Средство для коррекции мнестических расстройств Российский патент 2025 года по МПК A61K31/00 A61P25/26 A61P25/28 

Изобретение относится к медицине, конкретно к нейрофармакологии и психофармакологии.

Высокая частота встречаемости нарушений памяти [1], является основанием необходимости применения их корректоров в медицинской практике.

Известны лекарственные средства, способные улучшать мнестические процессы (ноотропы, адаптогены, психостимуляторы и др.) [1, 2].

Недостатком данных средств является зачастую их низкая эффективность [1, 3].

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала высокоэффективных корректоров мнестических расстройств.

Поставленная задача достигается применением ингибиторов РКА (протеинкиназы A, protein kinase A, cAMP-dependent protein kinase) в качестве корректоров мнестических расстройств.

Новым в предлагаемом изобретении является использование в качестве корректоров мнестических расстройств ингибиторов РКА.

Память представляет собой одно из важнейших свойств ЦНС, заключающееся в способности сохранять информацию о событиях внешнего мира и реакциях организма, а также воспроизводить эту информацию [4]. Нарушения памяти наиболее часто представляют собой синдром, характерный для многих заболеваний нервной, сердечно-сосудистой и прочих систем [4, 5]. Причем мнестические расстройства зачастую начинают проявляться даже при латентном течении нейродегенеративных и/или других патологических процессов в мозге. Важнейшей характеристикой памяти является то обстоятельство, что она представляет неотъемлемый элемент реализации процесса познания и высших психических функций, относящихся к накоплению, сохранению и воспроизведению знаний, умений и навыков [3-6].

В настоящее время существуют средства разных фармакологических групп (ноотропы, адаптогены, психостимуляторы и др., в т.ч. холиномиметики, антихолинэстеразные средства), применяемые для коррекции мнестических расстройств [1, 2, 6]. Однако в ряде случаев эффективность их применения явно недостаточна, а при некоторых заболеваниях (например, болезнь Альцгеймера) отсутствует [7].

Согласно современным представлениям, реализация всех функций любых клеток осуществляется посредством системы внутриклеточной сигнальной трансдукции. В связи с этим теоретически представляется возможным влиять на функционирование клеток путем таргетного фармакологического воздействия на те или иные внутриклеточные сигнальные молекулы, участвующие в регуляции определенных функций [8]. РКА является протеинкиназой, активируемой цАМФ, и формирует один цАМФ-опосредованных сигнальных путей [9]. При этом существует мнение, что цАМФ-зависимые сигналинги в нервных клетках участвуют в процессах запоминания и воспроизведения информации, и нарушение передачи сигнала через РКА наблюдается при мнестических расстройствах [10]. Исходя из этого, авторы делают заключение о необходимости разработки подходов активации цАМФ/РКА-опосредованных сигналинга с целью коррекции нарушений памяти [11, 12]. Таким образом, сущность настоящего изобретения выглядит «парадоксальной» (по отношению к представленной информации). Так как предлагается средство, напротив, блокирующее передачу сигналов через РКА с целью восстановления памяти.

Принципиальная возможность коррекции мнестических расстройств с помощью ингибиторов РКА открыта впервые. Эксперимент показал непредсказуемые результаты.

Факт применения ингибиторов РКА с достижением нового технического результата, заключающегося в коррекции мнестических расстройств, для специалиста является неочевидным.

Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области и не обнаружены в патентной и научно-технической литературе.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Исходя из вышеизложенного следует считать, что заявляемое техническое решение соответствует критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Эксперименты были проведены на 98 мышах линии C57BL/6. Животные получены из отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.

Исследования проводили в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), Приказом 199н от 15.08.2016 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (2015), Федеральным Законом от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», «Руководством по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств» (2013) [13].

Пример 1

Изучали эффективность коррекции мнестических расстройств на модели сенильной деменции. Для этого использовали мышей самцов C57BL/6 в возрасте 16 мес (n=120). Старые мыши C57BL/6 считаются адекватной моделью не только сенильной деменции, но и болезни Альцгеймера из-за высокого уровня у них эндогенного амиллоидообразования в нервной ткани после 8-10 мес. [14, 15]. При оценке расстройств мнестической деятельности ЦНС у старых мышей в качестве контроля использовали мышей самцов C57BL/6 в возрасте 2 мес (контроль 1).

Ингибиторы РКА (1 - «Н 89 dihydrochloride», 2 - «КТ 5720», оба производства Sigma-Aldrich, США) вводили подкожно 1 раз в сутки в течение 7 дней в дозе 0,5 мг/кг.Контрольные молодые и контрольные старые (контроль 2) мыши получали подкожно в аналогичном режиме в эквивалентном объеме растворитель (0,2 мл 0,5% DMSO).

На 1 сут после начала введения ингибитора вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания (УРПИ), а на 3, 7, 21-е сут определяли его воспроизводимость.

Выработку УРПИ осуществляли в установке, состоящей из 2 отсеков - большого светлого и малого темного [16]. Методика основана на подавлении врожденного безусловного рефлекса предпочтения темного пространства, имеющегося у грызунов. Животное помещали в светлый отсек и через некоторое время, в силу врожденного рефлекса, оно переходило в темный, после чего отверстие, соединяющее оба отсека, перекрывали дверкой и на пол темного отсека, представляющий собой решетку из параллельных чередующихся электродов, подавали электрический ток импульсами продолжительностью 50 Мс, частотой 5 Гц, амплитудой 50 мА. Через 10 с дверку открывали и животное могло выскочить в светлый отсек с обычным полом. В результате описанной процедуры у мышей вырабатывался условный рефлекс избегания темного пространства. При выработке рефлекса регистрировали время захода в темный отсек. Данный показатель характеризует ориентировочную реакцию, выраженность которой обратно пропорциональна времени первого захода в темный отсек. При проверке УРПИ фиксировали латентное время захода в темный отсек, суммарное время пребывания в темном отсеке. Выработанным, рефлекс считался, если в течение 3-х минут наблюдения животное ни разу не посетило темный отсек. Об эффекте исследуемых веществ судили по количеству животных с выработанным рефлексом (в процентах от общего количества животных).

В ходе эксперимента было выявлено значительное снижение уровня воспроизведения УРПИ у старых мышей во все сроки исследования (табл. 1). При этом введение ингибиторов РКА существенно повышало данный параметр до аналогичных значений у мышей самцов C57BL/6 в возрасте 2 мес.

Таким образом, курсовое введение ингибиторов РКА корригировало расстройства мнестической функции, связанные со старением и эндогенным амилоидообразованием в нервной ткани [14, 15].

Пример 2

Изучали эффективность коррекции мнестических расстройств на модели холинергических нарушений мнестических процессов - скополаминовой амнезии [13, 16]. Ацетилхолин является одним из основных медиаторов нервной системы, он осуществляет регуляцию мышечной активности, церебрального сосудистого тонуса (за счет влияния на биосинтез NO), а также взаимодействует с дофамин-, ГАМК-, серотонинергическими и другими системами, участвующими в поддержании психоэмоционального статуса и поведенческой активности. Он участвует в когнитивных процессах и нарушения холинергической передачи является одной из основных причин «сбоев» мнестических функций [4, 6].

Эксперименты проводили на мышах самцах C57BL/6 в возрасте 2-2,5 мес. Для формирования стойких холинергических нарушений животным вводили скополамин (скополамина гидробромид, Sigma-Aldrich, США) подкожно в дозе 2.5 мг/кг/сут в течение 21 дня. Контрольные мыши (контроль 1) получали подкожно в аналогичном режиме в эквивалентном объеме растворитель (0,2 мл физиологического раствора).

Ингибиторы РКА (1 - «РК1 14-22 amide, myristoylated», 2 - «КТ 5720», оба производства Sigma-Aldrich, США) вводили с 7 дня после окончания введения скополамина: подкожно 1 раз в сутки в течение 7 дней в дозе 0,5 мг/кг. Контрольные мыши (контроль 2 - животные со скополаминовой амнезией) получали подкожно в аналогичном режиме в эквивалентном объеме растворитель (0,2 мл 0,5% DMSO).

На 5 сут после начала введения ингибитора вырабатывали УРПИ, а на 3, 7, 21-е сут определяли его воспроизводимость (согласно методике, описанной в примере 1).

Длительное введение скополамина сопровождалось существенным нарушением мнестических функций у экспериментальных животных. Отмечалось значительное падение уровня воспроизведения УРПИ (табл. 2).

Введение всех ингибиторов РКА существенно корригировало данные расстройства деятельности ЦНС. Таргетная регуляция внутриклеточного сигналинга с помощью блокатора РКА повышало количество мышей с сохраненным УРПИ (до аналогичных значений у мышей, которым скополамин не вводился) (табл. 2).

Таким образом, курсовое введение ингибиторов РКА корригировало мнестические расстройства, связанные с холинергическими нарушениями.

В целом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения ингибиторов РКА в качестве корректоров мнестических расстройств.

Цитируемая литература:

1) Ghoneim М.М. Drags and human memory (part 1): Clinical, theoretical, and methodologic issues. Anesthesiology. 2004 Apr; 100(4):987-1002.

2) Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т. 1. - М.: Медицина, 1996. - 624 с.

3) Monti В., Contestabile A. Memory-enhancing drugs: a molecular perspective. Mini Rev Med Chem. 2009;9(7):769-81.

4) Каменская M.А., Каменский А.А. «Основы нейробиологии». - M.: Дрофа, 2014. - 365 с.

5) Robertson L.T. Memory and the brain. J Dent Educ. 2002 Jan;66(l):30-42.

6) Glannon W. Psychopharmacology and memory. J Med Ethics. 2006;32(2):74-8.

7) Se Thoe E., Fauzi A., Tang Y.Q., Chamyuang S., Chia A.Y.Y. A review on advances of treatment modalities for Alzheimer's disease. Life Sci. 2021 Jul 1;276:119129.

8) Zyuz'kov G.N. Targeted Regulation of Intracellular Signal Transduction in Regeneration-Competent Cells: A new Direction for Therapy in Regenerative Medicine. Biointerface Res. Appl. Chem., 2021,11(4), 12238-12251.

9) Zyuz'kov G.N., Miroshnichenko L.A., Polyakova T.Yu., Simanina E.V., Stavrova L.A. Targeting cAMP-pathway in Regeneration-Competent Cells of Nervous Tissue: Potential to Create a Novel Drug for Treatment of Ethanol-Induced Neurodegeneration // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2021, Volume 21, Issue 3 Page: [172 - 180] DOI: 10.2174/1871524921666210907102847.

10) Quevedo J., Vianna M.R., Roesler R., Martins M.R., de-Paris F., Medina J.H., Izquierdo I. Pretraining but not preexposure to the task apparatus prevents the memory impairment induced by blockade of protein synthesis, PKA or MAP kinase in rats. Neurochem Res. 2005 Jan;30(l):61-7.

11) Vitolo O.V., Sant'Angelo A., Costanzo V., Battaglia F., Arancio O., Shelanski M. Amyloid beta-peptide inhibition of the PKA/CREB pathway and long-term potentiation: reversibility by drugs that enhance cAMP signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Oct 1;99(20):13217-21.

12) Wu L., Zhao Q.S., Li T.W., Li H.Y., Wang Q.B., Bi X.Y., Cai X.K., Tang N. Yifei Xuanfei Jiangzhuo formula, a Chinese herbal decoction, improves memory impairment through inhibiting apoptosis and enhancing PKA/CREB signal transduction in rats with cerebral ischemia/reperfusion. Mol Med Rep.2015 Sep;12(3):4273-4283.

13) Руководство по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств. Часть первая Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. 944 с.

14) Ahlemeyer В., Halupczok S., Rodenberg-Frank Е., Valerius К.Р., Baumgart-Vogt Е. Endogenous Murine Amyloid-β Peptide Assembles into Aggregates in the Aged C57BL/6J Mouse Suggesting These Animals as a Model to Study Pathogenesis of Amyloid-P Plaque Formation. J Alzheimers Dis. 2018;61(4):1425-1450.

15) Kosel F., Pelley J.M.S., Franklin T.B. Behavioural and psychological symptoms of dementia in mouse models of Alzheimer's disease-related pathology. Neurosci Biobehav Rev. 2020;112:634-647.

16) Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И., Зюзьков Г.Н., Жданов В.В., Федорова Ю.С., Кульпин П.В., Шапошников К.В. Коррекция холинергических нарушений мнестических процессов дитерпеновым алкалоидом зонгорином // Бюл. эксперим. биол. и медицины, 2018. - №1. - С. 15-19.

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейрофармакологии и психофармакологии. Раскрывается применение ингибитора РКА, выбранного из Н 89 dihydrochloride, КТ 5720 и РК1 14-22 amide, myristoylated, путем подкожного введения в качестве корректора мнестических расстройств, вызванных сенильной деменцией или холинергическими нарушениями. Использование изобретения позволяет эффективно воздействовать на мнестические расстройства, вызванные сенильной деменцией или холинергическими нарушениями. 2 пр.

Применение ингибитора РКА, выбранного из Н 89 dihydrochloride, КТ 5720 и РК1 14-22 amide, myristoylated, путем подкожного введения в качестве корректора мнестических расстройств, вызванных сенильной деменцией или холинергическими нарушениями.