Способ получения моносульфурон-метила Российский патент 2025 года по МПК C07D239/28 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, более конкретно к получению действующих веществ пестицидов, в частности к способу получения моносульфурон-метила (моносульфурон-эфира, метил 2-[(4-метилпиримидин-2-ил)карбамоилсульфамоил]бензоата (I), регистрационный номер CAS [175076-90-1]). Это соединение, информации о биологической активности которого вследствие его новизны на рынке (с 2012 г.) до сих пор мало в открытых источниках, является высокоселективным системным до- и послевсходовым гербицидом из класса сульфонилмочевин, обладающим высокой эффективностью при низких нормах расхода, и применяется в сельском хозяйстве для борьбы с сорняками при выращивании пшеницы, проса, риса и др. (Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, p. 56, 72). Помимо указанной выше гербицидной активности эта сульфонилмочевина и ее соответствующие соли с аммиаком, щелочными или щелочноземельными металлами могут также выступать в роли химических гибридизирующих агентов и использоваться в селекции растений (патент CN №102812960A), а также проявляют антибактериальную активность (патенты CN №115108997A, CN №116023338A). Моносульфурон-метил был разработан в Национальном исследовательском центре пестицидов при Нанькайском университете (КНР) в 1994 году (патент CN №1106393 A).

Известные промышленные методы получения моносульфурон-метила основаны на использовании метил 2-(аминосульфонил)бензоата (II) (далее по тексту - сульфонамид II), доступного в несколько стадий из сахарина или антраниловой кислоты, в качестве исходного сырья (Схема 1). Для получения целевой сульфонилмочевины I этот сульфонамид II а) фосгенируют с помощью фосгена или оксалилхлорида в присутствии или в отсутствие бутилизоцианата (BuCNO) с применением каталитических количеств аминов различного строения (триэтиламин (TEA), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,4-тетраметилендиамин, диэтаноламин и др.) в качестве катализатора при нагревании с генерированием в реакционном растворе соответствующего сульфонилизоцианата III (см., напр., патенты US №4238621A, US №4305884A, SU №1685080A3, RU №2103263С1), который после выделения его из реакционного раствора в чистом виде перегонкой при пониженном давлении или без такого выделения сразу используют в реакции с 2-амино-4-метилпиримидином (V) (далее по тексту - аминопиримидин V) в отсутствие или в присутствии третичных аминов в качестве катализатора при нагревании или б) вводят в реакцию с этилхлорформиатом в присутствии карбоната калия в ацетоне с промежуточным получением соответствующего стабильного этилкарбамата IV, который выделяют в чистом виде и далее также используют в реакции с аминопиримидином V при нагревании. В результате, оба этих подхода [а) или б); Схема 1] приводят к целевому моносульфурон-метилу (см., напр., патенты CN №1106393 A, CN №105439970 A; Zh.-H. Yu et al., Chin. Sci. Bull., 2007, 52(14), 1929-1941; B.-L. Wang et al., Jiegou Huaxue (Chin. J. Struct. Chem.), 2004, 23(7), 783-787).

Схема 1

К основным недостаткам вышеперечисленных методов получения моносульфурон-метила можно отнести а) необходимость работы с токсичными, нестабильными или опасными при обращении исходными соединениями, полупродуктами и (или) реагентами, такими как фосген, оксалилхлорид, бутилизоцианат, этилхлорформиат, сульфонилизоцианат III и др.; б) использование повышенных температур (до 140°С) на стадиях фосгенирования исходного сульфонамида II или превращения полупродуктов III и IV в целевую сульфонилмочевину I; в) стадийность и продолжительность таких процессов; г) необходимость использования специального коррозионно-стойкого оборудования с его защитой от попадания влаги и воздуха, специальных мер промышленной безопасности и др. Все эти факторы негативно отражаются на безопасности и технико-экономических характеристиках процесса промышленного производства моносульфурон-метила, в основе которого лежит один из таких подходов (Схема 1).

Также в патенте RU №2330027 C2 раскрыто, что другим предшественником в синтезе моносульфурон-метила может быть сульфонилхлорид VI, который вступает в реакцию с цианатом натрия или калия в присутствии пиридина в среде ацетонитрила с промежуточным генерированием цвиттер-ионного соединения VII, используемого без выделения из раствора в реакции с аминопиримидином V, которая завершается образованием целевого продукта I, выход которого не указан (Схема 2).

Схема 2

Несмотря на очевидные преимущества такой бесфосгенной схемы получения моносульфурон-метила, связанные с удобством ее осуществления и безопасностью по сравнению со Схемой 1, ее недостатками являются необходимость использования в качестве исходного сырья ограниченно стабильного при хранении при комнатной температуре, а также в присутствии влаги и воздуха сульфонилхлорида VI, при этом сам процесс рекомендовано вести в условиях, исключающих присутствие влаги на каком-либо его этапе, т.е. с применением безводных растворителей, атмосферы сухого инертного газа и др.

Другим методом получения моносульфурон-метила является двухстадийный подход, раскрытый в патенте WO №1996022284 A1, в котором исходный аминопиримидин V первоначально превращают в один из стабильных бис-карбаматов VIII с помощью избытка соответствующего хлорформиата (метил-, этил-, фенилхлорформиат и др.) в присутствии неорганических или органических оснований в органических растворителях, среди которых наиболее предпочтительными являются ацето-, пропио- или бутиронитрил. Эти бис-карбаматы VIII выделяют в чистом виде и далее используют в реакции с сульфонамидом II в присутствии сильных оснований, самыми эффективными из которых являются гидриды или алкоголяты натрия, калия, кальция, магния и др., приводящей к получению целевой сульфонилмочевины I, выход которой не указан (Схема 3).

Схема 3

К недостаткам указанного подхода, негативно влияющим на масштабируемость и безопасность процесса в целом, можно вновь отнести необходимость использования в нем хлорформиатов (метил-, этил-, фенилхлорформиат и др.), являющихся чувствительными к влаге и кислороду воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичными жидкостями, а также предпочтительное использование опасных в работе гидридов или алкоголятов щелочных или щелочноземельных металлов на второй его стадии, что автоматически требует применения безводных условий в ходе ее осуществления.

Также известны двухстадийные схемы получения моносульфурон-метила, в которых в качестве исходного сырья используют 2-(феноксикарбонил)амино-4-метилпиримидин (IX) (далее по тексту - фенилкарбамат IX) в виде индивидуального соединения или в виде раствора в органическом растворителе, генерируемого в процессе его синтеза из аминопиримидина V (Схемы 4, 5).

Например, взаимодействие аминопиримидина V с дифенилкарбонатом в присутствии сильных оснований (алкоголяты натрия или калия) в среде безводного ацетонитрила, тетрагидрофурана (ТГФ), ацетона, N,N-диметилацетамида (ДМАА), N,N-диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО) и др. приводит к генерированию раствора смеси фенилкарбамата IX и фенолята натрия или калия в используемом органическом растворителе (Схема 4), которую без выделения из этого раствора используют в реакции с сульфонамидом II, завершающейся получением целевого моносульфурон-метила, выход которого не указан (патент RU №2177002 C2).

Схема 4

В патенте US №5886176 A раскрыто, что фенилкарбамат IX может быть удобным исходным сырьем в синтезе солей моносульфурон-метила с щелочными или щелочноземельными металлами I-M (M = Na, K, Mg, Ca и др.), которые образуются при его взаимодействии с предварительно полученными из сульфонамида II и алкоголятов или гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов солями сульфонамида II (II-M, где M = Na, K, Mg, Ca и др.) в таких растворителях как метанол, вода, ацетонитрил, ацетон, ТГФ, ДМФА и др.; при этом выход этих солей I-M в патенте не указан (Схема 5).

Схема 5

Среди основных недостатков таких бесфосгенных схем получения моносульфурон-метила, основанных на применении фенилкарбамата IX в том или ином виде в качестве исходного сырья, при их возможном промышленном применении можно выделить а) их стадийность, составляющая не менее двух стадий из аминопиримидина V или сульфонамида II, и как следствие этого - продолжительность; б) наличие проблем с безопасностью осуществления таких процессов из-за необходимости использования опасных в обращении алкоголятов щелочных или щелочноземельных металлов; в) применение безводных органических растворителей для проведения реакций, кроме случаев, где допустимо применение растворов гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов в воде (напр., трансформация II в II-M, Схема 5), при этом эту воду все равно необходимо удалять тем или иным способом из реакционной массы после получения соли II-M для ее применения на второй стадии процесса, для реализации которой требуются безводные условия, и др.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства моносульфурон-метила за счет использования новой одностадийной технологии его синтеза исходя из сульфонамида II и фенилкарбамата IX.

Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства моносульфурон-метила за счет упрощения его аппаратурного оформления, сокращения продолжительности, исключения использования в нем нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры; б) повышение безопасности и общей эффективности процесса; в) получение целевого продукта высокого качества с выходом 81-86%.

Технический результат достигается при использовании способа получения моносульфурон-метила, включающего взаимодействие метил 2-(аминосульфонил)бензоата с 2-(феноксикарбонил)амино-4-метилпиримидином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве полярного органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, ТГФ или 1,4-диоксан; в качестве органического основания используют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) или триэтиламин (TEA); в качестве кислоты используют соляную, серную, муравьиную или уксусную кислоту.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 6).

Схема 6

Пример 1

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (5,5 г, 0,03 моль), фенилкарбамат IX (5,9 г, 0,03 моль) и ацетонитрил и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBU (4,0 г, 0,03 моль), поддерживая температуру реакционной массы 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют 70%-ным водным раствором уксусной кислоты до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 7,7 г (86%) моносульфурон-метила в виде белого порошка с т.пл. 190-191°С (разл.) и чистотой не менее 97,0% (по данным ВЭЖХ). Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 12,99 (уш. с, 1Н, NH), 10,71 (с, 1Н, NH), 8,57 (д, 1Н, J = 5,2 Гц), 8,17-8,19 (м, 1Н), 7,78-7,84 (м, 2Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н, J = 5,2 Гц), 3,83 (с, 3H, OCH₃), 2,48 (с, 3H, CH₃); ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3219-2843 уш. сл, 1724 с, 1696 с, 1596 ср, 1559 ср, 1505 ср, 1471 с, 1439 с, 1425 с, 1351 с, 1335 с, 1295 с, 1257 с, 1197 ср, 1170 с, 1160 с, 1123 с, 1057 с, 995 сл, 954 ср, 934 ср, 885 ср, 828 с, 793 ср, 784 с, 756 с, 732 ср, 710 ср, 685 ср, 669 с; масс-спектр (APCI-): [M-H]^-: 349,0.

Пример 2

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (4,0 г, 0,02 моль), фенилкарбамат IX (4,3 г, 0,02 моль) и пропионитрил и к полученной суспензии при перемешивании добавляют TEA (2,0 г, 0,02 моль), поддерживая температуру реакционной массы 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 5,3 г (81%) моносульфурон-метила в виде белого порошка.

Пример 3

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (5,0 г, 0,02 моль), фенилкарбамат IX (5,3 г, 0,02 моль) и ТГФ и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBN (2,9 г, 0,02 моль), поддерживая температуру реакционной массы 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют муравьиной кислотой до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 6,8 г (84%) моносульфурон-метила в виде белого порошка.

Пример 4

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (2,5 г, 0,01 моль), фенилкарбамат IX (2,7 г, 0,01 моль) и 1,4-диоксан и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBU (1,8 г, 0,01 моль), поддерживая температуру реакционной массы 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют 60%-ным водным раствором серной кислоты до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 3,4 г (83%) моносульфурон-метила в виде белого порошка.

В результате использования предлагаемого способа получения моносульфурон-метила удается а) улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет упрощения аппаратурного оформления процесса, сокращения его продолжительности, исключения использования в нем нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры; б) повысить безопасность и общую эффективность процесса; в) получить целевой продукт высокого качества с выходом 81-86%.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способу получения моносульфурон-метила формулы (I). Способ включает взаимодействие метил 2-(аминосульфонил)бензоата с 2-(феноксикарбонил)амино-4-метилпиримидином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой. Технический результат – сокращение продолжительности способа получения, исключение использования нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры, повышение безопасности и общей эффективности процесса при получении целевого продукта моносульфурон-метила (I) высокого качества с выходом 81-86%. 3 з.п. ф-лы, 4 пр. (I)

1. Способ получения моносульфурон-метила, включающий взаимодействие метил 2-(аминосульфонил)бензоата с 2-(феноксикарбонил)амино-4-метилпиримидином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве органического основания используют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или триэтиламин.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве кислоты используют соляную, серную, муравьиную или уксусную кислоту.