Олигосахаридные составы на основе агонистов каппа-опиоидного рецептора Российский патент 2025 года по МПК A61K31/40 A61K31/485 A61K38/07 A61K47/26 

Описание патента на изобретение RU2836568C1

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к составу для пероральной доставки терапевтического средства. Состав включает терапевтическое средство в форме активного фармацевтического ингредиента (API) и стабилизирующее средство, такое как олигосахарид. Подходящие активные фармацевтические ингредиенты предусматривают агонисты каппа-опиоидного рецептора, такие как пептидамиды, включающие D-аминокислоты.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения состава для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, при этом способ предусматривает нанесение в виде покрытия агониста каппа-опиоидного рецептора или смеси агониста каппа-опиоидного рецептора и олигосахарида, такого как трегалоза, на твердую поверхность, такую как поверхность твердой гранулы, с получением связанного с возможностью высвобождения агониста каппа-опиоидного рецептора на твердой поверхности гранулы. Гранулы могут быть дополнительно покрыты одним или несколькими фармацевтически приемлемыми веществами, усиливающими абсорбцию, связующими веществами, разбавителями или вспомогательными веществами, а также могут включать энтеросолюбильное покрытие для обеспечения защиты состава в кислотных условиях и растворения состава в физиологических условиях кишечника.

Альтернативно состав для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора может быть получен из высушенных распылением частиц, образованных из смеси олигосахарида, такого как трегалоза, и агониста каппа-опиоидного рецептора. В одном варианте осуществления агонист каппа-опиоидного рецептора встроен в частицу олигосахарида. Частица также может включать одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ, усиливающих абсорбцию, связующих веществ, разбавителей или вспомогательных веществ или может быть покрыта ими, а также может включать энтеросолюбильное покрытие.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам профилактики, подавления или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, у пациента-человека или другого млекопитающего, при этом способ предусматривает введение пациенту или млекопитающему состава для перорального применения согласно настоящему изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Агонисты каппа-опиоидного рецептора являются новым классом терапевтических средств, которые обладают уникальными физико-химическими свойствами, что обуславливает потребность в новых составах для обеспечения эффективной доставки и достаточной степени биодоступности, предназначенных для эффективных профилактики, подавления или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов включает синтетические пептидамиды, раскрытые в патентах США №№7402564, 7713937, 7842662 и 10550150. Другие агонисты каппа-опиоидных рецепторов включают азимадолин (N-[(1S)-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-фенилэтил]-N-метил-2,2-дифенилацетамид), а также налфурафин ((2Е)-N-[(5α,6β)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-ил]-3-(3-фурил)-N-метилакриламид).

Фармацевтические составы могут быть специально приспособлены для разных путей доставки, таких как внутривенная или внутримышечная инъекция, местное применение, ингаляция или пероральное введение. Каждый из этих составов должен соответствовать особым требованиям к стабильности, что обеспечит хранение в течение периода времени от получения и до введения пациенту. При определенных обстоятельствах разные компоненты состава могут с течением времени взаимодействовать друг с другом, что приводит к сокращению долгосрочной стабильности. Подходящие составы и добавки для максимального увеличения биодоступности конкретных агонистов каппа-опиоидного рецептора не поддаются прогнозированию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предусмотрен состав для пероральной доставки терапевтического средства, который включает агонист каппа-опиоидного рецептора в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) и стабилизирующее средство, такое как олигосахарид. В одном варианте осуществления стабилизирующее средство придает API стабильность в составе при хранении в течение продолжительных периодов времени, например в течение года при температурах окружающей среды; альтернативно стабилизирующее средство придает агонисту каппа-опиоидного рецептора стабильность в составе при хранении при повышенных температурах, таких как 40°С, в течение нескольких месяцев. В другом варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, стабилизирующее средство, такое как олигосахарид, и вещество, усиливающее абсорбцию.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен состав, представляющий собой биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид. Альтернативно биоактивная композиция, которая включает биологически активный пептид, может быть смешана с олигосахаридом и нанесена в виде покрытия на твердую частицу или гранулу. Частица или гранула, покрытая оболочкой, может быть покрыта энтеросолюбильной оболочкой.

Биологически активным пептидом может быть любой подходящий биологически активный пептид, такой как, например, биологически активный пептид, включающий одну или несколько D-аминокислот. В одном варианте осуществления биологически активный пептид, который включает одну или несколько D-аминокислот, является агонистом каппа-опиоидного рецептора. Биологически активный пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, может быть любым подходящим биологически активным пептидом-агонистом каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, таким как, например и без ограничения любой из пептидов-агонистов каппа-опиоидного рецептора, раскрытых в патенте США №7402564. В одном варианте осуществления биологически активным пептидом-агонистом каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, является (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-ОН), также известный как CR845, раскрытый и идентифицированный как соединение 2 в патенте США №7402564.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен состав для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, где состав содержит частицу, включающую агонист каппа-опиоидного рецептора и олигосахарид. Агонист каппа-опиоидного рецептора может представлять собой

(i) CR845, характеризующийся формулой

D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-ОН,

или гидрат, соль, кислую соль или гидрат кислой соли CR845;

(ii) азимадолин (N-[(1S)-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-фенилэтил]-N-метил-2,2-дифенилацетамид)

или

(iii) налфурафин ((2Е)-Н-[(5α,6β)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-ил]-3-(3-фурил)-N-метилакриламид),

и олигосахарид может представлять собой любой подходящий олигосахарид, такой как, например, трегалоза, сахароза, мальтоза, манноза, лактоза и инулин.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения состав для пероральной доставки терапевтического средства, взаимозаменяемо называемый в данном документе составом для перорального применения согласно настоящему изобретению, включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот, и стабилизирующее средство, такое как олигосахарид, и одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию. Пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот, может быть любым подходящим пептидамидом, содержащим по меньшей мере одну D-аминокислоту, таким как, например, без ограничения любой из синтетических пептидамидов, раскрытых в патентах США №№7402564, 7713937 и 7842662 Schteingart et al., полное раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки.

В другом варианте осуществления биоактивная композиция включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где олигомерный сахарид предусматривает дисахарид. Дисахарид может быть любым подходящим дисахаридом, таким как, например, дисахарид, включающий один или несколько мономеров глюкозы. В одном варианте осуществления дисахарид предусматривает трегалозу, соединенный 1,1-α-гликозидной связью димер глюкозы. В конкретном варианте осуществления дисахарид может состоять целиком из трегалозы.

В одном варианте осуществления биоактивная композиция включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где олигомерный сахарид повышает стабильность биологически активного пептида в течение по меньшей мере года при 25°С.

В другом варианте осуществления состава для перорального применения согласно настоящему изобретению состав для перорального применения включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, олигосахарид и одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, где пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора характеризуется структурой, соответствующей следующей формуле:

где G представляет собой амидную группу, как описано в любом из патентов США №№7402564, 7713937 и 7842662.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора и одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, где пептидамидом-агонистом каппа-опиоидного рецептора является CR845, характеризующийся структурой, соответствующей следующей формуле:

D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-ОН,

или его гидрат, соль или гидрат кислой соли.

В еще одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению может дополнительно включать одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, связующих веществ, поверхностно-активных веществ, хелатообразующих средств и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или разбавителей.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ получения состава для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, при этом способ предусматривает сушку распылением смеси агониста каппа-опиоидного рецептора и олигосахарида с образованием частиц, образуемых из агониста каппа-опиоидного рецептора, встраиваемого в олигосахарид. Частицы могут быть составлены в виде таблетки, капсул обидной таблетки, капсулы, порошка, взвеси, жидкой суспензии или геля.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения состава для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, при этом способ предусматривает нанесение в виде покрытия агониста каппа-опиоидного рецептора или смеси агониста каппа-опиоидного рецептора и олигосахарида, такого как трегалоза, на твердую поверхность, такую как поверхность твердой гранулы или микрогранулы, с получением связанного с возможностью высвобождения агониста каппа-опиоидного рецептора на твердой поверхности гранулы или микрогранулы.

Гранула или микрогранула, покрытая агонистом каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению, может быть получена из любого фармацевтически подходящего материала, такого как, например и без ограничения микрокристаллическая целлюлоза; композиции на основе частиц сахарозы (например, Suglets®, Colorcon, Chalfont, РА, которые представляют собой пеллеты с однородным наслоением лекарственного средства, полученные из сахарозы и крахмала, для лекарственных форм с немедленным, отсроченным, длительным или пролонгированным высвобождением, характеризующиеся низкой истираемостью, постоянной сферичностью, жестким контролем размера частиц и высокой однородностью от партии к партии; Pharm-a-Spheres™ Tornesch, Германия: сахарные сферы, характеризующиеся исключительной механической стабильностью для дальнейшей обработки, обеспечивающие подходящий носитель для составов с длительным высвобождением). Другие частицы, подходящие для нанесения покрытия с помощью композиций на основе агониста каппа-опиоидного рецептора, включают пеллеты на основе маннита и пеллеты на основе винной кислоты (Pharmatrans SANAQ AG, Базель-Алыпвиль, Швейцария).

Одна или несколько гранул или микрогранул, покрытых агонистом каппа-опиоидного рецептора, встроенным в олигосахарид, также могут быть покрыты одним или несколькими фармацевтически приемлемыми веществами, усиливающими абсорбцию, связующими веществами, хелатообразующими средствами, разбавителями или вспомогательными веществами, а также могут включать энтеросолюбильное покрытие для обеспечения защиты состава в кислотных условиях и растворения состава в физиологических условиях кишечника, например при рН 5,5-6,0. Альтернативно одна или несколько гранул или микрогранул, покрытых агонистом каппа-опиоидного рецептора, встроенным в олигосахарид, могут быть инкапсулированы в капсулу, покрытую энтеросолюбильной оболочкой, для пероральной доставки.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы применения состава для пероральной доставки терапевтического средства, включающего агонист каппа-опиоидного рецептора и вещество, усиливающее абсорбцию, для профилактики, подавления или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, у пациента-человека или другого млекопитающего, при этом способ предусматривает введение пациенту или млекопитающему состава согласно настоящему изобретению. В одном варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает олигосахарид, такой как, например, трегалоза. Вводимый состав может дополнительно включать одно или несколько связующих веществ, поверхностно-активных веществ, хелатообразующих средств и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или разбавителей, а также одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, пригодных для оптимизации поглощения агониста каппа-опиоидного рецептора из желудочно-кишечного тракта и повышения, таким образом, его биологической активности. Вводимый состав может дополнительно включать одно или несколько связующих веществ, поверхностно-активных веществ, хелатообразующих средств и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или разбавителей, а также одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, пригодных для оптимизации поглощения агониста каппа-опиоидного рецептора из желудочно-кишечного тракта и повышения, таким образом, его биологической активности.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ профилактики, подавления или лечения заболевания или состояния, ассоциированного с агонистом каппа-опиоидного рецептора, при этом способ включает введение пациенту или другому млекопитающему, страдающему заболеванием или патологическим состоянием, ассоциированным с агонистом каппа-опиоидного рецептора, состава для перорального применения, который включает агонист каппа-опиоидного рецептора и стабилизирующее средство, такое как олигосахарид. В другом варианте осуществления способ предусматривает введение состава для перорального применения, включающего агонист каппа-опиоидного рецептора, стабилизирующее средство, такое как олигосахарид, и вещество, усиливающее абсорбцию. Вводимый состав для перорального применения может дополнительно включать одно или несколько связующих веществ, поверхностно-активных веществ, хелатообразующих средств и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или разбавителей, а также одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, пригодных для оптимизации поглощения агониста каппа-опиоидного рецептора из желудочно-кишечного тракта и повышения, таким образом, его биологической активности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 показан профиль растворения пеллет Suglet на основе CR845, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, и пеллет Suglet на основе капрата натрия, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, с течением времени.

На фиг. 2-6 показаны профили биологической активности CR845, встроенного в трегалозу и нанесенного на композитные частицы А-Е соответственно, из примера 3 после введения восьми субъектам-собакам для каждого композитного материала.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает терапевтическое средство, содержащее пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора, и стабилизирующее средство, представляющее собой олигосахарид. Стабилизирующее средство, представляющее собой олигосахарид, может представлять собой любое пригодное стабилизирующее средство, представляющее собой олигосахарид, такое как, например, без ограничения, мальтоза, сахароза, лактоза и трегалоза. В одном варианте осуществления агонист каппа-опиоидного рецептора может быть необязательно встроен в матрицу частицы из олигомерного сахарида, такого как, например, димер 1,1-α-глюкозы, трегалоза (α-D-глюкопиранозил-(1→1)-α-D-глюкопиранозид). В одном варианте осуществления агонист каппа-опиоидного рецептора может быть необязательно смешан с олигомерным сахаридом, или встроен в матрицу частицы, образованной из олигомерного сахарида, или может образовывать слой состава, покрывающий твердую матрицу, такую как гранула или микрогранула. Покрытие из агониста каппа-опиоидного рецептора и олигомерного сахарида может быть получено путем распылительной сушки раствора, содержащего как агонист каппа-опиоида, так и олигомерный сахарид в летучем растворителе, с образованием твердых частиц, или раствор может быть распылен на любое желаемое твердое вещество с образованием покрытия из агониста каппа-опиоидного рецептора и олигомерного сахарида на твердой поверхности. В одном примере твердая поверхность может представлять собой любую подходящую твердую поверхность, такую как поверхность гранулы или микрогранулы, и олигомерный сахарид представляет собой трегалозу.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен состав, который включает агонист каппа-опиоидного рецептора CR845 и дисахарид трегалозу. Состав может дополнительно включать один или несколько регуляторов рН, таких как карбоновая кислота или соль карбоновой кислоты, вещество, усиливающее абсорбцию, связующее вещество, хелатообразующее средство и фармацевтически приемлемые носитель или вспомогательное вещество.

В другом варианте осуществления состав включает CR845 и трегалозу, дополнительно включает лимонную кислоту или цитрат натрия, хелатообразующее средство, такое как EDTA, и вещество, усиливающее абсорбцию, такое как лауроил-L-карнитин или капрат натрия. В одном варианте осуществления лимонная кислота может представлять собой лимонную кислоту с покрытием, такую как лимонная кислота с порошкообразным покрытием из DCF 20.

Состав по настоящему изобретению может находиться в форме фармацевтически приемлемой таблетки, капсуловидной таблетки, капсулы, порошка, взвеси или жидкой суспензии, а также может быть ароматизирован или включен, например, в яблочное пюре или фруктовый сок для применения в педиатрии.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ получения состава для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, при этом способ включает: распылительную сушку распыляемой смеси агониста каппа-опиоидного рецептора и олигосахарида или ее нанесение методом распыления в виде покрытия на одну или несколько твердых частиц с образованием твердых частиц, покрытых оболочкой на основе агониста каппа-опиоидного рецептора/трегалозы; и формирование энтеросолюбильного покрытия на твердых частицах, покрытых оболочкой на основе агониста каппа-опиоидного рецептора/трегалозы, с образованием состава, который включает одну или несколько твердых частиц, покрытых оболочкой на основе агониста каппа-опиоидного рецептора/трегалозы и имеющих энтеросолюбильное покрытие.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена лекарственная форма состава для пероральной доставки терапевтического средства, где состав включает агонист каппа-опиоидного рецептора, олигосахарид и одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, в капсуле, капсуловидной таблетке, таблетке, порошке или геле. Капсула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, может представлять собой капсулу с энтеросолюбильным покрытием или капсулу из композиции, обладающей по своей природе энтеросолюбильными свойствами. Примером композиции, обладающей по своей природе энтеросолюбильными свойствами, является полимер, НРМС, гидроксипропилметилцеллюлоза.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора, стабилизирующее средство, представляющее собой олигосахарид, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию. Вещество, усиливающее абсорбцию, может представлять собой любое подходящее вещество, усиливающее абсорбцию. Примеры подходящих веществ, усиливающих абсорбцию, которые могут быть добавлены, включают гидрофильное поверхностно-активное вещество, такое как, например, Tween® 80 (полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат), Tween® 60 (полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарат), Lubrasol® ALF (PEG-8-каприловые/каприновые глицериды), Kolliphor® EL (PEG-35 глицерил рицинолеат), Kolliphor® HS 15 (РЕН-15 гидроксистеарат) и Gelucare® 44/14 (моно-/ди-/триглицериды лауроил PEG-32). Другие примеры подходящих веществ, усиливающих абсорбцию, которые могут быть добавлены, включают гидрофобные вещества, усиливающие абсорбцию, такие как, например, Capmul МСМ, Captex 100, Captex 200, Capryol PGMC и триптофан; и амфифильные вещества, усиливающие абсорбцию, такие как четвертичные аммониевые соли гликолей жирных кислот и хитозана, например четвертичная аммониевая соль пальмитоилгликольхитозана.

В одном варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, включающий одну или несколько D-аминокислот, стабилизирующее средство, представляющее собой олигосахарид, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом состав может находиться в форме геля, капсулы или таблетки, где состав дополнительно включает фармацевтически приемлемые разбавитель, вспомогательное вещество или носитель. В одном варианте осуществления капсула представляет собой капсулу, покрытую энтеросолюбильной оболочкой, или капсулу, обладающую по своей природе энтеросолюбильными свойствами.

В одном варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, такой как без ограничения азимадолин (N-[(1S)-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-фенилэтил]-N-метил-2,2-дифенилацетамид), или налфурафин ((2Е)-N-[(5α,6β)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-ил]-3-(3-фурил)-N-метилакриламид), или любой из тетрапептидамидных агонистов каппа-опиоидного рецептора, раскрытых в патенте США №10550150, и необязательно одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию. Необязательные вещества, усиливающие абсорбцию, могут представлять собой одно или несколько из многих подходящих веществ, усиливающих абсорбцию, таких как любое одно или несколько из гидрофильных поверхностно-активных веществ, гидрофобных веществ, усиливающих абсорбцию, и амфифильных веществ, усиливающих абсорбцию, описанных выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения состав, который включает агонист каппа-опиоидного рецептора и вещество(-а), усиливающее(-ие) абсорбцию, также включает олигосахарид, такой как, например, трегалоза. Олигосахарид может представлять собой покрытие или может быть смешан с агонистом каппа-опиоидного рецептора и в некоторых вариантах осуществления может быть предусмотрен в количестве, достаточном для того, чтобы агонист каппа-опиоидного рецептора был встроен или по сути встроен в олигосахарид. В одном варианте осуществления приблизительно 1-50% (вес/вес) агониста каппа-опиоидного рецептора встроено в 50-99% (вес/вес) трегалозы. Альтернативно приблизительно 2-25% (вес/вес) агониста каппа-опиоидного рецептора встроено в 75-98% (вес/вес) трегалозы. В другом варианте осуществления приблизительно 5-15% (вес/вес) агониста каппа-опиоидного рецептора встроено в 85-95% (вес/вес) трегалозы. В еще одном варианте осуществления приблизительно 10% (вес/вес) агониста каппа-опиоидного рецептора встроено в 90% (вес/вес) трегалозы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения состав, который включает агонист каппа-опиоидного рецептора и вещество(-а), усиливающее(-ие) абсорбцию, также включает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения по настоящему изобретению включает терапевтическое средство, содержащее пептид, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, где среднецепочечная жирная кислота или соль среднецепочечной жирной кислоты предусматривает каприновую кислоту или соль каприновой кислоты, при этом состав не включает стабилизатор, такой как поливинилпиролидон (PVP). Неожиданно было обнаружено, что составы по настоящему изобретению являются эффективными без применения PVP или других подобных стабилизаторов.

Также предусмотрен способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с каппа-опиоидным рецептором, у млекопитающего. Способ предусматривает введение млекопитающему композиции, которая содержит эффективное количество вышеописанного состава по настоящему изобретению.

Номенклатура, применяемая для определения пептидов и пептидов, содержащих D-аминокислоты, в составах по настоящему изобретению, приведена в Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965, где, в соответствии с традиционным представлением, N-конец обозначается левым, и С-конец обозначается правым. В случаях, где аминокислотный остаток имеет изомерные формы, предполагается, что охватываются как L-изомерная, так и D-изомерная формы аминокислот, если не указано иное. Аминокислоты в данном документе главным образом обозначаются с помощью стандартного трехбуквенного кода. D-изомер аминокислоты указывают приставкой "D-", как в "D-Phe", который представляет собой D-фенилаланин, D-изомер фенилаланина. Подобным образом L-изомер указывают приставкой "L-", как в "L-Phe".

Применяемое в данном документе заболевание, патологическое состояние или расстройство, ассоциированные с каппа-опиоидным рецептором, представляют собой любые заболевание, патологическое состояние или расстройство, которые поддаются предупреждению или лечению путем активации каппа-опиоидного рецептора. В некоторых вариантах осуществления конкретная доза для перорального применения состава по настоящему изобретению, который включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, может быть подобрана врачом-клиницистом для того, чтобы полностью предупредить или излечить заболевание, патологическое состояние или расстройство. В других вариантах осуществления конкретная доза для перорального применения состава по настоящему изобретению, который включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, подобранная врачом-клиницистом, облегчает или уменьшает степень тяжести одного или нескольких симптомов заболевания, патологического состояния или расстройства.

Применяемое в данном документе "эффективное количество" или "достаточное количество" состава по настоящему изобретению, что включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, включенный в состав по настоящему изобретению, относится к количеству состава, описанного в данном документе, которое может быть терапевтически эффективным для подавления, предупреждения или лечения симптома конкретного заболевания, расстройства, патологического состояния или побочного эффекта.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках правильного медицинского решения, подходящими для приведения в контакт с тканями людей и животных без острой токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, обладает соразмерным соотношением пользы и риска, которое является приемлемым для подлежащих лечению медицинских состояний.

Применяемая в данном документе "единица дозирования" относится к физически дискретной единице, подходящей как единичная доза для конкретного индивидуума или патологического состояния, подлежащего лечению. Каждая единица может содержать предварительно определенное количество состава по настоящему изобретению, содержащего активный пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, рассчитанное с тем, чтобы обеспечить желаемый(-е) терапевтический(-е) эффект(-ы), необязательно в сочетании с фармацевтическим носителем. Спецификация для форм единицы дозирования может быть продиктована (а) уникальными характеристиками активного пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора и конкретным терапевтическим эффектом, которого необходимо достичь, и (b) ограничениями, присущими в области приготовления такого активного пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора. Единицу дозирования часто выражают как массу соединения на единицу массы тела, например в миллиграммах соединения на килограмм массы тела субъекта или пациента (мг/кг). Альтернативно доза может быть выражена как количество соединения на единицу массы тела за единицу времени (мг/кг/день) в конкретной схеме приема лекарственного средства. В дополнительном альтернативном решении доза может быть выражена как количество соединения на единицу площади поверхности тела (мг/м2) или на единицу площади поверхности тела за единицу времени (мг/м2/день).

Применяемая в данном документе "фармацевтически приемлемая соль" относится к производному соединения, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислой или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные соли или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают те, что получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислоты и т.д.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислоты и т.д. Такие физиологически приемлемые соли получают с помощью способов, хорошо известных в уровне техники, например, путем растворения свободных аминных оснований с избытком кислоты в водном растворе спирта или нейтрализации свободной карбоновой кислоты основанием щелочного металла, таким как гидроксид, или амином. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль синтетического пептидамида может быть получена из любого такого пептидамида, содержащего либо кислотную, либо основную функциональные группы, либо обе из них. Например, у пептидамида, содержащего группу карбоновой кислоты, в присутствии фармацевтически подходящего основания происходит спаривание карбоксилат-аниона с катионом, таким как катион натрия или калия. Подобным образом пептидамид, содержащий функциональную аминогруппу, в присутствии фармацевтически подходящей кислоты, такой как HCl, может образовывать соль.

Примером фармацевтически приемлемого сольвата пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора является комбинация пептидамида с молекулами растворителя, которая дает в результате комплекс таких молекул растворителя в ассоциации с пептидамидом. Комбинации лекарственного средства с пропиленгликолем (1,2-пропандиол) применяют для получения фармацевтических сольватов на основе лекарственных средств. См. например патент США №3970651. Другими подходящими сольватами являются гидраты соединений лекарственных средств. Такие гидраты включают либо гидраты, которые обладают сопоставимой активностью, либо гидраты, которые преобразуются обратно в активное соединение после введения. Фармацевтически приемлемым N-оксидом синтетического пептидамида является такое соединение, которое содержит аминогруппу, где атом азота аминогруппы связан с атомом кислорода.

Фармацевтически приемлемой кристаллической, изоморфной кристаллической или аморфной формой пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора, применимой в составах согласно настоящему изобретению, может быть любая кристаллическая или некристаллическая форма фармацевтически приемлемого кислого, основного, цвиттер-ионного, солевого, в виде гидрата или в любой другой соответствующим образом стабильной физиологически совместимой форме пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в соответствии с настоящим изобретением.

Пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора в составах согласно настоящему изобретению может быть включен в фармацевтические композиции. Композиции могут включать эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в фармацевтически приемлемом разбавителе, вспомогательном веществе или носителе. Традиционные вспомогательные вещества, носители и/или разбавители для применения в фармацевтических композициях являются в целом инертными и составляют основную часть препарата. Фармацевтическое вспомогательное вещество или носитель могут быть любым совместимым нетоксичным веществом, подходящим в качестве среды-носителя для доставки синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению. Подходящие вспомогательные вещества или носители включают без ограничения стерильную воду (предпочтительно апирогенную), солевой раствор, забуференный фосфатом солевой раствор (PBS), смесь вода/этанол, смесь вода/глицерин, смесь вода/сорбит, смесь вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, глюкозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, поливинилпирролидон (PVP), лимонную кислоту, винную кислоту, масла, вещества жирного ряда, воски или подходящие смеси любых из вышеуказанных.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде жидкой, полужидкой или твердой лекарственной формы. Например, фармацевтический препарат может быть представлен в виде раствора, капель, сиропа, спрея, суспензии, геля, эмульсии или в виде частиц, таких как пеллеты или гранулы, необязательно спрессованных в таблетки или пастилки для рассасывания, упакованных в капсулы или суспендированных в жидкости. Таблетки могут содержать связующие вещества, смазочные средства, разбавители, красящие средства, ароматизирующие средства, смачивающие средства и могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой, чтобы они выдерживали кислотную среду желудка и растворялись в более щелочных условиях просвета тонкой кишки. Альтернативно таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или покрыты пленочной оболочкой в виде водорастворимой пленки. Фармацевтически приемлемые адъюванты, буферные средства, диспергирующие средства и т.п. также могут быть включены в фармацевтические композиции.

Связующие вещества включают в себя, например, крахмал, растительный клей, желатин и сахарозу. Смазочные средства включают в себя тальк, ликоподий, стеарат магния и кальция/стеариновую кислоту. Разбавители включают в себя лактозу, сахарозу, маннит, соль, крахмал и каолин. Смачивающие средства включают в себя пропиленгликоль и сорбитанмоностеарат.

В отношении перорального введения, активный ингредиент может быть введен в твердых лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в жидких лекарственных формах, таких как настойки, сиропы и суспензии. Активный(-е) компонент(-ы) может(могут) быть инкапсулирован(-ы) в желатиновые капсулы вместе с неактивными ингредиентами и порошкообразными носителями, такими как глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, крахмал, целлюлоза или производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, сахарин натрия, тальк, карбонат магния и т.п. Примерами дополнительных неактивных ингредиентов, которые могут быть добавлены для обеспечения желательных цвета, вкуса, стабильности, буферной емкости, дисперсности или других известных желательных характеристик являются красный железооксидный пигмент, силикагель, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, белое пищевое чернило и т.п. Подобные разбавители можно использовать для производства прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут производиться в качестве продуктов с длительным высвобождением для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного препарата в течение периода времени в несколько часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или покрыты пленочной оболочкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферного воздействия или могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать красящие вещества и ароматизаторы для повышения принятия пациентом. Для обеспечения стабильности и абсорбции лекарственного средства пептиды согласно настоящему изобретению могут высвобождаться из капсулы после прохождения через жесткие условия протеолитической среды в желудке.

Активный ингредиент может быть введен весь за один раз или может быть разделен на некоторое число меньших доз, подлежащих введению с интервалами времени, или как состав с контролируемым высвобождением. Термин "состав с контролируемым высвобождением" охватывает составы, которые в течение определенного периода времени обеспечивают непрерывную доставку субъекту синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению, например, на протяжении нескольких дней или недель. Такие составы могут вводиться подкожно или внутримышечно и с течением времени обеспечивать непрерывное установленное высвобождение заранее заданного количества соединения в организме субъекта. Составом с контролируемым высвобождением на основе пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора может быть, например, состав на основе лекарственного средства, содержащий полимерные микрокапсулы, такие как описаны в патентах США №№4677191 и 4728721, включенных в данный документ посредством ссылки. Концентрацию фармацевтически активного соединения регулируют таким образом, что его введение обеспечивает эффективное количество для получения желаемого эффекта. Точная доза зависит от возраста, веса и состояния пациента или животного, как известно из уровня техники. Для любого конкретного субъекта с течением времени могут быть установлены отдельные схемы приема лекарственного средства в соответствии с его индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, назначающего составы или осуществляющего надзор за введением составов. Таким образом, диапазоны концентраций, излагаемые в данном документе, являются лишь примерными и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявленного изобретения.

Композиции можно вводить для профилактики или лечения индивидуумов, страдающих заболеванием или расстройством или подверженных риску их развития. Профилактику определяют как меру, направленную на сохранение здоровья индивидуума. Как правило, для применений в терапевтических целях фармацевтическую композицию вводят субъекту, страдающему заболеванием или расстройством, в количестве, достаточном для подавления, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства. Количество, достаточное для достижения этой цели, определяется как "терапевтически эффективная доза".

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающему в профилактических или терапевтических целях. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, таким как одомашненное или одичавшее млекопитающее или даже дикое млекопитающее. Млекопитающее может быть любым из приматов, копытных, псовых или кошачьих. Например и без ограничения, млекопитающее может быть ручным животным или животным-компаньоном, таким как собака или кошка; может быть представляющим особую ценность млекопитающим, таким как чистокровная лошадь или выставочное животное; сельскохозяйственным животным, таким как корова, коза, овца или свинья; или приматом, таким как человекообразная обезьяна, горилла, орангутан, лемур, обезьяна или шимпанзе. Допустимым млекопитающим для профилактики или лечения с применением фармацевтических составов согласно настоящему изобретению является человек.

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, имеющим заболевание или патологическое состояние, которые поддаются лечению посредством активации каппа-опиоидного рецептора. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции можно вводить в качестве профилактики млекопитающим, имеющим риск заражения или развития заболевания или патологического состояния, предупреждаемого посредством активации каппа-опиоидного рецептора. Заболевания или патологические состояния, лечение или предупреждение которых можно осуществлять путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения любое патологическое состояние, которое может быть облегчено посредством активации каппа-опиоидного рецептора, включая такие патологические состояния, как боль, воспаление, зуд, гипонатриемия, гипокалиемия, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, гипертония, отек, непроходимость кишечника, кашель и глаукома.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с каппа-опиоидным рецептором, у млекопитающего, при этом способ включает введение млекопитающему композиции, содержащей эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в составе согласно настоящему изобретению. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, таким как одомашненное или одичавшее млекопитающее или даже дикое млекопитающее. Альтернативно млекопитающее может быть приматом, копытным, псовым или кошачьим. Например и без ограничения, млекопитающее может быть ручным животным или животным-компаньоном, таким как представляющее особую ценность млекопитающее, такое как чистокровное или выставочное животное; сельскохозяйственным животным, таким как корова, коза, овца или свинья; или приматом, таким как человекообразная обезьяна или обезьяна. В одном конкретном аспекте млекопитающее представляет собой человека.

Заболеванием, расстройствами или патологическим состоянием, ассоциированными с каппа-опиоидным рецептором, поддающимися предупреждению или лечению с помощью пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в составе согласно настоящему изобретению, может быть любое патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, включая без ограничения острую или хроническую боль, воспаление, зуд, гипонатриемию, отек, непроходимость кишечника, кашель и глаукому. Например, болью, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, может быть нейропатическая боль, соматическая боль, висцеральная боль или кожная боль. Некоторые заболевания, расстройства или патологические состояния являются ассоциированными с более чем одной формой боли, например послеоперационная боль может характеризоваться любым или всеми из нейропатического, соматического, висцерального и кожного болевых компонентов в зависимости от типа и масштаба осуществленной хирургической процедуры.

Воспалением, ассоциированным с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое воспалительное заболевание или патологическое состояние, включая без ограничения синусит, ревматоидный артрит, тендовагинит, бурсит, тендинит, латеральный эпикондилит, адгезивный капсулит, остеомиелит, воспаление, представляющее собой остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром раздраженной толстой кишки (IBS), воспаление глаза, воспаление, представляющее собой отит, или воспаление аутоиммунного генеза.

Зуд, ассоциированный с каппа-опиоидным рецептором, может представлять собой любое связанное с зудом заболевание или патологическое состояние, такое как, например, зуд в области глаз (применяется взаимозаменяемо с термином зуд), например ассоциированный с конъюнктивитом, зуд при отите, зуд, ассоциированный с заболеванием почек на терминальной стадии, также известный как уремический зуд, когда многие пациенты подвергаются почечному диализу, и другие формы застоя желчи, включая первичный билиарный цирроз, внутрипеченочный холестаз беременных, хроническое холестатическое заболевание печени, уремию, злокачественный холестаз, желтуху, а также дерматологические патологические состояния, такие как экзема (дерматит), включающие атопический или контактный дерматит, псориаз, истинную полицитемию, красный плоский лишай, простой хронический лишай, педикулез (вши), тиреотоксикоз, микоз стоп, крапивницу, чесотку, вагинит, ассоциированный с геморроем анальный зуд, а также зуд при укусах насекомых, зуд, вызванный химиотерапией, и зуд, вызванный лекарственными средствами, такой как зуд, вызванный мю-опиоидами.

Зуд, ассоциированный с каппа-опиоидным рецептором, может представлять собой любой невропатический зуд, такой как, например, и без ограничения парестетическая ноталгия, контактный дерматит и атопический дерматит.

Отеком, ассоциированным с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое отечное заболевание или патологическое состояние, такое как, например, отек вследствие болезни сердца застойного характера или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (ADH). Непроходимостью кишечника, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое связанное с непроходимостью кишечника заболевание или патологическое состояние, включая без ограничения послеоперационную непроходимость кишечника и опиоид-индуцированную дисфункцию кишечника. Нейропатической болью, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, может быть любая нейропатическая боль, такая как, например, невралгия тройничного нерва, боль диабетического происхождения, боль вирусного происхождения, такая как боль, ассоциированная с опоясывающим лишаем, боль, вызванная химиотерапией, боль при раковых заболеваниях, связанная с вторжением метастазов в нервную ткань, нейропатическая боль, ассоциированная с травматическим повреждением и хирургическими процедурами, а также виды головной боли, для которых полагают наличие нейропатического компонента, например мигрень.

Боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, также включает боль в области глаз, такую как боль после фоторефракционной кератэктомии (PRK), разрыва глазного яблока, перелома дна глазницы, химических ожогов, царапин или раздражения роговицы или боль, ассоциированную с конъюнктивитом, язвами роговицы, склеритом, эписклеритом, склерокератитом, опоясывающим герпесом с поражением глаз, паренхиматозным кератитом, острым притом, сухим кератоконъюнктивитом, орбитальным целлюлитом, псевдотумором орбиты, вульгарной пузырчаткой, трахомой или увеитом.

Боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, также включает боль в горле, особенно ассоциированную с воспалительными состояниями, такими как аллергический ринит, острый бронхит, обычная простуда, контактные язвы гортани, поражения вирусом простого герпеса, инфекционный мононуклеоз, грипп, рак гортани, острый ларингит, острый некротизирующий язвенный гингивит, перитонзиллярный абсцесс, ожоги глотки, фарингит, ларингофарингит рефлюксной природы, острый синусит и тонзиллит.

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с каппа-опиоидным рецептором, у млекопитающего, такого как человек, при этом способ включает введение млекопитающему состава согласно настоящему изобретению, содержащего эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора и вещество, усиливающее абсорбцию, согласно настоящему изобретению. В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой боль.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, которое можно лечить с помощью составов согласно настоящему изобретению, представляет собой воспаление, такое как воспаление при ревматоидном артрите, воспаление при остеоартрите, воспаление при IBD, воспаление при IBS, воспаление глаза, воспаление при отите, аутоиммунное воспаление или воспаление, вызванное вирусной инфекцией, например воспаление, вызванное вирусом гриппа человека или вирусом зоонозного гриппа, например вирусом H1N1, обуславливающим свиной грипп. Другие вирусные инфекции, обуславливающие воспаление, которое можно лечить с помощью составов на основе агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению, включают воспаление, обусловленное коронавирусной инфекцией: SARS-ассоциированный коронавирус (вирус, ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом, SARS CoV) и воспаление, вызванное новым коронавирусом, nCov2, ставшим причиной коронавирусной пандемии CoVID19.

В еще одном варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, которое можно лечить с помощью составов согласно настоящему изобретению, представляет собой зуд (такой как атопический дерматит, зуд, ассоциированный с заболеванием почек, зуд глаз, зуд при отите, зуд при укусах насекомых или зуд, вызванный опиоидами), отек, кишечную непроходимость, кашель или глаукому.

В одном аспекте боль представляет собой невропатическую боль (такую как невралгия тройничного нерва, мигрень, боль диабетического происхождения, боль вирусного происхождения, боль, вызванная химиотерапией, или боль у больных метастатическим раком), соматическую боль, висцеральную боль или кожную боль. В другом аспекте боль представляет собой боль при артрите, боль при почечно-каменной болезни, спазмах матки, дисменореи, эндометриозе, диспепсии, послеоперационную боль, боль после медицинских процедур, боль в области глаз, боль в области уха, пронизывающую боль при раковых заболеваниях или боль, ассоциированную с расстройством ЖКТ, таким как IBD или IBS. В другом аспекте боль представляет собой боль, ассоциированную с хирургическим вмешательством, где хирургическое вмешательство представляет собой лапароскопию тазовой области, перевязку труб, гистерэктомию и холецистэктомию. Альтернативно боль может представлять собой боль, ассоциированную с медицинской процедурой, такой как, например, колоноскопия, цистоскопия, гистероскопия или биопсия эндометрия. В конкретном аспекте атопический дерматит может быть псориазом, экземой или контактным дерматитом. В другом конкретном аспекте непроходимость кишечника представляет собой послеоперационную непроходимость кишечника или опиоид-индуцированную дисфункцию кишечника.

Другой формой боли, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, поддающейся лечению или предупреждению с помощью синтетических пептидамидов согласно настоящему изобретению, является гипералгезия. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению млекопитающему, страдающему гипералгезией или подвергающемуся риску ее развития, с целью предупреждения, облегчения или полного ослабления гипералгезии.

Боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, включает гипералгезию, которая, как полагают, вызвана изменениями в микросреде периферического чувствительного нервного окончания, развивающимися на фоне местного повреждения ткани. Повреждение (например, ссадины, ожоги) и воспаление ткани может существенно увеличивать возбудимость полимодальных ноцицепторов (волокон С) и механорецепторов высокого порога. Считается, что такая повышенная возбудимость и чрезмерно усиленные реакции чувствительных афферентных окончаний лежат в основе гипералгезии, где реакция в виде боли является результатом чрезмерной реакции на стимул. Большое значение гипералгезического состояния в посттравматическом болевом состоянии было продемонстрировано неоднократно, и, по-видимому, оно отвечает за основную часть болевого состояния после повреждения/при воспалении.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой боль, воспаление (такое как воспаление, представляющее собой ревматоидный артрит, воспаление, представляющее собой остеоартрит, воспаление, представляющее собой IBD, воспаление, представляющее собой IBS, воспаление в области глаз, воспаление в области уха или воспаление аутоиммунного генеза), зуд (такой как атопический дерматит, ассоциированный с почечным диализом зуд, зуд в области глаз, зуд в области уха, зуд в результате укусов насекомых или индуцированный опиоидами зуд), отек, непроходимость кишечника, кашель или глаукому. В одном аспекте боль представляет собой невропатическую боль (такую как невралгия тройничного нерва, мигрень, боль диабетического происхождения, боль вирусного происхождения, боль, вызванная химиотерапией, или боль у больных метастатическим раком), соматическую боль, висцеральную боль или кожную боль. В другом аспекте боль представляет собой боль при артрите, боль при почечно-каменной болезни, спазмах матки, дисменореи, эндометриозе, диспепсии, послеоперационную боль, боль после медицинских процедур, боль в области глаз, боль в области уха, пронизывающую боль при раковых заболеваниях или боль, ассоциированную с расстройством ЖКТ, таким как IBD или IBS. В другом аспекте боль представляет собой боль, ассоциированную с хирургическим вмешательством, где хирургическое вмешательство представляет собой лапароскопию тазовой области, перевязку труб, гистерэктомию и холецистэктомию. Альтернативно боль может представлять собой боль, ассоциированную с медицинской процедурой, такой как, например, колоноскопия, цистоскопия, гистероскопия или биопсия эндометрия. В конкретном аспекте атопический дерматит может быть псориазом, экземой или контактным дерматитом. В другом конкретном аспекте непроходимость кишечника представляет собой послеоперационную непроходимость кишечника или опиоид-индуцированную дисфункцию кишечника.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, поддающееся предупреждению или лечению с помощью предотвращающего избыточное выведения натрия и калия диуреза, также известного как акварез. Примером таких патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, поддающихся предупреждению или лечению путем введения пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в составе согласно настоящему изобретению, является отек. Отек может быть результатом любого из целого ряда заболеваний или патологических состояний, таких как заболевание сердца застойного характера или синдром неадекватной секреции ADH.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой гипонатриемию или другое связанное с отеком заболевание. Гипонатриемия или отек, ассоциированные с каппа-опиоидным рецептором, могут представлять собой любое заболевание или патологическое состояние, связанное с гипонатриемией или отеком, как, например, гипонатриемия и отек, ассоциированные с застойной сердечной недостаточностью или синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (ADH), или гипонатриемия, которая ассоциирована с интенсивной терапией мочегонными средствами с применением тиазидных и/или петлевых диуретиков. Синтетические пептидамиды согласно настоящему изобретению демонстрируют выраженный натрий-сберегающий и калий-сберегающий акваретический эффект, который целесообразен в лечении патологических состояний с развитием отечности, ассоциированных с гипонатриемией и/или гипокалиемией. Соответственно, синтетические пептидамиды согласно настоящему изобретению также пригодны в способах лечения или предупреждения связанных с гипонатриемией патологических состояний, примеры которых приведены ниже. Связанные с гипонатриемией патологические состояния могут быть распределены по категориям в соответствии с волемическим статусом как гиперволемические, эуволемические или гиповолемические.

Гипонатриемия, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, может представлять собой любое заболевание или патологическое состояние, при котором имеет место гипонатриемия (низкое содержание натрия); например, у людей, если концентрация натрия в плазме крови снижается ниже 135 ммоль/л, то это нарушение, которое может развиваться отдельно, или, более часто, как осложнение других медицинских состояний, или как последствие применения лекарственных препаратов, которые могут вызывать истощение натрия.

В дополнение к этим патологическим состояниям с гипонатриемией ассоциированы различные другие патологические состояния, в том числе без ограничения неопластические причины чрезмерной секреции ADH, в том числе карциномы легкого, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, яичника, мочевого пузыря и мочеточника, тимома, мезотелиома, бронхиальная аденома, карциноид, ганглиоцитома и саркома Юинга; инфекции, такие как пневмония (бактериальная или вирусная), абсцессы (легкого или головного мозга), образование каверн (аспергиллез), туберкулез (легкого или головного мозга), менингит (бактериальный или вирусный), энцефалит и СПИД; сосудистые причины, такие как закупорка и стеноз артерий головного мозга или кровоизлияния и тромбоз внутричерепного венозного синуса; неврологические причины, такие как синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, острый алкогольный бред, боковой амиотрофический склероз, гидроцефалия, психоз, периферическая невропатия, травма головы (закрытая и открытая), опухоли или инфекции ЦНС и поражения ЦНС, затрагивающие осморецепторы гипоталамуса; врожденные пороки развития, в том числе: агенезия мозолистого тела, расщелина губы/неба и другие срединные дефекты; метаболические причины, такие как: острая перемежающаяся порфирия, астма, пневмоторакс и дыхание под положительным давлением; применение таких лекарственных средств, как: тиазидные диуретики, ацетаминофен, барбитураты, холинергические средства, эстроген, пероральные гипогликемические средства, вазопрессин или десмопрессин, окситоцин в высоких дозах, хлорпропамид, винкристин, карбамезепин, никотин, фенотиазины, циклофосфамид, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы и ингибиторы обратного захвата серотонина; введение избыточного количества гипотонических жидкостей, например во время госпитализации, хирургического вмешательства или во время или после спортивных мероприятий (т.е. ассоциированная с физической нагрузкой гипонатриемия), а также применение пищевых добавок с низким содержанием натрия пожилыми людьми.

Другие патологические состояния, ассоциированные с гипонатриемией, включают в себя почечную недостаточность, нефротический синдром (мембранозная нефропатия и болезнь минимальных изменений), кахексию, неполноценное питание, острый некроз скелетных мышц, хирургические процедуры, избирательную катетеризацию сердца, потерю крови, а также гиперкальциемию, гипокалиемию и гипергликемию с последующей глюкозурией, ведущей к осмотическому диурезу.

Настоящее изобретение также предусматривает биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид. В одном варианте осуществления биоактивная композиция, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид с образованием частицы, включающий стабилизированный биологически активный пептид, также включает одно или несколько из следующего: соль карбоновой кислоты, вещество, усиливающее абсорбцию, связующее вещество, хелатообразующее средство и фармацевтически приемлемые носитель или вспомогательное вещество. Соль карбоновой кислоты может представлять собой любую подходящую соль карбоновой кислоты, такую как без ограничения цитрат натрия. Вещество, усиливающее абсорбцию, может представлять собой любое подходящее вещество, усиливающее абсорбцию, такое как, например, капрат натрия или лауроил-L-карнитин. Связующее вещество может представлять собой любое связующее вещество, подходящее для обеспечения склеивающей способности, такое как целлюлоза, метил- или этилцеллюлоза, крахмал, желатин, PVP, PEG, поливиниловые спирты и полиметакрилаты. Хелатообразующее средство может представлять собой любое подходящее хелатообразующее средство, такое как и без ограничения янтарная кислота или EDTA. Широко используемые фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества включают в себя соли кальция, такие как хлорид кальция, фосфат кальция и сульфат кальция; оксиды металлов, сахара, сахароспирты и подсластители, если перечислить лишь некоторые из тех, что хорошо известны в уровне техники.

Биологически активный пептид может представлять собой любой подходящий биологически активный пептид, такой как без ограничения пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора. В одном варианте осуществления пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора может представлять собой тетрапептидамид, содержащий D-аминокислоты, описанный в патентах США №№7402564, 7713937 и 7842662.

В одном варианте осуществления тетрапептидамид, содержащий D-аминокислоты, представляет собой соединение, являющееся агонистом каппа-опиоидного рецептора: D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-ОН, также называемое в литература как CR845 (дифеликефалин).

Олигомерный сахарид, который покрывает биологически активный пептид, или в который встроен биологически активный пептид, может представлять собой любой подходящий олигомерный сахарид, такой как, например, олигомерный сахарид, такой как дисахарид. В одном варианте осуществления дисахарид может включать мономеры глюкозы, как, например, декстрозы. В другом варианте осуществления дисахарид может быть димером глюкозы, таким как трегалоза.

В одном варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой тетрапептидамид агонист каппа-опиоидного рецептора, встроенный в композицию, содержащую трегалозу, с образованием частицы, содержащей стабилизированный биологически активный пептид, где частицы характеризуются средним диаметром от приблизительно 2 микрон до приблизительно 1000 микрон. В другом варианте осуществления частицы характеризуются средним диаметром от приблизительно 5 микрон до приблизительно 750 микрон.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, такой как агонист каппа-опиоидного рецептора CR845, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где олигомерный сахарид предусматривает дисахарид, такой как трегалоза, соединенный 1,1-α-гликозидной связью димер глюкозы. Такие частицы на основе трегалозы/CR845 являются полезными в качестве медицинских сухих порошков, включенных в смеси медицинских сухих порошков или спрессованных в таблетки вместе с твердыми веществами, усиливающими абсорбцию, такими как лауроил-L-карнитин и/или лимонная кислота, среди множества других общеизвестных веществ, усиливающих абсорбцию, без использования среднецепочечной жирной кислоты, соли среднецепочечной жирной кислоты или глицерида среднецепочечной жирной кислоты.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает биоактивную композицию, включающую биологически активный пептид, встроенный в частицу олигомерного сахарида, с образованием частицы стабилизированного биологически активного пептида, где олигомерный сахарид повышает стабильность биологически активного пептида в течение по меньшей мере года при 25°С. В одном варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой агонист каппа-опиоидного рецептора, содержащий одну или несколько D-аминокислот, и олигомерный дисахарид предусматривает глюкозу. Агонист каппа-опиоидного рецептора, содержащий одну или несколько D-аминокислот, может представлять собой любой подходящий агонист каппа-опиоидного рецептора, такой как тетрапептидамидный агонист каппа-опиоидного рецептора, такой как, например CR845, а олигосахарид может представлять собой дисахарид, содержащий глюкозу, такой как, например и без ограничения соединенный 1-1-α-глюкопиранозидной связью димер трегалоза.

Биоактивная композиция согласно настоящему изобретению, включающая биологически активный пептид, встроенный в частицу олигомерного сахарида, может быть включена в фармацевтически приемлемые таблетку, капсуловидную таблетку, капсулу, порошок или жидкую суспензию для введения в качестве лекарственного препарата. Фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок, взвесь или жидкая суспензия могут дополнительно включать одно или несколько из соли карбоновой кислоты, вещества, усиливающего абсорбцию, связующего вещества и фармацевтически приемлемых носителя или вспомогательного вещества. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок, взвесь или жидкая суспензия могут включать цитрат натрия в качестве карбоновой кислоты. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок, взвесь или жидкая суспензия могут включать лауроил-L-карнитин в качестве вещества, усиливающего абсорбцию.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок, взвесь или жидкая суспензия могут включать CR845 в качестве биологически активного пептида-агониста каппа-опиоидного рецептора, встроенного в олигомерный сахарид, с образованием стабилизированных частиц, характеризующихся диаметром от приблизительно 5 до приблизительно 10 микрон или от приблизительно 5 до приблизительно 50 микрон. В некоторых вариантах осуществления олигомерный сахарид представляет собой содержащий глюкозу олигомерный сахарид, такой как трегалоза.

Составы, включающие пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью способов, раскрытых в данном документе, для лечения или предупреждения любого гипералгезического состояния, такого как без ограничения гипералгезическое состояние, ассоциированное с аллергическим дерматитом, контактным дерматитом, язвами кожи, воспалением, сыпью, раздражением грибковой природы, и гипералгезических состояний, ассоциированных с инфекционными агентами, ожогами, царапинами, гематомами, ушибами, обморожением, сыпью, угрями, укусами/ужалениями насекомых, язвами кожи, воспалениями слизистой оболочки, гингивитом, бронхитом, ларингитом, болью в горле, опоясывающим лишаем, раздражением грибковой природы, лихорадочными волдырями, фурункулами, подошвенными бородавками, хирургическими процедурами или поражениями влагалища.

Более того, составы, включающие пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью способов, раскрытых в данном документе, для лечения или предупреждения любого гипералгезического состояния, ассоциированного с ожогами, ссадинами, гематомами, царапинами (как, например, царапинами роговицы), ушибами, обморожением, сыпью, угрями, укусами/ужалениями насекомых, язвами кожи (например, диабетическими язвами или пролежневыми язвами), воспалениями слизистой оболочки, воспалением, гингивитом, бронхитом, ларингитом, болью в горле, опоясывающим лишаем, раздражением грибковой природы (таким как эпидермофития стопы или паховая эпидермофития), лихорадочными волдырями, фурункулами, подошвенными бородавками или поражениями влагалища (как, например, поражениями влагалища, ассоциированными с микозом или заболеваниями, передаваемыми половым путем).

Гипералгезические состояния, ассоциированные с восстановлением после хирургических вмешательств, также можно устранить путем введения составов, включающих пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению. Гипералгезическими состояниями, ассоциированными с восстановлением после хирургического вмешательства, могут быть любые гипералгезические состояния, ассоциированные с восстановлением после хирургического вмешательства, такие как, например, радиальная кератэктомия, удаление зуба, иссечение опухоли, эпизиотомия, лапароскопия и артроскопия. Гипералгезические состояния, ассоциированные с воспалением, также можно устранить путем введения составов, включающих пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1. Пероральное введение дозируемых составов собакам

Тестируемый состав доставляли перорально в капсуле в однократной дозе. Капсулы смачивали очищенной с помощью обратного осмоса водой непосредственно перед введением. Животному легко проводили рукой вдоль шеи для стимуляции глотательного рефлекса после введения дозы. Непосредственно после введения дозы животному вводили 5-10 мл очищенной воды. Ротовую полость животного осматривали с последующей промывкой ее водой, чтобы убедиться в проглатывании капсулы.

Используемую в данном документе биодоступность CR845, как показано, рассчитывали следующим образом:

ПРИМЕР 2. Биоактивность прототипных составов с солью CR845, встроенной в трегалозу

Высушенными распылением частицами составов ацетат CR845/трегалоза/лимонная кислота (9,8/88,2/2,2% вес/вес) и CR845.HCl/трегалоза (23/77% вес/вес) наполняли энтеросолюбильные по своей природе (устойчивые к кислоте) НРМС-капсулы (средний диаметр частиц составляет приблизительно 5 мкм; распределение частиц по размерам D(v0,1)=1,5 мкм, D(v0,9)=12,1 мкм) и вводили их когортам по восемь собак. Лимонную кислоту добавляли к ацетатной соли, чтобы сбалансировать рН. Среднюю биодоступность (%f) и стандартную ошибку среднего значения (SEM) для каждого состава определяли, как описано выше, и они приведены в табл. 1 ниже.

В дальнейшем все CR845, используемые в описанных составах, относятся к гидрохлоридной соли CR845.HCl.

ПРИМЕР 3. Встраивание CR845 в частицы на основе трегалозы посредством распылительной сушки

Композитные частицы на основе CR845/трегалозы получали путем приготовления водного раствора, содержащего соответствующее количество компонентов, для обеспечения процентного содержания, показанного в таблице 2 ниже. Растворы, содержащие 5% твердых веществ, закачивали в лабораторную распылительную сушилку с производительностью сушильного газа 35 кг/ч при расходе 8 грамм/минута. Растворы распыляли при давлении 10 фунт/кв. дюйм изб. в сушильный газ с температурой на входе в диапазоне от 123°С до 131°С. Частицы отделяли от потока сушильного газа с помощью циклонного сепаратора.

Каждая из партий состава композитных частиц на основе CR845/трегалозы характеризовалась постоянными распределением частиц по размерам, чистотой согласно HPLC и содержанием воды согласно анализу Карла Фишера, как показано в табл. 3 ниже.

Составами наполняли энтеросолюбильные капсулы Vcaps® размера 3 (22 капсулы на состав) с целевым весом содержимого 5 мг CR845 на дозу. Капсулы герметизировали в поперечном направлении и по вертикальному шву с помощью этанольного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината.

ПРИМЕР 4. Нанесение покрытия распылением CR845/HPMC на частицы микрокристаллической целлюлозы

С целью получения твердой лекарственной формы для перорального применения на однородные сферические ядра из микрокристаллической целлюлозы (Cellet® 500, 500-710 мкм) распылением наносили покрытие в виде слоя смеси API, CR845 и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) с последующим добавлением слоя энтеросолюбильного покрытия для обеспечения модифицированного высвобождения.

Например, партию 2 изготавливали с использованием псевдоожиженного слоя Glatt GPCG-1.1 с 6-дюймовой перегородкой Вурстера. Температуру потока технологического воздуха с расходом 40 кубических футов в минуту устанавливали на уровне 50°С на входе. В систему загружали 756 граммов частиц Cellet 500. Раствор лекарственного средства для нанесения покрытия содержал 4 грамма CR845 и 40 граммов НРМС в 800 граммах очищенной воды. Раствор лекарственного средства для нанесения покрытия распыляли в виде мелкодисперсных капель на псевдоожиженные частицы Cellet, используя сопла с диаметром отверстия 1,5 мм. После распыления всего количества раствора лекарственного средства для нанесения покрытия температуру воздуха на входе устанавливали на уровне 25°С, и после охлаждения покрытых оболочкой частиц их собирали.

Состав обеспечивает повышенную нагрузку лекарственного средства и улучшенное восстановление активного фармацевтического ингредиента (API). См. табл. 5 ниже.

ПРИМЕР 5. Нанесение энтеросолюбильного покрытия из CR845/трегалозы на пеллеты из микрокристаллической целлюлозы или сукралозы

В первый смесительный сосуд добавляли 1923 грамма полимерной дисперсии L30 D55 Eudragit®. Суспензию перемешивали с помощью смесителя-гомогенизатора.

Во второй смесительный сосуд, также снабженный смесителем-гомогенизатором, добавляли 2146,3 грамма очищенной воды. При перемешивании медленно добавляли 57,7 грамма триэтилцитрата и 288,5 грамма талька. Однородную дисперсию получали за счет перемешивания в течение минимум 10 минут.

Содержимое смесительных сосудов объединяли путем медленного добавления дисперсии триэтилцитрата/талька из второго смесительного сосуда к суспензии Eudragit в первом смесительном сосуде, продолжая перемешивание. Второй сосуд и смеситель затем промывали с помощью 100 граммов очищенной воды, и промывочный материал добавляли к смеси в первом сосуде. Перемешивание дисперсии продолжали в течение не меньше 60 минут, после чего дисперсию пропускали через стандартное сито США №35 (сито с размером ячеек 0,5 мм) в третий сосуд. Затем через сито пропускали 100 граммов очищенной воды в третий сосуд и дисперсию Eudragit/триэтилцитрата/талька перемешивали с использованием пропеллерной мешалки на низкой скорости.

Затем пеллеты, загруженные лекарственным средством CR845, загружали в сушилку с псевдоожиженным слоем GPCG-1.1 с 6-дюймовой перегородкой Вурстера (см. табл. 6). Над пеллетами, загруженными лекарственным средством, пропускали воздух со скоростью 35-65 м3/ч при температуре от 35°С до 40°С. Распыляемую дисперсию Eudragit/триэтилцитрата/талька наносили на пеллеты при норме расхода распыляемого вещества от 8 до 15 г/мин.

ПРИМЕР 6. Растворение пеллет с энтеросолюбильной оболочкой

На пеллеты Suglet®, покрытые CR845 или покрытые капратом натрия, наносили энтеросолюбильное покрытие, и проверяли процент растворения при рН 6,8 с течением времени, как показано на фиг. 1. Увеличение веса на 50% или 100% ввиду энтеросолюбильных свойств представляет собой увеличение веса частицы за счет энтеросолюбильного покрытия. Эти два энтеросолюбильных покрытия использовали с целью оценки профилей растворения для нацеливания на места всасывания в кишечнике.

ПРИМЕР 7. Введение собакам

CR845, встроенный в трегалозу и нанесенный в виде покрытия на композитные частицы А-Е из примера 3, вводили собакам в стандартной среде проведения испытаний, и определяли биодоступность CR845, как описано выше. Результаты после введения составов А-Е восьми животным для каждого из них показаны на графиках DMPK на фигурах 2-6 соответственно.

Описания каждого из патентов США и опубликованных патентных заявок, а также тексты литературных ссылок, процитированные в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. В случае, если какое-либо определение или описание, содержащееся в одной или нескольких из указанных ссылок, противоречит соответствующим определению или описанию в данном документе, то применяется определение или описание, раскрытое в данном документе.

Примеры, приведенные в данном документе, служат лишь иллюстративным целям и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, полное содержание которого будет понятно специалисту в данной области.

Похожие патенты RU2836568C1

название год авторы номер документа
СОСТАВЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АГОНИСТОВ КАППА-ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2019
  • Уилсон Брайан Р.
  • О'Коннор Стивен Дж.
RU2835627C2
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛНАЛТРЕКСОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА 2004
  • Бойд Томас А.
  • Израэл Роберт Дж.
  • Сангхви Сукету П.
RU2373936C2
КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2009
  • Маджио Эдвард Т.
RU2554814C2
ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 2010
  • Вудворд Ричард М.
RU2561873C2
АГОНИСТЫ КАППА-ОПИОИДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ДИАРЕИ И ПЕРЕМЕЖАЮЩЕГОСЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА 2008
  • Мангел Аллен
RU2441655C2
КОМБИНАЦИИ АГОНИСТ/АНТАГОНИСТ ОПИОИДА 1998
  • Каико Роберт Ф.
  • Колуччи Роберт Д.
RU2241458C2
СИНЕРГИЧЕСКАЯ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩАЯ КОМБИНАЦИЯ ОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА И ИНГИБИТОРА ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 1998
  • Берч Рональд М.
  • Голденхейм Пол Д.
  • Саклер Ричард С.
RU2232600C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2009
  • Венкатеш Гопи
  • Лаи Дзин-Ванг
  • Стивенс Филип Дж.
RU2548748C2
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ В СЕБЯ ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ СЛАБООСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2007
  • Венкатеш Гопи
  • Болтри Луиджи
  • Коломбо Итало
  • Лаи Дзин-Ванг
  • Флабиани Флавио
  • Мапелли Луиджи
RU2434630C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2007
  • Мэтьюз Фрэнк
  • Боэм Гарт
  • Тан Лицзюань
  • Лян Альфред
RU2445077C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 836 568 C1

Реферат патента 2025 года Олигосахаридные составы на основе агонистов каппа-опиоидного рецептора

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к составу для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, способу получения указанного состава и к лекарственной форме, содержащей указанный состав. Состав для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, при этом состав содержит частицу, включающую агонист каппа-опиоидного рецептора и олигосахарид, где агонист каппа-опиоидного рецептора выбран из группы, состоящей из CR845, характеризующегося формулойD-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH, или его HCl соли или гидрата HCl соли, где олигосахарид представляет собой трегалозу. Лекарственная форма, содержащая CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли и трегалозу, где лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки, капсуловидной таблетки, капсулы, порошка, взвеси, жидкой суспензии и геля. Способ получения состава для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, включающий распылительную сушку смеси, содержащей CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли и трегалозу, с образованием частиц CR845 или его HCl соли или гидрата HCl соли, встроенного в трегалозу; или нанесение в виде покрытия смеси, содержащей CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли и трегалозу, на одну или несколько гранул или микрогранул с образованием одной или нескольких гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу. Использование указанной группы изобретений обеспечивает получение стабильного в течение года при различных температурных условиях состава, обладающего усиленной абсорбцией. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 7 пр.

Формула изобретения RU 2 836 568 C1

1. Состав для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, при этом состав содержит

частицу, включающую агонист каппа-опиоидного рецептора и олигосахарид,

где агонист каппа-опиоидного рецептора выбран из группы, состоящей из

(i) CR845, характеризующегося формулой

D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH,

или его HCl соли или гидрата HCl соли;

где олигосахарид представляет собой трегалозу.

2. Состав для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора по п. 1, где CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли встроен в трегалозу, включенную в частицу.

3. Состав для пероральной доставки CR845 или его HCl соли или гидрата HCl соли по п. 2, где CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли, встроенный в трегалозу, включенную в частицу, образован на грануле или микрогрануле.

4. Состав по п. 3, дополнительно содержащий одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, выбранных из группы, состоящей из капрата натрия, лауроил-L-карнитина, Tween® 80, Tween® 60, Labrasol® ALF, Kolliphor® EL, Kolliphor® HS 15, Gelucare® 44/14 и четвертичной аммониевой соли.

5. Состав по п. 3, где состав дополнительно содержит разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.

6. Состав по п. 3, дополнительно содержащий одно или несколько из соли карбоновой кислоты, вещества, усиливающего абсорбцию, связующего вещества, хелатообразующего средства и носителя или вспомогательного вещества.

7. Состав по п. 6, где соль карбоновой кислоты предусматривает цитратную соль, вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает лауроил-L-карнитин, и хелатообразующее средство предусматривает EDTA.

8. Лекарственная форма, содержащая CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли и трегалозу, где лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки, капсуловидной таблетки, капсулы, порошка, взвеси, жидкой суспензии и геля.

9. Лекарственная форма по п. 8, где таблетка, капсуловидная таблетка, капсула или порошок представляют собой

таблетку, капсуловидную таблетку, капсулу или порошок, покрытые энтеросолюбильной оболочкой; или

таблетку, капсуловидную таблетку, капсулу или порошок с покрытием, обладающим по своей природе энтеросолюбильными свойствами.

10. Способ получения состава для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, включающий

(i) распылительную сушку смеси, содержащей CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли и трегалозу, с образованием частиц CR845 или его HCl соли или гидрата HCl соли, встроенного в трегалозу;

или

(ii) нанесение в виде покрытия смеси, содержащей CR845 или его HCl соль или гидрат HCl соли и трегалозу, на одну или несколько гранул или микрогранул с образованием одной или нескольких гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу.

11. Способ по п. 10, дополнительно включающий

инкапсулирование одной или нескольких гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу, в капсулу и нанесение на капсулу энтеросолюбильного покрытия или

инкапсулирование одной или нескольких гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу, в капсулу, обладающую по своей природе энтеросолюбильными свойствами.

12. Способ по п. 10, дополнительно включающий нанесение на одну или несколько гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу, энтеросолюбильного покрытия с образованием одной или нескольких гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу, и покрытых энтеросолюбильной оболочкой.

13. Способ по п. 12, дополнительно включающий заключение одной или нескольких гранул или микрогранул, покрытых CR845 или его HCl солью или гидратом HCl соли, встроенным в трегалозу, и покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в таблетку.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2836568C1

US 2018078605 A1, 22.03.2018
US 2020009061 A1, 19.01.2020
US 2019241610 A1, 08.08.2019
WO 2019197594 A1, 17.10.2019
US 2018104183 A1, 19.04.2018.

RU 2 836 568 C1

Авторы

Уилсон Брайан Р.

О'Коннор Стивен Дж.

Даты

2025-03-18Публикация

2021-03-18Подача