С в течение 4 дней (нерастворимым было лишь очень небольшое количество, возможно примеси)
Наблюдали ограниченное разложение при автоклавировании
Наблюдали удовлетворительную растворимость остатка PLLA на фильтре после автоклавирования, нерастворимым было лишь очень небольшое количество
Наблюдали высокую воспроизводимость результатов ГПХ, полученных для стерилизованной и нестерилизованной PLLA в различных условиях
Оценка стабильности PLLA в различных буферах при автоклавировании и последующем хранении на протяжении тридцати дней при 40 °С
[00152] Что касается извлечения PLLA из остатков на фильтре, авторы заявки исходили из 150 мг PLLA в каждых 367,5 мг добавленного лиофилизированного порошка. Однако колебание содержания PLLA в образцах SCULPTRA составляло +/- 2% и, следовательно, меньшее PLLA в остатках образцов SCULPTRA на фильтре более вероятно является результатом отклонения исходного содержания PLLA, чем следствием разложения PLLA.
[00153] Буферы с рН 6,2, 50 мМ буфер с высокой буферной емкостью и образцы с меньшим содержанием PLLA, составляющим 10 мг/мл, демонстрировали высокую стабильность. Основные наблюдения, касающиеся молекулярной массы остатков на фильтре: (1) наблюдали уменьшение молекулярной массы для всех образцов по сравнению с соответствующими эталонными образцами; (2) для образцов, полученных в буфере с рН 6,2 и в воде с рН около 6, наблюдали немного меньшее снижение молекулярной массы, чем для образцов, полученных в буферах с рН 7,3; и (3) наблюдали существенное снижение молекулярной массы для образца, содержащего 3 мг/мл лидокаина.
[00154] С учетом существенного снижения молекулярной массы для образца, содержащего лидокаин, повторяли эксперименты, и наблюдали высокую воспроизводимость полученных данных для вновь смешанных образцов, содержащих лидокаин.
[00155] В воде лидокаин находится в равновесии с протонированной формой. При рН ниже pKa преобладает протонированная форма, что приводит к кислотному гидролизу лидокаина. Хроматография ГПХ образца, содержащего лидокаин и не подверженного автоклавированию, по сравнению с образцом, содержащим лидокаин и подверженным автоклавированию, показала изменение размера, причем образец, содержащий лидокаин и не подверженный автоклавированию, имеет выходной сигнал ГПХ, который появляется раньше по времени, чем у образца, содержащего лидокаин и подверженного автоклавированию. Частицы PLLA являются гидрофобными, и их плотность может быть существенно выше, чем плотность воды (плотность зависит от пористости частицы). Коллоидная стабильность суспензий PLLA может быть улучшена с помощью следующих функциональных ингредиентов.
Стабилизаторы: предотвращение агрегации, обусловленной гидрофобными взаимодействиями между частицами, например, с использованием полимеров, которые адсорбируются на частицах PLLA и имеют группы PEO, направленные в сторону раствора
Загустители: предотвращение или замедление осаждения вследствие увеличения вязкости буферных растворов посредством образования структур типа гидрогеля
[00156] В некоторых аспектах преимущественная буферная система содержит следующее:
10 мМ фосфатный буфер+NaCl, рН 6,2+3 мг/мл лидокаина
Пример 6
Уменьшение вспенивания и образования осадка
[00157] Образование пены в готовом для применения продукте может быть весьма проблематичным. Базовые композиции SCULPTRA содержат PLLA, маннит и КМЦ, и такие образцы обладают способностью к пенообразованию.
[00158] На Фиг. 3 показано влияние PS80 на вспенивание: SCULPTRA демонстрирует существенное вспенивание PLLA, SCULPTRA+0,1% PS80 демонстрирует вспенивание PLLA в меньше степени, и SCULPTRA+1% PS80 не проявляет заметного вспенивания PLLA.
[00159] Таблица 2: Варианты образцов и пенообразование.
[00160] При визуальном осмотре флаконов с образцами, соответствующими образцам, описанным в таблице 2, стало понятно, что вспенивание PLLA не связано с процессом лиофилизации, присутствием маннита или присутствием КМЦ.
[00161] Кроме того, размер частиц и форма частиц, по-видимому, не вызывают вспенивание PLLA. Фиг. 4 позволяет предположить, что ни глицерин, ни ПЭГ 400 не могут устранять вспенивание PLLA.
[00162] Таблица 3: Варианты образцов и образование осадка.
[00163] На Фиг. 5 показана степень вспенивания и образования осадка для образцов S2, P1, P2, P3 и P4 из таблицы 3.
[00164] Использовали значения обратного рассеяния и пропускания Turbiscan для оценки различных фаз образцов - фазы осадка, средней фазы и пенной фазы (фиг. 6).
[00165] Влияние модификаторов вязкости и PS80 является очевидным, на основании результатов пропускания средней фазы (Фиг. 7). Образцы демонстрируют замедленное образование осадка при добавлении модификаторов вязкости, КМЦ оказывает существенный эффект, а влияние маннита незначительно. PS80 оказывает небольшое влияние на скорость осаждения. Результаты обратного рассеяния являются менее выраженными, чем результаты пропускания.
[00166] Добавление PS80 в образцы SCULPTRA приводит к существенному снижению пенообразования (Фиг. 8). Исследования PS80 показывают, что добавление от 0,1% до 1% приводит к быстрому исчезновению пены после встряхивания образца, демонстрирующего вспенивание PLLA.
[00167] Таблица 4: Восемь образцов SCULPTRA/PLLA
[00168] Образцы PA-1 - PA-6 в таблице 4 получены в 10 мМ PBS, pH 6,2 и 3 мг/мл лидокаина.
[00169] На Фиг. 9 представлены значения пропускания для восьми композиций SCULPTRA/PLLA, в частности, средней фазы каждой композиции. Стрелка в правой части фигуры показывает, что значение для SCULPTRA через 22 часа представляет собой ~40% пропускание. Не наблюдали существенного изменения в зависимости от времени хранения образцов, содержащих КМЦ. Не было существенных различий в образцах, содержащих буфер. Наблюдали уменьшение пропускания в присутствии PS80, вероятно вследствие уменьшения количества частиц в пене, перешедших в среднюю фазу, что увеличивает мутность.
[00170] На Фиг. 10 представлены значения обратного рассеивания для восьми композиций SCULPTRA/PLLA, в частности, пенной фазы каждой композиции. Стрелка в правой части фигуры показывает, что значение для SCULPTRA через 22 часа представляет собой ~45% обратное рассеивание, существенное отличие в присутствии PS80. В присутствии PS80 наблюдали быстрое разрушение пены.
[00171] КМЦ способствует предотвращению осаждения частиц PLLA, по меньшей мере отчасти благодаря ее вязкости, но КМЦ не связана со вспениванием PLLA. Добавление PS80 действует и на предотвращение вспенивания PLLA, и на замедление осаждения частиц PLLA, по сравнению со смесью только PLLA и КМЦ.
[00172] Способы, иллюстративно описанные в данном документе, могут быть соответствующим образом осуществлены на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, специально не описанных в данном документе. Так, например, термины «содержащий», «включающий», «который содержит» и т.д. следует толковать расширительно и без ограничения. Кроме того термины и выражения, использованные в данном документе, использованы в качестве описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений не предусмотрено исключение любых эквивалентов представленных и описанных признаков или их частей. Следует понимать, что в пределах объема заявленного изобретения возможны различные модификации. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение описано, в частности, с помощью предпочтительных вариантов реализации и необязательных признаков, специалисты в данной области техники могут осуществлять модификации и вариации различных вариантов реализации изобретения, описанных в настоящем документе, и что такие модификации и вариации входят в объем настоящего изобретения.
[00173] В данном документе изобретение описано в широком смысле и обобщенно. Каждая из более узких групп элементов и субгенерических групп, входящих в общее описание, также образует часть предложенных способов. Они включают общее описание предложенных способов при условии или отрицательном ограничении исключения любого рассматриваемого объекта из данного класса, не зависимо от явного указания в настоящем документе исключаемого материала. Предложенная технология также не ограничена конкретными вариантами реализации, описанными в данной заявке, которые предназначены в качестве отдельных иллюстраций некоторых аспектов предложенной технологии. Многочисленные модификации и вариации предложенной технологии могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема изобретения, как понятно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и устройства, входящие в объем предложенной технологии, помимо тех, которые перечислены в настоящем документе, очевидны для специалистов в данной области техники из изложенного выше описания. Предусмотрено, что такие модификации и варианты входят в границы объема предложенной технологии. Следует понимать, что предложенная технология не ограничена конкретными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, безусловно, могут варьироваться. Следует также понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена лишь для описания конкретных вариантов реализации, и ее не следует толковать как ограничивающую.
[00174] Специалистам в данной области техники понятно, что данное изобретение может быть без труда адаптировано для выполнения указанных задач и достижения упомянутых целей и преимуществ, а также присущих ему. Возможность их модификации и другого применения понятна специалистам в данной области техники. Такие модификации входят в сущность данного изобретения и определены объемом формулы изобретения, в которой представлены неограничивающие варианты реализации настоящего изобретения.
[00175] Кроме того, если особенности или аспекты настоящего изобретения описаны с помощью групп Маркуша, то специалистам в данной области техники понятно, что настоящее изобретение тем самым изложено также в отношении любого отдельного члена или подгруппы членов указанной группы Маркуша.
[00176] Все ссылки, статьи, публикации, патенты, публикации патентов и патентные заявки, цитируемые в данном документе, полностью включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.
[00177] Однако упоминание любой ссылки, статьи, публикации, патента, публикации патента и патентной заявки, цитируемой в данном документе, не является и не должна рассматриваться как признание или любая форма предположения того, то они составляют достоверный уровень техники или образуют часть общедоступных известных знаний в любой стране мира.
Группа изобретений относится к реконструктивному или эстетическому дерматологическому лечению. Композиция для дерматологического лечения содержит микросферы или микрочастицы по меньшей мере одного полимера неживотного происхождения в количестве от 5 мг/мл до 50 мг/мл, которые имеют размер от около 20 до 100 мкм и молекулярную массу полимера от 50 до 500 кДа, где по меньшей мере один полимер содержит полимер молочной кислоты; гидрогель, содержащий воду и гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы, где гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 1% до 3% по массе и выбран из карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; полисорбат 80 в количестве от 0,05% до 1% по массе. Также раскрыты предварительно наполненный шприц, флакон, инъекционный имплантат для осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения и способ осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения. Группа изобретений обеспечивает стабилизацию готового для применения продукта при хранении. 5 н. и 34 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 табл., 6 пр.
1. Композиция готовая для применения для осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения, содержащая:
(a) микросферы или микрочастицы по меньшей мере одного полимера неживотного происхождения в количестве от 5 мг/мл до 50 мг/мл, которые имеют размер от около 20 до 100 мкм и молекулярную массу полимера от 50 до 500 кДа, где по меньшей мере один полимер содержит полимер молочной кислоты;
(b) гидрогель, содержащий воду и гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы, где гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в количестве от 1% до 3% по массе и выбран из карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; и
(c) полисорбат 80 в количестве от 0,05% до 1% по массе.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер представляет собой молочную кислоту, выбранную из поли-L-молочной кислоты, поли-D-молочной кислоты и их смесей.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер представляет собой поли-L-молочную кислоту.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер содержится в количестве от 17 мг/мл до 18 мг/мл.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что карбоксиметилцеллюлоза представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия.
8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гелеобразующий агент на основе производного целлюлозы присутствует в 2% по массе.
9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полисорбат 80 присутствует в количестве 0,5% по массе.
10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет вязкость менее 100 мПа⋅с.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет вязкость менее 60 мПа⋅с.
12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет вязкость от 5 до 45 мПа⋅с.
13. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и полисорбатом 80 составляет от 60:1 до 1:1.
14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что соотношение между гелеобразующим агентом на основе производного целлюлозы и полисорбатом 80 составляет от 50:1 до 10:1.
15. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что микросферы или микрочастицы являются биорассасывающимися.
16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что микросферы или микрочастицы являются биорассасывающимися в течение от около 1 года до около 3 лет.
17. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит микросферы или микрочастицы в концентрации от 5 до 20 мг/мл.
18. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что микросферы или микрочастицы имеют медианный размер около 40 мкм.
19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что микросферы или микрочастицы имеют молекулярную массу от 50 до 200 кДа.
20. Композиция по любому из пп. 1-19, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит местный анестетик.
21. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что местный анестетик представляет собой местный анестетик амидного типа или сложноэфирного типа.
22. Композиция по п. 20 или 21, отличающаяся тем, что местный анестетик выбран из группы, состоящей из: бупивакаина, бутаниликаина, картикаина, цинхокаина (дибукаина), клибукаина, этилпарапиперидиноацетиламинобензоата, этидокаина, лигнокаина (лидокаина), мепивакаина, оксетазаина, прилокаина, ропивакаина, толикаина, тримекаина, вадокаина, артикаина, левобупивакаина, амилокаина, кокаина, пропанокаина, клормекаина, циклометикаина, проксиметакаина, аметокаина (тетракаина), бензокаина, бутакаина, бутоксикаина, бутиламинобензоата, хлорпрокаина, диметокаина (ларокаина), оксибупрокаина, пиперокаина, паретоксикаина, прокаина (новокаина), пропоксикаина и трикаина или их комбинации.
23. Композиция по любому из пп. 1-22, отличающаяся тем, что указанная композиция является асептической.
24. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что асептика обеспечена облучением или тепловой стерилизацией.
25. Композиция по любому из пп. 1-24, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит хлорид натрия, фосфатный буфер и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Композиция по любому из пп. 1-25, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет концентрацию хлорида натрия 0,9% мас./об.
27. Композиция по любому из пп. 1-26, отличающаяся тем, что указанная композиция является инъекционной.
28. Композиция по п. 27, отличающаяся тем, что инъекционная композиция представляет собой инъекционный имплантат.
29. Предварительно наполненный шприц для осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения, содержащий композицию по любому из пп. 1-28.
30. Флакон для осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения, содержащий композицию по любому из пп. 1-28.
31. Инъекционный имплантат для осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения, содержащий композицию по любому из пп. 1-27.
32. Инъекционный имплантат по п. 31, отличающийся тем, что указанный инъекционный имплантат пригоден для внутрикожной или подкожной инъекции в тело субъекта, нуждающегося в этом.
33. Способ осуществления реконструктивного или эстетического дерматологического лечения, включающий инъекцию субъекту композиции по любому из пп. 1-28.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что инъекция является внутрикожной, субдермальной, подкожной, внутримышечной, подмышечной или интрагингивальной.
35. Способ по п. 33, отличающийся тем, что инъекцию осуществляют в одну или более тканей полости рта.
36. Способ по любому из пп. 33-35, отличающийся тем, что инъекция пригодна для дермального филлинга, контурной пластики тела, контурной пластики лица и гингивального филлинга.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что дермальный филлинг выбран из заполнения морщин, заполнения тонких морщин, заполнения трещин кожи, заполнения рубцов и их комбинаций.
38. Способ по п. 36, отличающийся тем, что гингивальный филлинг включает заполнение промежутков между основаниями зубов.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что контурная пластика тела и лица выбрана из создания выраженных элементов структурных особенностей; коррекции вогнутых деформаций; коррекции возрастных морщин лица и наращивания или восстановления дефектов контура твердых или мягких тканей лица и тела вследствие старения, травмы и приобретенных или врожденных деформаций лица или тела.
| КОМПОЗИЦИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 1999 |
|
RU2230550C2 |
| US 20120231046 A1, 13.09.2012 | |||
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ ЛАТРУНКУЛИНА | 2007 |
|
RU2434633C2 |
| US 20030093157 A1, 15.05.2003 | |||
| СУТЯГИН В.М | |||
| и др | |||
| Химия и физика полимеров: Учебное пособие | |||
| - Томск: Изд-во ТПУ, 2003 | |||
| Гидравлическая или пневматическая передача | 0 |
|
SU208A1 |
