Способ получения пиразосульфурон-этила Российский патент 2024 года по МПК C07B43/06 C07D233/64 C07D239/42 C07D239/52 A01N43/54 A01N43/56 A01N47/36 A01P13/00 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, более конкретно - к получению действующих веществ пестицидов, в частности - к способу получения пиразосульфурон-этила (этил 5-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)карбамоилсульфамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (I), регистрационный номер CAS [93697-74-6]). Это соединение является высокоселективным системным до- и послевсходовым гербицидом из класса сульфонилмочевин и применяется в сельском хозяйстве для борьбы с широколиственными сорняками, травами и осоками при выращивании риса (Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, p. 60). Пиразосульфурон-этил был разработан и выведен на рынок компанией «Nissan Chemical Industries, Ltd.» в 1990 году (см., напр., патенты EP №0087780A2, JPS №59122488A; S. Yamamoto et al., Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi ((J. Synthetic Org. Chem., Japan), 1994, 52(1), 19-26).

Большинство известных промышленных методов получения пиразосульфурон-этила основаны на использовании этил 5-аминосульфонил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (II) (далее по тексту - сульфонамид II), доступного в несколько стадий из диэтил-2-(этоксиметилен)малоната или этилцианоацетата, в качестве исходного сырья (Схема 1). Для получения целевой сульфонилмочевины I этот сульфонамид II а) фосгенируют с помощью фосгена, трифосгена или оксалилхлорида в присутствии бутилизоцианата при нагревании с генерированием в реакционном растворе соответствующего сульфонилизоцианата III, который после выделения его из реакционного раствора в чистом виде перегонкой при пониженном давлении или без такого выделения сразу используют в реакции с 2-амино-4,6-диметоксипиримидином (V) (далее по тексту - аминопиримидин V) в отсутствие или в присутствии третичных аминов в качестве катализатора при нагревании; б) вводят в реакцию с хлорформиатами (метил-, этил- или фенилхлорформиат) или органическими карбонатами (диметил-, диэтил- или дифенилкарбонат) в присутствии различных неорганических или органических оснований с промежуточным получением соответствующих карбаматов IV, которые выделяют в чистом виде и далее также используют в реакции с аминопиримидином V при нагревании или в) используют в реакции с 4,6-дихлор-2-изоцианатопиримидином (Va) с промежуточным получением сульфонилмочевины VI, которую выделяют в чистом виде и далее обрабатывают метилатом натрия при нагревании. В результате, все перечисленные подходы а), б) и в) (Схема 1) приводят к целевому пиразосульфурон-этилу с выходом до 97% в расчете на исходный сульфонамид II (см., напр., патенты JPH №01221366A, JPH №01313406A, JPH №03200742A, JPH №06056792A, JPS №6078980A, JPS №61210084A, JPS №59219281A, US №5153324A, IN №176258B; P. Li et al., Jingxi Yu Zhuanyong Huaxuepin, 2006, 14(15), 11-12, 23; X.-h. Sun et al., Huaxue Gongcheng (Chem. Eng., China), 2005, 33(2), 69-70, 73; X. Liu et al., Nongyao, 2000, 39(12), 14-15).

Схема 1.

К основным недостаткам вышеперечисленных методов получения пиразосульфурон-этила можно отнести а) необходимость работы с токсичными, нестабильными или опасными при обращении исходными соединениями, полупродуктами и (или) реагентами, такими как фосген, оксалилхлорид, бутилизоцианат, хлорформиаты, сульфонилизоцианат III, изоцианат Va, пожароопасные основания (гидриды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов) и др.; б) использование повышенных температур (до 140-150°С) на стадиях фосгенирования исходного сульфонамида II или превращения полупродуктов III и IV в целевую сульфонилмочевину I; в) стадийность и продолжительность таких процессов; г) необходимость использования специального коррозионно-стойкого оборудования с его защитой от попадания влаги и воздуха, специальных мер промышленной безопасности и др. Все эти факторы негативно отражаются на безопасности и технико-экономических характеристиках процесса промышленного производства пиразосульфурон-этила, в основе которого лежит один из указанных подходов (Схема 1).

Известно, что другим предшественником в синтезе пиразосульфурон-этила может быть сульфонилхлорид VII (патент EP №0613896A1; B. Wang et al., Yanbian Daxue Xuebao (Ziran Kexueban) (J. Southeast Univ. (Nat. Sci. Ed.)), 2002, 28(3), 176-179, 214), который вступает в реакцию с цианатом натрия или калия в присутствии пиридина в среде ацетонитрила или бензола с промежуточным образованием цвиттер-ионного соединения VIII. Последнее выделяют или без выделения из раствора используют в реакции с аминопиримидином V, которая завершается образованием целевого продукта I с выходом до 98% (Схема 2).

Схема 2.

Несмотря на очевидные преимущества такой бесфосгенной схемы получения пиразосульфурон-этила, связанные с удобством ее осуществления и безопасностью по сравнению со Схемой 1, ее недостатками являются необходимость использования в качестве исходного сырья нестабильного при хранении при комнатной температуре, а также в присутствии влаги и воздуха сульфонилхлорида VII, при этом сам процесс рекомендовано вести в условиях, исключающих присутствие влаги на каком-либо его этапе, т.е. с применением безводных растворителей, атмосферы сухого инертного газа и др.

Еще один метод получения пиразосульфурон-этила основан на двухстадийной схеме, предложенной в патенте WO №1996022284A1, в которой исходный аминопиримидин V первоначально превращают в стабильный бис-карбамат IX с помощью избытка хлорформиатов (метил-, этил-, фенилхлорформиат и др.) в присутствии неорганических или органических оснований в органических растворителях, среди которых наиболее предпочтительными являются ацето-, пропио- или бутиронитрил. После реакции бис-карбамат IX выделяют в чистом виде и далее используют в реакции с сульфонамидом II в присутствии сильных оснований, самыми эффективными из которых являются гидриды или алкоголяты натрия, калия, кальция, магния и др., приводящей к получению целевого продукта I, выход которого в источнике не указан (Схема 3).

Схема 3.

К недостаткам такого подхода, негативно влияющим на масштабируемость и безопасность процесса в целом, можно вновь отнести необходимость использования в нем хлорформиатов (метил-, этил-, фенилхлорформиат и др.), являющихся чувствительными к влаге и кислороду воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичными жидкостями, а также предпочтительное использование опасных в работе гидридов или алкоголятов щелочных или щелочноземельных металлов на второй его стадии, что автоматически требует применения безводных условий в ходе ее осуществления.

Также известны двухстадийные методы получения пиразосульфурон-этила, в которых в качестве исходного сырья используют 2-(феноксикарбонил)амино-4,6-диметоксипиримидин (X) (далее по тексту - фенилкарбамат X) в виде индивидуального соединения или в виде раствора в органическом растворителе, генерируемого в процессе его синтеза из аминопиримидина V (Схемы 4, 5).

Например, взаимодействие аминопиримидина V с дифенилкарбонатом в присутствии сильных оснований (алкоголяты натрия или калия) в среде безводного ацетонитрила, тетрагидрофурана (ТГФ), ацетона, N,N-диметилацетамида (ДМАА), N,N-диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО) и др. приводит к генерированию раствора смеси фенилкарбамата X и фенолята натрия или калия в используемом органическом растворителе (Схема 4), которую напрямую без выделения образовавшегося фенилкарбамата X используют в реакции с сульфонамидом II, завершающейся получением целевого пиразосульфурон-этила (патент RU №2177002C2).

Схема 4.

Также показано (патент US №5886176A), что фенилкарбамат X может быть удобным исходным сырьем в синтезе солей пиразосульфурон-этила с щелочными или щелочноземельными металлами (I-M, где M = Na, K, Mg, Ca и др.), которые образуются при его взаимодействии с предварительно полученными из сульфонамида II и алкоголятов или гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов солями сульфонамида II (II-M, где M = Na, K, Mg, Ca и др.) в таких растворителях как метанол, вода, ацетонитрил, ацетон, ТГФ, ДМФА и др. (Схема 5).

Схема 5.

Среди основных недостатков таких бесфосгенных схем получения пиразосульфурон-этила, основанных на применении фенилкарбамата X в том или ином виде в качестве исходного сырья, при их возможном промышленном применении можно выделить а) их стадийность, составляющая не менее двух стадий из аминопиримидина V или сульфонамида II, и как следствие этого - продолжительность; б) наличие проблем с безопасностью осуществления таких процессов из-за необходимости использования опасных в обращении алкоголятов щелочных или щелочноземельных металлов; в) применение безводных органических растворителей для проведения реакций, кроме случаев, где допустимо применение растворов гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов в воде (напр., трансформация II в II-M, Схема 5), при этом эту воду все равно необходимо удалять тем или иным способом из реакционной массы после получения соли II-M для ее использования на второй стадии процесса и др.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства пиразосульфурон-этила за счет использования новой одностадийной технологии его синтеза исходя из сульфонамида II и фенилкарбамата X.

Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства пиразосульфурон-этила за счет упрощения его аппаратурного оформления, сокращения продолжительности, исключения использования в нем нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры; б) повышение безопасности и общей эффективности процесса; в) получение целевого продукта высокого качества с выходом 92-96%.

Технический результат достигается при использовании способа получения пиразосульфурон-этила, заключающегося во взаимодействии этил 5-аминосульфонил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата с 2-(феноксикарбонил)амино-4,6-диметоксипиримидином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве полярного органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, ТГФ или 1,4-диоксан; в качестве органического основания используют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); в качестве кислоты используют соляную, серную, муравьиную или уксусную кислоту.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 6).

Схема 6.

Пример 1.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (10,0 г, 0,04 моль), фенилкарбамат X (11,8 г, 0,04 моль) и ТГФ и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBU (6,5 г, 0,04 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 16,5 г (93%) пиразосульфурон-этила в виде белого порошка с т.пл. 173-175°С (разл.) и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ). Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 13,03 (с, 1Н, NH), 10,83 (с, 1Н, NH), 8,03 (с, 1Н, CH=N), 6,02 (с, 1H, CH=C), 4,21 (с, 3H, NCH₃), 4,18 (к, 2H, J = 7,1 Гц, CH₂), 3,96 (с, 6H, 2 х OCH₃), 1,19 (т, 3H, J = 7,1 Гц, CH₃).

Пример 2.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (20,0 г, 0,09 моль), фенилкарбамат X (23,6 г, 0,09 моль) и ацетонитрил и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBN (10,6 г, 0,09 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют 50%-ным водным раствором серной кислоты до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 33,8 г (95%) пиразосульфурон-этила в виде белого порошка.

Пример 3.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (10,0 г, 0,04 моль), фенилкарбамат X (11,8 г, 0,04 моль) и 1,4-диоксан и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBN (5,3 г, 0,04 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют муравьиной кислотой до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 17,1 г (96%) пиразосульфурон-этила в виде белого порошка.

Пример 4.

В реактор синтеза помещают сульфонамид II (20,0 г, 0,09 моль), фенилкарбамат X (23,6 г, 0,09 моль) и пропионитрил и к полученной суспензии при перемешивании добавляют DBU (13,1 г, 0,09 моль), поддерживая температуру 20-25°С. Содержимое реактора выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (ТСХ-контроль), затем разбавляют водой и подкисляют 70%-ным водным раствором уксусной кислоты до pH 2-3. Образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Получают 32,7 г (92%) пиразосульфурон-этила в виде белого порошка.

В результате использования предлагаемого способа получения пиразосульфурон-этила удается а) улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет упрощения аппаратурного оформления процесса, сокращения его продолжительности, исключения использования в нем нестабильных, опасных и токсичных исходных соединений, полупродуктов и (или) реагентов и повышенной температуры; б) повысить безопасность и общую эффективность процесса; в) получить целевой продукт высокого качества с выходом 92-96%.

Изобретение относится к области синтеза системных гербицидов, конкретно к способу получения пиразосульфурон-этила, заключающемуся во взаимодействии этил 5-аминосульфонил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата с 2-(феноксикарбонил)амино-4,6-диметоксипиримидином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч. После этого осуществляют обработку полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой. Технический результат изобретения заключается в упрощении и сокращении продолжительности техпроцесса производства пиразосульфурон-этила высокого качества с высоким выходом, исключении использования в нем опасных реагентов и повышенной температуры. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения пиразосульфурон-этила, заключающийся во взаимодействии этил 5-аминосульфонил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата с 2-(феноксикарбонил)амино-4,6-диметоксипиримидином в полярном органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре 20-25°С в течение 1-2 ч с последующей обработкой полученной реакционной массы водой и кислотой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют ацетонитрил, пропионитрил, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве органического основания используют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве кислоты используют соляную, серную, муравьиную или уксусную кислоту.