НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-(4-{ [6-АМИНО-5-(4-ФЕНОКСИ-ФЕНИЛ)-ПИРИМИДИН-4-ИЛАМИНО]-МЕТИЛ} -4-ФТОР-ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-ПРОПЕНОНА, ЕГО СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК C07D401/12 A61K31/506 A61P35/00 A61P37/00 

Область, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к твердым формам 1-(4-{[6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фтор-пиперидин-1-ил)-пропенона (Соединение 1), в основном в кристаллической или аморфной форме, к их фармацевтическим композициям и к способам лечения с их помощью. Настоящее изобретение относится к солям HCl, HBr кислот, оксалатам, малеатам, фумаратам и мезилатам (Соединения 1), а также к твердым формам указанных солей, в основном в кристаллической форме, к их фармацевтическим композициям и к способам лечения с их помощью.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств ферментов человека и регулируют множество различных процессов передачи сигналов путем добавления фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной части остатков тирозина. Семейство тирозинкиназ включает членов, которые контролируют рост, миграцию и дифференцировку клеток. Аномальная киназная активность связана с различными заболеваниями человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов клеточной передачи сигналов, они обеспечивают мишень для модуляции клеточной функции с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназ и, таким образом, являются хорошими мишенями для лекарственных средств. В дополнение к лечению опосредованных киназой болезненных процессов селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также пригодны для исследования процессов передачи сигналов клеток и идентификации других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес.

[0003] Имеется убедительное доказательство того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков, которые сокращают количество В-клеток, такие как ритуксан, эффективны в отношении управляемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter и соавт. Annu Rev Med 2004 55:477). Следовательно, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в активации В-клеток, должны быть полезными терапевтическими средствами в отношении опосредованной В-клетками патологии заболевания, такой как продуцирование аутоантител.

[0004] Передача сигналов через рецептор В-клеток (BCR) контролирует ряд ответов В-клеток, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые продуцирующие антитела клетки. BCR является ключевой регуляторной точкой для активности В-клеток, и аберрантная передача сигналов может вызывать нарушение регуляции пролиферации В-клеток и образование патогенных аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (BTK) представляет собой не связанную с BCR киназу, которая находится проксимальнее мембраны и непосредственно ниже BCR. Было показано, что отсутствие BTK блокирует передачу сигналов BCR, и поэтому ингибирование BTK может быть полезным терапевтическим подходом для блокирования опосредованных В-клетками болезненных процессов. Также сообщалось, что BTK играет роль в апоптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) и, таким образом, ингибиторы BTK могут быть полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn и соавт. J. Exp. Med. 2005 201:1837).

[0005] BTK является членом семейства тирозинкиназ Тес, и было показано, что она является критическим регулятором раннего развития В-клеток, а также активации и выживания зрелых В-клеток (Khan и соавт. Immunity 1995 3:283; Ellmeier и соавт. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация BTK у людей приводит к состоянию Х-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA) (обзор в Rosen и соавт. New Eng. J. Med. 1995 333:431 и Lindvall и соавт.Immunol. Rev. 2005 203:200). У этих пациентов ослаблен иммунитет и наблюдается нарушение созревания В-клеток, снижение уровней иммуноглобулина и периферических В-клеток, снижение независимых от Т-клеток иммунных ответов, а также ослабленная мобилизация кальция после стимуляции BCR.

[0006] Доказательства роли BTK в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также были получены на моделях мышей с дефицитом BTK. В доклинических мышиных моделях системной красной волчанки (СКВ) у мышей с дефицитом БТК наблюдается заметное улучшение прогрессирования заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом BTK устойчивы к артриту, индуцированному коллагеном (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Селективный ингибитор BTK продемонстрировал дозозависимую эффективность продемонстрировал дозозависимую эффективность (Z. Pan и соавт., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).

[0007] BTK также экспрессируется не В-клетками, а другими клетками, которые могут участвовать в процессах заболевания. BTK является ключевым компонентом передачи сигналов Fc-гамма в миелоидных клетках. Например, BTK экспрессируется тучными клетками, а BTK-дефицитные тучные клетки, полученные из костного мозга, демонстрируют нарушенную антиген-индуцированную дегрануляцию (Iwaki и соавт. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это показывает, что BTK может быть полезен для лечения патологических реакций тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты пациентов с XLA, у которых активность BTK отсутствует, демонстрируют снижение продукции ФНО-альфа после стимуляции (Horwood и соавт. J Exp Med 197:1603, 2003). Следовательно, воспаление, опосредованное ФНО альфа, может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами BTK.

Сущность изобретения

[0008] В настоящее время установлено, что твердые формы 1-(4-{[6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фтор-пиперидин-1-ил)-пропенона (Соединение 1) и его фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве ингибиторов BTK.

[0009] В одном аспекте Соединение 1 находится, по существу, в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой А2, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В одном аспекте Соединение 1 находится, по существу, в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой А1, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В одном аспекте Соединение 1 находится главным образом в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой HCl-NF1, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В одном аспекте, Соединение 1 находится главным образом в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой HCl-NF2, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В одном аспекте, Соединение 1 находится главным образом в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой HCl-NF3, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В одном аспекте, Соединение 1 находится главным образом в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой HBr-NF1, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В одном аспекте, Соединение 1 находится главным образом в кристаллической и не содержащей соли форме, называемой Формой HBr-NF2, как описано и охарактеризовано в настоящей заявке. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой форму оксалатной соли оксалат-NF1. В некоторых аспектах, Соединение 1 представляет собой форму малеатной соли малеат-NF1. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой форму малеатной соли малеат-NF2. В некоторых аспектах, Соединение 1 представляет собой форму фумаратной соли фумарат-NF1. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой форму фумаратной соли фумарат-NF2. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой форму фумаратной соли фумарат-NF3. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой форму фумаратной соли фумарат-NF4. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой форму фумаратной соли фумарат-NF5. В некоторых аспектах Соединение 1 представляет собой мезилатную соль в форме мезилат-NF1.

[0010] Свойства твердого вещества, относящиеся к его эффективности в качестве лекарственного средства, могут зависеть от формы твердого вещества. Например, в лекарственном веществе изменение твердой формы может привести к различиям в свойствах, таких как температура плавления, скорость растворения, пероральное всасывание, биодоступность, результаты токсикологии и результаты клинических испытаний.

[0011] К определенным преимуществам следующих твердых форм можно отнести следующие:

[0012] А1: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл. ~ 160°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11).

[0013] А2: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл. ~ 168°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11).

[0014] Форма гидрохлоридной соли HCl-NF1: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 200°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:1 стехиометрия соли; более высокие уровни растворения (2 ч.) по сравнению с кристаллической чистой формой А1 в биорелевантных кишечных средах; FaSSIF примерно в 4 раза выше, чем А1.

[0015] Форма гидрохлоридной соли HCl-NF2: кристаллическая морфическая форма; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 192°С); 1:1 стехиометрия соли.

[0016] Форма гидрохлоридной соли HCl-NF3: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 200°С); 1:1 стехиометрия соли.

[0017] Форма гидробромидной соли HBr-NF1: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 203°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:1 стехиометрия соли; более высокие уровни растворения (2 ч.) по сравнению с кристаллической чистой формой А1 в биорелевантных кишечных средах; FaSSIF примерно в 3 раза выше, чем А1.

[0018] Форма гидробромидной соли HBr-NF2: кристаллическая морфическая форма; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 173°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:1 стехиометрия соли.

[0019] Форма оксалатной соли NF1: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 173°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:0.5 стехиометрия соли; более высокие уровни растворения (2 ч.) по сравнению с кристаллической чистой формой А1 в биорелевантных кишечных средах; FaSSIF примерно в 4 раза выше, чем А1.

[0020] Форма малеатной соли NF1: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 139°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:1 стехиометрия соли.

[0021] Форма малеатной соли NF2: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; 1:1 стехиометрия соли.

[0022] Форма фумаратной соли NF1: кристаллическая морфическая форма; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 173°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:1 стехиометрия соли; более высокие уровни растворения (2 ч.) по сравнению с кристаллической чистой формой А1 в биорелевантных кишечных средах; FaSSIF примерно в 2 раза выше, чем А1.

[0023] Форма фумаратной соли NF2: кристаллическая морфическая форма с хорошей кристалличностью; термостойкость (фазовый переход ~ 90°С; переход в NF-1); 1:1 стехиометрия соли.

[0024] Форма фумаратной соли NF3: кристаллическая морфическая форма с очень хорошей кристалличностью; термостойкость (фазовый переход ~ 70°С; переход в NF-1); 1:1 стехиометрия соли.

[0025] Форма фумаратной соли NF4: кристаллическая морфическая форма с хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 140°С).

[0026] Форма фумаратной соли NF5: кристаллическая морфическая форма; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 158°С); 1:1 стехиометрия соли.

[0027] Форма мезилатной соли NF1: кристаллическая морфическая форма с хорошей кристалличностью; высокая термическая стабильность (т.пл./с разл. ~ 196°С); немного гигроскопична согласно Евр. Фарм. (раздел 5.11); 1:1 стехиометрия соли.

[0028] Твердые формы Соединения 1 и его фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения множества заболеваний, расстройств или состояний, связанных с BTK. Такие заболевания, нарушения или состояния включают описанные в настоящей заявке.

Краткое описание чертежей

[0029] Фиг. 1: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы А1.

[0030] Фиг. 2: Монокристаллическая структура формы свободного основания А1 при рассмотрении приблизительно по оси А.

[0031] Фиг. 3: Скан ДСК формы свободного основания А1 (5 K/мин).

[0032] Фиг. 4: Скан ТГА формы свободного основания А1 (5 K/мин).

[0033] Фиг. 5: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы свободного основания А1.

[0034] Фиг. 6: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы свободного основания А2.

[0035] Фиг. 7: Монокристаллическая структура формы свободного основания А2 при рассмотрении примерно по оси а.

[0036] Фиг. 8: Скан ДСК формы свободного основания А2 (5 K/мин).

[0037] Фиг. 9: Скан ТГА формы свободного основания А2 (5 K/мин).

[0038] Фиг. 10: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы свободного основания А2.

[0039] Фиг. 11: Порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрохлоридной формы HCl-NF1.

[0040] Фиг. 12: Скан ДСК гидрохлоридной формы HCl-NF1 (5 K/мин).

[0041] Фиг. 13: Скан ТГА гидрохлоридной формы HCl-NF1 (5 K/мин).

[0042] Фиг. 14: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) гидрохлоридной формы HCl-NF1.

[0043] Фиг. 15: Порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрохлоридной формы HCl-NF2.

[0044] Фиг. 16: Скан ДСК гидрохлоридной формы HCl-NF2 (5 K/мин).

[0045] Фиг. 17: Скан ТГА гидрохлоридной формы HCl-NF2 (5 K/мин).

[0046] Фиг. 18: Порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрохлоридной формы HCl-NF3.

[0047] Фиг. 19: Скан ДСК гидрохлоридной формы HCl-NF3 (5 K/мин).

[0048] Фиг. 20: Скан ТГА гидрохлоридной формы HCl-NF3 (5 K/мин).

[0049] Фиг. 21: Порошковая рентгеновская дифрактограмма гидробромидной формы HBr-NF1.

[0050] Фиг. 22: Скан ДСК гидробромидной формы HBr-NF1 (5 K/мин).

[0051] Фиг. 23: Скан ТГА гидробромидной формы HBr-NF1 (5 K/мин).

[0052] Фиг. 24: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) гидробромидной формы HBr-NF1.

[0053] Фиг. 25: Порошковая рентгеновская дифрактограмма гидробромидной формы HBr-NF2.

[0054] Фиг. 26: Скан ДСК гидробромидной формы HBr-NF2 (5 K/мин).

[0055] Фиг. 27: Скан ТГА гидробромидной формы HBr-NF2 (5 K/мин).

[0056] Фиг. 28: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) гидробромидной формы HBr-NF2.

[0057] Фиг. 29: Порошковая рентгеновская дифрактограмма оксалатной формы оксалат-NF1.

[0058] Фиг. 30: Скан ДСК оксалатной формы оксалат-NF1 (5 K/мин).

[0059] Фиг. 31: Скан ТГА оксалатной формы оксалат-NF1 (5 K/мин).

[0060] Фиг. 32: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) оксалатной формы оксалат-NF1.

[0061] Фиг. 33: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы малеатной соли малеат-NF1.

[0062] Фиг. 34: Скан ДСК формы малеатной соли малеат-NF1 (5 K/мин).

[0063] Фиг. 35: Скан ТГА формы малеатной соли малеат-NF1 (5 K/мин).

[0064] Фиг. 36: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы малеатной соли малеат-NF1.

[0065] Фиг. 37: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы малеатной соли малеат-NF2.

[0066] Фиг. 38: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фумаратной соли фумарат-NF1.

[0067] Фиг. 39: Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF1 (5 K/мин).

[0068] Фиг. 40: Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF1 (5 K/мин).

[0069] Фиг. 41: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы фумаратной соли фумарат-NF1.

[0070] Фиг. 42: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фумаратной соли фумарат-NF2.

[0071] Фиг. 43: Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF2 (5 K/мин).

[0072] Фиг. 44: Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF2 (5 K/мин).

[0073] Фиг. 45: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фумаратной соли фумарат-NF3.

[0074] Фиг. 46: Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF3 (5 K/мин).

[0075] Фиг. 47: Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF3 (5 K/мин).

[0076] Фиг. 48: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фумаратной соли фумарат-NF4.

[0077] Фиг. 49: Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF4 (5 K/мин).

[0078] Фиг. 50: Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF4 (5 K/мин)

[0079] Фиг. 51: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фумаратной соли фумарат-NF5.

[0080] Фиг. 52: Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF5 (5 K/мин).

[0081] Фиг. 53: Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF5 (5 K/мин).

[0082] Фиг. 54: Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы мезилатной соли мезилат-NF1.

[0083] Фиг. 55: Скан ДСК формы мезилатной соли мезилат-NF1 (5 K/мин).

[0084] Фиг. 56: Скан ТГА формы мезилатной соли мезилат-NF1 (5 K/мин).

[0085] Фиг. 57: Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы мезилатной соли мезилат-NF1.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления

1. Общее описание соединений в соответствии с изобретением

[0086] В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает ингибиторы BTK. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, в которых каждая переменная имеет значения, определенные и описанные в настоящей заявке.

2. Соединения и определения

[0087] Используемый в настоящей заявке термин «аморфный» относится к твердым формам, которые состоят из неупорядоченного расположения молекул и не обладают различимой кристаллической решеткой.

[0088] Используемый в настоящей заявке термин «кристаллический» относится к соединениям или композициям, в которых структурные единицы расположены в виде фиксированных геометрических узоров или решеток, так что твердые кристаллические вещества имеют жесткий дальний порядок. Структурные единицы, составляющие кристаллическую структуру, могут быть атомами, молекулами или ионами. Кристаллические твердые вещества имеют определенные точки плавления.

[0089] Используемый в данной заявке термин «химически стабильный» означает, что твердая форма Соединения 1 не разлагается на одно или несколько различных химических соединений при воздействии определенных условий, например, 40°С/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах осуществления менее 25% твердой формы Соединения 1 разлагается, в некоторых вариантах осуществления менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 3%, менее примерно 1%, менее примерно 0,5% формы Соединения 1 разлагается в указанных условиях. В некоторых вариантах осуществления разлагается не поддающееся обнаружению количество твердой формы Соединения 1.

[0090] Термин «физически стабильный», используемый в настоящей заявке, означает, что твердая форма Соединения 1 не превращается в одну или несколько различных физических форм Соединения 1 (например, различные твердые формы, измеренные с помощью РПД, ДСК и т.д.) под воздействием определенных условий, например, 40°С /75% относительная влажность, в течении определенного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах осуществления менее 25% твердой формы Соединения 1 превращается в одну или несколько различных физических форм под воздействием определенных условий. В некоторых вариантах осуществления меньше чем примерно 20%, меньше чем примерно 15%, меньше чем примерно 10%, меньше чем примерно 5%, меньше чем примерно 3%, меньше чем примерно 1%, меньше чем примерно 0,5% твердой формы Соединения 1 превращается в одну или несколько различных физических форм Соединения 1 под воздействием определенных условий. В некоторых вариантах осуществления не обнаруживаемое количество твердой формы Соединения 1 превращается в одну или несколько физически различных твердых форм Соединения 1.

[0091] В данном контексте фраза «по существу аморфное Соединение 1» использована взаимозаменяемо с фразами «аморфное Соединение 1», «аморфное Соединение 1 по существу не содержащее кристаллическое Соединение 1» и «по существу аморфный 1-(4-{[6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фтор-пиперидин-1-ил)-пропенон». В некоторых вариантах осуществления по существу аморфное Соединение 1 имеет меньше чем примерно 30% кристаллического Соединения 1, например, меньше чем примерно 30% кристаллического Соединения 1, например, меньше чем примерно 25% кристаллического Соединения 1, меньше чем примерно 20% кристаллического Соединения 1, меньше чем примерно 15% кристаллического Соединения 1, меньше чем примерно 10% кристаллического Соединения 1, меньше чем примерно 5% кристаллического Соединения 1, меньше чем примерно 2% кристаллического Соединения 1.

[0092] В данном контексте фраза «по существу кристаллическое Соединение 1» использована взаимозаменяемо с фразами «Соединение 1» и «кристаллическое Соединение 1 по существу не содержащее аморфное Соединение 1». В некоторых вариантах осуществления, по существу кристаллическое Соединение 1 имеет меньше чем примерно 30% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, например, меньше чем примерно 30% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, например, меньше чем примерно 25% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, меньше чем примерно 20% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, меньше чем примерно 15% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, меньше чем примерно 10% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, меньше чем примерно 5% аморфного Соединения 1 или других твердых форм, меньше чем примерно 2% аморфного Соединения 1 или других твердых форм. В некоторых вариантах осуществления, по существу, кристаллическое Соединение 1 имеет меньше чем примерно 1% аморфного Соединения 1 или других твердых форм.

[0093] Выражение «по существу не содержит» (как и во фразе «по существу не содержит формы X») при ссылке на обозначенную твердую форму Соединения 1 (например, аморфную или кристаллическую форму, описанную в настоящей заявке) означает, что присутствует менее 20% (по массе) указанной формы (форм) или соформы (соформ) (например, кристаллической или аморфной формы Соединения 1), более предпочтительно присутствует менее 10% (по массе) указанной формы (форм), более предпочтительно присутствует менее 5% (по массе) указанной формы (форм) и наиболее предпочтительно присутствует менее 1% (по массе) указанной формы (форм).

[0094] Выражение «по существу чистый» по отношению к обозначенной твердой форме Соединения 1 (например, аморфной или кристаллической твердой форме, описанной в настоящей заявке) означает, что обозначенная твердая форма содержит менее 20% (по массе) остаточных компонентов, таких как альтернативная полиморфная или изоморфная кристаллическая форма (формы) или соформа (соформы) Соединения 1. Предпочтительно, чтобы по существу чистая твердая форма Соединения 1 содержала менее 10% (по массе) альтернативных полиморфных или изоморфных кристаллических форм Соединения 1, более предпочтительно менее 5% (по массе) альтернативных полиморфных или изоморфных кристаллических форм Соединения 1 и наиболее предпочтительно менее 1% (по массе) альтернативных полиморфных или изоморфных кристаллических форм Соединения 1.

[0095] В контексте настоящей заявки термин «дисперсия» относится к дисперсной системе, в которой одно вещество, дисперсная фаза, распределено дискретными единицами во втором веществе (непрерывной фазе или лекарственной основе). Размер дисперсной фазы может значительно варьироваться (например, коллоидные частицы размером от нанометра до нескольких микрон). В общем, дисперсные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии как дисперсная, так и непрерывная фазы являются твердыми веществами. При применении в фармацевтических целях твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарственное средство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза), или альтернативно, аморфное лекарственное средство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза). В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия содержит полимер, составляющий дисперсную фазу, а лекарственное средство составляет непрерывную фазу. В некоторых вариантах осуществления дисперсия содержит аморфное Соединение 1 или, по существу, аморфное Соединение 1.

[0096] Термин «твердая аморфная дисперсия» обычно относится к твердой дисперсии из двух или более компонентов, обычно лекарственного средства и полимера, но, возможно, содержащей другие компоненты, такие как поверхностно-активные вещества или другие фармацевтические наполнители, где Соединение 1 является аморфным или по существу аморфным (например, по существу без кристаллического Соединения 1), и физическая стабильность и/или растворение и/или растворимость аморфного лекарственного средства улучшаются другими компонентами.

[0097] В конкексте настоящей заявки понятия «примерно» и «приблизительно», при использовании в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, которые очевидны для специалиста средней квалификации в данной области, чтобы обеспечить фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, полученному от указанной дозы, количества или массовых процентов. В частности, термин «примерно» или «приблизительно» означает приемлемую ошибку для конкретного значения, определяемую специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах осуществления термин «примерно» или «приблизительно» имеет значение в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от заданного значения или диапазона.

[0098] Аббревиатура «РПД» означает рентгеновскую порошковую дифракцию. Термин РПД используется взаимозаменяемо с ПРД.

[0099] Аббревиатура «ДСК» расшифровывается как дифференциальная сканирующая калориметрия.

[00100] Аббревиатура «ТГА» означает термогравиметрический анализ.

[00101] Предлагаемые в настоящем изобретении соединения включают соединения, описанные в целом выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящей заявке. При использовании в настоящей заявке, применяются следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочник по химии и физике, 75-е изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и «March's Advanced Organic Chemistry», 5^-e изд.,: Изд. Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, тем самым полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[00102] Используемый в настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые с медицинской точки зрения, пригодны к применению при контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S.М. Berge и соавт., описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенный в настоящей заявке посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли предлагаемых в настоящем изобретении соединений включают в себя соли, полученные из пригодных неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксических солей присоединения к кислоте являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанепропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, n-толуолсульфонат, ундеканоат, соли валерата и тому подобное.

[00103] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкила)₄. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[00104] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящей заявке, также подразумевают включение всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, Z и Е изомеры с двойной связью, и конформационные изомеры Z и Е. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем притязаний изобретения. Если не указано иное, то все таутомерные формы соединений в соответствии с изобретением входят в объем притязаний изобретения.

[00105] Используемый в настоящей заявке термин «модулятор» определяется как соединение, которое связывается с мишенью и/или ингибирует мишень с измеряемой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC₅₀ и/или константу связывания менее примерно 50 мкМ, менее примерно 1 мкМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 100 нМ, или менее примерно 10 нМ.

[00106] Термины «измеримое сродство» и «измеримое ингибирование» в контексте настоящей заявки означают измеримое изменение активности BTK между образцом, содержащим соединение в соответствии с настоящим изобретением или его композицию, и BTK и эквивалентным образцом, содержащим BTK, в отсутствие указанного соединения или его композиции.

3. Описание примерных соединений

[00107] В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение обеспечивает твердую форму Соединения 1,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00108] В некоторых аспектах изобретение обеспечивает твердую форму А2 Соединения 1, твердую форму А1 Соединения 1, HCl соль HCl-NF1 Соединения 1, HCl соль HCl-NF2 Соединения 1, HCl соль HCl-NF3 Соединения 1, HBr соль HBr-NF1 Соединения 1, HBr соль HBr-NF2 Соединения 1, форму оксалатной соли оксалат-NF1 Соединения 1, форму малеатной соли малеат-NF1 Соединения 1, форму малеатной соли малеат-NF2 Соединения 1, форму фумаратной соли фумарат-NF1 Соединения 1, форму фумаратной соли фумарат-NF2 Соединения 1, форму фумаратной соли фумарат-NF3 Соединения 1, форму фумаратной соли фумарат-NF4 Соединения 1, форму фумаратной соли фумарат-NF5 Соединения 1, или форму мезилатной соли мезилат-NF1 Соединения 1.

[00109] В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как кристаллическая форма А1.

[00110] В некоторых вариантах осуществления форма А1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 17.4 и 20.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 17.1, 17.4, 18.8, 20.0 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 17.1, 17.4, 18.8, 20.0 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А1 тремя или большим количеством 2θ пиками при 17.1, 17.4, 18.8, 20.0 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиками при 17.1, 17.4, 18.8, 20.0 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется 2θ пиками при 17.1, 17.4, 18.8, 20.0 и 21.1 градусах.

[00111] В некоторых вариантах осуществления форма А1 характеризуется 2θ пиками при

[00112] В другом варианте осуществления форма А1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 1.

[00113] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания А1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00114] В некоторых вариантах осуществления форма А1 характеризуется кристаллической формой, имеющей моноклинную пространственную группу Р21/n с параметрами решетки (при 298 K) а=12.8483(4) , b=12.8585(3) , с=28.5734(9) и β=97.950(3)° (с α=γ=90°). Достаточно округленно, параметры представляют собой а=12.8±0.1 , b=12.9±0.1 , с=28.6±0.1 и β=98.0±0.1° (с α=γ=90°). Из структуры монокристалла видно, что форма А1 представляет собой безводную форму. Данные рентгеновской структуры монокристалла были получены на основе формы свободного основания А1, а также (дифрактометр SuperNova от Agilent, оснащенный детектором CCD с использованием Cu Kα излучения при 298 K).

[00115] В некоторых вариантах осуществления форма А1 представляет собой безводную форму.

[00116] Другие физические свойства формы А1 включают следующие: Термическая характеристика формы А1 показала начало пика плавления при прибл. 160°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0,2% мас./мас. до этой температуры. Ниже представлены профили ДСК и ТГА. Скан ДСК формы А1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 1 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы А1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Поведение формы А1 при сорбции водяного пара выявило небольшие уровни поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и очень незначительно повышенные уровни поглощения воды ≤2% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Форма А1 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы А1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. Термодинамическая растворимость (24 ч.) формы А1 при 37°С была определена как составляющий прибл. 17 мкг/мл в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6,5] и прибл. 1 мкг/мл в USP фосфатном буфере [рН 7.4], соответственно (см., пример 6). Уровень растворения формы А1 в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6,5] при 37°С был определен как составляющий прибл. 17 мкг/мл через 2 ч. (см., пример 7). В целом, форма свободного основания А1 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность) с хорошей технологичностью в крупных масштабах.

[00117] В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как кристаллическая форма А2.

[00118] В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 17.0, 18.7 и 21.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 17.0, 18.7 и 21.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется 2θ пиками при 17.0, 18.7 и 21.7 градусах.

[00119] В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 тремя или большим количеством 2θ пиков при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется семью или большим количеством 2θ пиков при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется 2θ пиками при 7.5, 10.8, 17.0, 17.5, 18.7, 20.5, 21.7, 22.3, 23.6 и 24.0 градусах.

[00120] В некоторых вариантах осуществления форма А2 характеризуется 2θ пиками при

[00121] В другом варианте осуществления форма А2 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 6.

[00122] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания А2 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00123] В некоторых вариантах осуществления форма А2 кристаллизуется в триклинной пространственной группе Р-1 с параметрами решетки (при 200 K) а=9.5326(12) , b=10.7284(14) , с=12.7734(16) и α=70.960(12)°, β=68.852(11)°, γ=71.900(11)°. Достаточно округленно, параметры представляют собой а=9.5±0.1 , b=10.7±0.1 , с=12.8±0.1 и α=71.0±0.1°, β=68.9±0.1°, γ=71.9±0.1°. Из структуры монокристалла видно, что форма А2 представляет собой безводную форму.

[00124] В некоторых вариантах осуществления форма А2 представляет собой безводную форму. В некоторых вариантах осуществления, форма свободного основания А2 представляет собой кристаллическую безводную форму.

[00125] Другие физические свойства формы А2 включают следующие: Термическая характеристика формы А2 показала начало пика плавления при прибл. 168°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0.2% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы А2 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы А2 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин., с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы А2 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и очень незначительно повышенные уровни поглощения воды ≤2% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Форма А2 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы А2 представлена ниже. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic system от SMS. Термодинамическая растворимость (24 ч.) формы А2 при 37°С была определена как составляющая прибл. 10 мкг/мл в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6,5] и прибл. 2 мкг/мл в USP фосфатном буфере [рН 7.4], соответственно (см., пример 6). Уровень растворения формы А2 в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6.5] при 37°С был определен как составляющий прибл. 8 мкг/мл через 2 ч. (см., пример 7). В целом, форма свободного основания А2 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность) с хорошей технологичностью в крупных масштабах.

[00126] В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как форма гидрохлорида HCl-NF1.

[00127] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 15.7, 19.1, 20.3 и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 15.7, 19.1, 20.3 и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется 2θ пиками при 15.7, 19.1, 20.3 и 20.8 градусах.

[00128] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 тремя или большим количеством 2θ пиков при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется 2θ пиками при 10.3, 13.7, 15.7, 19.1, 20.3, 20.8 и 21.9 градусах.

[00129] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF1 характеризуется 2θ пиками при

[00130] В другом варианте осуществления форма HCl-NF1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 11.

[00131] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы HCl-NF1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00132] В другом варианте осуществления форма HCl-NF1 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00133] Другие физические свойства формы HCl-NF1 включают следующие: Термическая характеристика гидрохлоридной формы HCl-NF1 показала начало пика плавления при прибл. 200°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0,7% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК гидрохлоридной формы HCl-NF1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин., с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА гидрохлоридной формы HCl-NF1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин., с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара гидрохлоридной формы HCl-NF1 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и немного повышенные уровни поглощения воды ≤5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Форма гидрохлорида HCl-NF1 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) гидрохлоридной формы HCl-NF1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. Уровень растворения гидрохлоридной формы HCl-NF1 в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6.5] при 37°С был определен как составляющий прибл. 46 мкг/мл через 2 ч. (см., пример 7). В целом, форма гидрохлорида HCl-NF1 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00134] В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как форма гидрохлорида HCl-NF2.

[00135] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 7.8, 13.0 и 15.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 7.8, 13.0 и 15.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется 2θ пиками при 7.8, 13.0 и 15.6 градусах.

[00136] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 6.5, 7.8, 9.1, 13.0 и 22.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 6.5, 7.8, 9.1, 13.0 и 22.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 тремя или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 7.8, 9.1, 13.0 и 22.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 7.8, 9.1, 13.0 и 22.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется 2θ пиками при 6.5, 7.8, 9.1, 13.0 и 22.0 градусах.

[00137] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF2 характеризуется 2θ пиками при

[00138] В другом варианте осуществления форма HCl-NF2 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 15.

[00139] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы HCl-NF2 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00140] В другом варианте осуществления форма HCl-NF2 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00141] Другие физические свойства формы HCl-NF2 включают следующие: Термическая характеристика гидрохлоридной формы HCl-NF2 показала начало пика плавления при прибл. 192°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0.6% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК гидрохлоридной формы HCl-NF2 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА гидрохлоридной формы HCl-NF2 был получен на Mettler-Toledo TGA/ДСК 1 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. В целом, форма гидрохлорида HCl-NF2 показывает хорошие свойства в твердом состоянии (кристалличность, высокая термическая стабильность).

[00142] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как форма гидрохлорида HCl-NF3.

[00143] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 14.8, 16.8, 20.1 и 20.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 14.8, 16.8, 20.1 и 20.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется 2θ пиками при 14.8, 16.8, 20.1 и 20.4 градусах.

[00144] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 тремя или большим количеством 2θ пиков при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется 2θ пиками при 9.7, 13.5, 14.8, 16.8, 20.1, 20.4 и 23.0 градусах.

[00145] В некоторых вариантах осуществления форма HCl-NF3 характеризуется 2θ пиками при

[00146] В другом варианте осуществления форма HCl-NF3 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 18.

[00147] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы HCl-NF3 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00148] В другом варианте осуществления форма HCl-NF3 характеризуется как кристаллическая сольватная форма.

[00149] Другие физические свойства формы HCl-NF3 включают следующие: Термическая характеристика гидрохлоридной формы HCl-NF3 показала начало пика плавления при прибл. 200°С. Термогравиметрический анализ показал потерю массы прибл. 7% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК гидрохлоридной формы HCl-NF3 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин., с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА гидрохлоридной формы HCl-NF3 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. В целом, форма гидрохлорида HCl-NF3 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, высокая термическая стабильность).

[00150] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как гидробромидная форма HBr-NF1.

[00151] В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 6.9, 19.1, 20.4, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 6.9, 19.1, 20.4, 20.8 и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется 2θ пиками при 6.9, 19.1, 20.4, 20.8 и 21.9 градусах.

[00152] В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 тремя или большим количеством 2θ пиков при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется семью или большим количеством 2θ пиков при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется 2θ пиками при 6.9, 13.6, 15.5, 16.5, 19.1, 20.4, 20.8, 21.9 и 23.5 градусах.

[00153] В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF1 характеризуется 2θ пиками при

[00154] В другом варианте осуществления форма HBr-NF1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 21.

[00155] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания HBr-NF1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00156] В другом варианте осуществления форма HBr-NF1 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00157] Другие физические свойства формы HBr-NF1 включают следующие: Термическая характеристика гидробромидной формы HBr-NF1 показала начало пика плавления при прибл. 203°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0.8% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК гидробромидной формы HBr-NF1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин., с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА гидробромидной формы HBr-NF1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин., с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара гидробромидной формы HBr-NF1 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и немного повышенные уровни поглощения воды ≤5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Гидробромидная форма HBr-NF1 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) гидробромидной формы HBr-NF1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. Уровень растворения гидробромидной формы HBr-NF1 в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6,5] при 37°С был определен как составляющий прибл. 35 мкг/мл через 2 ч. (см., пример 7). В целом, гидробромидная форма HBr-NF1 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00158] В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как гидробромидная форма HBr-NF2.

[00159] В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 4.9, 13.2 и 20.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 4.9, 13.2 и 20.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется 2θ пиками при 4.9, 13.2 и 20.0 градусах.

[00160] В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 4.9, 7.5, 13.2, 20.0 и 20.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 4.9, 7.5, 13.2, 20.0 и 20.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 тремя или большим количеством 2θ пиков при 4.9, 7.5, 13.2, 20.0 и 20.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 4.9, 7.5, 13.2, 20.0 и 20.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется 2θ пиками при 4.9, 7.5, 13.2, 20.0 и 20.6 градусах.

[00161] В некоторых вариантах осуществления форма HBr-NF2 характеризуется 2θ пиками при

[00162] В другом варианте осуществления форма HBr-NF2 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 25.

[00163] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания HBr-NF2 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00164] В другом варианте осуществления форма HBr-NF2 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00165] Другие физические свойства формы HBr-NF2 включают следующие: Термическая характеристика гидробромидной формы HBr-NF2 показала начало пика плавления при прибл. 173°С. Термогравиметрический анализ показал потерю массы прибл. 1.3% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК гидробромидной формы HBr-NF2 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА гидробромидной формы HBr-NF2 был получен на Mettler-Toledo TGA/ДСК 1 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара гидробромидной формы HBr-NF2 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и повышенные уровни поглощения воды ≥5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Гидробромидная форма HBr-NF2 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) гидробромидной формы HBr-NF2 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. В целом, гидробромидная форма HBr-NF2 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00166] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как оксалатная форма оксалат-NF1.

[00167] В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 16.2, 17.7, 18.6, 21.1 и 21.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 16.2, 17.7, 18.6, 21.1 и 21.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 16.2, 17.7, 18.6, 21.1 и 21.3 градусах.

[00168] В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 тремя или большим количеством 2θ пиков при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется семью или большим количеством 2θ пиков при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 8.2, 10.4, 13.0, 16.2, 17.7, 18.6, 21.1, 21.3 и 23.2 градусах.

[00169] В некоторых вариантах осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется 2θ пиками при

[00170] В другом варианте осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 29.

[00171] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания оксалат-NF1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00172] В другом варианте осуществления форма оксалат-NF1 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00173] Другие физические свойства формы оксалат-NF1 включают следующие: термическая характеристика оксалатной формы оксалат-NF1 показала начало пика плавления при прибл. 173°С. Термогравиметрический анализ показал потерю массы прибл. 1.2% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК оксалатной формы оксалат-NF1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА оксалатной формы оксалат-NF1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара оксалатной формы оксалат-NF1 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и немного повышенные уровни поглощения воды ≤5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Оксалатная форма оксалат-NF1 может быть классифицирован как слегка гигроскопичный в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) оксалатной формы оксалат-NF1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. Уровень растворения оксалатной формы оксалат-NF1 в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6.5] при 37°С был определен как составляющий прибл. 53 мкг/мл через 2 ч. (см., пример 7). В целом, оксалат из оксалата-NF1 проявил хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00174] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как малеатная форма малеат-NF1.

[00175] В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 18.1, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 18.1, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 18.1, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах.

[00176] В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 тремя или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется семью или большим количеством 2θ пиков при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 6.5, 10.3, 11.5, 12.8, 18.1, 18.7, 19.1, 20.8 и 24.8 градусах.

[00177] В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF1 характеризуется 2θ пиками при

[00178] В другом варианте осуществления форма малеат-NF1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 33.

[00179] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания малеат-NF1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00180] В другом варианте осуществления форма малеат-NF1 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00181] Другие физические свойства формы малеат-NF1 включают следующие: термическая характеристика формы малеатной соли малеат-NF1 показала начало пика плавления при прибл. 139°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0,7% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы малеатной соли малеат-NF1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы малеатной соли малеат-NF1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы малеатной соли малеат-NF1 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и немного повышенные уровни поглощения воды ≤5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. форму малеатной соли малеат-NF1 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы малеатной соли малеат-NF1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. В целом, форма малеатной соли малеат-NF1 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00182] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как малеатная форма малеат-NF2.

[00183] В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 10.8, 17.1, 19.2 и 20.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 10.8, 17.1, 19.2 и 20.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется 2θ пиками при 10.8, 17.1, 19.2 и 20.7 градусах.

[00184] В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 тремя или большим количеством 2θ пиков 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется шестью или большим количеством 2θ пиков при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется семью или большим количеством 2θ пиков при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется 2θ пиками при 8.5, 10.8, 17.1, 18.1, 18.5, 19.2, 20.7, 21.7 и 23.2 градусах.

[00185] В некоторых вариантах осуществления форма малеат-NF2 характеризуется 2θ пиками при

[00186] В другом варианте осуществления форма малеат-NF2 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 37.

[00187] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания малеат-NF2 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00188] В другом варианте осуществления форма малеат-NF2 характеризуется как кристаллическая форма.

[00189] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как фумаратная форма фумарат-NF1.

[00190] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 9.0, 17.0, 18.4 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 9.0, 17.0, 18.4 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 9.0, 17.0, 18.4 и 22.1 градусах.

[00191] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 9.0, 16.7, 17.0, 18.4, 18.7, 20.9 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 9.0, 16.7, 17.0, 18.4, 18.7, 20.9 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 тремя или большим количеством 2θ пиков при 9.0, 16.7, 17.0, 18.4, 18.7, 20.9 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 9.0, 16.7, 17.0, 18.4, 18.7, 20.9 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 9.0, 16.7, 17.0, 18.4, 18.7, 20.9 и 22.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 9.0, 16.7, 17.0, 18.4, 18.7, 20.9 и 22.1 градусах.

[00192] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется 2θ пиками при

[00193] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 38.

[00194] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания фумарат-NF1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризован а следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00195] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF1 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

Другие физические свойства формы фумарат-NF1 включают следующие: Термическая характеристика формы фумаратной соли фумарат-NF1 показала начало пика плавления при прибл. 173°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0.3% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы фумаратной соли фумарат-NF1 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и повышенные уровни поглощения воды ≥5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. форму фумаратной соли фумарат-NF1 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы фумаратной соли фумарат-NF1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара была получена на системе DVS-Intrinsic от SMS. Уровень растворения формы фумаратной соли фумарат-NF1 в искусственном кишечном соке натощак [FaSSIF, рН 6.5] при 37°С был определен как составляющий прибл. 27 мкг/мл через 2 ч. (см., пример 7). В целом, форма фумаратной соли фумарат-NF1 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00196] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как фумаратная форма фумарат-NF2.

[00197] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется 2θ пиками при 18.4, 19.2 и 20.3 градусах.

[00198] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 9.6, 10.6, 13.9, 14.9, 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 9.6, 10.6, 13.9, 14.9, 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 тремя или большим количеством 2θ пиков при 9.6, 10.6, 13.9, 14.9, 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 9.6, 10.6, 13.9, 14.9, 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 9.6, 10.6, 13.9, 14.9, 18.4, 19.2 и 20.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется 2θ пиками при 9.6, 10.6, 13.9, 14.9, 18.4, 19.2 и 20.3 градусах.

[00199] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется 2θ пиками при

[00200] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 42.

[00201] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания фумарат-NF2 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00202] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF2 характеризуется как кристаллическая сольватная форма.

[00203] Другие физические свойства формы фумарат-NF2 включают следующие: термическая характеристика формы фумаратной соли фумарат-NF2 показала фазовый переход при прибл. 90°С в форму фумаратной соли фумарат-NF1 и начало пика плавления при прибл. 172°С формы фумаратной соли фумарат-NF1. Термогравиметрический анализ показал потерю массы прибл. 6% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF2 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF2 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. В целом, форма фумаратной соли фумарат-NF2 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, термостойкость).

[00204] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как фумаратная форма фумарат-NF3.

[00205] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4 и 21.1 градусах.

[00206] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4, 21.1, 21.4 и 25.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4, 21.1, 21.4 и 25.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 тремя или большим количеством 2θ пиков при 6.9, 10.3, 17.4, 21.1, 21.4 и 25.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 96.9, 10.3, 17.4, 21.1, 21.4 и 25.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4, 21.1, 21.4 и 25.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется 2θ пиками при 6.9, 10.3, 17.4, 21.1, 21.4 и 25.7 градусах.

[00207] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется 2θ пиками при

[00208] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 45.

[00209] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания фумарат-NF3 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00210] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF3 характеризуется как кристаллическая сольватная форма.

[00211] Другие физические свойства формы фумарат-NF3 включают следующие: термическая характеристика формы фумаратной соли фумарат-NF3 показала фазовый переход при прибл. 70°С в форму фумаратной соли фумарат-NF1 и начало пика плавления при прибл. 170°С формы фумаратной соли фумарат-NF1. Термогравиметрический анализ показал потерю массы прибл. 14% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF3 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF3 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. В целом, форма фумаратной соли фумарат-NF3 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, термостойкость).

[00212] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как фумаратная форма фумарат-NF4.

[00213] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 7.9, 15.8, 18.4 и 19.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 7.9, 15.8, 18.4 и 19.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется 2θ пиками при 7.9, 15.8, 18.4 и 19.4 градусах.

[00214] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 7.9, 8.9, 11.7, 12.9, 15.8, 18.4, 19.4 и 21.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 7.9, 8.9, 11.7, 12.9, 15.8, 18.4, 19.4 и 21.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 тремя или большим количеством 2θ пиков 7.9, 8.9, 11.7, 12.9, 15.8, 18.4, 19.4 и 21.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиков при 7.9, 8.9, 11.7, 12.9, 15.8, 18.4, 19.4 и 21.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется пятью или большим количеством 2θ пиков при 7.9, 8.9, 11.7, 12.9, 15.8, 18.4, 19.4 и 21.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется 2θ пиками при 7.9, 8.9, 11.7, 12.9, 15.8, 18.4, 19.4 и 21.8 градусах.

[00215] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется 2θ пиками при

[00216] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 48.

[00217] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания фумарат-NF4 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00218] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF4 характеризуется как кристаллическая сольватная форма.

[00219] Другие физические свойства формы фумарат-NF4 включают следующие: термическая характеристика формы фумаратной соли фумарат-NF4 показала начало пика плавления при прибл. 140°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 3% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF4 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF4 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. В целом, форма фумаратной соли фумарат-NF4 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, высокая термическая стабильность).

[00220] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как фумаратная форма фумарат-NF5.

[00221] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF5 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 16.0, 19.8, 22.2 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF5 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 16.0, 19.8, 22.2 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF5 характеризуется 2θ пиками при 16.0, 19.8, 22.2 и 23.4 градусах.

[00222] В некоторых вариантах осуществления форма фумарат-NF5 характеризуется 2θ пиками при

[00223] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF5 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 51.

[00224] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания фумарат-NF5 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00225] В другом варианте осуществления форма фумарат-NF5 характеризуется как кристаллическая форма.

[00226] Другие физические свойства формы фумарат-NF5 включают следующие: термическая характеристика формы фумаратной соли фумарат-NF5 показала начало пика плавления при прибл. 158°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 3% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы фумаратной соли фумарат-NF5 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы фумаратной соли фумарат-NF5 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. В целом, форма фумаратной соли фумарат-NF5 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (кристалличность, высокая термическая стабильность).

[00227] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как форма мезилатной соли мезилат-NF1.

[00228] В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 18.7, 19.5 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 18.7, 19.5 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 18.7, 19.5 и 21.1 градусах.

[00229] В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется одним или несколькими 2θ пиками при 11.2, 12.4, 13.1, 18.7, 19.5 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется двумя или несколькими 2θ пиками при 11.2, 12.4, 13.1, 18.7, 19.5 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 тремя или большим количеством 2θ пиков при 11.2, 12.4, 13.1, 18.7, 19.5 и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется четырьмя или большим количеством 2θ пиками при 11.2, 12.4, 13.1, 18.7, 19.5 и 21.1 7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется 2θ пиками при 11.2, 12.4, 13.1, 18.7, 19.5 и 21.1 градусах.

[00230] В некоторых вариантах осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется 2θ пиками при

[00231] В другом варианте осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется дифракционной картиной, по существу, аналогичной картине на Фиг. 54.

[00232] Порошковая рентгеновская дифракционная картина формы свободного основания мезилат-NF1 была получена стандартными методами, как описано в Европейской фармакопее 6-го издания глава 2.9.33 и охарактеризована следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (монохроматическое Cu-Kα₁ излучение, λ=1.5406 , трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL).

[00233] В другом варианте осуществления форма мезилат-NF1 характеризуется как безводная кристаллическая форма.

[00234] Другие физические свойства формы мезилат-NF1 включают следующие: термическая характеристика формы мезилатной соли мезилат-NF1 показала начало пика плавления при прибл. 196°С. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы прибл. 0.6% мас./мас. до этой температуры. Профили ДСК и ТГА представлены на фигурах. Скан ДСК формы мезилатной соли мезилат-NF1 был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Скан ТГА формы мезилатной соли мезилат-NF1 был получен на Mettler-Toledo TGA 851 со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы мезилатной соли мезилат-NF1 показала небольшой уровень поглощения воды ≤1% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 0-80% ОВ и немного повышенные уровни поглощения воды ≤5% мас./мас. в диапазоне относительной влажности (ОВ) 90-98% ОВ. Форма мезилатной соли мезилат-NF1 может быть классифицирована как слегка гигроскопичная в соотв. с Критериями Евр. Фарм. (раздел 5.11.). Изотерма сорбции водяного пара (25°С) формы мезилатной соли мезилат-NF1 представлена на фигурах. Изотерма сорбции водяного пара был получен на DVS-Advantage system от SMS. В целом, форма мезилатной соли мезилат-NF1 проявила хорошие свойства в твердом состоянии (хорошая кристалличность, слегка гигроскопична, высокая термическая стабильность).

[00235]

[00236] В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает Соединение 1, которое характеризуется как смесь кристаллических форм А1 и А2.

[00237] Разработка способов получения в твердом состоянии была главным образом основана на подходах к кристаллизации из растворителя, чтобы обеспечить масштабируемость до крупных масштабов, а также обеспечить порошковый материал с хорошими технологическими характеристиками.

[00238] Смесь морфических форм неблагоприятна с точки зрения регулирования и качества, так как фазовый состав смесей сложно контролировать от партии к партии. Изменчивость фазовых составов требует обширной характеристики для оценки влияния на критические характеристики качества (например, поведение при пероральном всасывании, поведение стабильности) и может также поставить под угрозу надежность изготовления ЛП, если такие параметры, как габитус частиц, различны для разных форм и их смесей.

[00239] Неожиданно изобретение обеспечивает способы получения термодинамически стабильной фазово-чистой кристаллической формы А2 Соединения 1, которая обеспечивает порошковый материал с хорошими технологическими свойствами в крупном масштабе.

[00240] В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любую из описанных выше форм и солей и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме этого, в другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает дополнительный терапевтический агент.

[00241] В другом аспекте изобретение относится к способу получения формы А1 или А2, включающему в себя растворение Соединения 1 в органическом растворителе, воде или их смеси. В некоторых вариантах осуществления растворителем является этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, толуол или пиридин, или их смесь. В некоторых вариантах осуществления растворителем является этанол, 1-пропанол, 1-бутанол, изо-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, толуол, орто-ксилол, пара-ксилол, или пиридин, или их смесь.

[00242] В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол, 2-пропанол, ацетон, метилизобутилкетон, этилацетат, ацетонитрил, или толуол, или их смесь.

[00243] В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 растворяют в органическом растворителе между примерно 20 и 75°С. В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 растворяют в органическом растворителе примерно при 25°С. В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 растворяют в органическом растворителе примерно при 50°С.

[00244] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу получения Формы А2, включающему в себя растворение Соединение 1 или формы А1 Соединения 1 в спирте, воде или их смеси.

[00245] В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя смесь спирта и воды. В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой метанол, этанол или 2-пропанол.

[00246] В некоторых вариантах осуществления соединения и твердые формы в соответствии с изобретением были синтезированы согласно схемам, представленным в Примерах ниже.

4. Применение, приготовление и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[00247] Согласно другому варианту осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую твердую форму Соединения 1, предлагаемого в изобретении, или его фармацевтически приемлемого производного и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или лекарственную основу. Количество твердой формы Соединения 1 в композициях в соответствии с настоящим изобретением является таким, которое эффективно для измеримого ингибирования BTK или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество твердой формы Соединения 1 в композициях в соответствии с настоящим изобретением является таким, чтобы оно было эффективным для измеримого ингибирования BTK или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая в настоящем изобретении композиция составлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.

[00248] Термин «пациент» или «субъект», используемые в настоящей заявке, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.

[00249] Термин «фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или лекарственная основа» относится к нетоксичному носителю, адъюванту или лекарственной основе, которые не разрушают фармакологическую активность соединения, с которым оно составлено. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или лекарственные основы, которые используют в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ними, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.

[00250] «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое при введении реципиенту способно обеспечить, прямо или косвенно, соединение в соответствии с настоящим изобретением или его ингибирующий активный метаболит или остаток.

[00251] Композиции настоящего изобретения вводят перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый в настоящей заявке термин «парентеральный» включает в себя методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастеркальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутрипочечной и внутричерепной инъекций или инфузий. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций в соответствии с настоящим изобретением включают водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии составляют в соответствии с методиками, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых применяемых лекарственных основ и растворителей относят воду, раствор Рингера изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла.

[00252] Для этой цели любое используемое успокаивающее нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления инъекционных препаратов, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат спиртовой разбавитель или диспергатор с длинной цепью, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть применены для целей приготовления.

[00253] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Примерами пероральных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения необходимы водные суспензии, то активное вещество объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

[00254] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00255] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением также вводят местно, в особенности, когда цель лечения включает области или органы, легкодоступные для местного нанесения, включая заболевания глаз, кожи или нижний отдел кишечного тракта. Подходящие составы для местного применения легко приготовить для каждой из этих областей или органов.

[00256] Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть осуществлено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в пригодном составе для клизмы. Также используют местные трансдермальные пластыри.

[00257] Для местного применения обеспечивают фармацевтически приемлемые композиции, приготовленные в приемлемой мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Типичными носителями для местного применения соединений в соответствии с изобретением являются минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы, предлагаемые фармацевтически приемлемые композиции, могут быть составлены в виде пригодного лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ними, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00258] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением необязательно вводят с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции готовят в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического приготовления и готовят в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглероды, и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.

[00259] Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением готовят для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищей или без приема пищи. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят без приема пищи. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят с пищей.

[00260] Количество соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые необязательно объединяют с материалами носителя для получения композиции в одной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от реципиента, которого лечат, конкретного способа введения. Предпочтительно, предлагаемые композиции должны быть составлены таким образом, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было вводить дозу от 0,01 - 100 мг/кг массы тела/сутки соединения.

[00261] Следует также понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и мнение лечащего врача, а также тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00262] В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования BTK или его мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контактирования указанного биологического образца с твердой формой Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с изобретением.

[00263] В некоторых вариантах осуществления изобретение направлено на применение твердой формы Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей для модуляции или ингибирования фермента BTK. Термин «модуляция» обозначает любое изменение передачи опосредованного BTK сигнала, которое основано на действии конкретных предлагаемых в изобретении соединений, способных взаимодействовать с мишенью BTK таким образом, чтобы сделать возможным распознавание, связывание и активацию. Соединения характеризуются таким высоким сродством к BTK, что обеспечивает надежное связывание BTK. В некоторых вариантах осуществления вещества обладают высокой селективностью в отношении BTK по сравнению с большинством других киназ, чтобы гарантировать исключительное и направленное распознавание с единственной мишенью BTK. В контексте настоящего изобретения термин - без ограничения - относится к любому типу взаимодействия между конкретными соединениями и мишенью, в частности, ковалентному или нековалентному связыванию или ассоциации, такой как ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, силы Ван-дер-Ваальса, ионные пары, водородные связи, взаимодействия лиганд-рецептор (фермент-ингибитор) и т.п. Такая ассоциация может также включать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Настоящее взаимодействие белок/лиганд (фермент-ингибитор) характеризуется высоким сродством, высокой селективностью и минимальной или даже отсутствующей перекрестной реактивностью с другими молекулами-мишенями, чтобы исключить нездоровые и вредные воздействия на подвергаемого лечению субъекта.

[00264] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу ингибирования фермента BTK, по меньшей мере твердой формой Соединения 1 или его фармацевтически приемлемыми солями в условиях, при которых ингибируется указанный фермент BTK. В некоторых вариантах осуществления система представляет собой клеточную систему. В других вариантах осуществления система представляет собой трансляцию in vitro, которая основана на синтезе белка без живых клеток. Клеточная система определяется как любой субъект при условии, что субъект содержит клетки. Следовательно, клеточная система может быть выбрана из группы отдельных клеток, клеточных культур, тканей, органов и животных. В некоторых вариантах осуществления способ модуляции фермента BTK осуществляют in vitro. Предыдущая идея настоящего описания, касающаяся твердой формы Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей, включая любые его варианты осуществления, действительна и применима без ограничений к соединениям при использовании в способе ингибирования BTK. Предыдущая идея настоящего описания, касающаяся твердой формы Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей, действительна и применима без ограничений к соединениям при использовании в способе ингибирования BTK.

[00265] Пациенты с мутациями в BTK имеют блок в развитии В-клеток, что приводит к почти полному отсутствию зрелых В-лимфоцитов и плазматических клеток, серьезному снижению уровня Ig и значительному подавлению гуморального ответа на отзыв антигенов (обзор у Vihinen и соавт Frontiers in Bioscience 5: d917-928). У мышей с дефицитом BTK также снижено количество периферических В-клеток и значительно снижены сывороточные уровни IgM и IgG3. Делеция BTK у мышей оказывает сильное влияние на пролиферацию В-клеток, индуцированную анти-IgM, и ингибирует иммунные ответы на тимус-независимые антигены типа II (Ellmeier и соавт, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). BTK также играет решающую роль в активации тучных клеток через высокоаффинный рецептор IgE (Fc эпсилон RI). Мышиные тучные клетки с дефицитом BTK имеют сниженную дегрануляцию и сниженную продукцию провоспалительных цитокинов после перекрестного связывания Fc эпсилон RI (Kawakami и соавт. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).

[00266] Предлагаемые твердые формы Соединения 1 или его фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами BTK и, следовательно, полезны для лечения одного или нескольких расстройств, связанных с активностью BTK. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения BTK-опосредованного расстройства, включающий стадию введения пациенту, который в этом нуждается, твердой формы Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей.

[00267] Используемый в настоящей заявке термин «BTK-опосредованные» расстройства или состояния в контексте настоящей заявки означает любое заболевание или другое вредное состояние, в котором, как известно, играет роль BTK или его мутант. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, играет роль BTK или его мутант. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, выбранного из пролиферативного нарушения или аутоиммунного нарушения, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения или композиции согласно настоящему изобретению.

[00268] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, при этом заболевание или состояние выбрано рака. В одном варианте осуществления рак представляет собой нарушение пролиферации В-клеток, например, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмацитарную макролимфому/макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки, множественную миелому (также известную как миелома плазматических клеток), неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмоцитому, В-клеточную лимфому экстранодальной маргинальной зоны, В-клеточную лимфому узловой маргинальной зоны, лимфому из мантийных клеток, крупноклеточную лимфому средостения (тимуса), внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта или лимфоматоидный гранулематоз. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы или рак тучных клеток (например, мастоцитому, лейкоз тучных клеток, саркому тучных клеток, системный мастоцитоз). В одном варианте осуществления рак представляет собой рак кости. В другом варианте осуществления рак имеет другое первичное происхождение и метастазирует в кость. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак прямой кишки или рак поджелудочной железы.

[00269] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой неходжкинскую лимфому из мантийных клеток или неходжкинскую диффузную В-крупноклеточную лимфому, включая подтип abc.

[00270] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, например воспалительное заболевание кишечника, артрит, системную красную волчанку (СКВ или волчанку), волчаночный нефрит, васкулит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, диабет, тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, системный склероз, нейроборрелиоз Лайма, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонусный синдром, анкилозирующий спондилез, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гастрит, пернициозную анемию, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродермию, первичный билиарный цирроз печени, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, дизавтономию, мембранозную гломерулонефропатию, эндометриоз, интерстициальный цистит, вульгарную пузырчатку, буллезный пемфигоид, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой системную красную волчанку (СКВ или волчанку) или волчаночный нефрит.

[00271] В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой гиперпролиферативное заболевание или иммунологически опосредованные заболевания, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, также известный как ВИЧ).

[00272] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, при этом заболевание или состояние выбрано из гетероиммунных состояний или заболеваний, которые включают, но не ограничиваются ими, болезнь «трансплантат против хозяина», трансплантацию, переливание крови, анафилаксию, аллергии (например, аллергия на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, продукты питания, яды насекомых, шерсть животных, кожу животных, пылевых клещей или тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.

[00273] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, где заболевание или состояние выбрано из воспалительного заболевания, например, астмы, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицит, холангит, холецистит, хроническое отторжение трансплантата, колита, конъюнктивита, болезни Крона, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, пурпура Шенлейна-Геноха, гепатита, гнойного гидраденита, нефропатии иммуноглобулина А, интерстициального заболевания легких, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, язвенного колита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.

[00274] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний или состояний, связанных с BTK, включая заболевания костей и суставов, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена, системный склероз, остеопороз, рак кости и метастазы в кости.

[00275] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, где заболевание или состояние выбрано из тромбоэмболического расстройства или сердечно-сосудистого расстройства, например, инфаркта миокарда, стенокардии, повторной окклюзии после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, повторная окклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноза после аортокоронарного шунтирования, инсульта, транзиторной ишемии, окклюзионного нарушения периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к антитромботическому агенту, поскольку Btk также участвует в активации тромбоцитов.

[00276] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, включая инфекционные и неинфекционные воспалительные явления и аутоиммунные и другие воспалительные заболевания. Эти аутоиммунные и воспалительные заболевания, расстройства и синдромы включают воспалительные заболевания органов малого таза, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонит, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецитит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение пересаженных органов, астму, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), аутоиммунное полигландулярное заболевание (также известное как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунная алопеция, пернициозная анемия, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермия, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, септический шок, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, макроглобулинемия Вальденстрема, тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склеродермия, грибовидный микоз, острые воспалительные реакции (такие как острый респираторный дистресс-синдром и ишемическое/реперфузионное повреждение) и болезнь Грейвса. В некоторых вариантах осуществления сахарный диабет представляет собой диабет I типа.

[00277] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, выбранных из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, В-клеточного хронического лимфолейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы, лимфома Ходжкина, множественной миеломы, рака кости, метастазов в кости, остеопороза, сахарного диабета (например, диабета I типа), синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, волчанки и трансплантации почек.

[00278] В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает а способ лечения и/или профилактики рассеянного склероза (PC), включая рецидивирующий PC (РРС), рецидивирующий ремитирующий PC (РРРС), прогрессирующий PC (ПРС), вторично-прогрессирующий PC (ВПРС), первично-прогрессирующий PC (ППРС) и прогрессивно-рецидивирующий PC (ПРРС), включающий введение субъекту твердой формы соединения 1.

[00279] Другой задачей изобретения является обеспечение способа лечения заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются вследствие активности BTK, где твердую форму Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ лечения волчанки, где твердую форму соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в эффективном количестве, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой пероральное введение.

[00280] Способ в соответствии с изобретением может быть осуществлен как in vitro, так и in vivo. Чувствительность конкретной клетки к лечению соединениями в соответствии с изобретением может быть определена, в частности, с помощью тестов in vitro, будь то в ходе исследований или клинического применения. Обычно культуру клеток комбинируют с соединением в соответствии с изобретением в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные агенты ингибировали активность BTK, обычно от примерно одного часа до одной недели. Лечение in vitro можно проводить с использованием культивированных клеток из образца биопсии или линии клеток.

[00281] Реципиент или пациент могут принадлежать к любому виду млекопитающих, например, виду приматов, в частности, людей; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, коров, собак, кошек и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.

[00282] Для идентификации пути передачи сигнала и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигнала, разные ученые разработали пригодные модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения некоторых стадий в каскаде передачи сигналов могут быть использованы взаимодействующие соединения, чтобы модулировать сигнал. Соединения в соответствии с изобретением можно также использовать в качестве реагентов для тестирования BTK-зависимых путей передачи сигнала на животных и/или моделях клеточных культур, или при клинических заболеваниях, упомянутых в настоящей заявке.

[00283] Кроме того, последующая идея настоящего описания, касающаяся применения твердой формы Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается действительной и применимой без ограничений использования соединения для ингибирования активности BTK, если это целесообразно.

[00284] Также изобретение относится к применению твердой формы Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются посредством активности BTK. Кроме этого, изобретение относится к применению твердой формы Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются посредством активности BTK. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает применение твердой формы Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения BTK-опосредованного расстройства.

[00285] Другим объектом настоящего изобретения является твердая форма Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются посредством активности BTK. Другой предпочтительный объект изобретения относится к твердой форме. Соединения 1, или его фармацевтически приемлемых солей для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге волчанки.

[00286] Твердую форму Соединения 1 или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить до или после начала заболевания один или несколько раз, действуя в качестве терапии. Вышеупомянутые соединения и лекарственные средства в соответствии с изобретением, в частности, применяют для терапевтического лечения. Терапевтически релевантный эффект в некоторой степени ослабляет один или несколько симптомов расстройства или возвращает к норме, частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной болезни или патологического состояния. Мониторинг рассматривают как вид лечения при условии, что соединения вводят через четкие интервалы, например, чтобы усилить ответную реакцию и устранить патогенов и/или симптомы заболевания полностью. Можно применять либо идентичное соединение, либо разные соединения. Способы в соответствии с изобретением также могут быть использованы для уменьшения вероятности развития заболевания, или даже для предотвращения начала заболевания, связанного с активностью BTK заблаговременно или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.

[00287] В смысле изобретения профилактическое лечение целесообразно, если у субъекта имеются какие-либо предварительные условия для вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, таких как семейная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.

[00288] Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одну твердую форму Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей.

[00289] «Лекарственное средство» в значении изобретения представляет собой любое средство в области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или его препараты (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может быть использован для профилактики, терапии, последующего наблюдения или реабилитации пациентов, которые страдают от заболеваний, связанных с активностью BTK, таким образом, чтобы патогенная модификация их общего состояния или состояния определенных областей организма могла быть установлена по меньшей мере временно.

[00290] В различных вариантах осуществления активное вещество можно вводить отдельно или в сочетании с другими видами лечения. Синергетический эффект может быть достигнут путем использования в фармацевтической композиции более чем одного соединения, то есть соединение формулы (I) объединяют по меньшей мере с одним другим средством в качестве активного вещества, которое представляет собой или другое соединение формулы (I) или соединение, отличающееся структурного каркаса. Активные вещества могут быть применены либо одновременно, либо последовательно.

[00291] В настоящую заявку включены способы лечения, при которых по меньшей мере одно химическое соединение, указанное в настоящей заявке, вводят в комбинации с противовоспалительным средством. Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются ими, НПВС, неспецифические и специфические ингибиторы фермента циклооксигеназа ЦОГ-2, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), иммунодепрессанты и метотрексат.

[00292] Примеры НПВС включают в себя, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунисал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВС также включают специфические ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.

[00293] В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются этим, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, и салицилаты холина и магния.

[00294] Противовоспалительное средство также может являться кортикостероидом. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолона натрия фосфат или преднизон.

[00295] В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин.

[00296] Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительное средство представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.

[00297] Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой анти-моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как этанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой моноклональное антитело анти-ФНО альфа.

[00298] Еще другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно активное вещество представляет собой иммунодепрессивное соединение, такое как соединение иммунодепрессанта, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолата мофетила.

[00299] В-клетки и предшественники В-клеток, экспрессирующие BTK, вовлечены в патологии В-клеточных злокачественных новообразований, включая, но не ограничиваясь этим, В-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), волосатоклеточную лимфому, множественную миелому, хронический и острый миелобластный лейкоз, а также хронический и острый лимфоцитарный лейкоз.

[00300] Было показано, что BTK представляет собой ингибитор сигнального комплекса, индуцирующего смерть клетки, Fas/APO-1 (CD-95) (DISC) в В-лимфоцитах. Выживаемость клеток лейкоза/лимфомы может находиться в равновесии между противоположными проапоптозными эффектами каспаз, активированных DISC, и антиапоптотическим регулирующим механизмом против хода транскрипции, включающем BTK и/или ее субстраты (Vassilev и соавт., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).

[00301] Также было обнаружено, что ингибиторы BTK пригодны в качестве химиосенсибилизаторов, и таким образом являются полезными в сочетании с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в частности, лекарственными средствами, которые вызывают апоптоз. Примеры других химиотерапевтических лекарственных средств, которые можно использовать в сочетании с химиосенсибилизирующими ингибиторами BTK, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), тубулин-направленные агенты (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как антитело против CD20, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).

[00302] Раскрытые соединения формулы I вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Используемый в настоящей заявке термин «противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту с раковым заболеванием в целях лечения рака.

[00303] Определенное выше противораковое лечение можно применять в виде монотерапии или дополнительно к соединениям формулы I, описанным в настоящей заявке, может включать в себя стандартное оперативное вмешательство или лучевую терапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать одно или несколько, но предпочтительно одно из следующих противоопухолевых средств:

Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлороэтамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-302⁴, VAL-083⁴;

Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;

Средства, изменяющие ДНК: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;

Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;

Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;

Антиметаболиты: такие как аспарагиназа³, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;

Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;

Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид^1,3;

Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;

Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб⁴, кабозантиниб S-малат^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлисиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделалисиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;

Фотосенсибилизаторы: такие как метоксален³; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;

Антитела: такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-52S797⁴, ниволумаб^1,3;

Цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа2а³, интерферон альфа2b^2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а⁴;

Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт;

цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб^1,3, винтафолид^1,3;

Вакцины: такие как сипулейцел³, витеспен³, эмепепимут-S³, онкоВАКС⁴, риндопепимут³, троВакс⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴; и

Прочие препараты: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел³, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, гидрохлорид ретаспимицина^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴;

¹Предл. МНН (предложенное Международное Непатентованное Название); ²Рек. МНН (рекомендованное Международное Непатентованное Название); ⁴Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США); ⁴МНН отсутствует.

[00304] В другом аспекте изобретение обеспечивает набор, состоящий из отдельных упаковок эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, эффективного количества дополнительного активного вещества. Набор включает в себя подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может включать в себя, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество другого активного вещества в растворенной или лиофилизированной форме.

[00305] Используемые в настоящей заявке термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» относятся к регрессии, ослаблению, задержке начала развития или ингибированию прогресса заболевания или расстройства, одного или нескольких их симптомов, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления лечение назначают после развития одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение проводят при отсутствии симптомов. Например, лечение осуществляют восприимчивому индивидууму до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после устранения симптомов, для предотвращения или отсрочки их рецидива.

[00306] Соединения и композиции в соответствии со способом, предлагаемым в настоящем изобретении, вводят с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести указанного выше расстройства. Точное требуемое количество будет варьироваться у каждого отдельного субъекта, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, серьезности инфекции, конкретного средства, способа его введения и тому подобного. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно составляют в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозировки. Используемое в настоящей заявке выражение «единичная дозированная форма» относится к физически отдельной единице средства, подходящей для пациента, которому необходимо лечение. Тем не менее, будет понятно, что общее суточное применение соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от решения лечащего врача в рамках обоснованной медицинской точки зрения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого отдельного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и степень тяжести расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

[00307] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (например, в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или тому подобного в зависимости от тяжести инфекции, которую необходимо лечить. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые в изобретении соединения вводят перорально или парентерально в дозах приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно приблизительно от 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в сутки для получения желаемого терапевтического эффекта.

[00308] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, масло из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие добавки.

[00309] Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, готовят в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также представляют собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входит вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00310] Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые перед использованием могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.

[00311] Чтобы продлить действие соединения в соответствии с настоящим изобретением, часто желательно замедлить всасывание соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого достигают путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отсроченное всасывание парентерально вводимой формы соединения осуществляют путем растворения или суспендирования соединения в масляной лекарственной основе. Депо-формы для инъекций получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-составы для инъекций также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

[00312] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений в соответствии с настоящим изобретением с пригодными нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, тают в прямой кишке или полости влагалища и выделяют активное соединение.

[00313] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, д) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, е) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, ж) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, з) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и а также и) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно содержит буферные агенты.

[00314] Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. Необязательно они содержат матирующие агенты и могут также представлять собой композицию, в которой они высвобождают активное вещество (вещества) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

[00315] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области фармацевтики. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также содержат, как это принято в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазки для таблетирования и другие вспомогательные средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно также содержат буферные агенты. Необязательно они матирующие агенты и могут также представлять собой композицию, в которой они высвобождают активное вещество (вещества) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

[00316] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, вещества для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и по мере необходимости любыми необходимыми консервантами или буферами. Составы для глаз, капли в уши и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения проникновения соединения через кожу также могут быть использованы усилители адсорбции. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00317] В соответствии с одним вариантом осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности BTK в биологическом образце, включающему в себя стадию введения в контакт указанного биологического образца с соединением в соответствии с настоящим изобретением или композицией, содержащей указанное соединение.

[00318] В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности BTK или его мутанта в биологическом образце в позитивном ключе, включающему в себя стадию введения в контакт указанного биологического образца с соединением в соответствии с настоящим изобретением или композицией, содержащей указанное соединение.

[00319] Предлагаемые в изобретении соединения пригодны in vitro в качестве уникальных инструментов для понимания биологической роли BTK, включая оценку многих факторов, которые как предполагают, влияют на, и находятся под влиянием продуцирования BTK и взаимодействия BTK. Данные соединения также пригодны для разработки других соединений, которые взаимодействуют с BTK, поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением предоставляют важную информацию о взаимосвязи структура-активность (SAR), которая облегчает эту разработку. Предлагаемые в настоящем изобретении соединения, которые связываются с BTK, можно использовать в качестве реагентов для обнаружения BTK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных, природных биологических материалах и т.д. Например, путем введения метки в такие соединения, можно идентифицировать клетки, экспрессирующие BTK. Кроме того, исходя из их способности связывать BTK, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для окрашивания in situ, FACS (сортировка клеток с активированной флуоресценцией), электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE), ELISA (ферментный иммуносорбентный анализ) и т.д., очистки ферментов или очистки клеток, экспрессирующих BTK внутри проницаемых клеток. Предлагаемые в изобретении соединения могут быть также использованы в качестве коммерческих исследовательских реагентов для различных медицинских исследований и диагностических применений. Такие применения могут включать, но не ограничиваются ними: использование в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активности возможных ингибиторов BTK в различных функциональных анализах; использование в качестве блокирующих реагентов при случайном скрининге соединений, т.е. при поиске новых семейств лигандов BTK, соединения могут быть использованы для блокирования восстановления заявляемых в настоящей заявке BTK соединений; использование в совместной кристаллизации с ферментом BTK, т.е. соединения настоящего изобретения позволят образовать кристаллы соединений, связанных с BTK, что позволит определить структуру фермент/соединение с помощью рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, в которых предпочтительно активируется BTK или такая активация легко калибруется в отношении известного количества ингибитора BTK и т.д.; использование в анализах в качестве зондов для определения экспрессии BTK в клетках; и разработка анализов для обнаружения соединений, которые связываются с тем же сайтом, что и лиганды, связывающие BTK.

[00320] Предлагаемые в изобретении соединения можно применять или сами по себе, и/или в сочетании с измерениями физических параметров для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и применение указанных соединений для лечения состояний, опосредованных BTK, представляют собой многообещающий, новый подход для широкого спектра методов лечения, вызывающих явное и немедленное улучшение состояния здоровья человека или животного. Перорально биодоступные и активные новые химические вещества в соответствии с изобретением улучшают удобство для пациентов и соблюдение предписанного режима терапии для врачей.

[00321] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты отличаются высокой специфичностью и стабильностью, низкими производственными затратами и удобным обращением. Эти признаки формируют основу для воспроизводимого действия, в которое входит отсутствие перекрестной реактивности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.

[00322] Используемый в настоящей заявке термин «биологический образец» включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

[00323] Модуляция активности BTK или его мутанта в биологическом образце пригодна для множества целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ними, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.

ДЕМОНСТРАЦИОННЫЕ ПРИМЕРЫ

[00324] Как представлено в приведенных ниже Примерах, в некоторых примерных вариантах осуществления соединения получают в соответствии с нижеследующими общими процедурами. Следует принимать во внимание, что, хотя общие методы изображают синтез некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, то следующие общие методы и другие способы, известные специалисту в данной области техники среднего уровня подготовки, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано в настоящей заявке.

[00325] Символы и условные обозначения, используемые в следующих описаниях способов, схем и примеров, соответствуют тем, которые используют в современных литературных источниках, например, в Journal of the American Chemical Society или the Journal of Biological Chemistry.

[00326] Все формы были охарактеризованы в соответствии со стандартными методами, которые можно найти, например, у Rolf Hilfiker, 'Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH. Weinheim 2006 (глава 6: X-Ray Diffraction, глава 6: Vibrational Spectroscopy, глава 3: Thermal Analysis, глава 9: Water Vapour Sorption и ссылки в ней); and H.G. Brittain, 'Polymorphism in Pharmaceutical Solids, объем. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Глава 6 и ссылки в ней).

[00327] Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах по Цельсию). Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное. Все соединения в соответствии с настоящим изобретением были синтезированы способами, разработанными авторами изобретения.

[00328] Спектры ¹H-ЯМР были записаны на приборе Bruker Avance III 400 МГц. Химические сдвиги выражаются в частях на миллион (част, на млн., δ единиц). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Паттерны расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначаются как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) или br (широкий).

[00329] Масс-спектры были получены на масс-спектрометрах Agilent 1200 Series от Agilent technologies, с применением или химической ионизации атмосферы (APCI), или электрораспылительной ионизации (ESI). Колонка: XBridge С8, 3.5 мкм, 4.6×50 мм; Растворитель А: вода + 0.1% ТФУ; Растворитель В: CAN; Поток: 2 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% В, 8 мин: 100% В, 8.1 мин: 100% В, 8.5 мин: 5% В, 10 мин 5% В.

[00330] Данные ВЭЖХ были получены с применением Agilent 1100 series HPLC от Agilent technologies с применением колонки XBridge (С8, 3.5 мкм, 4.6×50 мм). Растворитель А: вода + 0.1% ТФУ; Растворитель В: АЦН; Поток: 2 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% В, 8 мин: 100% В, 8.1 мин: 100% В, 8.5 мин: 5% В, 10 мин 5% В.

[00331] Микроволновые реакции проводили с использованием микроволнового синтезатора Biotage Initiator с использованием стандартных протоколов, известных в данной области.

[00332] Некоторые сокращения, которые могут появиться в данной заявке, представляют собой следующие:

[00333] Номера соединений, используемые в приведенных ниже примерах, соответствуют номерам соединений, указанным выше.

Пример 1: Эксперименты по лиофилизации из 0,1% ТФУ-Н₂О/АЦН смесей (следуя вариантам, описанным в WO 2012/170976, Способ S4A):

[00334] а) Лиофилизация из 0,1% ТФУ-H₂O : АЦН 90 : 10 (объем.:объем.):

[00335] Прибл. 200 мг очищенного свободного основания растворяли в 50 мл смеси 0,1% ТФУ-H₂O : АЦН 90 : 10 (объем.:объем.) при КТ (прибл. 22°С). Вещество почти полностью растворилось. Для получения прозрачного раствора осуществляли фильтрацию через шприцевой фильтр 0,45 мкм. Этот раствор мгновенно замораживали в жидком азоте в круглодонной колбе объемом 100 мл и замороженный образец присоединяли к лиофилизатору (Steris, Lyovac GT2), работающему при прибл. 0,8 мбар. Через 1 день собирали белый твердый остаток.

[00336] ЯМР: стехиометрия API : ТФУ прибл. 1 : 1.1

[00337] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 8.36 (s, 1Н), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 7H), 6.87 (t, J=6.5 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.09 (dd, J=16.8, 2.4 Гц, 1H), 5.67 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (dd, J=20.6, 6.5 Гц, 2H), 3.24 (t, J=12.7 Гц, 1H), 2.88 (t, J=12.6 Гц, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H)

[00338] б) Лиофилизация из 0,1% ТФУ-H₂O : АЦН 50 : 50 (объем.:объем.):

[00339] Прибл. 200 мг очищенного свободного основания растворяли в 15 мл смеси 0.1% ТФУ-H₂O : АЦН 50 : 50 (объем.:объем.) при КТ (прибл. 22°С). Вещество почти полностью растворилось. Для получения прозрачного раствора осуществляли фильтрацию через шприцевой фильтр 0,45 мкм. Этот раствор мгновенно замораживали в жидком азоте в круглодонной колбе объемом 100 мл и замороженный образец присоединяли к лиофилизатору (Steris, Lyovac GT2), работающему при прибл. 0,8 мбар. Через 1 день собирали белый твердый остаток.

[00340] ЯМР: стехиометрия API : ТФУ прибл. 1 : 0.3

[00341] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 8.06 (s, 1Н), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.80 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 2H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.66 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.60 (dd, J=20.8, 6.4 Гц, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H)

[00342] с) Лиофилизация из 0,1% ТФУ-H₂O : АЦН 10 : 90 (объем.:объем.):

[00343] Прибл. 200 мг очищенного свободного основания растворяли в 8 мл смеси 0,1% ТФУ-H₂O: АЦН 10: 90 (объем.:объем.) при КТ (прибл. 22°С). Вещество почти полностью растворилось. Для получения прозрачного раствора осуществляли фильтрацию через шприцевой фильтр 0,45 мкм. Этот раствор мгновенно замораживали в жидком азоте в круглодонной колбе объемом 100 мл и замороженный образец присоединяли к лиофилизатору (Steris, Lyovac GT2), работающему при прибл. 0,8 мбар. Через 1 день собирали белый твердый остаток.

[00344] ЯМР: стехиометрия API : ТФУ прибл. 1 : 0,02

[00345] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14(m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 4H), 6.80 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.09 (dd, J=16.6, 2.4 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.60 5.51 (m, 2H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.58 (dd, J=20.9, 6.4 Гц, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.90 (t, J=12.7 Гц, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H)

Пример 2: Процессы кристаллизации свободного основания для получения чистой формы А1

[00346] а) Малый масштаб: кристаллизация из нескольких растворителей путем изотермического испарения растворителя

[00347] Прибл. 10 мг свободного основания диспергировали или растворяли в 500 мкл до 4 мл (в зависимости от растворимости) нескольких растворителей при КТ или 50°С. Все суспензии/растворы фильтровали с использованием 0,2 мкм шприцевого фильтра. Флаконы с прозрачными фильтратами помещали в открытом виде в стойку из закаленного алюминия для изотермического испарения растворителя до получения сухого твердого остатка. Форма А1 была получена в следующих растворителях: 25°С: этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, толуол, пиридин; 50°С: этанол, 1-пропанол, 1-бутанол, Iso-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, толуол, орто-ксилол, пара-ксилол, пиридин.

[00348] б) Малый масштаб: кристаллизация с охлаждением из нескольких растворителей

[00349] Прибл. 14 мг свободного основания диспергировали или растворяли в 200 мкл до 1 мл (в зависимости от растворимости) нескольких растворителей при 50°С. Все суспензии/растворы фильтровали с использованием 0,2 мкм шприцевого фильтра. Флаконы с прозрачными фильтратами помещали в закрытом виде в стойку из закаленного алюминия и охлаждали до 5°С при 0,1 K/мин. Полученные твердые вещества разделяли на твердую и жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирок для центрифугирования. Форма А1 была получена в следующих растворителях:

[00350] Этанол, 2-пропанол, ацетон, метилизобутилкетон, этилацетат, ацетонитрил, толуол.

[00351] в) Крупный масштаб: Сочетание выпаривания и кристаллизации с охлаждением

[00352] Эмалевый реактор объемом 65 л был сделан инертным посредством азота. Используя питающий сосуд, в реактор залили 25 л абсолютного этанола. Начали перемешивание, конденсатор 0°С и температура рубашки 30°С. Затем продукт заполнили продуктом (3980 г нескольких партий свободного основания). Температура рубашки была повышена до 95°С. Через 30 мин. температура реакции составляла 78°С (условия кипячения с обратным холодильником) и образовывался мутный раствор. Горячую смесь фильтровали через фильтр под давлением и промывали 2 л этанола. В сосуде и на фильтре было обнаружено небольшое количество коричневого осадка. Фильтрат переносили в роторный испаритель. До начала кристаллизации отгоняли приблизительно 13 л этанола. Смесь наливали в стальной сосуд и перемешивали в течение 2 ч при охлаждении льдом, пока не образовался осадок. Осадок фильтровали отсасыванием и промывали 1 л этанола. Затем его сушили в течение 2 дней в вакуумной сушилке при 51°С и 30 мбар. Продукт измельчали в конусной мельнице U5 (размер отверстий сита 1 мм).

[00353] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14(m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.79 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 2H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.95 -3.84 (m, 1H), 3.59 (dd, J=20.9, 6.4 Гц, 2H), 3.24 (t, J=12.9 Гц, 1H), 2.91 (t, J=12.2 Гц, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 2H).

Пример 3: Процессы кристаллизации свободного основания для получения чистой формы А2

[00354] а) Малый масштаб: Кристаллизация с охлаждением из 2-пропанола

[00355] Прибл. 14 мг свободного основания полностью растворяли в 200 мкл 2-пропанол. Раствор фильтровали, используя 0,2 мкм шприцевой фильтр. Флакон с прозрачным фильтратом закрывали, помещали в стойку из закаленного алюминия и охлаждали до 5°С при 0,1 K/мин. Полученное твердое вещество разделяли центрифугированием на твердую/жидкую фазу с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00356] б) Малый масштаб: преобразование взвеси формы А1 в этаноле

[00357] Прибл. 2,5 г формы свободного основания А1 и 25 мл этанола добавляли в 50 мл колбу Эрленмейера. Полученную суспензию нагревали до 50°С и перемешивали в течение прибл. 3 м. Прибл. 50 мг затравочных кристаллов формы А2 добавляли к суспензии. В процессе контроля (IPC 1) через прибл. 20 ч. посредством ПРД показалась форма А1. К суспензии добавили дополнительное количество прибл. 100 мг затравочных кристаллов формы А2. Второй IPC через 30 ч. перемешивания при 50°С все еще показывал форму А1. После перемешивания в течение еще 10 ч. материал был полностью преобразован в форму А2 (IPC 3). Этанол упаривали в роторном испарителе в вакууме досуха. Материал окончательно сушили при 80°С в потоке сухого азота.

[00358] в) Крупный масштаб: Форма преобразования суспензии А1 в этаноле

[00359] 3,2 кг нескольких партий лекарственного вещества и 9 л абсолютного этанола чистого для анализа добавляли к реакционной смеси Соединения 1 в 25 л эмалевый реактор (25 л эмалевый реактор (POS 1065) и получали суспензию белого цвета. Был взят образец (IPC1, 0 ч) и количественная оценка ПРД показала смесь 13% формы А1 и 87% формы А2. Суспензию нагревали до 35°С (реактор) и перемешивали в течение ночи. Был взят образец (IPC2, 18 ч) и количественная оценка ПРД показала смесь 11% формы А1 и 89% формы А2. Темперирование прекращали, и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. 30 г формы А2 растирали в ступке и добавляли постепенно в течение 10 минут при 28°С (реактор). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Был взят образец (IPC3, 41 ч.) и количественная оценка ПРД показала смесь 11% формы А1 и 89% формы А2. 4×5 г формы А2 растирали в ступке и добавляли в течение 4 ч. при 25°С (реактор). Суспензию нагревали до 35°С (реактор) и перемешивали в течение выходных при этой температуре. Был взят образец (IPC4, 113 h) и количественная оценка ПРД показала смесь 10% формы А1 и 90% формы А2. Через 5 ч. темперирование было остановлено. 3×8 г формы А2 растирали в ступке и добавляли в течение 3 ч. при 33-35°С (реактор). Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Был взят образец (IPC5, 137 ч.) и количественная оценка ПРД показала смесь 7% формы А1 и 93% формы А2. Смесь нагревали до 35°С (реактор). 3×8 г формы А2 растирали в ступке и добавляли в течение 3 ч. при 33-35°С (реактор). Темперирование было остановлено и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С (реактор). Был взят образец (IPC5, 161 ч.) и количественная оценка ПРД показала 100% А2. Суспензию нагревали до 35°С, и затем темперирование было остановлено. 3×8 г формы А2 растирали в ступке и добавляли в течение 3 h при 33-35°С (реактор). Суспензию медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли перегонкой в роторном испарителе (Buchi R220 EX). Концентрированную суспензию хранили в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали отсасыванием. Лепешку сушили в течение выходных при 50°С и 20 мбар до постоянной массы измельчали с помощью конусной мельницы U5 (размер отверстий сита 1 мм).

[00360] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 8.32 (s, 1Н), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.66 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.24 (t, J=12.8 Гц, 1H), 2.88 (t, J=12.5 Гц, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H).

[00361] г) Малый масштаб: Кристаллизация с охлаждением в метаноле по затравочной форме А2

[00362] 30.0 г лекарственного вещества и 120 г метанола добавляли в 250 мл реактор с рубашкой. Суспензию нагревали до 65°С. Через прибл. 45 мин. при кипячении с обратным холодильником получали прозрачный слегка желтоватый раствор. Температура рубашки впоследствии быстро опустилась до 58°С. При остывании, к раствору при 59°С добавляли 300 мг затравочных кристаллов формы А2 (ранее растертой в фарфоровой ступке). Полученную суспензию дополнительно охлаждали до -28°С со скоростью охлаждения -0.23 K/мин. и наконец, отфильтровывали в вакууме, используя фильтр-воронку. Изолированный осадок на фильтре дважды промывали предварительно охлажденным 30 мл метанола (при -30°С) и сушили 16 ч. при 40°С в вакууме (<10 мбар) с получением 27.3 г кристаллов в чистом виде А2 (90% выход).

[00363] д) Малый масштаб: Кристаллизация с охлаждением в этаноле путем затравки формы А2

[00364] 5.0 г лекарственного вещества и 66.4 г этанола добавляли в 250 мл реактор с рубашкой. Суспензию нагревали и растворяли при 76°С, образуя прозрачный слегка желтоватый раствор. Температура рубашки впоследствии быстро опускалась до 58°С. К раствору добавляли 50 мг затравочных кристаллов формы А2 (ранее растертой в фарфоровой ступке) при 58°С и полученную суспензию дополнительно охлаждали до -30°С со скоростью охлаждения -0.62 K/мин. При конечной температуре суспензию дополнительно перемешивали в течение 22 ч. (в течение ночи) и в конце отфильтровывали в вакууме, используя фильтр-воронку. Изолированный осадок на фильтре дважды промывали 5 мл предварительно охлажденного этанола (при -30°С) и сушили 24 ч. при 40°С в вакууме (<10 мбар) с получением 4.17 г кристаллов в чистом виде А2 (83% выход).

[00365] е) Крупный масштаб: Кристаллизация с охлаждением в метаноле по затравочной форме А2

[00366] 82 л метанола (7 объем.) загружали в 250 л реактор и нагревали до внешней температуры 70°С. 11,72 кг лекарственного вещества медленно загружали в предварительно нагретый (кипячение с обратным холодильником) метанол. Примерно через 15 мин. твердое вещество полностью растворилось. Горячий раствор фильтровали через 0,45 мкм картридж. Фильтрат загружали обратно в очищенный реактор, предварительно прогретый до 70°С. Начиналось изменение температуры: внешняя температура от +70°С вниз до -20°С за 900 мин. Когда внутренняя температура достигала 50°С, добавляли затравочные кристаллы (1% мас./мас, по отношению к неочищенному API). Когда внешняя температура достигала -20°С, смесь перемешивали в течение 30 мин., а затем твердое вещество отделяли фильтрованием, осадок промывали посредством МеОН и сушили при 50°С в течение 12 ч.

[00367] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1Н), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.79 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 2H), 5.19 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.23 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.59 (dd, J=21.1, 6.7 Гц, 2H), 3.24 (t, J=12.9 Гц, 1H), 2.90 (t, J=12.3 Гц, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H).

[00368] ж) Кило-лаборатория: Кристаллизация с охлаждением в метаноле без затравки, до формы А2

[00369] 2300 мл метанола (6,5 объем.) загружали в 5 л масляный реактор с рубашкой и нагревали до ЕТ=70°С. 353.2 г неочищенного лекарственного вещества были медленно загружали в предварительно нагретый метанол. Когда IT достигла 58°С, смесь все еще была мутным раствором с присутствием нерастворенного материала. Добавляли еще 180 мл (0.5 объем) метанола и ЕТ увеличивалась до 75°С (кипячение с обратным холодильником при IT=62°С). Примерно через 30 мин. твердое вещество полностью растворялось, и горячий раствор фильтровали через 2,5 мкм бумажный фильтр (Whatman 42). Фильтрат загружали обратно в очищенный реактор, предварительно прогретый при 70°С. Поскольку во время вакуумной фильтрации часть продукта выпала в осадок (наблюдали мутный раствор, необходимо было увеличить ЕТ до 75°С, чтобы получить прозрачный раствор. Затем ЕТ снижали до 70°С, начиналось изменение температуры: ЕТ с +70°С до -20°С за 900 мин.

Пример 4: Процессы подготовки к первой настройке скрининга соли

[00370] Первую настройку скрининга соли осуществляли с серной кислотой, фосфорной кислотой, толуол сульфоновой кислотой и янтарной кислотой.

[00371] Начиналась кристаллизация с охлаждением со стехиометрическими комбинациями 1:1 (основание: кислота) в 2-пропаноле, толуоле и ТГФ/воде (0,5:1; об.:об.). Прибл. 20 мг API растворяли при высокой температуре и кислоту добавляли в раствор в соответствующем количестве. Твердые кислоты взвешивали и добавляли в твердом виде к раствору API, а жидкие кислоты растворяли в соответствующем растворителе и вводили пипеткой в раствор API. Ни в одном из случаев не наблюдали самопроизвольного осаждения солей после введения кислоты. Затем раствор охлаждали до 5°C с медленной скоростью охлаждения, например, 1 K/мин. (в опытах с 2-PrOH выполняли 3-кратные циклы нагрев → охлаждение). В тех случаях, когда кристаллизации не происходило, флаконы помещали на следующие дни в холодильник. Кристаллизацию выпариванием из ацетона осуществляли при КТ.

[00372] В результате кристаллизации с охлаждением не было получено ни твердых остатков, ни аморфных твердых остатков, ни исходной формы А1. При кристаллизации выпариванием в ацетоне были получены только аморфные остатки. Эти остатки дополнительно обрабатывали путем растворения в этаноле и проведения экспериментов по диффузии пара с диэтиловым эфиром. Ни в одном из случаев не было получено кристаллического остатка.

Пример 5: Способы получения новых солевых форм

[00373] а) Форма гидрохлоридной соли HCl-NF1:

[00374] i) Эксперимент из ацетона и последующая кристаллизация полученного аморфного вещества из этанола:

[00375] Прибл. 49 мг свободного основания и 108 мкл хлористоводородной кислоты (32%, разбавленной 1:10 в ацетоне) растворяли в 2 мл ацетона при КТ. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 1 мл этанола, и прозрачный раствор был получен при 50°С, который охлаждали до 5°С в течение 16 ч. Кристаллизации не произошло. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. И снова получали стекловидный остаток. К раствору со стекловидным остатком добавляли несколько мг затравки гидрохлоридной соли формы HCl-NF2. В течение одной минуты кристаллизовался белый порошок. К суспензии добавляли 1 мл диэтилового эфира, и ее разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00376] ii) Эксперимент непосредственно из этанола:

[00377] Прибл. 1 г свободного основания полностью растворяли в 10 мл этанола в условиях кипячения с обратным холодильником в 100 мл круглодонной колбе над водяной баней на нагревательной плите. При добавлении 22 мкл хлористоводородной кислоты (32%) самопроизвольного осаждения не наблюдали. Раствор быстро охлаждали до 70°С, 60°С, 50°С, соответственно. Ни на одном из этапов не происходило осаждения. При 50°С и 40°С к раствору добавляли несколько мг затравки HCl-NF1, соответственно. При обеих температурах затравка растворялась. Раствор быстро охлаждали до 20°С и осаждения не происходило. При 20°С добавляли несколько мг затравки HCl-NF1, и образовывались небольшие крошки. Раствор быстро охлаждали до 5°С и снова добавляли несколько мг затравки HCl-NF1. Получали мутный раствор. К мутному раствору добавляли 20 мл диэтилового эфира и наблюдали образование тонкой суспензии. Дальнейшее добавление 20 мл диэтилового эфира привело к образованию желтого тестообразного остатка на стеклянной поверхности. Затем быстро добавляли 45 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение ночи. Желтый липкий остаток соскребали в раствор шпателем и быстро добавили 10 мл диэтилового эфира. Баню нагревали до 40°С, и липкий остаток перемешивали в течение 20 мин. Затем партию охлаждали с 40°С до 5°С в течение 1 ч. и добавляли еще 5 мл диэтилового эфира при 25°С. Был получен мелкодисперсный белый кристаллизат. Разделение твердой и жидкой фаз осуществляли центрифугированием с использованием ПЭ пробирок для центрифуги. Полученный порошок сушили в течение прибл. 2 ч. при КТ в потоке азота.

[00378] б) Форма гидрохлоридной соли HCl-NF2:

[00379] Прибл. 20 мг свободного основания и 45 мкл хлористоводородной кислоты (32%, разбавленной 1: 10 в ацетоне) растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 0,4 мл этанола и прозрачный раствор был получен при 50°С который охлаждали до 5°С в течение 16 ч. Кристаллизации не произошло. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. Был получен белый остаток, который разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00380] в) Форма гидрохлоридной соли HCl-NF3:

[00381] Прибл. 25 мг свободного основания и 56 мкл хлористоводородной кислоты (32%, разбавленной 1:10 в ацетоне) растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. К раствору по каплям добавляли 250 мкл диэтилового эфира, и он становился мутным. Добавляли несколько мг затравки формы HCl-NF1 и еще 250 мкл диэтилового эфира. Через несколько минут получали белый остаток, и смесь перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию разделяли на твердую и жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00382] г) Форма гидробромидной соли HBr-NF1:

[00383] Прибл. 51 мг свободного основания и 133 мкл бромистоводородной кислоты (48%, разбавленной 1:10 в ацетоне) растворяли в 2 мл ацетона при КТ. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 1 мл этанола и получали прозрачный раствор. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. И снова получали стекловидный остаток. К раствору со стекловидным остатком добавляли несколько мг затравки бромистоводородной соли формы HBr-NF2. В течение одной минуты кристаллизовался белый порошок. К суспензии добавляли 1 мл диэтилового эфира и ее разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00384] д) Форма гидробромидной соли HBr-NF2:

[00385] Прибл. 20 мг свободного основания и 50 мкл бромистоводородной кислоты (48%, растворенной 1: 10 в ацетоне) растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 0,4 мл этанола, и прозрачный раствор был получен при 50°С, который охлаждали до 5°С в течение 16 ч. Кристаллизации не произошло. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. Был получен белый остаток, который разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00386] е) Форма оксалатной соли оксалат-NF1:

[00387] i) Эксперимент из ацетона и последующая кристаллизация полученного аморфного материала из этанола:

[00388] Прибл. 19 мг свободного основания растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ и к раствору добавляли прибл. 5 мг щавелевой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 0,4 мл этанола, и при 50°С был получен прозрачный раствор, который охлаждали до 5°С в течение 16 ч. Кристаллизации не произошло. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. Был получен белый остаток, который разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00389] ii) Эксперимент непосредственно из ацетона путем осаждения антирастворителем:

[00390] Прибл. 989 мг свободного основания полностью растворяли в 15 мл ацетона в условиях кипячения с обратным холодильником в 250 мл круглодонной колбе над водяной баней на нагревательной плите. При добавлении 202 мг щавелевой кислоты, растворенной в 1 мл ацетона, самопроизвольного осаждения не наблюдали. Добавляли несколько мг затравки оксалат-NF1 и получали мутный раствор. Температуру водяной бани устанавливали на 60°С и добавляли несколько мг затравки формы оксалат-NF1. Температуру водяной бани снизили до 40°С и наблюдали прозрачный раствор, содержащий мелкие белые частицы. При температуре 5°С (водяная баня) был получен прозрачный раствор с мелкими белыми частицами и темными комками. К раствору 25 мл по каплям добавляли 25 мл диэтилового эфира, и во время добавления в растворе наблюдалось локальное выпадение белого осадка, затем мутный раствор и, наконец, липкий желтый остаток на стеклянной стенке. После быстрого введения дополнительных 100 мл диэтилового эфира был получен белый мутный раствор и липкий желтый остаток на стенках. К суспензии добавляли дополнительно несколько мг затравки формы оксалат-NF1 и 10 мл диэтилового эфира, и нагревали до КТ. Полученную белую суспензию снова охлаждали до 5°С. При этой температуре разделение твердой и жидкой фаз проводили центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги. Полученный порошок сушили в течение прибл. 2 ч. при КТ в потоке азота.

[00391] ж) Форма малеатной соли малеат-NF1:

[00392] i) Эксперимент из ТГФ/воды и последующая кристаллизация полученного аморфного вещества из 2-пропанола:

[00393] Прибл. 21 мг свободного основания растворяли в смеси из 500 мкл ТГФ+1 мл воды при 50°С и к раствору добавляли прибл. 6 мг малеиновой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Раствор охлаждали до 5°С и кристаллизации не произошло. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. Остаток растворяли в 2-пропаноле при 50°С и снова охлаждали до 5°С. Кристаллизации не произошло, и флакон помещали в холодильник. Через несколько дней был получен белый остаток, который разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00394] ii) Эксперимент непосредственно из толуола путем кристаллизации с охлаждением:

[00395] Прибл. 19 мг свободного основания растворяли в 1 мл толуола при 80°С и к раствору добавляли прибл. 5 мг малеиновой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Раствор охлаждали до 5°С. Путем центрифугирования с использованием ПЭ пробирки для центрифуги выполняли разделение твердой/жидкой фазы с получением порошка белого цвета.

[00396] ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 8.16 (s, 1Н), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 4H), 6.80 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.40 - 6.21 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.66 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (dd, J=20.6, 6.4 Гц, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H)

[00397] з) Форма малеатной соли малеат-NF2:

[00398] Прибл. 19 мг свободного основания растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ и к раствору добавляли прибл. 5 мг малеиновой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 0,4 мл этанола, и прозрачный раствор был получен при 50°С, который охлаждали до 5°С в течение 16 ч. Кристаллизации не произошло. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. Был получен белый остаток, который разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00399] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 8.14 - 8.10 (m, 1Н), 7.45 7.41 (m, 2Н), 7.27 - 7.24 (m, 2Н), 7.21 - 7.16 (m, 1Н), 7.16 - 7.09 (m, 4Н), 6.80 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.10 (s, 2Н), 6.11 - 6.07 (m, 1Н), 6.30 - 5.76 (m, 2Н), 5.66 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.23 - 4.16 (m, 1Н), 3.94 - 3.86 (m, 1Н), 3.60 (dd, J=20.7, 6.5 Гц, 2Н), 3.46 - 3.37 (m, 1Н), 2.93 - 2.85 (m, 1Н), 1.75 - 1.67 (m, 2Н), 1.67 - 1.46 (m, 2Н)

[00400] i) форма фумаратной соли фумарат-NF1:

[00401] Прибл. 6 мг фумарата-NF2 отвешивали в 40 мкл алюминиевый тигель и нагревали в ДСК печи до прибл. 130°С для десольватации. Цикл ДСК был получен на Mettler-Toledo ДСК 821е со скоростью нагрева 5 K/мин, с использованием продувочного газа азота при 50 мл/мин.

[00402] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.20 -7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.5 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 2H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.58 (dd, J=21.0, 6.5 Гц, 2H), 3.40 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 1.74 -1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H)

[00403] и) форма фумаратной соли фумарат-NF2:

[00404] Прибл. 20 мг свободного основания растворяли в 1 мл толуола при 80°С и к раствору добавляли прибл. 5 мг фумаровой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Раствор охлаждали до 5°С. Путем центрифугирования с использованием ПЭ пробирки для центрифуги выполняли разделение твердой/жидкой фазы с получением порошка белого цвета.

[00405] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 5H), 6.79 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.60 - 5.51 (m, 2H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H)

[00406] к) Форма фумаратной соли фумарат-NF3:

[00407] Прибл. 20 мг свободного основания растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ и к раствору добавляли прибл. 5 мг фумаровой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток и фракцию грязно-белого порошка. Грязно-белый порошок экстрагировали после разделения твердой и жидкой фаз центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00408] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.62 (s, 2Н), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.58 - 5.54 (m, 2H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H)

[00409] л) Форма фумаратной соли фумарат-NF4:

[00410] К раствору добавляли прибл. 50 мг свободного основания растворяли в 2,5 мл 2-пропанола при КТ и прибл. 13 мг фумаровой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. Добавляли 2-пропанол и получали суспензию. Ее разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00411] м) форма фумаратной соли фумарат-NF5 (смесь с фумарат-NF1):

[00412] Прозрачный маточный раствор фумаратной соли из эксперимента по кристаллизации в 2-пропаноле с исходным составом прибл. 20 мг свободного основания, 5 мг фумаровой кислоты и 1 мл 2-пропанола, выпаривали при КТ. Получали стекловидный остаток и фракцию белых кристаллов. Белые кристаллы были извлечены для анализа.

[00413] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 7.96 (s, 1Н), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 6.80 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.09 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.60 - 5.53 (m, 2H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.58 (dd, J=21.0, 6.4 Гц, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.75 -1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H)

[00414] н) Форма мезилатной соли мезилат-NF1:

[00415] Прибл. 20 мг свободного основания растворяли в 0,8 мл ацетона при КТ и прибл. К раствору добавляли 3 мкл метансульфоновой кислоты. Самопроизвольного осаждения не наблюдали. Флакон был открыт и помещен в вытяжной шкаф для испарения растворителя. Получали стекловидный остаток. К остатку добавляли 0,4 мл этанола, и при 50°С был получен прозрачный раствор, который охлаждали до 5°С в течение 16 ч. Кристаллизации не произошло. Флакон с прозрачным раствором помещали открытым в закрытый большой флакон с диэтиловым эфиром на дне в качестве резервуара для антирастворителя для процессов диффузии пара. Был получен белый остаток, который разделяли на твердую/жидкую фазы центрифугированием с использованием ПЭ пробирки для центрифуги.

[00416] ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 8.30 (s, 1Н), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.92 - 6.69 (m, 2H), 6.81 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.10 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.67 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H)

Пример 6: Данные растворимости форм свободного основания

[00417] Данные термодинамической растворимости при 37°С форм свободного основания А1 и А2

[00418] Приблизительно 10-20 мг 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фтор-пиперидин-1-ил)-пропенона отвешивали в 4 мл стеклянную пробирку. Добавляли 1 мл среды FaSSIF (рН 6,5) или USP фосфатном буфере рН 7.4 и суспензию встряхивали в течение 24 ч. при 450 об./мин. при 37°С. Через 1 ч., 6 ч. и через 24 ч. флаконы проверяли на наличие нерастворенного соединения и измеряли рН. При необходимости, уровень рН устанавливали через 1 ч. и 6 ч. Разделение твердой и жидкой фаз проводили с использованием 1 мл шприца и 0,2 мкм шприцевого фильтра. Прозрачный фильтрат анализировали с помощью ВЭЖХ после подходящего разбавления для измерения количества растворенного API.

[00419] Ниже приведены результаты термодинамических определений растворимости.

Пример 7: Данные о мини-растворении новых солевых форм по сравнению с исходными

[00420] Приблизительно 10-20 мг 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фтор-пиперидин-1-ил)-пропенона отвешивали в стеклянные флаконы. Добавляли 7 мл среды FaSSIF (рН 6,5, предварительно нагретой до 37°С) и суспензию встряхивали при 450 об./мин. при 37°С. Через 30 мин., 60 мин. и 120 мин. отбирали 1 мл суспензии и фильтровали через 0,2 мкм шприцевой фильтр. Прозрачный фильтрат анализировали с помощью ВЭЖХ после подходящего разбавления для измерения количества растворенного API.

[00421] Ниже приведены результаты мини-исследований растворения.

[00422] Хотя в настоящей заявке описан ряд вариантов осуществления этого изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены, чтобы обеспечить другие варианты осуществления, в которых используют соединения и способы этого изобретения. Следовательно, следует понимать, что объем притязаний настоящего изобретения должен быть определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.

Изобретение относится к способу получения кристаллической безводной твердой формы соединения 1, которая представляет собой форму А1, характеризующуюся четырьмя или более 2θ пиками РПД при 17.1±0.2°, 17.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.0±0.2° и 21.1±0.2°, который включает растворение соединения 1 в органическом растворителе между примерно 20 и 75°С. Растворителями являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, толуол или пиридин, 1-бутанол, изо-бутанол, N,N-диметилформамид, орто-ксилол, пара-ксилол или их смесь, при растворении соединения 1 при 50°С. Технический результат – кристаллическая форма 1-(4-{[6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фтор-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1), обладающая хорошей кристалличностью, легкой гигроскопичностью, высокой термической стабильностью. 5 з.п. ф-лы, 57 ил., 7 пр.

1. Способ получения кристаллической безводной твердой формы соединения 1

которая представляет собой форму А1, характеризующуюся четырьмя или более 2θ пиками РПД при 17.1±0.2°, 17.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.0±0.2° и 21.1±0.2°, который включает растворение соединения 1 в органическом растворителе между примерно 20 и 75°С.

2. Способ по п. 1, где растворителем является этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, толуол, или пиридин, или их смесь.

3. Способ по п. 1, где растворителем является этанол, 1-пропанол, 1-бутанол, изо-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, толуол, орто-ксилол, пара-ксилол, или пиридин, или их смесь.

4. Способ по п. 1, где растворитель представляет собой этанол, 2-пропанол, ацетон, метилизобутилкетон, этилацетат, ацетонитрил, или толуол, или их смесь.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где соединение 1 растворяют в органическом растворителе примерно при 25°С.

6. Способ по любому из пп. 1-4, где соединение 1 растворяют в органическом растворителе примерно при 50°С.