Способ прогнозирования стероидорезистентности у пациентов с системной красной волчанкой Российский патент 2025 года по МПК G16H50/30 G01N33/536 

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для прогнозирования резистентности к глюкокортикоидам (ГК) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ).

Стероидорезистентность (СР) – это невозможность снижения дозы ГК менее 7,5 мг в сутки в преднизолоновом эквиваленте на протяжении не менее трех месяцев. Глюкокортикоиды относятся к основным средствам лечения СКВ, а длительный прием высоких доз ГК (преднизолон > 7,5 мг в сутки) сопряжен с риском инфекций, развития остеопороза, сахарного диабета, язвенного поражения органов желудочно-кишечного тракта формированием артериальной гипертензии и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, а также снижением качества жизни и развитием стойкой нетрудоспособности [1, 2, 3]. Поиск способов прогнозирования и преодоления СР у пациентов с СКВ является актуальной проблемой современной ревматологии и решение такой проблемы позволит обеспечить своевременное назначение лекарственных препаратов для преодоления СР.

В литературе представлен ряд работ, направленных на установление зависимости СР от некоторых показателей. Так в одном исследовании показаны различия в уровне фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF) у пациентов с стероидорезистентным и стероидочувствительным (СЧ) течением СКВ [4], а в другом – выявлена связь высокой активности заболевания и устойчивостью к ГК у пациентов с СКВ с высокой экспрессией в лимфоцитах P-гликопротеина (P-gp) представляющего собой мембранный транспортер, принадлежащий к семейству АТФ-связанных кассет [5].

Еще в одном исследовании изучено стероидорезистентное течение СКВ на оценке уровня MIF и P-gp у пациентов с СКВ [6]. В работу были включены 188 пациентов с СКВ со средним возрастом 40 лет, средней длительностью заболевания 4 года, 47% пациентов имели активное заболевание по индексу SLEDAI более 4 баллов, все пациенты получали ГК, а нестероидную иммуносупрессивную терапию принимали 87,7% пациентов. Пациенты были разделены на 2 группы: первая – стероидорезистентные, которые получали среднюю суточную дозу преднизолона 17,5 мг в сутки; и вторая – стероидочувствительные, которые получали среднюю дозу преднизолона 7,2 мг в сутки. Пациенты с СР имели достоверно высокие уровни MIF и P-gp. Результаты исследования этой зависимости легли в основу способа прогнозирования СР у пациентов с СКВ, являющегося наиболее близким по технической сущности к заявляемому.

Недостатком описанного способа, выбранного в качестве прототипа, является малая степень достоверности прогнозирования СР. Это обусловлено тем, что на уровни MIF и P-gp оказывает значительное влияние активность заболевания (СКВ), а также прием сопутствующих лекарственных препаратов таких как верапамил, амиодарон, кетононазол и рифампицин, что может приводить к неверной оценке степени СР и получению ложных результатов (например, ложноположительный или ложноотрицательный). Кроме того, способ характеризуется высокой инвазивностью и стоимостью (требуется дополнительный забор биообразцов, использование специализированного лабораторного оборудования и реагентов для определения уровня MIF и P-gp). Перечисленные недостатки накладывают ограничения для использование данного метода.

Технической проблемой является изобретение простого, легкого в применении способа прогнозирования СР у пациентов с СКВ, лишенного вышеперечисленных недостатков.

Технический результат заключается в изобретении простого в расчете, точного и легкого в применении в клинической практике инструмента для оценки риска развития СР.

Технический результат достигается за счет того, что в способе прогнозирования стероидорезистентности у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) определяют индекс активности заболевания по шкале SLEDAI-2K, возраст постановки диагноза СКВ, уровень антител к двуспиральной ДНК и значение титра антинуклеарного фактора, далее определяют показатель прогноза риска развития стероидорезистентности Р на фоне СКВ по формуле:

,

где SLEDAI-2K – индекс активности заболевания по шкале SLEDAI-2K, ВПД – возраст постановки диагноза СКВ, лет, АТ к дсДНК – уровень антител к двуспиральной ДНК, МЕ/мл,

АНФ – значение титра антинуклеарного фактора: АНФ присваивают «0 баллов» при значении титра АНФ меньше 1:640 или АНФ присваивают «1 балл» при значении титра АНФ больше или равно 1:640, и при P более или равно 0,5 прогнозируют высокий риск развития стероидорезистентности, а при P менее 0,5 прогнозируют низкий риск развития стероидорезистентности.

На основании математической обработки результатов данных 129 пациентов методом логической регрессии установлена закономерность и значимость влияния различных факторов на риск развития СР на фоне СКВ. Выявлено, что наибольшее влияние на уровень СР имеют 4 показателя:

1. Индекс активности СКВ по шкале SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) на момент расчета вероятности СР, включающий оценку 24 показателей СКВ (16 клинических и 8 лабораторных показателя). Каждый показатель оценивается в баллах от 1 до 8 [7];

2. Возраст постановки диагноза СКВ, лет;

3. Уровень АТ к дсДНК, референсное значения 0–25 МЕ/мл, на момент расчета вероятности СР;

4. Значение титра АНФ, присваиваемое на основании определения титра АНФ (референсное значение титр < 1:160), на момент расчета вероятности СР таким образом, что значение «0 баллов» присваивается при титре АНФ меньше 1:640 или значение «1 балл» присваивается при титре АНФ больше или равно 1:640. Замена непрерывных значений параметра на категориальное является одним из инструментов повышения качества и точности модели в науке о данных.

Некоторые экземпляры выборки (пациенты выборки) использовались несколько раз для того, чтобы пациентов со СР и пациентов без нее было похожее количество (84 экземпляра с СР и 64 экземпляра без СР, всего 148 экземпляров):

70% выборки (103 экземпляра) использовалось для тренировки модели – поиска корректных коэффициентов и корректировочного значение из шага 2 алгоритма.

30 % выборки (45 экземпляров) использовалось для тестирования модели – проверки совпадает ли результат, полученной нашим алгоритмом с реальным результатом.

Построение модели прогнозирования риска развития СР на фоне СКВ осуществлялось следующим образом:

1. Нормализация значений определенных показателей с использованием стандартным математических приемов (вычитаем из значения параметра его среднее значение, используемое во время тренировки модели и делим на стандартное отклонение):

где n – нормализованный показатель, ВПД – возраст постановки диагноза

2. Умножение полученных значений нормализованных параметров на соответствующие им коэффициенты значимости (0,51 для SLEDAI-2K, 0,78 для возраста постановки диагноза, 0,26 для уровня АТ к дсДНК и 0,36 для значения титра АНФ), расчет суммы полученных произведений и добавление корректировочного значения:

Х=(SLEDAI-2K)n×0,51)+(ВПД)n×0,78)+(АТ к дсДНК)n×0,26)+(АНФ)n×0,36)+0,26

Коэффициенты значимости подобраны в ходе выполнения исходного кода для тренировки модели, с помощью языка программирования Python и Scikit-learn библиотеки.

3. Расчет вероятности риска развития СР с учетом параметров пациента:

где e − математическая константа, основание натурального логарифма (прибл. 2,71828).

Конечная формула расчета в развернутом виде:

По значению полученного показателя P прогноза риска развития СР на фоне СКВ делают прогноз развития СР: при P более или равно 0,5 прогнозируют высокий риск развития стероидорезистентности, а при P менее 0,5 прогнозируют низкий риск развития стероидорезистентности.

На чертеже изображена матрица несоответствий (матрица ошибок), которая служит классическим инструментом оценки качества и точности созданной модели логистической регрессии в науке о данных. Согласно значениям, в матрице несоответствий можно установить, что при использовании модели на тестовых данных (17 пациентов СЧ (доза преднизолона ≤7,5 мг в сутки) и 28 пациентов со СР (доза преднизолона > 7,5 мг в сутки)) для 14 из 17 пациентов (82%) без СР будет предсказано отсутствие СР, для 3 из 17 пациентов (18%) без СР будет предсказано наличие СР, для 26 из 28 пациентов (92%) со СР будет предсказано наличие СР, для 2 из 28 пациентов (8%) со СР будет предсказано отсутствие СР.

Специфичность предлагаемого способа составляет 82%, чувствительность - 92%. Эффективность способа - 89%.

Заявленное изобретение поясняется следующими примерами.

Клинический пример 1

Пациентка П., 19 лет, диагноз: Системная красная волчанка, с поражением почек (люпус-нефрит 4-5 класс). В 17 лет дебют СКВ, получала преднизолон 60 мг в сутки, в течение двух месяцев снижение дозы преднизолона до 20 мг в сутки, подключена иммуносупрессивная нестероидная терапия в варианте гидроксихлорохина по 400 мг в сутки внутрь и микофенолата мофетила по 2 г. в сутки внутрь. Лабораторное обследования показало: титр АНФ=1:1280 (значение титра АНФ «1 балл»), АТ к дсДНК=48,6 МЕ/мл; индекс активности SLEDAI-2K=8. Рассчитана вероятность СР, которая была равна 0,89, что соответствовало высокой вероятности развития СР. На основании полученных данных было принято решение об интенсификации терапии в варианте инициации генно-инженерной биологической терапии в варианте внутривенного введения раствора ритуксимаба в дозе 2000 мг на цикл. Благодаря проводимой терапии удалось снизить активность заболевания до минимальной (индекс активности SLEDAI-2K= 0 баллов), уровень АТ к дсДНК=17, АНФ=1:320. По результатам рассчитанной вероятности СР, которая равнялась 0,22. Была скорректирована терапия: преднизолон 2,5 мг в сутки, мофетил микофенолат отменен. Данный клинический пример показывает, что инструмент расчета СР, позволяет на основании расчета высокого риска СР обоснованно и своевременно подключить стероидсберегающую терапию и добиться снижения риска СР на фоне клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Снижение дозы ГК до минимальной в представленном случае позволяет снизить риски развития побочных явлений длительного приема высоких доз ГК.

Клинический пример 2

Пациентка С., 25 лет. В 16 лет верифицирован диагноз: СКВ с преимущественным поражением кожи и суставов, была инициирована терапия преднизолоном 20 мг в сутки, со снижением дозы до 10 мг в сутки, которую получала более 2-х лет. На момент оценки риска СР индекс активности заболевания SLEDAI-2K=4 балла, уровень АТ к дсДНК=28 МЕ/мл, титр АНФ=1:40960 (значение титра АНФ «1 балл»). Был рассчитан риск СР, который составил 0,38, что значит низкий риск стероидорезистентности. На основании полученных данных пациентки было рекомендовано снижение дозы преднизолона до полной отмены без усиления стероидсберегающей терапии. Таким образом, несмотря на высокую иммунологическую активность расчетный низкий риск СР у пациентов с низкой активностью СКВ может быть низким и позволить нам уменьшить дозу ГК до полной отмены без усиления иммуносупрессивной терапии.

В течение трёх лет после отмены ГК у пациентки С. сохранялась низкая клиническая активность СКВ (клинические проявления СКВ отсутствовали, индекс активности заболевания SLEDAI-2K=2 балла, АТ к дсДНК=26 МE/мл), титр АНФ=1:5120 (значение титра АНФ «1 балл»). Риск СР, рассчитанный на основании показателей, полученных через 3 года после отмены ГК, составил 0,35, что указывает на сохраняющийся в ходе наблюдения низкий риск СР. Таким образом, у пациентки С. в течение трёх лет после отмены ГК сохранялся низкий расчетный риск СР и отсутствовала потребность в назначении ГК, что подтверждает клиническую состоятельность представленного способа прогнозирования риска СР.

Таким образом, способ диагностики вероятности СР у пациентов с системной красной волчанкой позволяет прогнозировать СР, что поможет своевременно скорректировать назначение стероидсберегающей терапии и тем самым снизить дозы и длительность прием ГК, что в свою очередь позволит уменьшить бремя коморбидных состояний и улучшить качество жизни и исходы заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Damage in Systemic Lupus Erythematosus and its Association with Corticosteroids / A. Zonana-Nacach, S.G. Barr, L.S. Magder, et al. // Arthritis Rheum. – 2000. - № 43. – Р. 1801–1808. doi: 10.1002/1529-0131(200008)43:8<1801::AID-ANR16>3.0.CO;2-O.

2. Glucocorticoids and Irreversible Damage in Patients with Systemic Lupus Erythematosus / I. Ruiz-Arruza, A. Ugarte, I. Cabezas-Rodriguez, et al. // Rheumatology. – 2014. - № 53. – Р. 1470–1476. doi: 10.1093/rheumatology/keu148.

3. Ruiz-Irastorza, G. Glucocorticoid Use and Abuse in SLE / G. Ruiz-Irastorza, A. Danza, M. Khamashta // Rheumatology. – 2012. - № 51. – Р. 1145–1153. doi: 10.1093/rheumatology/ker410

4. Wang F.F., Zhu L.A., Zou Y.Q., Zheng H., Wilson A., Yang C.D., Shen N., Wallace D.J., Weisman M.H., Chen S.L., Lu L.J. New insights into the role and mechanism of macrophage migration inhibitory factor in steroid-resistant patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012 May 2; 14(3): R103. doi: 10.1186/ar3828. PMID: 22551315; PMCID: PMC3446480.

5. Tsujimura S, Saito K, Nakayamada S, Nakano K, Tanaka Y. Clinical relevance of the expression of P-glycoprotein on peripheral blood lymphocytes to steroid resistance in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005 Jun; 52(6): 1676-83. doi: 10.1002/art.21032. PMID: 15934077.

6. Beltrán-Ramírez A, Muñoz-Valle JF, Gamez-Nava JI, Saldaña-Cruz AM, Gonzalez-Lopez L, Padilla-Ortega A, Arias-García FI, Sánchez-Zuno GA, Nava-Valdivia CA, Ponce-Guarneros JM, García-Galindo JJ, Perez-Guerrero EE. Steroid Resistance Associated with High MIF and P-gp Serum Levels in SLE Patients. Molecules. 2022 Oct 10; 27(19): 6741. doi: 10.3390/molecules27196741. PMID: 36235275; PMCID: PMC9573564.

7. Gladman D.D., Ibañez D., Urowitz M.B. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002; 29(2): 288–291.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для прогнозирования стероидорезистентности у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Определяют индекс активности заболевания по шкале SLEDAI-2K, возраст постановки диагноза СКВ, уровень антител к двуспиральной ДНК и значение титра антинуклеарного фактора. Полученные значения подставляют в формулу расчета вероятности Р риска развития стероидорезистентности. При P более или равном 0,5 прогнозируют высокий риск развития стероидорезистентности. При P менее 0,5 прогнозируют низкий риск развития стероидорезистентности. Способ обеспечивает простой в расчете, точный и легкий в применении в клинической практике инструмент для оценки риска развития стероидорезистентности за счет определения вероятности риска развития стероидорезистентности на фоне СКВ по оригинальной расчетной формуле. 1 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования стероидорезистентности у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), характеризующийся тем, что определяют индекс активности заболевания по шкале SLEDAI-2K, возраст постановки диагноза СКВ, уровень антител к двуспиральной ДНК и значение титра антинуклеарного фактора, далее определяют показатель прогноза риска развития стероидорезистентности Р на фоне СКВ по формуле

,

где SLEDAI-2K – индекс активности заболевания по шкале SLEDAI-2K,

ВПД – возраст постановки диагноза СКВ, лет,

АТ к дсДНК – уровень антител к двуспиральной ДНК, МЕ/мл,

АНФ – значение титра антинуклеарного фактора: АНФ присваивают «0 баллов» при значении титра АНФ меньше 1:640 или АНФ присваивают «1 балл» при значении титра АНФ больше или равно 1:640,

и при P более или равном 0,5 прогнозируют высокий риск развития стероидорезистентности, а при P менее 0,5 прогнозируют низкий риск развития стероидорезистентности.