Способ получения метсульфурон-метила Российский патент 2024 года по МПК C07D251/16 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, более конкретно - к получению действующих веществ пестицидов, в частности - к способу получения метсульфурон-метила (метил 2-[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамоилсульфамоил]бензоата (I), регистрационный номер CAS [74223-64-6]). Это соединение является одним из первых селективных системных до- и послевсходовых гербицидов из класса сульфонилмочевин и применяется в сельском хозяйстве для борьбы с широколиственными сорняками, а также некоторыми однолетними травами и кустарниками на посевах пшеницы, ячменя, льна, овса, ржи, риса и др. (Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, p. 60). Метсульфурон-метил был разработан и выведен на рынок компанией «E.I. du Pont de Nemours and Company» в 80-х годах XX века (см., напр., патенты US №4420325 A, EP №0007687 A1, EP №0030138 B1, EP №0030139 A2).

Основной промышленный метод производства метсульфурон-метила (Схема 1) включает превращение коммерчески доступного сахарина действием метанола в присутствии серной или соляной кислоты в стабильный метил 2-(аминосульфонил)бензоат (II) (далее по тексту - сульфонамид II) с последующим его фосгенированием в присутствии бутилизоцианата (см., напр., патенты US №4238621 A, US №4305884 A, US №4394506 А) или многокомпонентных каталитических систем (патенты SU №1685080 A3, RU №2103263 С1) с генерированием в реакционном растворе сульфонилизоцианата III. Далее это соединение после выделения его из реакционного раствора в чистом виде перегонкой при пониженном давлении или без такого выделения используют в реакции с 2-амино-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазином (IV) (далее по тексту - триазин IV) в отсутствие или в присутствии третичных аминов в качестве катализатора с получением целевого продукта I (см., напр., патенты US №5153324 A, US №10336714 B2, US №10729136 B2, WO №2017071409 A1).

Несмотря на разные варианты осуществления этой синтетической схемы, в целом стабильно приводящей к получению целевого метсульфурон-метила с выходом до 85% в расчете на исходный сахарин, ее ключевой и самой сложной в технологическом исполнении стадией является фосгенирование сульфонамида II с образованием сульфонилизоцианата III. Это превращение и дальнейшая трансформация полученного полупродукта, как правило применяемого без выделения из реакционного раствора после стадии фосгенирования из-за его высокой реакционной способности, приводящей к быстрому разложению в присутствии влаги и кислорода воздуха, в метсульфурон-метил требует использования в процессе не только большого избытка опасного и токсичного фосгена или его аналогов (трифосген, оксалилхлорид), н-бутилизоцианата и др., но и повышенных температур (110-140°С (кипящий толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол)), высокой продолжительности процесса, катализаторов (третичные амины), специального коррозионно-стойкого оборудования с его защитой от попадания влаги и воздуха, специальных мер промышленной безопасности и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства метсульфурон-метила и усложняют его осуществление.

В другой группе известных методов получения метсульфурон-метила исходят из двух его предшественников, предварительно синтезированных в несколько стадий из доступного сырья, которые являются производными метил 2-(Х-сульфонил)бензоата [Х=Cl, NH₂, NClK, NHCO₂Et, N=IPh, N=SePh₂ и др.] (А) и 2-Y-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазина [Y=NH₂, NHCO₂R (R=Me, Et), N(CO₂R)₂ (R=Me, Et, Ph) и др.] (Б) (Схема 2). На заключительной стадии синтеза осуществляют формирование сульфонилмочевинного фрагмента метсульфурон-метила, для чего используют реакцию одной из возможных пар соответствующих предшественников А и Б между собой в подходящих условиях (см., напр., патенты US №4546179 A, EP №0101670 A2, DE №3906910 A1, DE №19501174 A1, DD №261785 A1, CN №105439970 A, WO №1993010086 A1, WO №1996022284 A1, RU №2330027 C2).

К недостаткам таких подходов можно отнести использование в синтезе нестабильных при нормальных условиях сульфохлорида (А, где Х=Cl) или солей хлораминов (А, Б, где X, Y=NClNa(K)) или малодоступных и (или) токсичных органических производных йода(III) или селена(IV) (А, где X=N=IPh или N=SePh₂); монооксида углерода в сочетании с солями или комплексами палладия; метил-, этил- или фенилхлорформиата (А, Б, где X=NHCO₂Et, Y=NHCO₂R (R=Me, Et) или N(CO₂R)₂ (R=Me, Et, Ph)) и др.; что ограничивает применение таких подходов в промышленной практике.

Наконец, известна группа двухстадийных методов получения метсульфурон-метила, в которых в качестве исходного сырья используют 2-(феноксикарбонил)амино-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин (V) (далее по тексту - фенилкарбамат V) в виде индивидуального соединения или в виде раствора в органическом растворителе, образующегося в процессе его синтеза из триазина IV.

Так, взаимодействие триазина IV с дифенилкарбонатом в присутствии сильных оснований (гидриды или алкоголяты натрия или калия) в среде безводного ацетонитрила, тетрагидрофурана (ТГФ), N,N-диметилацетамида (ДМАА), N,N-диметилформамида (ДМФА) и др. приводит к генерированию раствора смеси фенилкарбамата V и фенолята натрия или калия в используемом органическом растворителе (Схема 3), которую напрямую без выделения и очистки образовавшегося фенилкарбамата V используют в реакции с сульфонамидом II, завершающейся получением целевого метсульфурон-метила с выходом до 74% (патенты US №5380843A, RU №2177002C2; A.N. Vasiliev et al., An. Asoc. Quim. Argent., 2000, 88(1-2), 17-20).

Также показано (патент US №5886176A), что фенилкарбамат V может быть удобным исходным сырьем в синтезе солей метсульфурон-метила с щелочными или щелочноземельными металлами (I-M, где M=Na, K, Mg, Ca и др.), которые образуются при его взаимодействии с предварительно полученными из сульфонамида II и алкоголятов или гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов солями сульфонамида II (II-M, где M=Na, K, Mg, Ca и др.) в таких растворителях как метанол, вода, ацетонитрил, ацетон, ТГФ, ДМФА и др. (Схема 4).

Среди основных недостатков таких бесфосгенных схем получения метсульфурон-метила, основанных на применении фенилкарбамата V в том или ином виде в качестве исходного сырья, при их возможном промышленном применении можно выделить а) их стадийность, составляющая не менее двух стадий из триазина IV или сульфонамида II, и как следствие этого - продолжительность; б) наличие проблем с безопасностью осуществления таких процессов, обусловленных необходимостью использования очень реакционноспособных пожароопасных и ограниченно стабильных на воздухе и в присутствии влаги сильных оснований (гидриды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов); в) использование безводных органических растворителей для проведения реакций, кроме случаев, где допустимо применение растворов гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов в воде (напр., трансформация II в II-M, Схема 4), при этом последнюю все равно приходится удалять из реакционной смеси с помощью азеотропной отгонки с органическим растворителем после получения соли II-M перед ее дальнейшим использованием на второй стадии процесса и др.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства метсульфурон-метила за счет использования новой одностадийной технологии его синтеза исходя из метил 2-(аминосульфонил)бензоата и 2-(феноксикарбонил)амино-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазина.

Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства метсульфурон-метила за счет упрощения его аппаратурного оформления, сокращения продолжительности, исключения использования в нем нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры; б) повышение безопасности и общей эффективности процесса; в) получение целевого продукта высокого качества с выходом 82-87%.

Технический результат достигается при использовании способа получения метсульфурон-метила, заключающегося во взаимодействии метил 2-(аминосульфонил)бензоата с 2-(феноксикарбонил)амино-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве полярного органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; в качестве органического основания используют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) или триэтиламин; в качестве кислоты используют соляную, серную, муравьиную или уксусную кислоту.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 5).

Пример 1.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (35,0 г, 0,16 моль), фенилкарбамат V (42,3 г, 0,16 моль) и ТГФ и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBU (24,8 г, 0,16 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ), затем разбавляют водой и подкисляют 70%-ным водным раствором уксусной кислоты до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 52,7 г (85%) метсульфурон-метила в виде белого порошка с т.пл. 163-165°С (разл.) и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ); масс-спектр (APCI-): [M-H]⁺: 380,0.

Пример 2.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (20,0 г, 0,09 моль), фенилкарбамат V (24,2 г, 0,09 моль) и ацетонитрил и к полученной суспензии при перемешивании добавляют триэтиламин (9,4 г, 0,09 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ), затем разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 29,1 г (82%) метсульфурон-метила в виде белого порошка.

Пример 3.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (12,0 г, 0,06 моль), фенилкарбамат V (14,5 г, 0,06 моль) и пропионитрил и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBN (6,9 г, 0,06 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ), затем разбавляют водой и подкисляют муравьиной кислотой до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 18,5 г (87%) метсульфурон-метила в виде белого порошка.

Пример 4.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (15,0 г, 0,07 моль), фенилкарбамат V (18,1 г, 0,07 моль) и 1,4-диоксан и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBU (10,6 г, 0,07 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ), затем разбавляют водой и подкисляют 40%-ным водным раствором серной кислоты до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают на воздухе. Получают 22,6 г (85%) метсульфурон-метила в виде белого порошка.

В результате использования предлагаемого способа получения метсульфурон-метила удается а) улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет упрощения аппаратурного оформления процесса, сокращения его продолжительности, исключения использования в нем нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры; б) повысить безопасность и общую эффективность процесса; в) получить целевой продукт высокого качества с выходом 82-87%.

Изобретение относится к области синтеза пестицидов, в частности, к способу получения метсульфурон-метила (метил 2-[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамоилсульфамоил]бензоата (I)), являющегося селективным системным до- и послевсходовым гербицидом из класса сульфонилмочевин. Способ включает взаимодействие метил 2-(аминосульфонил)бензоата с 2-(феноксикарбонил)амино-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч. После проводят обработку полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделение и очистку. Технический результат - упрощение аппаратурного оформления процесса, сокращение его продолжительности, исключение использования в нем повышенных температур, а также нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и реагентов, повышение безопасности процесса и получение целевого продукта высокого качества с выходом 82-87%. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения метсульфурон-метила, заключающийся во взаимодействии метил 2-(аминосульфонил)бензоата с 2-(феноксикарбонил)амино-4-метокси-6-метил-1,3,5-триазином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве органического основания используют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или триэтиламин.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве кислоты используют соляную, серную, муравьиную или уксусную кислоту.