СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПОДТИПОВ ГЕСТАЦИОННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА Российский патент 2025 года по МПК G01N33/48 A61B5/103 A61B5/145 

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для диагностики подтипов гестационного сахарного диабета.

Гестационный сахарный диабет (ГСД) - это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям манифестного диабета (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (9-й выпуск). Сахарный диабет. 2019;22:135).

Подтип - подразделение типа (Ефремова Т.Ф. Современный толковый словарь русского языка: в 3 т.- М.: ACT, Астрель, Харвест, 2006).

Подтипы ГСД - в зависимости от превалирующего фактора патогенеза ГСД выделяют различные патогенетические подтипы ГСД: ГСД с дисфункцией β-клеток, ГСД с инсулинорезистентностью (ИР) (Powe С.et а12016. Heterogeneous Contribution of Insulin Sensitivity and Secretion Defects to Gestational Diabetes Mellitus: Table 1. Diabetes Care. 2016; 39(6), pp.1052-1055; Liu Y. et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes. Journal of Translational Medicine. 2018; 16(1); Feghali M., et al.: Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019; 220(1), p.S66.; Benhalima K. et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance. Diabetologia. 2019; 62(11), pp.2118-2128).

Кроме того было показано, что подтипы ГСД различаются фенотипически, биохимически, а также имеют различные риски неблагоприятных исходов беременности (Liu Y. et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes. Journal of Translational Medicine. 2018; 16(1); Feghali M., et al. Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019; 220(1), p.S66).

В настоящее время ГСД является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, осложняющим беременность. Избыточный вес матери и ожирение, более поздний возраст при рождении ребенка, ГСД в анамнезе, отягощенная наследственность по сахарному диабету 2 типа и этническая принадлежность являются основными факторами риска ГСД. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation-IDF), в 2019 году 223 миллиона женщин (в возрасте от 20 до 79 лет) по всему миру имели диабет, при этом 20 миллионов женщин имели гипергликемию во время беременности, а каждые 6-е роды происходили от беременности, протекавшей на фоне ГСД. (Wang Н, et al. IDF Diabetes Atlas Committee Hyperglycaemia in Pregnancy Special Interest Group. IDF Diabetes Atlas: Estimation of Global and Regional Gestational Diabetes Mellitus Prevalence for 2021 by International Association of Diabetes in Pregnancy Study Group's Criteria. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Jan;183:109050. doi: 10.1016/j.diabres. 2021.109050. Epub 2021 Dec 6. PMID: 34883186).

Скрининг на ГСД проводится всем беременным женщинам, при выявлении нарушений углеводного обмена назначается модификация образа жизни, а при недостижении целевых значений глюкозы добавляется инсулинотерапия с целью снижения риска развития осложнений беременности и родов (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (9-й выпуск). Сахарный диабет. 2019;22:135). То, каким способом будет достигнута компенсация углеводного обмена у женщин с ГСД, зависит от целого ряда факторов и решается индивидуально в каждом случае методом подбора терапии. Один из факторов, определяющий эффективность немедикаментозной терапии или необходимость в инициировании фармакологического лечения у женщин с ГСД напрямую связан с патофизиологическими аспектами гипергликемии, возникающей во время беременности (Feghali М., Atlass J., Ribar Е., et al. 82: Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia. Am J Obstetr Gynecol. 2019;220(1):S66). Несмотря на то, что проблеме диагностики и верификации подтипов ГСД в последнее время уделяется больше внимания, до сих пор этот вопрос остается нерешенным.

Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе найдены следующие способы диагностики подтипов ГСД.

В работе «Heterogeneous Contribution of Insulin Sensitivity and Secretion Defects to Gestational Diabetes Mellitus» авторов Powe et al., опубликованной в журнале Diabetes Care в 2016 году, описан способ диагностики подтипов ГСД: женщинам на сроке беременности 24-28 недель проводят пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 50 г глюкозы, далее, при отклонениях по результатам теста, проводят трехчасовой ПГТТ с 100 г глюкозы, в рамках которого оценивают уровень глюкозы в плазме крови и инсулина, полученные данные используют для расчетов индексов инсулинорезистентности Matsuda и Stumvoll.

Индекс Matsuda, предложенный Matsuda и De Fronzo, это составной индекс расчета чувствительности к инсулину всего организма, сочетающий в себе чувствительность к инсулину, как печени, так и периферических тканей. Индекс рассчитывают на основе уровня глюкозы в плазме крови и уровня инсулина натощак и во время ПГТТ по формуле: 10000/√(И₀ х Гл₀ х И_сред х Гл _сред), где И₀ - это концентрация инсулина в плазме крови натощак, Гл₀ - концентрация глюкозы в плазме крови натощак, И_сред - средняя концентрация инсулина в плазме крови во время ПГТТ, Гл _сред - средняя концентрация глюкозы в плазме крови во время ПГТТ (Matsuda М, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices 19 Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care. 1999;22(9): 1462-70. 1999;22(9):1462-70. DOI:10.2337/diacare.22.9.1462 DOI: 10.2337/diacare.22.9.1462).

Индекс Stumvoll рассчитывают по формуле: 0.156-0.0000459 × И₁₂₀- 0.000321 × И₀- 0.00541 × Гл₁₂₀, где И₁₂₀ -концентрация инсулина в плазме крови через 2 часа после выпитого раствора глюкозы в рамках ПГТТ, И₀ - это концентрация инсулина в плазме крови натощак, Гл₁₂₀ ^_ концентрация глюкозы в плазме крови через 2 часа после выпитого раствора глюкозы в рамках ПГТТ (Stumvoll М, Gerich J. Clinical features of insulin resistance 23 Stumvoll M, Gerich J. Clinical features of insulin resistance and and beta cell dysfunction and the relationship to type 2 beta cell dysfunction and the relationship to type 2 diabetes. Clin diabetes. Clin Lab Med. 2001;21(1):31-51. PMID: 11321936 Lab Med. 2001;21(1):31-51. PMID: 11321936).

При получении значения индекса Matsuda во время беременности ниже 25-го процентиля распределения индекса Matsuda при беременности у здоровых женщин, диагностируют подтип ГСД с ИР. При получении значения индекса 1-й фазы Stumvoll во время беременности ниже 25-го процентиля распределения индекса 1-й фазы Stumvoll при беременности у здоровых женщин, диагностируют подтип ГСД с дисфункцией β-клеток. В последующем описанный способ был подвергнут критике из-за недостаточно достоверных результатов. (Benhalima К, et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance. Diabetologia. 2019 Nov;62(11):2118-2128. doi: 10.1007/s00125-019-4961-7; Retnakaran, R. et al. (2021) 'Subtypes of gestational diabetes and future risk of pre-diabetes or diabetes', EClinicalMedicine, 40, p.101087. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101087).

В Работе «Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance)) авторов Benhalima K. et al., опубликованной в журнале Diabetologia в 2019 году, описан способ диагностики подтипов ГСД, принятый нами за прототип, включающий проведение женщинам на сроке беременности 24-28 недель перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы и оценку уровней глюкозы в плазме крови натощак и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы, уровни инсулина в плазме крови натощак и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы. При помощи полученных данных рассчитывают индекс Matsuda (Matsuda М, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices 19 Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care. 1999;22(9): 1462-70. 1999;22(9): 1462-70. DOI: 10.2337/diacare.22.9.1462 DOI: 10.2337/diacare.22.9.1462). При получении значения индекса Matsuda во время беременности ниже 50-го процентиля распределения индекса Matsuda при беременности, чем у здоровых женщин, диагностируют подтип ГСД с инсулинорезистентностью; при получении индекса Matsuda во время беременности выше 50-го процентиля распределения индекса Matsuda при беременности в сравнении со здоровыми женщинами, диагностируют подтип ГСД с дисфункцией β-клеток.

Недостатком прототипа является недостаточно высокая достоверность при верификации подтипов ГСД. Так, при использовании описанного способа вероятность неверно установленного подтипа ГСД достигает 13-15%. (Kotzaeridi G, Blätter J, Eppel D, Rosicky I, Linder T, Geissler F, Huhn EA, Hösli I, Tura A, Göbl CS. Characteristics of gestational diabetes subtypes classified by oral glucose tolerance test values. Eur J Clin Invest. 2021 Sep;51(9):e13628. doi: 10.1111/eci.13628. Epub 2021 Jun 13, Camille E. Powe, Marie-France Hivert, Miriam S. Udler; Defining Heterogeneity Among Women With Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1 October 2020; 69 (10): 2064-2074. https://doi.org/10.2337/dbi20-0004; Retnakaran, R. et al. (2021) 'Subtypes of gestational diabetes and future risk of pre-diabetes or diabetes', EClinicalMedicine, 40, p.101087. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101087).

Задачей настоящего изобретения является разработка достоверного способа диагностики подтипов гестационного сахарного диабета у беременных.

Техническим результатом, проявляющимся при реализации заявленного способа, является повышение достоверности диагностики подтипов ГСД у беременных.

Технический результат достигается тем, что женщинам на сроке беременности 24-28 недель проводят пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы и оценивают уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) в ммоль/л и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2). Дополнительно определяют уровень С-реактивного белка (К3) в мг/л и измеряют вес пациентки (К4) в кг с точностью до 0,1 кг. После получения данных исследований вычисляют коэффициент диагностики подтипов ГСД (g) по формуле: 1 / [1+exp (z)], где е - основание натуральных логарифмов, е ≈ 2,72;

z=5,65 × К1+3,17 × К2+0,47 × К3+0,29 × К4 - 83,93.

При выполнении условия g≥0,6295 диагностируют подтип ГСД с инсулинорезистентностью, при g<0,6295 диагностируют подтип ГСД с дисфункцией β-клеток.

Для разработки способа диагностики подтипов гестационного сахарного диабета нами было проведено проспективное когортное исследование на клинической базе кафедры внутренних болезней № 3 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовского государственного медицинского университета» (РостГМУ) Минздрава России. В исследование было включено 130 беременных в возрасте 18 лет и старше, которые не прибегали к проведению вспомогательных репродуктивных технологий, не имели манифестного сахарного диабета, не принимали сахароснижающие препараты до беременности. Были сформированы группы пациенток: группа I-45 беременных с ГСД и дисфункция β-клеток, группа II - 43 беременные с ГСД и ИР, группа III - 42 беременных без ГСД (контрольная группа). Все участницы прошли обследование: измерение веса, артериального давления, ПГТТ с 75 г глюкозы, оценку показателей липидного обмена, инсулина, С-реактивного белка (СРБ), адипонектина, оментина, лептина, аполипротеинов. Помимо этого, были проанализированы и другие данные: наследственность, гинекологический анамнез, истории предшествующих беременностей и родов, данные о прегравидарной подготовке, особенностях образа жизни. Проведена статистическая обработка полученных данных: проверка количественных данных на подчиненность нормальному закону распределения проверялась с помощью теста Шапиро-Уилка, сравнение количественных показателей в группах проведены при помощи теста Краскала-Уоллиса, частот - с помощью точного теста Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму. Расчеты выполнены в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Проведенное исследование позволило определить статистически достоверные (р<0,05) характеристики: уровни глюкозы плазмы натощак, через 2 часа после выпитого раствора глюкозы, С-реактивного белка и вес и разработать статистически достоверный критерий диагностики подтипов ГСД (g).

Подробное описание способа: женщинам на сроке беременности 24-28 недель проводят пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы по методике, описанной в «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (9-й выпуск). Сахарный диабет. 2019;22:135. Оценивают уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) в ммоль/л и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2), С-реактивного белка (К3) натощак в мг/л на биохимическом анализаторе (например, полуавтоматическом биохимическом анализаторе Chem-7, Erba Lachema). Вес пациенток (К4) в кг с точностью до 0,1 кг определяют с использованием весов (например, медицинских напольных весов Seca 876). После получения данных исследований вычисляют коэффициент диагностики подтипов ГСД (g) по формуле: 1 / [1+exp (z)],

где е - основание натуральных логарифмов, е ≈2,72;

z=5,65 × К1+3,17 × К2+0,47 × К3+0,29 × К4 - 83,93.

При выполнении условия g≥0,6295 диагностируют подтип ГСД с инсулинорезистентностью, при g<0,6295 диагностируют подтип ГСД с дисфункцией β-клеток.

Практическая реализуемость заявленного способа диагностики подтипов ГСД иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1: пациентка А. на 24 неделе беременности поступила в клинику РостГМУ на плановое обследование. Из анамнеза было установлено, что у нее первая беременность, наступившая в результате естественного зачатия без использования вспомогательных репродуктивных технологий, хронических заболеваний ранее выявлено не было, наследственность по сахарному диабету не отягощена, принимает фолиевую кислоту в дозировке 400 мкг в сутки и калия йодид в дозировке 200 мкг в сутки. Для диагностики подтипа ГСД пациентке А. было проведено обследование согласно заявляемому способу: проведен пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы по методике, описанной в «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (9-й выпуск). Сахарный диабет. 2019;22:135. Оценены уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) в ммоль/л и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2), С-реактивного белка (К3) натощак в мг/л на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Chem-7, Erba Lachema. Вес пациентки А. (К4) в кг с точностью до 0,1 кг был определен с использованием медицинских напольных весов Seca 876. Были получены следующие параметры: уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) - 6,10 ммоль/л, глюкозы в плазме крови через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2) - 8,20 ммоль/л, СРБ натощак (КЗ) - 15,60 мг/л, вес пациентки А. натощак - 72,9 кг. Рассчитан коэффициент диагностики подтипов ГСД (g)=1 / [1+exp (-5,002)]=0,9933, предварительно вычислив коэффициент регрессии (z):

z=5,65 × 6,10+3,17 × 8,20+0,47 × 15,60+0,29 × 72,9 - 83,93=

=34,465+25,994+7,332+21,141 - 83,93=5,002.

Полученное значение (0,9933) выше порогового (0,6295), поэтому пациентке А. диагностировали подтип ГСД с инсулинорезистентностью. Пациентке А. было назначено адекватное лечение, результаты которого подтвердили достоверность заявленного способа.

Пример 2: пациентка Л. на 26 неделе беременности обратилась в клинику РостГМУ для планового обследования. Из анамнеза стало известно, что у нее вторая беременность, наступившая в результате естественного зачатия без использования вспомогательных репродуктивных технологий, первая беременность протекала без осложнений, хронических заболеваний ранее выявлено не было, наследственность по сахарному диабету не отягощена, лекарственные препараты на момент осмотра не принимала. Для диагностики подтипа ГСД пациентке Л. было проведено обследование согласно заявляемому способу: проведен пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы по методике, описанной в «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (9-й выпуск). Сахарный диабет. 2019;22:135. Оценены уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) в ммоль/л и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2), С-реактивного белка (К3) натощак в мг/л на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Chem-7, Erba Lachema. Вес пациентки Л. (К4) в кг с точностью до 0,1 кг был определен с использованием медицинских напольных весов Seca 876. Были получены следующие параметры: уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) - 6,10 ммоль/л, глюкозы в плазме крови через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2) - 8,30 ммоль/л, СРБ натощак (К3) - 6,85 мг/л, вес пациентки Л. натощак составил 59,8 кг. Рассчитан коэффициент диагностики подтипов ГСД (g)=1 / [1+ехр (2,5925)]=0,0696, после вычисления коэффициента регрессии (z):

z=5,65 × 6,10+3,17 × 8,30+0,47 × 6,85+0,29 × 59,8 - 83,93=34,465+26,311+3,2195+17,342-83,93=-2,5925.

Полученное значение (0,0696) ниже порогового (0,6295), поэтому пациентке Л. диагностировали подтип ГСД с дисфункцией β-клеток.

Пациентке Л. было назначено адекватное лечение, результаты которого подтвердили достоверность заявленного способа.

Пример 3: пациентка Ж. на 27 неделе беременности обратилась в клинику РостГМУ для планового обследования. Из анамнеза установлено, что у нее первая беременность, наступившая в результате естественного зачатия без использования вспомогательных репродуктивных технологий, хронических заболеваний ранее выявлено не было, наследственность отягощена по сахарному диабету 2 типа по отцовской линии, лекарственные препараты на момент осмотра не принимала. Для диагностики подтипа ГСД пациентке Ж. было проведено обследование согласно заявляемому способу: проведен пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы по методике, описанной в «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (9-й выпуск). Сахарный диабет. 2019;22:135. Оценены уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) в ммоль/л и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2), С-реактивного белка (К3) натощак в мг/л на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Chem-7, Erba Lachema. Вес пациентки Ж. (К4) в кг с точностью до 0,1 кг был определен с использованием медицинских напольных весов Seca 876. Были получены следующие параметры: уровни глюкозы в плазме крови натощак (К1) - 5,30 ммоль/л, глюкозы в плазме крови через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2) - 8,90 ммоль/л, СРБ натощак (К3) -12,153 мг/л, вес пациентки Ж. натощак составил 71,0 кг. Рассчитан коэффициент диагностики подтипов ГСД (g)=1 / [1+ехр (0,52987)]=0,6295, после вычисления коэффициента регрессии (z):

z=5,65 × 5,30+3,17 × 8,90+0,47 × 12,153+0,29 × 71,0 - 83,93=29,945+28,213+5,71191+20,59 - 83,93=- 0,52987.

Полученное значение (0,6295) равно пороговому (0,6295), поэтому пациентке Ж. диагностировали подтип ГСД с инсулинорезистентностью. Пациентке Ж. было назначено адекватное лечение, результаты которого подтвердили достоверность заявленного способа.

В эндокринологическом отделении Городской больницы № 20 города Ростова-на-Дону с помощью заявленного способа было обследовано 57 беременных пациенток. В результате у 33 пациенток был диагностирован подтип ГСД с инсулинорезистентностью, у 24 пациенток - подтип ГСД с дисфункцией β-клеток. Все пациентки получили адекватное лечение.

Таким образом, заявленный способ достоверен, эффективен и может быть использован для диагностики подтипов ГСД у беременных.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может использоваться для диагностики подтипов гестационного сахарного диабета (ГСД). Способ заключается в проведении женщинам на сроке беременности 24-28 недель перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы. При этом уровень глюкозы в плазме крови определяют натощак и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы. Кроме того, натощак определяют уровень С-реактивного белка и измеряют вес пациентки с точностью до 0,1 кг. После определения указанных параметров вычисляют коэффициент диагностики подтипов ГСД по представленной математической формуле. При значении коэффициента ≥0,6295 диагностируют подтип ГСД с инсулинорезистентностью, при значении коэффициента <0,6295 – подтип ГСД с дисфункцией β-клеток. Способ достоверен, позволяет подобрать пациенткам оптимальную схему лечения. 3 пр.

Способ диагностики подтипов гестационного сахарного диабета (ГСД), включающий проведение женщинам на сроке беременности 24-28 недель перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы и оценку уровней глюкозы в плазме крови натощак (К1) в ммоль/л и через 2 часа после выпитого раствора глюкозы (К2), отличающийся тем, что натощак дополнительно определяют уровень С-реактивного белка (К3) в мг/л и измеряют вес пациентки (К4) в кг с точностью до 0,1 кг, после чего вычисляют коэффициент диагностики подтипов ГСД (g) по формуле:

1 / [1+exp (z)],

где е - основание натуральных логарифмов, е ≈ 2,72;

z=5,65 × К1+3,17 × К2+0,47 × К3+0,29 × К4 - 83,93;

и при выполнении условия g≥0,6295 диагностируют подтип ГСД с инсулинорезистентностью, при g<0,6295 диагностируют подтип ГСД с дисфункцией β-клеток.