КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 6-(1Н-ИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)-2-ФЕНИЛХИНАЗОЛИНА И ЕГО СОЛЕЙ Российский патент 2015 года по МПК C07D403/04 A61K31/517 A61P29/00 A61P25/24 

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, CR4056, его фармацевтически приемлемым солям и сольватам и также способам его получения. 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин является новым, сильнодействующим анальгезирующим, противовоспалительным и антидепрессивным агентом. Таким образом, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим составам кристаллических форм CR4056, соответствующих его солей и сольватов, их получению и применению этих фармацевтических форм в лечении хронической или острой боли, при лечении патологий воспалительной природы и лечении депрессии.

Введение

Авторы изобретения ранее описали в заявке на патент WO 2008/014822 (Получение производных 6-(1Н-имидазо)хиназолина и -хинолина в качестве анальгезирующих средств и противовоспалительных агентов) группу производных 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-арилхиназолина с сильной анальгезирующей и противовоспалительной активностью, при условии, что они являются оптимальными фармакологическими агентами для лечения воспалительных патологий, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, патологий воспалительной природы дыхательного пути, кожных патологий, таких как красная волчанка, экзема и псориаз, а также воспалительных патологий желудочно-кишечного тракта, таких как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и послеоперационные воспалительные осложнения.

Кроме того, вследствие их сильного анальгезирующего действия, эти соединения можно применять при лечении острой и хронической боли, такой как послеоперационная и посттравматическая боль, мышечная боль, включающая фибромиалгию, невропатическую боль и боль, связанную с раком.

В предыдущей заявке на патент РСТ/ЕР 2008/057908 от 20 июня 2008 г. (Производные 6-(1Н-имидазо)хиназолина и -хинолина, новые ингибиторы МАО-А и лиганды рецептора имидазолина) описана такая же группа производных 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-арилхиназолинов со значительной антидепрессивной активностью, которая при сочетании с анальгезирующей активностью, описанной выше, обеспечивает эти продукты подходящим фармакологическим профилем, поскольку депрессия является заметным (существенным) побочным действием при хронических патологиях, обсуждаемых выше.

Оказывается, что среди указанных выше производных 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-арилхиназолина 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, CR4056, обеспечен значительным общим фармакологическим профилем.

Физико-химические характеристики фармацевтически активных компонентов (ингредиентов) (API) в твердом состоянии имеют фундаментальное значение при разработке лекарственного продукта, поскольку они могут оказывать влияние на биологическую доступность, стабильность и способность к обработке как активного компонента, так и соответствующих фармацевтических форм.

Известно, что во многих случаях этот активный компонент может существовать в твердом состоянии в кристаллических и аморфных формах и что в случае кристаллической формы возможны различные сольваты и полиморфы.

Полиморфизм состоит в способности вещества кристаллизоваться в более чем одной форме, причем каждая форма характеризуется различным расположением молекул в кристаллической решетке, тогда как способность образовывать сольваты состоит в возможности включения в определенные положения и согласно определенной стехиометрии молекул воды или растворителя в кристаллическую решетку.

Полиморфизм, таким образом, истолковывается в контексте так, как он описан в ICH Q6A (International Conference on Harmonisation, Topic Q6A, May 2000), и поэтому термин “кристаллическая форма API” означает в контексте конкретную форму твердого состояния, которая является либо полиморфом, либо сольватом. Различные полиморфы и сольваты могут иметь различные растворимости, различные стабильности, различные гигроскопичности и различные механические свойства, например фильтруемость и сыпучесть.

В то время как характеристики растворимости могут быть важными для биологической доступности лекарственного продукта, другие физико-химические и механические характеристики являются важными при определении стабильности и способности к обработке как активного компонента, так и фармацевтической формы и поэтому могут оказывать значительное влияние на качество и стоимость продукта. В зависимости от типа терапевтического применения, пути введения, а также препарата может быть необходимо обеспечить один и тот же активный ингредиент с различными физико-химическими характеристиками, так чтобы придать ему подходящую адаптивность для различных требований составов.

Полиморфизм может быть поэтому благоприятной возможностью для удовлетворения этих требований. Например, в случае пероральных составов или парентеральных составов с немедленным высвобождением растворимость активного ингредиента может быть фундаментальной для определения эффективности лечения или даже возможности применения этого пути введения. 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, CR4056, обнаружил неожиданную способность кристаллизоваться в виде свободного основания в различных кристаллических формах, включающих сольваты и полиморфы, которые, если адекватно не регулируются, могут препятствовать совместимости физико-химических свойств активного ингредиента, создавая обсуждаемые выше проблемы. В частности, кристаллизация продукта согласно способам, указанным в WO 2008/014822 и в PCT/EP 2008/057908, может образовывать смеси полиморфов и сольватов.

Поглощение перорально введенного лекарственного средства определяется двумя фундаментальными факторами, проницаемостью, то есть способностью диффундировать через желудочно-кишечную стенку, и растворимостью, то есть способностью растворяться в желудочно-кишечной жидкости.

Для учета этих двух факторов вводили классификацию лекарственных продуктов, известную как BCS (Biopharmaceutical Classification System) (GL Amidon et al., Pharm. Res. 1995, 12: 413-419). Поскольку 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин обладает хорошей проницаемостью и низкой растворимостью, его относят к классу II (высокая проницаемость, низкая растворимость) системы BCS. Для лекарственных продуктов этого класса растворимость является фундаментальной при определении их поглощения. Получение фармацевтически приемлемых солей обычно представляет собой способ повышения растворимости слабо растворимых продуктов, и в случае продуктов, обладающих хорошей проницаемостью, является подходящим способом повышения их биологической доступности.

Однако не всегда возможно получить соли, обладающие подходящими свойствами, такими как растворимость, стабильность и способность к обработке. Поскольку даже соли органических соединений могут образовывать полиморфы и сольваты, иногда можно идентифицировать подходящую кристаллическую форму соли или сольвата, имеющего указанные свойства, которые могут позволить подходящим образом применять их для получения фармацевтических составов, которые удовлетворяют рассматриваемой потребности. Например, стабильность кристаллической формы при различных условиях хранения, которая является необходимой во время цикла изготовления активного ингредиента и соответствующего фармацевтического состава, является важным условием для обеспечения качества, однородности и совместимости свойств лекарственного продукта.

Кроме того, во время цикла изготовления кристаллов исключение применения конкретных известных мер предосторожности против гигроскопичности или низкой стабильности кристаллической формы может в большинстве случаев значительно уменьшить стоимость производства. Стабильность кристаллической формы к механическим воздействиям является важной для всех процессов, обычно применяемых в цикле изготовления фармацевтической композиции, например размалывания, которое необходимо для получения частиц подходящего размера как для требований технологии изготовления (сыпучесть), так и требований растворения, смешивания, которое необходимо для обеспечения однородности активного ингредиента в изготовленном продукте, и прессования, которое является необходимым для получения таблеток.

Идентификацию и характеризацию кристаллической формы часто можно проводить нетривиальным способом (Giron Danielle, Monitoring polymorphism of drugs, an on-going challenge - part 2. American Pharmaceutical Review (2008), 11(3), 86-90). Применение многочисленных дополнительных аналитических способов, например способов дифракции рентгеновских лучей, калориметрии и колебательной спектроскопии, делает возможным однозначную идентификацию и характеризацию в большинстве классов данной кристаллической формы.

Термогравиметрический анализ (ТГА), часто в комбинации с дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), является очень применимым для демонстрации присутствия гидратов или сольватов. ДСК является также способом, который часто является основным для обнаружения полиморфов и близких термических свойств. Среди способов колебательной спектроскопии инфракрасная спектроскопия (FT-IR) (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) часто делает возможным идентификацию полиморфов и, когда это является невозможным, Раман-спектроскопия может предоставить требуемую информацию.

В случае гидратов и для изучения гигроскопичности соединения способ DVS (дифференциальной паровой сорбции) является важным способом. Выбранным способом для характеризации кристаллической формы, независимо от того, является ли она полиморфом или сольватом, однако, является рентгеновская спектроскопия. Этот относительно простой способ, когда он является сущностью экспериментов порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), делает возможным однозначную идентификацию кристаллической формы и определение относительной степени кристалличности в большинстве случаев (Harry G. Brittain, X-ray powder diffraction of pharmaceutical materials, American Pharmaceutical Review 2002, 5(1), 74-76).

Хотя XRPD можно применять после подходящей калибровки, для определения чистоты полиморфной формы с очень высокой чувствительностью (Stephen R. Byrn, Regulatory aspects of X-ray powder diffraction, American Pharmaceutical Review 2005, 8(3), 55-59), при его обычном применении во время способа идентификации и характеризации полиморфов этот способ способен детектировать присутствие других кристаллических форм с чувствительностью обычно порядка 5-10%.

Лучшим способом идентификации и характеризации кристаллической формы является рентгеновская дифракционная спектроскопия монокристалла (SC-XR). Этот способ делает возможным идентификацию типа и размеров элементарной ячейки, характеризующих тип кристаллической формы, и поэтому является наиболее подходящим способом определения полиморфа или сольвата и, как в случае солей, для объяснения их однозначной стехиометрии, и для понимания их свойств.

Несмотря на тот факт, что были достигнуты значительные технологические успехи, основное ограничение этого способа все же лежит в возможности получения кристалла формы, подвергаемой анализу, подходящих размеров и с ограниченным числом нарушений структуры, но это не всегда является легко достижимым или даже возможным.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к твердому состоянию 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина как в виде свободного основания, так и в форме стабильной и фармацевтически приемлемой соли. Посредством подходящего применения различных кристаллических форм свободного основания и его солей, описываемых в контексте, можно не только гарантировать совместимость физико-химических свойств активного ингредиента, но также сделать возможным его введение в различных формах, таких как пероральные и парентеральные формы.

В частности, настоящее изобретение относится к твердому состоянию активного ингредиента, 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (I), CR4056, и более конкретно, кристаллическим формам свободного основания и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, а также способу получения этих полиморфов, солей и сольватов и применению указанных полиморфов и сольватов свободного основания или его солей или соответствующих сольватов для получения фармацевтических составов. Изобретение относится также к применению указанных фармацевтических составов для фармакологического лечения боли и патологий воспалительной природы, обсуждаемых ранее, этим соединением.

В частности, один аспект настоящего изобретения относится к полиморфам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина в виде не превращенного в соль основания и в несольватированной форме.

Более конкретно, этот аспект включает по существу чистые полиморфные кристаллические формы 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, которые можно получить воспроизводимым образом и которые обладают такими характеристиками биологической доступности, стабильности и гигроскопичности и механическими свойствами, чтобы их можно было применять для получения подходящих фармацевтических составов, которые могут удовлетворять нормам в отношении качества (ICH Q10, Pharmaceutical Quality System, June 2008).

Выражение “по существу чистая кристаллическая форма” означает в описании и в нижеследующем тексте кристаллическую форму, характеризующуюся XRPD, которая содержит самое большее только следы сигналов, относящихся к другим кристаллическим формам. Присутствие таких сигналов предпочтительно меньше, чем детектируемый предел системы (XRPD), или равно такому пределу, и поэтому в большинстве описанных в контексте случаев термин “по существу чистая форма” означает кристаллическую форму с чистотой не меньше, чем 90%.

- Кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄) (полиморф А свободного основания) характеризуется спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), показанным на фигуре 1 и содержащим основные пики, указанные в таблице 1.

Термин “основные пики” означает в описании и в нижеследующем тексте пики с относительной интенсивностью >5%. Описанную в контексте дифрактограмму XRPD получали облучением посредством Cu Kα и с применением XPERT-PRO для обработки данных.

Более конкретно, спектры порошковой дифракции, приведенные в контексте, получали с применением дифрактометра X'Pert PRO (PANalytical) и с применением следующих параметров для получения и обработки данных.

Анод: Cu (тип: керамическая дифракционная рентгеновская трубка, Long Line Focus, PW3373/00 Cu LFF)

Размер фокуса: 12 мм ×0,4 мм

Качество фокусирования: до COCIR spec.

Диаметр окна: 14 мм, толщина окна: 300 мкм

Фиксация генератора: 40 мА, 40 кВ

Длина волны:

Kα1=1,54060 Е

Kα2=1,54443 Е

Kβ=1,39225 Е

Отношение Kα1/Kα2: 0,50000

Kα=1,541874 Е

Kβ=1,392250 Е

Радиус прохождения падающего пучка (мм): 240,0

Гониометр стандартного разрешения PW3050/60 X'Pert PRO

Радиус гониометра: 240,00 мм (системы X'Pert PRO MPD)

Фокусное расстояние-щелевая расходимость: 91,00 мм

Вращение: 1°/сек

Начальное положение: 2θ°=3,0084

Конечное положение: 2θ°=39,9834

Размер шага: 2θ°=0,0170

Время шага сканирования (сек): 12,9218

Тип сканирования: непрерывный

Способ PSD: сканирование

Длина PSD: 2θ°=2,12

Сдвиг: 2θ°=0,000

Размер щелевой расходимости: 0,2393°

Длина образца: 10,00 мм

Плоскость дифракции на переднем крае кристалла 150 мм

Фильтр: никель (0,020 мм)

Название детектора: X'Celerator

Тип: детектор RTMS

PHD - нижний уровень (%): 39,5

PHD - верхний уровень (%): 80,0

Способ: сканирование

Активная длина (°): 2,122

Все другие дифрактограммы, описанные в настоящем изобретении, получали таким же способом.

Таблица 1 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 10,02 29,8 10,21 35,0 11,48 14,4 15,40 100 16,65 37,3 20,07 8,53 21,48 31,7 21,58 33,9 22,06 18,38 23,27 5,74 24,62 75,62 26,78 24,29 29,20 24,36 29,84 6,61

Данная кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (полиморф А свободного основания) характеризуется также дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), указанной на фигуре 2, которая показывает эндотермический эффект, соответствующий плавлению с началом при приблизительно 180°С.

Все спектры ДСК, указанные в контексте, получали при скорости сканирования 10°/мин.

Данная кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (полиморф А свободного основания) охарактеризована также ПФ-ИК-спектром (ATR), (ПФ-ИК-ATR: инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье по способу затухающего полного отражения), показанным на фигуре 3, на которой имеются характеристические частоты поглощения при 3086, 1587, 1155, 1169, 1185, 851 и 836 см^-1.

Кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄) (полиморф А свободного основания) является термодинамически более стабильной формой этого продукта; это очевидно при сравнении спектра ДСК формы А, фигура 2, со спектрами ДСК соответствующих полиморфов D и Е на фигурах 5 и 8 соответственно. Следует отметить, что форма А характеризуется более высокой точкой плавления (приблизительно 180°С), тогда как другие две формы плавятся при более низких температурах (приблизительно при 160°С и приблизительно при 162°С соответственно); кроме того, из спектров ДСК можно отметить, что теплота плавления других форм является более низкой, чем теплота плавления формы А, и что обе формы, D и Е, перекристаллизовываются в форму А. Более высокая стабильность формы А относительно форм D и Е также является очевидной на основании экспериментов, указанных в примерах 21 и 26. Кроме того, эксперимент в примере 3 явно показывает, что смесь форм можно превратить в более стабильную форму А.

При разработке перорального лекарственного продукта выбор подходящей кристаллической формы обычно является основным для оптимизации как свойств эффективности, так и способности к обработке активного ингредиента.

Форма А, хотя и не характеризуется оптимальной растворимостью при нейтральном значении рН, обнаруживает приемлемую растворимость при желудочном значении рН (пример 7) и приемлемую биологическую доступность (пример 8). Поскольку полиморф А является термодинамически более стабильным полиморфом, он имеет более высокую стабильность, как химическую, так и в отношении превращения в другие формы. Кроме того, этот полиморф является особенно стабильным в отношении механических воздействий (пример 6), не подвергаясь превращению в другие формы или образованию аморфного вещества, которое часто ухудшает свойства сыпучести и гигроскопичности продукта, что является нежелательным во время процесса получения состава. Таким образом, форма А является особенно желательной для получения фармацевтических составов 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, таких как таблетки и капсулы с немедленным высвобождением.

При разработке перорального лекарственного продукта безусловно существенным является тот факт, что активный ингредиент вводят в определенной и совместимой кристаллической форме (ICH, Q6A: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug substances and New Drug products, May 2000), так чтобы обеспечить совместимость биологической доступности, физико-химических и механических свойств, таких как сыпучесть и плотность, а также стабильность активного ингредиента, чтобы в результате обеспечить эти свойства лекарственного продукта.

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин проявил неожиданную склонность к кристаллизации в виде смесей полиморфных и гидратных форм, когда процесс кристаллизации не проводят согласно подходящим и определенным процедурам, таким образом образуя активный ингредиент, характеризующийся свойствами, которые отличались в качестве функции композиции полиморфов и гидратов. Это контрастировало с активным ингредиентом, обсуждаемым в контексте выше, и могло привести к значительным проблемам в способности к обработке и совместимости при получении лекарственного продукта.

Кристаллизация 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, описываемая в примерах 1, 2 и 3, делает возможным получение формы А с высокой чистотой и совместимостью. Кроме того, вследствие его термической стабильности способ сушки этого продукта требует меры незначительной предосторожности и поэтому является более легким и менее дорогим, чем способы сушки других описанных форм.

- Кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄) (полиморф D свободного основания) характеризуется спектром XRPD, показанным на фигуре 4 и содержащим основные пики, показанные в таблице 2.

Таблица 2 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 4,18 5,0 5,41 37,14 8,25 6,13 10,83 60,0 14,15 7,12 16,01 12,20 16,44 84,42 16,54 100 16,98 30,11 20,39 80,43 23,24 40,81 25,01 30,0 26,40 78,64 30,26 16,87

Данная кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (полиморф D свободного основания) характеризуется также спектром ДСК, показанным на фигуре 5, которая имеет эндотермический эффект, соответствующий плавлению с началом при приблизительно 160°С, экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации формы А, эндотермический эффект, соответствующий плавлению формы А с началом при приблизительно 180°С.

Данная кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (полиморф D свободного основания) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), показанным на фигуре 6, которая имеет характеристические поглощения при 3096, 1579, 1586, 1556 и 1247 см^-1.

Кристаллическая форма А не проявляет хорошую растворимость при значении рН, которое не является сильно кислотным. В некоторых случаях необходимо, чтобы абсорбция лекарственного продукта имела место в кишечнике, в котором рН является нейтральным или основным. Для достижения этого часто применяют энтеросолюбильные препараты. В некоторых случаях растворимость умеренно растворимого активного ингредиента можно увеличить аморфизацией активного ингредиента и диспергированием аморфного продукта в подходящих эксципиентах, которые не повышают смачиваемость и которые обладают диспергирующим и дезинтегрирующим действием. Особенно подходящими являются способы, в которых эта аморфизация имеет место посредством размалывания активного ингредиента с эксципиентами. Рассмотрение ее характеристик стабильности показывает, что полиморфная форма D, среди других форм 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, является формой, которая сама является лучшей для этого типа применения.

- Кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄) (полиморф Е свободного основания) характеризуется спектром XRPD, показанным на фигуре 7 и содержащим основные пики, показанные в таблице 3.

Таблица 3 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 4,18 12,87 8,28 59,59 10,97 13,69 11,90 15,24 13,11 11,49 14,50 91,14 16,04 100 17,69 43,42 19,42 20,59 20,77 38,83 22,84 7,75 23,87 9,03 24,92 5,94

Данная кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (полиморф Е свободного основания) характеризуется также спектром ДСК, показанным на фигуре 8, которая имеет эндотермический эффект, соответствующий плавлению с началом приблизительно при 162°С, экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации формы А, и эндотермический эффект, соответствующий плавлению формы А с началом при приблизительно 181°С.

Данная кристаллическая форма 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (полиморф D свободного основания) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), показанным на фигуре 9, которая имеет характеристические поглощения при 3122, 1577, 1338, 1174, 1146, 1071 и 1057 см^-1.

Кристаллическая форма А не проявляет хорошую растворимость при значении рН, которое не является сильно кислотным. В некоторых случаях необходимо, чтобы абсорбция лекарственного продукта имела место в кишечнике, в котором рН является нейтральным или основным. Кристаллическая форма Е при некислотном значении рН обладает растворимостью, которая в два раза больше, чем у формы А, является более стабильной, чем форма D, и поэтому является лучшим кандидатом для фармацевтических составов 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина в энтеросолюбильных капсулах.

Кроме того, форму Е вследствие ее более низкой кристалличности и пластичности можно применять при получении фармацевтических составов с медленным высвобождением и, как описано для формы D, при получении фармацевтических форм, в которых аморфизацию активного ингредиента и диспергирование аморфного продукта достигают размалыванием их с эксципиентами.

Полиморф Е можно постоянно получать с высокими выходами согласно способу, указанному в примере 25.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к полиморфам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина в виде не превращенного в соль основания и в сольватированной форме. Более конкретно, этот аспект содержит по существу чистые полиморфные кристаллические формы гидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, которые можно получить воспроизводимым способом и которые обладают характеристиками биологической доступности, стабильности и гигроскопичности и механическими свойствами, так что их можно применять для получения подходящих фармацевтических составов, как обсуждалось в контексте ранее.

- Кристаллическая форма моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·Н₂О) (форма В свободного основания) характеризуется спектром XRPD, показанным на фигуре 10 и содержащим основные пики, показанные в таблице 4.

Таблица 4 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 6,01 100 6,10 88,93 11,84 24,41 14,54 9,53 17,31 12,74 19,17 22,68 21,46 11,95 25,84 14,22 26,89 7,36 27,89 7,89

Данная кристаллическая форма моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В свободного основания) характеризуется также спектром ДСК, показанным на фигуре 11, которая имеет эндотермический эффект, соответствующий десольватизации в диапазоне при приблизительно 40-100°С, эндотермический эффект, соответствующий плавлению с началом при приблизительно 156°С, экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации формы А, и эндотермический эффект, соответствующий плавлению формы А с началом при приблизительно 178°С.

Данная кристаллическая форма моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В свободного основания) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), показанным на фигуре 12, которая имеет характеристические поглощения при 1327, 1310, 1174, 1146, 1103, 901 и 878 см^-1.

- Кристаллическая форма моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·Н₂О) (форма С свободного основания) характеризуется спектром XRPD, показанным на фигуре 13 и содержащим основные пики, показанные в таблице 5.

Таблица 5 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 7,75 100 11,87 19,4 14,21 25,46 17,14 32,23 19,24 12,77 20,08 6,48 25,23 10,71 25,68 26,06 27,61 8,24

Данная кристаллическая форма моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С свободного основания) характеризуется также спектром ДСК, показанным на фигуре 14, которая имеет эндотермический эффект, соответствующий десольватизации в диапазоне при приблизительно 30-80°С, эндотермический эффект, соответствующий плавлению с началом при приблизительно 163°С, экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации формы А, и эндотермический эффект, соответствующий плавлению формы А с началом плавления при приблизительно 179°С.

Данная кристаллическая форма моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С свободного основания) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), показанным на фигуре 15, которая имеет характеристические поглощения при 1566, 1520, 1323, 1175, 1146 и 1110 см^-1.

Хотя разработка гидратированных форм активных ингредиентов обычно не является предпочтительной по причинам стабильности, в случае 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина гидратированные формы, и в частности форма С, проявляют неожиданную стабильность в условиях окружающей среды и их можно получить с оптимальными выходами и примесями согласно способам, указанным в примерах 10-14 соответственно.

Хотя гидратированные формы 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина охарактеризованы растворимостями, аналогичными растворимостям полиморфов 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, смачиваемость гидратированных форм выше, чем смачиваемость полиморфов, и эти гидратированные формы поэтому являются применимыми при получении фармацевтических составов, которое не включают применение эксципиентов, пригодных для повышения смачиваемости активного ингредиента. Кроме того, поскольку обработка полиморфов 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина водой дает эти гидратированные формы, они являются применимыми во всех фармацевтических способах, включающих применение воды либо в процессе грануляции, либо в других операциях.

Спектры XRPD различных кристаллических форм, указанных для 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, включающих полиморфы и гидраты и относящихся к не превращенному в соль основанию, сравнивали на фигуре 16. Сравнение показывает, что даже в этом случае способ XRPD является по существу достаточным для идентификации этих форм, поскольку они всегда являются наиболее интенсивными пиками, и пики хорошо разделяются в различных формах, что является также гарантией подходящей чистоты, которую можно определить по спектрам XRPD индивидуальных форм.

Другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллическим формам солей, в безводной или сольватированной форме, 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, которые можно получить образованием соли с органическими или неорганическими кислотами. Более конкретно, этот аспект включает по существу чистые кристаллические формы солей 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, которые можно получить воспроизводимым способом и которые обладают совместимыми характеристиками биологической доступности, стабильности и гигроскопичности и механическими свойствами, так что их можно применять для получения подходящих фармацевтических составов, как описано в контексте ранее.

- Кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·2HCl·Н₂О) (форма А дигидрохлоридной соли) характеризуется спектром XRPD, показанным на фигуре 17 и содержащим основные пики, показанные в таблице 6.

Таблица 6 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 6,63 100 11,31 25,0 12,55 11,0 14,37 55,4 16,88 5,9 19,29 28,13 19,73 18,32 23,09 85,31 23,82 11,59 25,02 56,61 26,34 76,96 26,81 93,83 27,65 15,34 28,55 12,13 29,88 19,0 30,80 13,35 31,44 15,87 33,0 19,98 34,12 7,54 37,8 7,78

Данная кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А гидрохлоридной соли) характеризуется также спектром ДСК, показанным на фигуре 18, которая имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 144°С и второй эндотермический эффект с началом при приблизительно 226°С.

Данная кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А гидрохлоридной соли) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), показанным на фигуре 19.

Растворимость является основным фактором при определении поглощения лекарственного продукта, обладающего хорошей проницаемостью, такого как 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин. Вопреки тому факт, что основание проявляло приемлемую биологическую доступность, слабая растворимость обеспечивает хороший резерв для повышения биологической доступности. Обычно для этой цели применяют получение солей, но часто соли слабых оснований, таких как 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, являются нестабильными, гигроскопическими и имеют слабые механические свойства. В отличие от моногидрохлорида, который, как обнаружено, является гигроскопическим, что приводит к появлению проблем при его выделении, доказано, что моногидрат дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина является негигроскопическим (пример 32), термически стабильным при подходящих условиях хранения и сушки (пример 30), стабильным в отношении механических воздействий (пример 31) и хорошо растворимым и биологически доступным (примеры 33 и 34).

Эта соль поэтому является подходящей для получения фармацевтических составов в форме таблеток и капсул с немедленным высвобождением. Кроме того, эта соль является подходящей для фармацевтических составов активного ингредиента, таких как сиропы и парентеральные составы, для которых необходимо обеспечить хорошую растворимость активного ингредиента.

- Кристаллическая форма гидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·HCl) (форма В гидрохлоридной соли) характеризуется спектром XRPD, показанным на фигуре 20 и содержащим основные пики, показанные в таблице 7.

Таблица 7 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 4,72 16,90 9,36 17,64 10,37 45,43 14,69 100 18,34 9,33 20,76 30,54 21,87 7,18

Данная кристаллическая форма моногидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В гидрохлоридной соли) характеризуется также плавлением с разложением при приблизительно 240°С.

- Кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·0,5 С₄Н₆О₄) (форма А сукцинатной соли), характеризующаяся моноклинной системой с параметрами ячейки кристалла a=8,0152 (6) Å, b=5,9038 (4) Å, c=33,127 (3) Å, α: 90°, β=93,280° (8), γ=90°, V=1565,0 (2) ų, пространственной группой P21/c, спектром XRPD, указанным на фигуре 21 и содержащим основные пики, показанные в таблице 8. Трехмерная структура этой кристаллической формы, полученная посредством SC-XR, показана на фигуре 21а, и сравнение порошковой дифрактограммы, вычисленной на основе полученной структуры, и экспериментального спектра XRPD приводится на фигуре 21b.

Таблица 8 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 5,47 17,06 10,83 20,3 11,07 6,73 15,89 100 20,12 6,75 22,03 20,57 24,39 26,52 26,20 22,82 27,25 11,97 27,79 9,62 28,22 9,24 32,39 5,0

Данная кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А сукцинатной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 22, который имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 150°С и второй эндотермический эффект, соответствующий плавлению, с началом при приблизительно 183°С.

Данная кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А сукцинатной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 23.

- Кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₆О₄) (форма В сукцинатной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 24 и содержащим основные пики, показанные в таблице 9.

Таблица 9 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 5,05 51,45 5,23 75,59 10,10 34,36 10,26 45,36 11,26 7,86 17,10 100 17,61 8,31 22,03 22,41 24,27 16,46 24,94 6,81 25,66 20,75 27,20 7,83 28,36 8,22

Данная кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В сукцинатной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 25, который имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 108°С и второй эндотермический эффект, соответствующий плавлению, с началом при приблизительно 181°С.

Данная кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма B сукцинатной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 26.

- Кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С сукцинатной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 27 и содержащим основные пики, показанные в таблице 10.

Таблица 10 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 5,15 100 5,24 60,74 10,27 64,65 11,17 12,39 16,57 69,02 22,06 34,94 25,06 50,72 25,55 21,68 27,11 9,09

Данная кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С сукцинатной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 28, который имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 119°С и второй эндотермический эффект, соответствующий плавлению с началом при приблизительно 184°С.

Кристаллическая форма сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С сукцинатной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 29.

Хотя сукцинатная соль 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, в частности форма А, не является чрезмерно растворимой, она более растворима, чем соответствующее основание, и характеризуется также хорошей механической стабильностью вследствие отсутствия гигроскопичности, даже в более радикальных условиях. Данная соль в ее кристаллической форме А поэтому является применимой при получении фармацевтических составов, обладающих особой механической прочностью или избыточной стойкостью к влажности.

- Кристаллическая форма дигидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₆О₆·2Н₂О) (форма А тартратной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 31 и содержащим основные пики, показанные в таблице 11.

Таблица 11 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 3,53 46,04 6,94 12,81 7,25 11,60 9,81 9,39 10,52 13,32 14,97 17,18 15,94 19,56 16,63 100 19,59 31,14 20,39 30,03 21,02 18,00 23,19 9,05 24,92 17,28 25,54 33,40 26,37 33,21

Данная кристаллическая форма дигидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А тартратной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 32, который имеет эндотермический эффект в диапазоне приблизительно 60-95°С, экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации с началом при приблизительно 103°С, и второй эндотермический эффект, соответствующий плавлению с разложением с началом при приблизительно 190°С.

Данная кристаллическая форма дигидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А тартратной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 33.

- Кристаллическая форма тетрагидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₆О₆·4Н₂О) (форма В тартратной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 35 и содержащим основные пики, показанные в таблице 12.

Таблица 12 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 3,57 36,66 6,93 14,67 10,52 12,01 12,57 5,88 14,08 6,93 16,62 100 20,43 27,21 20,74 16,80 23,92 7,62 24,96 18,25 25,53 30,53 26,36 33,88 28,10 10,48

Данная кристаллическая форма тетрагидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В тартратной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 36, который имеет эндотермический эффект в диапазоне приблизительно 36-100°С с потерей четырех молекул Н₂О, экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации с пиком при приблизительно 114°С, и второй эндотермический эффект, соответствующий плавлению с разложением с началом при приблизительно 187°С.

Данная кристаллическая форма тетрагидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В тартратной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 37.

- Кристаллическая форма моногидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₆О₆·Н₂О) (форма С тартратной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 38 и содержащим основные пики, показанные в таблице 13.

Таблица 13 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 3,12 45,38 7,24 12,72 10,01 6,12 11,21 11,48 16,28 9,33 17,40 100 18,65 12,30 19,33 11,20 21,13 29,16 23,83 9,62 25,0 10,40 26,61 24,54 27,08 25,70

Данная кристаллическая форма моногидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С тартратной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 39, который имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 42°С, экзотермический эффект при приблизительно 130°С и второй эндотермический эффект с началом приблизительно при 180°С.

Кристаллическая форма моногидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С тартратной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 40.

- Кристаллическая форма (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₆О₆) (форма D тартратной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 41 и содержащим основные пики, показанные в таблице 14.

Таблица 14 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 9,60 32,56 9,98 54,23 11,47 9,46 12,44 13,89 17,37 33,24 18,75 50,07 18,99 33,90 19,21 100 19,56 30,16

Данная кристаллическая форма (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форма D, характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 42, который имеет эндотермический эффект, соответствующий плавлению с разложением с началом при приблизительно 189°С.

Данная кристаллическая форма (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форма D, характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 43.

Соль моногидрата тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А) не является гигроскопической (пример 45), является стабильной в отношении механических воздействий (пример 44) и имеет хорошую растворимость (пример 46) и оптимальную биологическую доступность (пример 47). Данную соль можно применять не только для пероральных составов, таких как капсулы и таблетки, поскольку она имеет подходящие характеристики растворимости, стабильности и способности к обработке, но вследствие ее хорошей растворимости ее можно также применять в парентеральных составах, поскольку рН ее растворов, даже очень концентрированных растворов, является значительно более физиологически совместимым, чем рН растворов соответствующего гидрохлорида или дигидрохлорида.

- Кристаллическая форма фумарата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·0,5С₄Н₄О₄) (форма А фумаратной соли) характеризуется моноклинной системой с параметрами ячейки кристалла a=10,7980 (8) Å, b=11,6643 (7) Å, c=13,0888 (11) Å, α: 90°, β=106,842° (8), γ=90°, V=1577,8 (2) ų, пространственной группой P21/c, спектром XRPD, указанным на фигуре 44 и содержащим основные пики, показанные в таблице 15.

Таблица 15 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 15,22 100 16,85 13,05 17,54 11,14 17,96 22,50 22,64 6,11 25,90 44,92 26,72 6,34

Трехмерная структура этой кристаллической формы, полученная посредством SC-XR, показана на фигуре 44а, и сравнение порошковой дифрактограммы, вычисленной на основе полученной структуры, и экспериментальной XRPD приводится на фигуре 44b.

Данная кристаллическая форма фумарата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А фумаратной соли) характеризуется также спектром ДСК (DSC), приведенным на фигуре 45, который имеет эндотермический эффект с началом приблизительно при 190°С, второй эндотермический эффект с началом приблизительно при 209°С и третий эндотермический эффект с началом приблизительно при 240°С (потеря массы, соответствующая этим эффектам, соответствует потере малеинового ангидрида, ТГА-ПФ-ИК).

Данная кристаллическая форма фумарата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А фумаратной соли) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), приведенным на фигуре 46.

- Кристаллическая форма малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₄О₄) (форма А малеатной соли) характеризуется триклинной системой с параметрами кристаллической ячейки a=8,9412 (5) Å, b=9,8081 (5) Å, c=10,5922 (6) Å, α: 90,517° (4), β=101,969° (5), γ=99,132° (4), V=896,34 (8) ų, пространственной группой P-1, спектром XRPD, указанным на фигуре 47 и содержащим основные пики, показанные в таблице 16. Трехмерная структура этой кристаллической формы, полученная посредством SC-XR, показана на фигуре 47а, и сравнение порошковой дифрактограммы, вычисленной на основе полученной структуры, и экспериментальной XRPD приводится на фигуре 47b.

Таблица 16 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 8,77 7,48 9,31 5,48 12,05 10,50 12,38 19,38 12,75 13,37 15,89 61,96 18,49 6,18 20,05 19,84 25,91 100 27,29 57,48

Данная кристаллическая форма малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А малеатной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 48, который имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 156°С, второй эндотермический эффект с началом при приблизительно 243°С (потеря массы, соответствующая этим эффектам, соответствует потере малеинового ангидрида, ТГА-ПФ-ИК).

Данная кристаллическая форма малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А малеатной соли) характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), приведенным на фигуре 49.

- Кристаллическая форма малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₄Н₄О₄·¹/₂Н₂О) (форма В малеатной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 50 и содержащим основные пики, показанные в таблице 17.

Таблица 17 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 8,77 7,48 9,31 5,48 12,05 10,50 12,38 19,38 12,75 13,37 15,89 61,96 18,49 6,18 20,05 19,84 25,91 100 27,29 57,48

Данная кристаллическая форма полугидрата малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В малеатной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 51, который имеет эндотермический эффект с пиком при приблизительно 83°С, эндотермический эффект с началом при приблизительно 153°С и эндотермический эффект с началом при приблизительно 228°С.

Данная кристаллическая форма полугидрата малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В малеатной соли) характеризуется также спектром ПФ-ИК (ATR), приведенным на фигуре 52.

Малеат 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, и в особенности его кристаллическая форма А, среди стабильных солей, полученных для этого продукта, является солью, которая, хотя и не обладает чрезмерной растворимостью (пример 58), проявляет лучшую биологическую доступность (пример 59). Кроме того, обнаружено, что форма А малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина является полностью негигроскопической (пример 57) и относительно стабильной в отношении механического воздействия (пример 56). Эта форма поэтому является вполне применимой для получения пероральных фармацевтических форм с немедленным высвобождением, таких как таблетки и капсулы, поскольку она имеет подходящие характеристики растворимости, стабильности и способности к обработке. Кроме того, вследствие ее хорошей растворимости ее можно также применять в инъецируемых препаратах, так как значение рН ее растворов, даже очень концентрированных растворов, является физиологически значительно более совместимым, чем значение рН соответствующего гидрохлорида или дигидрохлорида.

- Кристаллическая форма фосфата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·Н₂РО₄) (форма А фосфатной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 53 и содержащим основные пики, показанные в таблице 18.

Таблица 18 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 4,40 59,84 9,96 10,52 10,82 7,62 13,18 25,36 16,43 100 19,98 15,26 20,42 18,82 26,22 9,00

Данная кристаллическая форма фосфата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А фосфатной соли) характеризуется также точкой плавления 242-246°С.

- Кристаллическая форма оксалата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C₁₇H₁₂N₄·С₂Н₂О₄) (форма А оксалатной соли) характеризуется спектром XRPD, указанным на фигуре 54 и содержащим основные пики, показанные в таблице 19.

Таблица 19 Угол дифракции (2θ°) Относительная интенсивность (%) 4,26 39,40 8,50 11,09 9,91 10,85 16,45 100 16,60 68,72 19,27 13,10 24,90 32,66

Данная кристаллическая форма оксалата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А оксалатной соли) характеризуется также спектром ДСК, приведенным на фигуре 55, который имеет эндотермический эффект с началом при приблизительно 229°С.

Кристаллическая форма оксалата (форма А оксалатной соли) 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина характеризуется также ПФ-ИК-спектром (ATR), приведенным на фигуре 56.

Репрезентативные примеры получения соединений изобретения и определения их свойств указываются в контексте ниже.

Пример 1: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), полиморфа А (способ А)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин (2,7 г) суспендируют в ацетонитриле (300 мл), суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником, смесь фильтруют, пока она горячая, фильтрат охлаждают до 40°С, приблизительно половину растворителя отгоняют при низком вакууме и медленно добавляют этилацетат (150 мл). Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, ее перемешивают при такой температуре в течение 3 часов, фильтруют и сушат при 50°С и 3333,05 Па (25 мм Hg) в течение 6 часов. Получают 2,1 г (78%) охро-желтого продукта, KF<0,5%, XRPD: полиморф А, т. пл. 180,4°С (ДСК), ТГА: не наблюдают потерю массы в диапазоне 40-180°С. Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄: C 74,98, Н 4,44, N 20,57; найдено: C 74,82, Н 4,41, N 20,68. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 9,72 (с, 1H), 8,39-8,63 (м, 5H), 8,23 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 7,23 (с, 1H). Полиморф А можно аналогично получить из смеси диметилформамид(ДМФ)/этилацетат, ДМФ/ацетон, ДМФ/метилэтилкетон, дихлорметан(DCM)/этилацетат или DCM/ацетон.

Пример 2: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), полиморфа А (способ В)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 236 г, растворяют в 250 мл метанола при температуре кипения с обратным холодильником, горячий раствор фильтруют и при перемешивании добавляют к 1,5 л ацетона при 40°С-50°С и образовавшуюся суспензию концентрируют при 30°С-40°С при низком вакууме до приблизительно половины его объема и затем дают возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи при такой температуре. Смесь фильтруют и продукт промывают ацетоном и сушат при 50°С и 3333,05 Па (25 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 208 г (88%) охро-желтого продукта, KF<0,5%, XRPD: полиморф А. Полиморф А можно аналогично получить из смеси метанол/этилацетат.

Пример 3: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), полиморфа А (превращением других кристаллических форм в форму А)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин (2,6 г) растворяют в 250 мл DCM при температуре кипения с обратным холодильником, горячий раствор фильтруют и при перемешивании добавляют 1,5 л ацетона при 40°С-50°С, образовавшуюся суспензию концентрируют при 30°С-40°С при низком вакууме приблизительно до половины его объема и затем дают ей возможность охладиться до +5°С и перемешивают при такой температуре в течение одного часа. Смесь фильтруют и продукт промывают ацетоном и сушат при 40°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 8 часов. Получают 2,08 г (80%) охро-желтого продукта, XRPD: смесь полиморфов А+С. Полученную таким образом смесь суспендируют при комнатной температуре в 100 мл этилацетата и перемешивают при такой температуре в течение 3 дней, фильтруют и сушат при 40°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 8 часов. Получают 1,73 г (83%) охро-желтого продукта, KF<0,5%, XRPD: полиморф А. Способом, аналогичным описанному способу, двухкомпонентные или трехкомпонентные смеси кристаллических форм А, В, С, D, E можно превратить в полиморф А перемешиванием суспензии в одном из следующих растворителей: ацетонитриле, трет-бутилметиловом простом эфире (ТВМЕ), диэтиловом простом эфире, этилацетате, изопропилацетате, изопропиловом простом эфире, гексане. Перемешивание суспензии следует продолжать также в течение 7 дней в зависимости от применяемого растворителя и от состава подвергаемых превращению полиморфов.

Пример 4: стабильность формы А в суспензии

Полиморф А 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (150 мг) суспендировали в 5 мл растворителя и суспензию перемешивали при 25±5°С в течение 7 дней и затем фильтровали и фильтрат подвергали анализу XRPD.

Обнаружено, что форма А является стабильной при перемешивании в суспензии при комнатной температуре в следующих растворителях: DCM, пропаноле, этиловом простом эфире, трет-бутилметиловом простом эфире, ацетоне, этилацетате, изопропилацетате, толуоле, гексане.

Пример 5: термическая стабильность

Доказано, что полиморф А является стабильным при 40°С и RH (относительной влажности) 85% в течение по меньшей мере 5 дней и также стабильным при нагревании при 90°С в течение по меньшей мере 12 часов; фактически в любом случае не обнаружено образования других форм (XRPD) и присутствия никаких пиков, инородных полиморфу А.

Пример 6: стабильность формы А к механическому воздействию (размалыванию)

Полиморф А 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина подвергают размалыванию посредством мельницы Retsch MM 200 мил при 50 Гц в течение 5 мин и полученный таким образом продукт анализируют XRPD. Получали дифрактограмму формы А без какого-либо загрязнения другими кристаллическими формами и не детектировали в форме А никакого заметного образования аморфного вещества в процессе размалывания.

Пример 7: растворимость формы А

Образец полиморфа А 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (150 мг) перемешивают в растворе фосфатного буфера при рН 7,4 (8 мл) и 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением величины УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет меньше чем 0,1 мг/мл (0,02-0,06 мг/мл). Образец полиморфа А 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (250 мг) перемешивают в растворе фосфатного буфера при рН 2 (2 мл) и 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением величины УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 1,8 мг/мл.

Пример 8: биологическая доступность полиморфа А

Фармакокинетики полиморфа А 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина оценивали на крысах сравнением перорального введения (10 мг/кг, 0,5% гипромеллозы, 0,4% твина 80, 0,9% бензилового спирта, 0,9% хлорида натрия в дистиллированной воде) с внутривенным введением (5 мг/кг, ДМСО/твин 80/0,9% NaCl, 10:10:80), причем образцы крови собирали во время 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 и 720 мин. Образцы анализировали сочетанием ВЭЖХ-МС для определения содержания 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина с применением гидрохлорида дифенилгидрамина в качестве внутреннего стандарта. Измеренные фармакокинетические параметры суммируют в контексте ниже: отмечено, что, несмотря на тот факт, что полиморф при исследовании имеет низкую растворимость, биологическая доступность (F%) его является вполне приемлемой.

Параметры PK (фармакокинетики) для 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, полиморфа А Путь Т ¹/₂ (мин) V L/кг CL (L/кг/мин) F(%) IV 42,1 1,28 0,021 - OS 45,40 (T_max: 100 мин) 1,60 0,022 50,3

Пример 9: получение моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·Н ₂ О), форма В (способ А)

50 мг 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 4 мл изопропанола, суспензию нагревают при 70°С в течение нескольких минут и затем фильтруют и оставляют для медленного упаривания при комнатной температуре в состоянии покоя. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: форма В. ТГА: потеря массы 6,8% (теоретическая величина для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·Н₂О·6,2%). Данные анализа ТГА-ИК находятся в соответствии со спектром Н₂О для выделенных паров. Форму В можно получить аналогично из н-пропанола и из этанола.

Пример 10: получение моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·Н ₂ О), формы В (способ В)

2,5 г 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 200 мл изопропанола, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 минут и смесь затем фильтруют, пока она горячая, растворитель выпаривают при 75°С при низком вакууме до объема приблизительно 50-80 мл и образовавшуюся смесь затем охлаждают со слабым перемешиванием при +5°С в течение приблизительно 2 часов. Образованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают холодным изопропанолом и сушат при 40°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 2,2 г (88%) охра-желтого продукта, XRPD: форма В, KF: 6,5%, вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·Н₂О: C 70,33, Н 4,86, N 19,30; найдено: C 70,22, Н 4,91, N 19,25. ¹H ЯМР (ДМСО-d₄) 9,72 (с, 1H), 8,39-8,63 (м, 5H), 8,23 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 7,23 (с, 1H); форму В можно аналогично получить из н-пропанола, бутанола, трет-бутанола.

Пример 11: термическая стабильность

Форму В нагревают при 40°С и RH 85%, в течение 7 дней: отмечается появление сигналов формы Е на спектре XDPD. В эксперименте с переменной температурой (VT-XRPD) форма В при нагревании между 40°С и 180°С обнаруживает превращение в форму Е до достижения температуры 180°С. Превращение происходит без прохождения через плавление, но всегда является очень значительным в диапазоне 40-80°С и всегда по существу завершается при 120-130°С. После охлаждения до комнатной температуры таким образом образованный полиморф Е является стабильным.

Пример 12: растворимость формы В

Образец формы В 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (50 мг) перемешивают в растворе фосфатного буфера при рН 7,4 и 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют измерением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет приблизительно 0,1 мг/мл (0,08-0,12 мг/мл).

Пример 13: получение моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·Н ₂ О), формы С (способ А)

50 мг 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 2 мл метанола, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких минут и затем фильтруют и оставляют для медленного выпаривания при комнатной температуре в состоянии покоя. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: форма С, ТГА: потеря массы 6,32% (теоретическая величина для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·Н₂О·6,2%), данные анализа ТГА-ИК соответствуют ИК-спектру Н₂О для выделенных паров.

Пример 14: получение моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·Н ₂ О), формы С (способ В)

1,5 г 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 15 мл метанола, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минут, ее затем фильтруют и охлаждают при перемешивании до 0°С, при перемешивании добавляют 10 мл трет-бутилметилового простого эфира, перемешивание продолжают при 0°С в течение дополнительных 5 минут и продукт затем фильтруют и сушат при 40°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 1 г (68%) продукта в форме желтых кристаллов. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: форма С, KF: 6,4%, вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·Н₂О: C 70,33, Н 4,86, N 19,30; найдено: C 70,29, Н 4,88, N 19,31. ¹H ЯМР (ДМСО-d₄) 9,72 (с, 1H), 8,39-8,63 (м, 5H), 8,23 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 7,23 (с, 1H). Форму С получают аналогичным способом с применением этилового простого эфира или тетрагидрофурана в качестве антирастворителя.

Пример 15: получение моногидрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·Н ₂ О), формы С (способ С)

3 г 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 80 мл этанола, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут и затем фильтруют, пока она горячая, образовавшийся раствор добавляют при комнатной температуре к 80 мл воды при перемешивании, перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 мин и смесь затем фильтруют и сушат при 20°С и 1333,22 Па (10 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 2,3 г (75%) продукта в форме желтого порошка. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: форма С. Форму С аналогично получают осаждением продукта из смеси метанол/Н₂О.

Пример 16: стабильность формы С в суспензии

Полиморф С 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (150 мг) суспендируют в 5 мл растворителя и суспензию перемешивают при 25±5°С в течение 7 дней и затем фильтруют и фильтрат подвергают анализу XRPD, который показывает стабильность на основании совместимости спектра. Форма С является стабильной при перемешивании в суспензии при комнатной температуре в Н₂О, тогда как в следующих растворителях: этиловом простом эфире, диметиловом простом эфире, трет-бутиловом простом эфире, DCM, ацетоне, этилацетате, изопропилацетате она превращается в форму А. Формы А, В, D и Е превращаются в форму С при суспендировании с перемешиванием в Н₂О при 25+5°С в течение 7 дней.

Пример 17: термическая стабильность

Форму С нагревают при 40°С и RH 85% в течение 5 дней, эта форма является стабильной в указанных условиях, поскольку не отмечено появления других сигналов в спектре XRPD. Форма С, нагретая при 90°С в течение 3 часов, обнаруживает полное превращение в форму Е (XRPD). При охлаждении до комнатной температуры таким образом образованный полиморф Е становится стабильным.

Пример 18: растворимость формы С

Образец формы С 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (30 мг) перемешивают в растворе фосфатного буфера при рН 7,4 (2 мл) и 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет приблизительно 0,1 мг/мл (0,06-0,10 мг/мл).

Пример 19: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), полиморфа D (способ А)

50 мг 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 15 мл трет-бутилметилового простого эфира, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких минут и затем фильтруют и оставляют для медленного упаривания при комнатной температуре в состоянии покоя. Полученные кристаллы анализируют: XRPD: полиморф D, ТГА: не наблюдают потерю массы при диапазоне температур 40-180°С.

Пример 20: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), полиморфа D (способ В)

1,2 г 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 150 мл изопропилацетата, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником с перемешиванием в течение 30 минут и затем фильтруют, пока она горячая, и концентрируют при 70°С при низком вакууме. Когда объем достигает приблизительно 50 мл, дистилляцию прекращают и смесь перемешивают при 70-60°С в течение дополнительных 5 мин и затем фильтруют и сушат при 40°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 6 часов. Получают 560 мг (47%) продукта в форме бледно-желтых кристаллов. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: полиморф D. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 9,72 (с, 1H), 8,39-8,63 (м, 5H), 8,23 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 7,23 (с, 1H); проведением эксперимента аналогичным образом, но с охлаждением до +5°С и фильтрованием при такой температуре, получают смесь полиморфа D и формы С. Эта смесь кристаллических форм, суспендированная в сухом этиловом простом эфире и перемешанная при комнатной температуре в течение 6 дней, превращается в чистый полиморф D. Чистый полиморф D получают также проведением эксперимента, как описано выше, охлаждением до комнатной температуры на протяжении приблизительно двух часов и фильтрованием при комнатной температуре. Чистую форму D получают также проведением эксперимента, как описано выше, но с применением метилэтилкетона (МЕК) в качестве растворителя.

Пример 21: термическая стабильность

Форму D нагревают при 40°С и RH 85% в течение 7 дней, форма D является стабильной в этих условиях, поскольку не отмечают появления никаких других сигналов в спектре XRPD. Доказано, что форма D, нагретая при 90°С в течение 3 часов, является стабильной (XRPD). При дополнительном нагревании до 160°С форма D плавится и перекристаллизовывается в форму А (XRPD).

Пример 22: растворимость формы D

Образец формы D 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (50 мг) перемешивают в растворе фосфатного буфера при рН 7,4 (2 мл) и 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет приблизительно 0,1 мг/мл (0,04-0,06 мг/мл).

Пример 23: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), полиморфа Е (способ А)

50 мг 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 6 мл п-ксилола, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких минут и затем фильтруют и оставляют для медленного упаривания при комнатной температуре в состоянии покоя. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: полиморф Е. ТГА: не наблюдается потеря массы при диапазоне температуры 40-180°С.

Пример 24: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, полиморфа Е (способ В)

250 мг 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 20 мл DCM, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких минут и затем фильтруют и оставляют для медленного упаривания при комнатной температуре и низком вакууме. Полученные кристаллы анализируют. XRPD: полиморф Е.

Пример 25: получение 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, полиморфа Е (способ С)

1,5 г 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина суспендируют в 15 мл метанола, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минут, и затем фильтруют, пока она горячая, и медленно добавляют с перемешиванием к 150 мл п-ксилола, нагретого до 120°С, метанолу затем дают возможность выпариваться, смесь охлаждают при перемешивании до 50-60°С, объем уменьшают приблизительно до 100 мл с применением низкого вакуума, образовавшуюся смесь медленно перемешивают в течение дополнительных 30 минут, и затем фильтруют, и промывают ксилолом, и сушат при 60°С и 1333,22 Па (10 мм Hg) в течение 24 часов. Получают 1,4 г (98%) продукта в форме желтых кристаллов. Полученные кристаллы анализируют, XRPD: полиморф Е. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 9,72 (с, 1H), 8,39-8,63 (м, 5H), 8,23 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 7,23 (с, 1H). Обработкой аналогичным способом, но с применением толуола и п-ксилола, получают смесь полиморфов А+Е.

Пример 26: термическая стабильность

Форма Е, нагретая при 40°С и RH 85% в течение 7 дней, является стабильной в этих условиях, поскольку не отмечается никакого появления других сигналов спектра (XRPD). Доказано, что форма Е, нагретая при 90°С в течение 3 часов, является стабильной (XRPD). При дополнительном нагревании до 162-165°С форма Е плавится и перекристаллизовывается в форму А (XRPD).

Пример 27: растворимость формы Е

Образец формы Е 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (80 мг) перемешивают в растворе фосфатного буфера при рН 7,4 (3 мл) и 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет приблизительно 0,2 мг/мл (0,24-0,21 мг/мл).

Пример 28: получение моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А гидрохлоридной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль), суспендируют в 20 мл этанола, смесь нагревают до 60°С при перемешивании, добавляют 4,5 мл 1 н. хлористоводородной кислоты, смесь перемешивают в течение нескольких минут, концентрируют до половины ее объема и затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся суспензию перемешивают при +5°С на протяжении ночи, и смесь затем фильтруют, и продукт промывают ацетоном и сушат при 20°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 660 мг (97%) негигроскопических желтых кристаллов, форму А по данным XRPD. KF: 4,7%. ¹H ЯМР (d₆-ДМСО+D₂O) δ: 9,96 (д, 1H), 9,83 (м, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,5 (м, 1H), 8,30-7,92 (м, 3H), 7,60-7,25 (м, 5H). Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·2HCl·Н₂О: C 56,21, Н 4,44, N 15,42, Cl 19,52; найдено: C 56,18, Н 4,53, N 15,48, Cl 19,48. Форму А можно получить аналогичным способом из метанола, изопропанола, воды (10 мл/г) и смесей этанол/Н₂О или метанол/Н₂О или смесей метанола или этанола с ацетоном, диоксаном или тетрагидрофураном (ТГФ).

Пример 29: стабильность формы А в суспензии

Моногидрат дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форму А (60 мг), суспендируют в 1 мл растворителя и суспензию перемешивают при 25±5°С в течение 7 дней и затем фильтруют и фильтрат подвергают анализу XRPD. Форма А является стабильной при перемешивании в суспензии при комнатной температуре в течение нескольких дней в следующих растворителях: DCM, этиловый простой эфир, трет-бутилметиловый простой эфир, ацетон, этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, гексан.

Пример 30: термическая стабильность

Форма А является стабильной при 40°С и RH 85% в течение 7 дней; кроме того, она является стабильной при 90°С в течение нескольких часов. Фактически образование моногидрохлорида отмечают только после 36 часов и полное превращение в моногидрохлорид отмечают только спустя 48 часов при 90°С, что можно видеть на фигуре 19b (VT-XRPD).

Пример 31: стабильность формы А к механическому воздействию (размалыванию)

Форму А моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина подвергают размалыванию посредством мельницы Retsch MM 200 мил при 50 Гц в течение 5 мин и полученный таким образом продукт подвергают анализу XRPD. В спектре формы А не обнаруживают повышения количества присутствующего аморфного продукта относительно ссылочного примера, а также присутствия каких-либо инородных сигналов, приписываемых другим формам.

Пример 32: стабильность формы А к действию влаги

Образец формы А моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина подвергали анализу DVS (дифференциальная паровая сорбция). Образец, помещенный на микровесы, подвергают в камере с регулируемой влажностью при 25°С циклу гидратации (повышение влажности, красная линия) и дегидратации (снижение влажности, синяя линия). Изменение показано на фигуре 19с. Отмечается, что в диапазоне 30-80% относительной влажности (RH) продукт является не очень гигроскопическим, поскольку содержание воды остается приблизительно 5% (величина, соответствующая моногидрату).

Пример 33: растворимость формы А

Образец формы А моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (450 мг) перемешивают в водном 0,9% растворе NaCl (2 мл) при 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 138 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаружено, что скорость растворения составляет 2,17×10^-3 г/мин.

Пример 34: биологическая доступность формы А

Фармакокинетики моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, оценивали на крысах обработкой, как описано в примере 8. Измеренные фармакокинетические параметры суммированы ниже в контексте: отмечено, что рассматриваемая соль имеет оптимальную биологическую доступность (F%).

Параметры PK для формы А моногидрата дигидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина Путь введения Т ¹/₂ (мин) V L/кг CL (L/кг/мин F(%) IV 46,6 1,26 0,024 - OS 59,9 (T_max: 80 мин) 2,96 0,018 90,0

Пример 35: получение гидрохлорида 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (формы В гидрохлоридной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль), суспендируют в 20 мл ацетонитрила, смесь затем нагревают при 50°С при перемешивании в течение 10 мин, ее охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4 мл HCl-насыщенного изопропилового простого эфира, смесь перемешивают в течение нескольких минут, концентрируют досуха, остаток растворяют в 10 мл ацетонитрила с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов, и смесь затем фильтруют, и продукт промывают ацетоном и сушат при 20°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 730 мг (99%) гигроскопического продукта в форме желтых кристаллов, XRPD: форма В, KF: 1,2%. ¹H ЯМР (200 МГц, d₆-ДМСО+D₂O) δ: 9,96 (д, 1H), 9,83 (м, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,5 (м, 1H), 8,30-7,92 (м, 3H), 7,60-7,25 (м, 5H). Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄: C 66,13, Н 4,24, N 18,14, Cl 11,48; найдено: C 60,38, Н 4,48, N 17,98, Cl 11,26.

Пример 36: получение сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А сукцинатной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль), суспендируют в 40 мл этанола (EtOH), смесь нагревают до 60°С при перемешивании, добавляют 220 мг янтарной кислоты, смесь перемешивают в течение нескольких минут, медленно добавляют 20 мл этилацетата (EtOAc), смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся суспензию перемешивают при +25°С на протяжении ночи и затем фильтруют, промывают EtOAc и сушат при 25°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 8 часов. Получают 670 мг (95%) негигроскопических желтых кристаллов. KF<0,5, XRPD: форма А. Форму А можно получить аналогичным способом из метанола или изопропанола в виде смеси с ацетоном или изопропилацетатом. Кристалл для определения структуры ячейки (SC-XR) получают растворением 50 мг сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина в кипящем EtOH (2 мл) и затем выдерживанием раствора при комнатной температуре для получения нескольких кристаллов. Кристалл, применяемый для ручных измерений SC-XR, имеет приблизительно 0,4×0,4×0,02 мм. Обнаружено, что форма А является стабильной (совместимый спектр XRPD) при нагревании при 40°С и 85% RH в течение 7 дней и стабильной при нагревании при 90°С в течение по меньшей мере 12 часов. Определение SC-XR проводили при комнатной температуре с применением рефрактометра Oxford Xcalibur S radiation Мо-К, λ=0,71073 Е с графитным монохроматором и детектором Sapphire CCD.

Пример 37: стабильность формы А к механическому воздействию (размалыванию)

Форму А сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина подвергали размалыванию посредством мельницы Retsch MM 200 мил при 50 Гц в течение 5 мин и полученный таким образом продукт подвергали анализу XRPD. Полученная дифрактограмма показывает, что кристаллическая структура формы А не подвергается никаким изменениям и не обнаруживается присутствия в ней аморфного продукта.

Пример 38: стабильность формы А к действию влаги

Образец формы А сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина подвергали анализу DVS (как описано в примере 32). Изменение показано на фигуре 30. Указывается, что продукт не является полностью гигроскопическим и только приблизительно при 90% RH имеется существенная минимальная абсорбция воды.

Пример 39: растворимость формы А

Образец формы А сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина перемешивают в водном 0,9% растворе NaCl при 500 об/мин, чтобы получить суспензию, в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 0,6 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаружено, что скорость растворения составляет 3,53×10^-5 г/мин.

Пример 40: биологическая доступность формы А

Фармакокинетики сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, оценивали на крысах, как описано в примере 8, и измеренные фармакокинетические параметры суммированы ниже в контексте: отмечено, что несмотря на тот факт, что рассматриваемая соль не имеет оптимальной растворимости, биологическая доступность (F%) ее лучше, чем биологическая доступность свободного основания.

Параметры PK для формы А сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина Путь введения Т ¹/₂ (мин) V L/кг CL (L/кг/мин) F(%) IV 48,9 1,1 0,018 - OS 48,57 (T_max: 60 мин) 3,74 0,019 65,0

Пример 41: получение сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В сукцинатной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль), суспендируют в 40 мл EtOH, смесь затем нагревают при кипячении с обратным холодильником при перемешивании, добавляют 280 мг янтарной кислоты, смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 30 минут, добавляют диоксан (200 мл) при дистилляции растворителя (150 мл) и полученную таким образом суспензию охлаждают на ледяной бане, фильтруют, промывают диоксаном и сушат при 25°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 20 часов. Получают 580 мг (865%) негигроскопических желтых кристаллов, KF<0,5%, XRPD: форма В. Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·С₄Н₆О₄: C 64,61, Н 4,65, N 14,35; найдено: C 64,02, Н 4,67, N 14,44; H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 9,75 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,46 (д, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 2,40 (с, 4H). Форму В можно превратить в форму А нагреванием при 90°С.

Пример 42: получение сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С сукцинатной соли)

Форму А сукцината 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, 250 мг, растворяют в 40 мл н-пропанола и раствору дают возможность испаряться при комнатной температуре при низком вакууме, 166652,5 Па (50 мм Hg). Образовавшийся продукт, желтые кристаллы, не является гигроскопическим, и анализ XRPD показывает, что он является формой С. Аналогичный результат получают с применением EtOH вместо н-пропанола. Форма С является стабильной при нагревании до 90°С.

Пример 43: получение дигидрата (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А тартратной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль) суспендируют в 40 мл EtOH, суспензию нагревают для кипячения с обратным холодильником с перемешиванием, суспензию охлаждают до 50°С и добавляют 300 мг L-винной кислоты, смесь перемешивают в течение нескольких минут, медленно добавляют 20 мл МЕК, смеси затем дают возможность охладиться до комнатной температуры и образовавшуюся суспензию перемешивают при 0°С на протяжении ночи и затем фильтруют, промывают МЕК и сушат при 20°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 730 мг (96%) негигроскопических желтых кристаллов. XRPD: форма А. KF=8,25%. Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·С₄Н₆О₆: С 55,02, Н 4,84, N 12,22; найдено: C 54,78, Н 4,92, N 12,18. Форму А можно получить аналогичным способом из метанола или изопропанола или воды в виде смеси с ацетоном или диоксаном или ТГФ. Форма А, нагретая при 40°С и 70% RH в течение 7 дней, является стабильной, но образует аморфную форму, если ее нагревают при 90°С в течение 12 часов (XRPD).

Пример 44: стабильность формы А к механическому воздействию (размалыванию)

Дигидрат L-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форму А, подвергали размалыванию посредством мельницы Retsch MM 200 мил при 50 Гц в течение 5 мин и полученный таким образом продукт подвергали анализу XRPD. Полученная дифрактограмма показывает, что форма А не подвергается никаким изменениям кристаллической формы и обнаруживает слабое повышение содержания аморфного продукта.

Пример 45: стабильность формы А к действию влаги

Образец дигидрата L-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, подвергали анализу DVS. Изменение показано на фигуре 34. Показано, что продукт не является гигроскопическим в диапазоне 25-70% RH, тогда как он обнаруживает точку перегиба при 75% RH и становится очень гигроскопическим только при величинах больше чем 80% RH.

Пример 46: растворимость формы А

Образец дигидрата L-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форму А, перемешивают в водном 0,9% растворе NaCl при 500 об/мин, чтобы получить суспензию (85 мг в 8 мл), в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 2,5 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаружено, что скорость растворения составляет 1,04×10^-3 г/мин.

Пример 47: биологическая доступность формы А

Фармакокинетики дигидрата тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, оценивали на крысах, как описано в примере 8, и измеренные фармакокинетические параметры суммированы ниже в контексте: отмечено, что рассматриваемая соль имеет оптимальную биологическую доступность (F%).

Параметры PK для тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А Путь введения Т ¹/₂ (мин) V L/кг CL (L/кг/мин) F(%) IV 47,7 1,4 0,023 - OS 47,23 (T_max: 100 мин) 5,47 0,017 81,0

Пример 47: получение (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В тартратной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 50 мг (0,18 ммоль), суспендируют в 4 мл ацетонитрила, смесь затем нагревают при кипячении с обратным холодильником и добавляют 30 мг L-винной кислоты, суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение еще 30 мин, ее фильтруют и затем охлаждают до 0°С, и образовавшуюся суспензию перемешивают при 25°С в течение трех дней, и затем фильтруют и сушат при 20°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 30 мг продукта в форме желтых кристаллов, KF=14,67%, вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·С₄Н₆О₆·4Н₂О: С 51,01, Н 5,30, N 11,33, найдено: С 50,64, Н 5,41, N 11,28. XRPD: форма В. Форма В, нагретая при 40°С и 85% RH в течение 7 дней, является стабильной (XRPD), но образует аморфную форму при нагревании при 90°С в течение 12 часов.

Пример 48: получение (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма С тартратной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль) суспендируют в 40 мл изопропанола, смесь затем нагревают при кипячении с обратным холодильником, добавляют 300 мг L-винной кислоты, смесь перемешивают в течение нескольких минут, ее фильтруют, фильтрат нагревают до 50°С, растворитель выпаривают при низком вакууме до приблизительно 1/3 объема, остаток затем охлаждают до 0°С и перемешивают на протяжении ночи и затем фильтруют, промывают небольшим количеством изопропанола и сушат при 20°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 24 часов. Получают 120 мг продукта в форме желтых кристаллов, KF=5,2%. ТГ-ИК LOD 4,93%. ИК-спектр подтверждает потерю Н₂О. Анализ XRPD: форма С.

Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·С₄Н₆О₆·Н₂О: С 57,27, Н 4,58, N 12,72, найдено: С 57,16, Н 4,61, N 12,68.

Форма С, нагретая при 40°С и 85% RH в течение 7 дней, является стабильной (XRPD) и стабильной также при нагревании при 90°С в течение 12 дней.

Пример 49: получение (L)-тартрата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма D тартратной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль), растворяют в 50 мл нитрометана при кипячении с обратным холодильником с перемешиванием в потоке азота, добавляют 300 мг L-винной кислоты, смесь перемешивают в течение нескольких минут, ее фильтруют в атмосфере азота и фильтрат нагревают до 60°С, выпаривая растворитель при низком вакууме с перемешиванием и в потоке азота приблизительно до ¹/₂ объема, и затем дают возможность смеси охладиться до 0°С в атмосфере азота, перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем фильтруют и сушат при 30°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 24 часов. Получают 520 мг продукта в форме желтых кристаллов, KF<0,5%, вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·С₄Н₆О₆: С 59,71, Н 4,30, N 13,26, найдено: С 59,76, Н 4,34, N 13,22. XRPD: форма D. Форма D, нагретая при 40°С и 85% RH, в течение 7 дней дает XRPD, соответствующий форме А, и аморфный продукт при нагревании при 90°С в течение 12 часов.

Пример 50: получение фумарата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А фумаратной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 500 мг (1,8 ммоль), растворяют в 200 мл EtOH при 40°С с перемешиванием, и, когда раствор становится прозрачным, добавляют 220 мг фумаровой кислоты, и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 15 мин, и затем медленно концентрируют до точки осаждения при применении низкого вакуума.

Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем фильтруют. Полученный негигроскопический продукт сушат при 20°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 541 мг продукта, KF<0,5%, XRPD: форма А. Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·1/2С₄Н₄О₄: С 67,93, Н 4,24, N 16,25, найдено: С 67,53, Н 4,27, N 16,09; H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 9,71 (д, 1H), 8,59-8,56 (м, 3H), 8,49 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,95-7,57 (м, 3H), 6,61 (с, 1H). Кристалл для определения структуры ячейки (SC-XR) получали растворением 50 мг фумарата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина в кипящем EtOH (2 мл), раствор оставляют для стояния при комнатной температуре и получают несколько кристаллов. Кристалл, применяемый для SC-XR, имеет размеры приблизительно 0,3×0,2×0,2 мм. Доказано, что форма А является стабильной (XRPD) при нагревании при 40°С и 85% RH в течение 7 дней. Определение SC-XR проводили при комнатной температуре с применением рефрактометра Oxford Xcalibur S radiation Mo-K, λ=0,71073 Е, с графитным монохроматором и детектором Sapphire CCD.

Пример 51: Растворимость формы А

Образец формы А фумарата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина перемешивают в водном 9% растворе NaCl при 500 об/мин, чтобы получить суспензию (100 мг в 4 мл), в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 1,2 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаруживают, что скорость растворения составляет 2,67×10^-5 г/мин.

Пример 52: получение малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А малеатной соли), способ 1

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 2,7 г (0,01 моль), растворяют в 65 мл ацетона при кипячении с обратным холодильником с перемешиванием, добавляют горячий раствор 1,16 г (0,01 моль) малеиновой кислоты в ацетоне (13 мл), смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, и смесь затем фильтруют, и продукт промывают ацетоном и сушат при 60°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 2,68 г (69%) негигроскопического продукта, XRPD: форма А. KF<0,5%. Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·С₄Н₄О₄: С 64,94, Н 4,15, N 14,43, найдено: С 64,51, Н 4,20, N 14,45; H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 9,74 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,59-8,71 (м, 2H), 8,51 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,61-7,58 (м, 3H), 7,59 (с, 1H), 6,19 (с, 2H).

Пример 53: получение малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма А малеатной соли), способ 2

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 2,7 г (0,01 моль), растворяют в EtOH (75 мл) при кипячении с обратным холодильником с перемешиванием, затем добавляют 1,16 г (0,01 моль) малеиновой кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин, и затем предоставляют ей возможность охладиться до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем фильтруют, промывают небольшим количеством EtOH и сушат при 60°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 2,4 г (62%) негигроскопического продукта, XRPD: форма А. KF<0,5%. Форму А можно аналогично получить из метанола, изопропанола или ацетонитрила. Кристалл для определения структуры элементарной ячейки (SC-XR) получали аналогичным способом растворением 68 мг малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина в кипящем EtOH (4 мл) и смесь затем оставляли для медленного упаривания при комнатной температуре и атмосферном давлении, причем получают при этом несколько кристаллов. Кристалл, применяемый для SC-XR, имеет размеры приблизительно 0,2×0,08×0,08 мм.

Пример 54: получение малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (формы А малеатной соли), способ 3

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 5,44 г (0,021 моль), растворяют в смеси 1/1 изопропилацетат/изопропиловый спирт (75 мл) при кипячении с обратным холодильником с перемешиванием, добавляют 2,9 г (0,025 моль) малеиновой кислоты, смесь перемешивают в течение 15 мин, и затем предоставляют ей возможность охладиться до комнатной температуры, и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, и затем фильтруют, промывают изопропилацетатом и сушат при 60°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 5,5 г (77%) негигроскопического продукта, XRPD: форма А. KF<0,5%. Форму А можно аналогично получить из смесей этанола с этилацетатом или метилацетатом, или DCM, или ТГФ, или метилэтилкетоном, или диоксаном.

Пример 55: получение малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (формы А малеатной соли), способ 4

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 147 г (0,54 моль), растворяют в смеси ацетона (3,5 л) и метанола (350 мл) при кипячении с обратным холодильником, смесь фильтруют, пока она горячая, перемешивают при 30°С, добавляют 59,7 г (0,514 моль) малеиновой кислоты, образовавшуюся смесь растворяют в горячем ацетоне (300 мл), раствор перемешивают в течение 30 мин при 40°С, и затем предоставляют ему возможность охладиться до комнатной температуры, и образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, и затем фильтруют, промывают холодным ацетоном (200 мл) и сушат при 60°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 12 часов. Получают 180 г (98%) негигроскопического продукта, XRPD: форма А, KF<0,5%. Форма А, нагретая при 40°С и 70% RH в течение 7 дней, является стабильной (XRPD), как и при нагревании ее при 90°С в течение 12 часов.

Пример 56: стабильность формы А к механическому воздействию (размалыванию)

Малеат 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форму А, подвергали размалыванию посредством мельницы Retsch MM 200 мил при 50 Гц в течение 5 мин и полученный таким образом продукт подвергали анализу XRPD. Полученная дифрактограмма показывает, что кристаллическая структура формы А не подвергается никаким изменениям, но обнаруживает слабое повышение содержания аморфного продукта, который перекристаллизовывается в течение нескольких часов при стоянии.

Пример 57: стабильность формы А к действию влаги

Образец малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, подвергали анализу DVS. Изменение показано на фигуре 50. Отмечено, что продукт не является гигроскопическим в диапазоне 0-85% RH и аналогично не является очень гигроскопическим даже при величинах больше чем 85% RH.

Пример 58: растворимость формы А

Образец малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, форму А, перемешивают в водном 0,9% растворе NaCl при 500 об/мин, чтобы получить суспензию (150 мг в 4 мл), в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 7,9 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаружено, что скорость растворения составляет 1,45×10^-3 г/мин.

Пример 59: биологическая доступность формы А

Фармакокинетики малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, оценивали на крысах, как описано в примере 8. Измеренные фармакокинетические параметры суммированы ниже в контексте: отмечено, что рассматриваемая соль имеет оптимальную биологическая доступность (F%).

Параметры PK для малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А Путь введения Т ¹/₂ (мин) V L/кг CL (L/кг/мин) F(%) IN 45,6 1,3 0,022 - OS 44,97 (T_max: 60 мин) 1,90 0,016 100

Пример 60: получение малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А/В

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 136 г (0,5 моль), растворяют в смеси изопропанола (15 мл) и воды (0,5 мл) при кипячении с обратным холодильником с перемешиванием при 50°С, добавляют 60 мг (0,5 ммоль) малеиновой кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин при 40°С, и затем охлаждают до 0°С, и образовавшуюся суспензию перемешивают при 0°С несколько минут, фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат при 30°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 5 часов. Получают 120 мг продукта, XRPD: форма А + форма В, как на фигуре 51.

Пример 61: получение малеата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина (форма В малеатной соли)

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 136 г (0,5 моль), растворяют в смеси изопропанола (15 мл) и воды (0,5 мл) при кипячении с обратным холодильником, добавляют 60 мг (0,5 ммоль) малеиновой кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин при 40°С, и затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры, и оставляют для стояния в течение 3 дней при предоставлении раствору возможности медленно упариваться, и образовавшееся вещество фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат при 30°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 5 часов. Получают 180 мг продукта, XRPD: форма В, KF: 2,03%. Форма В, нагретая при 40°С и RH 85% в течение 7 дней, частично превращается в форму А (XRPD). Форма В, нагретая при 90°С в течение 12 часов, превращается в форму А.

Пример 62: получение фосфата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 275 мг (1 ммоль), растворяют в EtOH (15 мл) при кипячении с обратным холодильником, добавляют 100 мг (1 ммоль) фосфорной кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин, и затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры, и оставляют стоять в течение 3 дней при предоставлении возможности раствору медленно упариваться, и образовавшееся вещество фильтруют и сушат при 30°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 8 часов. Получают 270 мг продукта, XRPD: форма А. ТГА: не имеется потери массы до 250°С. Вычислено для C ₁₇ H ₁₂ N ₄·Н₃РО₄: С 48,59, Н 4,13, N 15,84, найдено: С 57,22, Н 4,22, N 15,84; H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 9,72 (с, 1H), 8,60-8,50 (м, 2H), 8,48 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,98-7,58 (м, 3H), 7,22 (с, 1H).

Пример 63: растворимость формы А

Образец фосфата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, перемешивают в водном 0,9% растворе NaCl при 500 об/мин, чтобы получить суспензию (50 мг в 2 мл), в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 6,2 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаружено, что скорость растворения составляет 1,73×10^-4 г/мин.

Пример 64: получение оксалата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А

6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолин, 275 мг (1 ммоль), растворяют в EtOH (15 мл) при кипячении с обратным холодильником, добавляют 90 мг (1 ммоль) щавелевой кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин, и затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры, и оставляют стоять в течение 3 дней при предоставлении возможности раствору медленно упариваться, и образовавшееся вещество фильтруют и сушат при 30°С и 2666,44 Па (20 мм Hg) в течение 8 часов. Получают 180 мг продукта, XRPD: форма А. ТГА: не имеется потери массы до 230°С. H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 9,73 (с, 1H), 8,60-8,58 (м, 2H), 8,48 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,60-7,58 (м, 3H), 7,24 (с, 1H).

Пример 65: растворимость формы А

Образец фосфата 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы А, перемешивают в водном 0,9% растворе NaCl при 500 об/мин, чтобы получить суспензию (70 мг в 2 мл), в течение 24 часов при 37°С. Суспензию затем фильтруют и концентрацию растворенного продукта измеряют определением УФ-поглощения при 260 нм. Растворимость составляет 3,6 мг/мл. Скорость растворения измеряют добавлением 2 мг продукта к 40 мл воды при 37°С, перемешиванием при 500 об/мин и измерением поглощения при 260 нм каждые 0,05 мин; обнаружено, что скорость растворения составляет 1,9×10^-4 г/мин.

Фармацевтические составы

Соединения изобретения, описанные выше, можно применять для получения фармацевтических композиций, которые можно вводить перорально или ректально. Для всех описанных в контексте препаратов соединение можно вводить при лечении указанных патологий в количестве, предпочтительно между приблизительно 0,1 и приблизительно 20 мг/кг, причем оптимальное количество и число введений в сутки определяется природой и тяжестью подвергаемой лечению патологии.

Настоящее изобретение включает также фармацевтические составы, содержащие фармакологически активное количество соединения изобретения в комбинации с подходящими диспергирующими агентами, смазывающими веществами и/или растворителями.

Соединения изобретения можно получить в составе различных пероральных фармацевтических форм, таких как капсулы, таблетки, пилюли, гранулы. Подходящие диспергирующие агенты и смазывающие вещества для таких составов включают, но не ограничиваются перечисленным, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Способы, применяемые для изготовления таких препаратов, включают смешивание активного ингредиента с диспергирующими агентами, гранулирование и прессование или заполнение капсул.

Соединения изобретения можно изготавливать для парентерального введения в форме предварительно заполненных ампул или шприцев. Активный ингредиент можно растворить в водном наполнителе, или он может быть в форме масляной эмульсии.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина формулы (I) в виде соли, выбранной из гидрохлорида, (L)-тартрата и малеата. Соединения обладают сильным анальгезирующим действием и могут найти применение в терапии при лечении боли при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, остеартрит, патологиях воспалительных заболеваний, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др.

Каждая кристаллическая форма соли охарактеризована спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD). Кристаллическая форма гидрохлорида также охарактеризована точкой плавления с разложением при приблизительно 240°C. Кристаллическая форма (L)-тартрата и кристаллическая форма малеата также характеризуются термограммами ДСК и спектрами ПФ-ИК. Кристаллическая форма малеата дополнительно характеризуется триклинной системой с параметрами кристаллической ячейки a=8,9412 (5) Å, b=9,8081 (5) Å, c=10,5922 (6) Å, α: 90,517° (4), β=101,969° (5), γ=99,132° (4), V=896,34 (8) ų, пространственной группой P-1. Соли обладают улучшенной растворимостью, биодоступностью и стабильностью. 3 н.п. ф-лы, 66 ил., 19 табл., 65 пр.

1. Кристаллическая форма гидрохлорида 6-(1H-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, характеризующаяся:
i) спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), показанным на фигуре 20
и содержащим основные пики, перечисленные ниже

ii) точкой плавления с разложением при приблизительно 240°C.

2. Кристаллическая форма (L)-тартрата 6-(1H-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, формы D, характеризующаяся:
i) спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), показанным на фигуре 41 и содержащим основные пики, перечисленные ниже


ii) термограммой ДСК с эндотермическим эффектом при приблизительно 189°C, по существу находящейся в соответствии с термограммой ДСК, показанной на фигуре 42;
iii) спектром ПФ-ИК, по существу находящимся в соответствии со спектром ПФ-ИК, показанным на фигуре 43.

3. Кристаллическая форма малеата 6-(1H-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина, характеризующаяся триклинной системой с параметрами кристаллической ячейки a=8,9412 (5) Å, b=9,8081 (5) Å, c=10,5922 (6) Å, α: 90,517° (4), β=101,969° (5), γ=99,132° (4), V=896,34 (8) ų, пространственной группой P-1 и дополнительно характеризующаяся:
i) спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), как показано на фигуре 47, и содержащим основные пики, перечисленные ниже


(ii) термограммой ДСК с эндотермическим эффектом с началом при приблизительно 156°C и вторым эндотермическим эффектом с началом при приблизительно 243°C, находящейся в соответствии с термограммой ДСК, показанной на фигуре 48;
iii) спектром ПФ-ИК, по существу находящимся в соответствии со спектром ПФ-ИК, показанным на фигуре 49.