ПРИМЕНЕНИЕ КАЛЬЦИФЕДИОЛА У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ БАРИАТРИЧЕСКУЮ ОПЕРАЦИЮ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/593 A61P3/02 A61P19/08 A61P21/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет приоритет согласно 35 USC §119 (e) предварительной заявки на патент США № 62/652038, поданной 3 апреля 2018 года, описание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Уровень техники

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение в целом относится к лечению пациентов, перенесших бариатрическую операцию, 25-гидроксивитамином D₃. Данное изобретение также относится к лечению или профилактике одного или большего количества осложнений недостаточности или дефицита витамина D, ассоциированных с ожирением и бариатрической операцией, например вторичного гиперпаратиреоза и остеомаляции.

Краткое описание родственной технологии

Доказано, что бариатрическая операция является эффективным методом снижения веса у пациентов с ожирением. Однако патологическое ожирение и последующее хирургическое вмешательство часто приводят к дефициту питательных веществ, включая дефицит витамина D, который измеряется общим 25-гидроксивитамином D. В недавней обзорной статье (Chakhtoura et al. Metabolism, 65 (4) стр. 574-85, апрель 2016 г.) сообщалось о средних уровнях 25-гидроксивитамина D до операции, составляющих ниже 30 нг/мл, в 29 из 51 обсервационного исследования и средних уровнях 25-гидроксивитамина D, составляющих ≤ 20 нг/мл в 17 из этих исследований. Средние уровни 25-гидроксивитамина D оставались ниже 30 нг/мл после бариатрической операции, несмотря на различные схемы приема добавок витамина D, за некоторыми исключениями.

Дефицит витамина D в этих пациентов является результатом нескольких факторов, в том числе некоторых, связанных с самим ожирением, и других, связанных с типом хирургического вмешательства, а также факторов, связанных с последствиями хирургического вмешательства. Что касается первого фактора, то наблюдалась обратная корреляция между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем общего 25-гидроксивитамина D. Несмотря на нормальную абсорбцию, у пациентов с ожирением была обнаружена пониженная биодоступность витамина D в результате того, что он накапливается в жирах, при этом низкий уровень общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке также считается результатом объемного разбавления. Также было продемонстрировано, что у пациентов с ожирением снижена экспрессия 1α-гидроксилазы и 25-гидроксилазы в кожной и висцеральной жировой ткани. Также было продемонстрировано, что бариатрическая операция влияет на уровень общего 25-гидроксивитамина D. При мальабсорбтивных процедурах, мальабсорбция жира является одной из причин дефицита жирорастворимого витамина D. Обход одного или большего количества первичных участков абсорбции витамина D в тонкой кишке также способствует дефициту витамина D, как и нарушение пищеварения. Диетическая непереносимость, ассоциированная как с обходными, так и с рестриктивными процедурами, также может способствовать дефициту витамина D.

Дефицит витамина D в этих пациентов был ассоциирован со вторичным гиперпаратиреозом, остеомаляцией и другими скелетными осложнениями, включая потерю костной массы, например, о чем свидетельствует снижение минеральной плотности костной ткани.

Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой заболевание, которое развивается в первую очередь из-за дефицита витамина D. Это патологическое состояние характеризуется аномально повышенным уровнем ПТГ в крови и, в отсутствие раннего выявления и лечения, становится ассоциированным с гиперплазией паращитовидных желез и целым рядом метаболических заболеваний костей. Сообщается об осложнении дефицита витамина D, связанном с бариатрической операцией. Продукция прогормонов витамина D (например, 25-гидроксивитамина D₃) снижается, когда наблюдается дефицит витамина D. Низкая продукция прогормонов витамина D приводит к снижению уровня 25-гидроксивитамина D.

Хронически низкие уровни 1,25-дигидроксивитамина D в крови может развиваться из-за дефицита прогормонов витамина D, поскольку адекватная продукция почечных гормонов не может осуществляться без необходимых прекурсоров. Продукция прогормона заметно снижается при дефиците холекальциферола и эргокальциферола, состояния, часто описываемого такими терминами, как «недостаточность витамина D», «дефицит витамина D» или «гиповитаминоз D». Пониженные уровни 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке вызывают повышенную и, в конечном итоге, чрезмерную секрецию ПТГ посредством прямых и косвенных механизмов. Возникающий в результате гиперпаратиреоз приводит к заметно увеличенному метаболизму костной ткани и его последствиям в виде почечной остеодистрофии, которая может включать множество других заболеваний, таких как фиброзная генерализованная остеодистрофия, остеомаляция, остеопороз, внескелетная кальцификация и связанные с ними нарушения, например, боль в костях, околосуставное воспаление и склероз Мокерберга. Сниженные уровни 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке также могут вызывать мышечную слабость и задержку роста с деформациями скелета (чаще всего наблюдаются у детей).

Сущность изобретения

В одном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения пациента, перенесшего бариатрическую операцию, путем введения 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением.

В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациента, перенесшего бариатрическую операцию, путем введения 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением.

В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения трудноизлечимой недостаточности витамина D (VDI) у пациента, перенесшего бариатрическую операцию, путем введения 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением. Трудноизлечимая VDI определяется при уровне общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке ниже 30 нг/мл, несмотря на по меньшей мере 3-месячный курс лечения холекальциферолом или эргокальциферолом в дозе, составляющей минимум 3000 МЕ в сутки.

В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения или профилактики одного или большего количества патологических состояний у пациента, перенесшего бариатрическую операцию, путем введения 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением, при этом указанными патологическими состояниями являются одно или большее количество из следующих патологических состояний: почечная остеодистрофия, остеомаляция, фиброзная генерализованная остеодистрофия, остеопороз, внескелетная кальцификация, боль в костях, околосуставное воспаление, склероз Мокерберга, мышечная слабость, задержка роста и деформации скелета.

В другом аспекте данного изобретения предлагается способ увеличения минеральной плотности кости у пациента, перенесшего бариатрическую операцию, путем введения 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением.

Другой аспект данного изобретения заключается в предотвращении развития более тяжелого дефицита витамина D и связанного с ним вторичного гиперпаратиреоза, вызванного бариатрической операцией, путем введения до операции 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением.

Для способов, изделий и наборов, описанных в данном документе, предполагается, что необязательные особенности, включая, но не ограничиваясь ими, компоненты, диапазоны компонентного состава, заместители, условия и этапы, выбираются из различных аспектов, вариантов осуществления и примеров, представленных в данном документе.

Дополнительные аспекты и преимущества будут очевидны специалистам в данной области техники из обзора следующего подробного описания. Хотя способы допускают варианты осуществления изобретения в различных формах, описание ниже включает конкретные варианты осуществления с пониманием того, что данное описание является иллюстративным и не предназначено для ограничения изобретения конкретными вариантами его осуществления, описанными в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе описаны материалы и способы лечения пациентов, перенесших бариатрическую операцию, включая лечение или профилактику одного или большего количества патологических состояний у пациентов после перенесенной хирургической бариатрической операции.

Предполагается, что материалы и способы включают варианты осуществления, включающие любую комбинацию одного или большего количества дополнительных необязательных элементов, функций и этапов, дополнительно описанных ниже, если не указано иное.

В юрисдикциях, которые запрещают патентование способов, которые предусматривают практику на организме человека, значение термина «введение» композиции субъекту-человеку должно ограничиваться назначением контролируемого вещества, которое субъект-человек будет вводить самостоятельно с помощью любого способа (например, перорально, ингаляционно, посредством местного применения, инъекции, вставки и т.д.). Предполагается максимально широкое разумное толкование, соответствующее законам или постановлениям, определяющим патентоспособный объект. В юрисдикциях, которые не запрещают патентование способов, которые предусматривают практику на организме человека, значение термина «введение» композиции включает как способы, применяемые на организме человека, так и вышеупомянутые действия.

В данном контексте термин «содержащий» указывает на возможное включение других агентов, элементов, этапов или характеристик в дополнение к указанным.

В данном контексте термин «недостаточность и дефицит витамина D» обычно определяется как уровень общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке ниже 30 нг/мл. Трудноизлечимая VDI определяется при уровне общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке ниже 30 нг/мл, несмотря на по меньшей мере 3-месячный курс лечения холекальциферолом или эргокальциферолом в дозе, составляющей минимум 3000 МЕ в сутки.

В данном контексте термин «гиперкальциемия» относится к состоянию пациента, при котором у пациента скорректированный уровень кальция в сыворотке крови превышает 10,2 мг/дл. Нормальный скорректированный уровень кальция в сыворотке крови человека составляет от 8,6 до 10,2 мг/дл. В данном контексте термин «гипокальциемия» относится к состоянию пациента, при котором у пациента скорректированный уровень кальция в сыворотке ниже 8,6 мг/дл.

В данном контексте термин «гиперфосфатемия» относится к состоянию пациента, имеющему уровень фосфора в сыворотке выше 4,6 мг/дл.

В данном контексте термин «25-гидроксивитамин D» в целом относится к формам 25-гидроксивитамина D, включая 25-гидроксивитамин D₂, 25-гидроксивитамин D₃ и 25-гидроксивитамин D₄. В любом способе, описанном в данном документе, предполагается, что применение 25-гидроксивитамина D может включать, состоять из или состоять по существу из комбинации 25-гидроксивитамина D₂ и 25-гидроксивитамина D₃. В любом способе, описанном в данном документе, предполагается, что применение 25-гидроксивитамина D может включать, состоять из или состоять по существу из 25-гидроксивитамина D₃.

В данном контексте термин «общий 25-гидроксивитамин D в сыворотке» относится к сумме 25-гидроксивитамина D₂ и 25-гидроксивитамина D₃ в сыворотке.

В данном контексте термин «1,25-дигидроксивитамин D» в целом относится к формам 25-гидроксивитамина D, включая 1,25-дигидроксивитамин D₂ и 1,25-дигидроксивитамин D₃. Термин «общий 1,25-дигидроксивитамин D в сыворотке» относится к сумме 1,25-дигидроксивитамина D₂ и 1,25-дигидроксивитамина D₃ в сыворотке.

В то время как бариатрические операции обычно выполняются пациентам с ожирением для снижения веса, пациент, пролеченный в соответствии со способом, описанным в данном документе, также может быть тем пациентом, который перенес, например, мальабсорбтивную операцию по другой причине, например, при раке кишечника. Бариатрические операции обычно делятся на два типа и их комбинации: мальабсорбтивная и рестриктивная. При мальабсорбтивныхпроцедурах проглоченная пища минует абсорбирующие и/или секреторные области желудка, тонкой кишки или как желудка, так и тонкой кишки. При рестриктивных процедурах емкость желудка сильно уменьшается. Тип бариатрической операции может включать, например, один или большее количество из следующих: обходной желудочный анастомоз, гастропластику, билиопанкреатическое шунтирование, анастомоз, обходной желудочный анастомоз по Ру, гастроэнтеростомию, панкреатикоеюностомию, гастрэктомию и обходной еюноилеальный анастомоз. Конкретные процедуры могут включать, но не ограничиваясь этим, обходной желудочный анастомоз, рукавную гастрэктомию, регулируемое бандажирование желудка и билиопанкреатическое шуетирование с отключением двенадцатиперстной кишки.

Например, при бандажировании желудка, например регулируемом бандажировании желудка, силиконовый бандаж или надувной бандаж помещают вокруг верхней части желудка, создавая небольшой желудочный мешок над бандажом, а остальную часть желудка ниже бандажа соединяют с небольшим верхним мешком через отверстие. Размер отверстия между верхним желудочным мешком и остальной частью желудка можно регулировать, например, путем заполнения бандажа стерильным физиологическим раствором или удаления физиологического раствора из бандажа.

При обходном желудочном анастомозе по Ру создается небольшой желудочный мешок, отделяющий верхнюю часть желудка от остальной части желудка. Затем первую часть тонкой кишки разделяют и нижний конец разделенной тонкой кишки поднимают и соединяют с вновь созданным небольшим желудочным мешком. Процедура завершается соединением верхней части разделенной тонкой кишки с тонкой кишкой ниже, так что желудочные кислоты и пищеварительные ферменты из шунтированного желудка и первой части тонкой кишки в конечном итоге смешиваются с пищей. Таким образом, проглоченная пища проходит через небольшой желудочный мешок в соединенную часть тонкой кишки, минуя дистальную часть желудка и первую часть тонкой кишки. В одном из вариантов осуществления данного изобретения шунтированная часть тонкой кишки включает двенадцатиперстную кишку. В другом типе осуществления данного изобретения шунтированная часть тонкой кишки включает двенадцатиперстную кишку и проксимальную часть тощей кишки.

При рукавной гастрэктомии желудок разделяют, например, вертикально. Объем желудка можно уменьшить, например, по меньшей мере на 70%, 75%, 80% или 85%. Пилорический клапан сохраняют.

При билиопанкреатическом шунтировании, часть желудка, например, дистальный горизонтальный отдел, удаляют. Оставшуюся часть желудка соединяют с нижней частью тонкой кишки, например, обходя всю двенадцатиперстную кишку и, необязательно, всю или часть тощей кишки и, необязательно, проксимальную часть подвздошной кишки.

При билиопанкреатическом шунтировании с отключением двенадцатиперстной кишки часть желудка удаляется, образуя небольшой мешок. Тонкую кишку разделяют на две части. Дистальный конец тонкой кишки, часто возле подвздошной кишки, соединяют с желудочным мешком, в результате чего проксимальную часть тонкой кишки обходят. Удаленную часть тонкой кишки соединяют с тонкой кишкой, образуя общий канал, который впадает в толстую кишку.

Шунтирование тощей кишки является строго мальабсорбционной процедурой. При этом желудок остается интактным. Обычно часть (например, 35 см) проксимального отдела тощей кишки анастомозируют с концевой частью подвздошной кишки (например, 10 см).

Как описано выше, при бариатрической операции часто обходят предпочтительный участок (например, двенадцатиперстную кишку) для абсорбции кальция и витамина D, подвергая пациентов риску изменения гомеостаза кальция и витамина D.

Бариатрическая операция может быть эффективной при лечении ожирения, но она может сопровождаться значительными побочными эффектами. У пациентов, перенесших бариатрическую операцию, часто наблюдается дефицит макро- и микронутриентов, одним из которых является VDI. Причина VDI у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, является комплексной и связана с ожирением, а также с образом жизни и физиологическими факторами, помимо диеты и нарушения всасывания питательных веществ. При отсутствии лечения VDI может привести к SHPT, мышечной слабости и, в конечном итоге, к патологии костной системы.

Помимо мальабсорбции витамина D в результате обхода участков первичной абсорбции, а также нарушения пищеварения, свой вклад в VDI вносят различные факторы, повсеместно встречающиеся у пациентов, перенесших бариатрическую операцию. Обратная связь между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови была продемонстрирована в нескольких исследованиях. Ожирение ограничивает подвижность, и поэтому было выдвинуто предположение, что пациенты с ожирением меньше подвергаются солнечному облучению, которое необходимо для синтеза витамина D₃. Кроме того, витамин D секвестрируется в жировых тканях и растворяется в больших массах тела. Ожирение также ассоциируется со снижением печеночного синтеза прогормона витамина D, кальцифедиола (25-гидроксивитамина D₃), и повышенной экспрессией катаболического фермента CYP24A1 витамина D. В одном классе вариантов осуществления данного изобретения пациентом будет тот, кто перенес операцию, включающую элемент обходного анастомоза. В одном аспекте обходной анастомоз будет включать дистальную часть желудка. В другом аспекте обходной анастомоз будет включать всю или часть двенадцатиперстной кишки. В другом аспекте обходной анастомоз будет включать как дистальную часть желудка, так и всю или часть двенадцатиперстной кишки. В другом аспекте обходной анастомоз будет включать по меньшей мере проксимальную часть тощей кишки. В другом аспекте обходной анастомоз будет включать как тощую кишку, так и всю или часть двенадцатиперстной кишки. В другом аспекте обходной анастомоз будет включать дистальную часть желудка, двенадцатиперстную кишку и по меньшей мере проксимальную часть тощей кишки.

Предлагаются способы лечения, описанные в данном документе, для применения в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших бариатрическую операцию. В другом варианте осуществления данного изобретения описанные в данном документе способы лечения предлагаются для применения у пациентов, подвергающихся бариатрической операции, как до, так и после самой операции. При желании указанная терапия может применяться у таких пациентов перед операцией, например, как часть плановой дооперационной подготовки. Например, дооперационное лечение может быть начато, когда пациент рассматривает возможность бариатрической операции. Дооперационное лечение может быть начато, когда считается, что пациенту можно проводить бариатрическую операцию. В другом примере дооперационное лечение может быть начато одновременно с приемом других витаминных или поливитаминных добавок как часть дооперационной подготовки. В другом примере дооперационное лечение может быть начато одновременно с началом дооперационной диеты. В качестве другого примера, дооперационное лечение может быть начато в течение фиксированного периода времени перед операцией, например, за 6 месяцев до операции, за 30 дней до операции, за 2 недели до операции, за пять дней до операции или в день операции. Необязательно в любом из вышеперечисленных способов лечение (до или после операции) может быть начато у пациента, имеющего уровень общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке 30 нг/мл или меньше, или меньше чем 30 нг/мл, или 20 нг/мл или меньше, или меньше чем 20 нг/мл. Необязательно в любом из вышеуказанных способов лечение (до или после операции) может быть начато у пациента, страдающего вторичным гиперпаратиреозом. Необязательно, в любом из вышеуказанных способов лечение (до или после операции) может быть начато у пациента, у которого уровень интактного паратироидного гормона (iPTH) в плазме выше верхнего предела лабораторного референсного диапазона.

Пациенты, которым показана бариатрическая операция, могут быть выбраны на основе ИМТ и/или дополнительных факторов. Например, пациентом может быть тот, у кого ИМТ больше 40, или по меньшей мере 45, или по меньшей мере 50, или в диапазоне от 50 до 100. В альтернативном варианте, у пациента может быть ИМТ более 35 в сочетании с одним или большим количеством заболеваний, связанных с ожирением (например, заболевания сердца, ожирение печени, диабет 2 типа). В другом варианте осуществления данного изобретения пациентом может быть пациент, имеющий ИМТ более 30 и подвергающийся процедуре низкого риска и/или низкой инвазивности, например, процедуре бандажирования желудка. В другом варианте осуществления данного изобретения пациент может иметь лишний вес больше чем 100 фунтов (около 45 кг). В другом варианте осуществления данного изобретения пациент может иметь ИМТ меньше чем 30 и иметь недостаточность витамина D. В другом варианте осуществления данного изобретения пациент может иметь ИМТ меньше чем 30 и иметь вторичный гиперпаратиреоз. В другом варианте осуществления данного изобретения у пациента может быть ИМТ меньше чем 30, а также недостаточность витамина D и вторичный гиперпаратиреоз.

Пациент, который получает лечение с помощью описанного в данном документе способа, может иметь пониженную экспрессию 25-гидроксилазы в кожных и/или висцеральных жировых тканях. Пациент, который получает лечение с помощью описанного в данном документе способа, может иметь пониженную экспрессию 1α-гидроксилазы в кожных и/или висцеральных жировых тканях. Пациент, который получает лечение с помощью описанного в данном документе способа, может иметь пониженную экспрессию печеночной 25-гидроксилазы.

Пациент, который получает лечение с помощью описанного в данном документе способа, может быть пациентом, страдающим одним или большим количеством патологических состояний или нарушений, включая одно или большее количество из следующих: остеомаляция, почечная остеодистрофия, фиброзная генерализованная остеодистрофия, остеопороз, внескелетная кальцификация, боль в костях, околосуставное воспаление, склероз Мокерберга, мышечная слабость, задержка роста и деформации скелета (например, часто наблюдаемые у детей). Например, у пациента, который получает лечение, может быть диагностировано одно или большее количество из вышеперечисленных патологических состояний или нарушений.

В другом аспекте указанный способ может включать лечение или профилактику одного или большего количества из вышеперечисленных патологических состояний или нарушений, включая одно или большеее количество из следующих: остеомаляция, почечная остеодистрофия, фиброзная генерализованная остеодистрофия, остеопороз, внескелетная кальцификация, боль в костях, околосуставное воспаление, склероз Мокерберга, мышечная слабость, задержка роста и деформации скелета.

В способе согласно данному изобретению пациенту вводят 25-гидроксивитамин D (кальцифедиол) в количестве от 30 до 150 мкг в среднем в сутки. Индивидуальные дозы могут составлять, например, от 5 мкг до 1000 мкг. Кальцифедиол более полярен, чем витамин D (холекальциферол или эргокальциферол), и поэтому легче всасывается в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, в отличие от витамина D, кальцифедиол не требует 25-гидроксилирования в печени, которое может быть снижено у пациентов с ожирением.

Дозы 25-гидроксивитамин D можно вводить по любой подходящей схеме. Например, схема введения может предусматривать введение один раз в день, или через день, или трижды в неделю, или один раз в неделю.

25-гидроксивитамин D можно вводить с едой, без еды или независимо от приема пищи. В одном из вариантов осуществления данного изобретения дозу 25-гидроксивитамина D вводят без еды, например, перед сном, чтобы уменьшить различия в абсорбции 25-гидроксивитамина D из-за пищи и/или пищевой непереносимости.

Дозу 25-гидроксивитамина D можно вводить без сопутствующей терапии витамином D, например, в отсутствие введения холекальциферола, в отсутствие введения эргокальциферола, в отсутствие введения кальцифедиола, в отсутствие аналогов кальцифедиола, в отсутствие введения 1α-гидроксилированных соединений витамина D. В альтернативном варианте 25-гидроксивитамин D можно вводить с добавками витамина D в дозе до 3000 МЕ в день или 90 000 МЕ в месяц (то есть общего количества холекальциферола и эргокальциферола, вводимых в добавках).

Лечение может включать введение 25-гидроксивитамина D без сопутствующей кальцимиметической терапии, например, в отсутствие цинакальцета.

Лечение может включать ограничение элементарного кальция (из диеты и добавок) до ≤ 1500 мг в день.

Лечение может включать введение 25-гидроксивитамина D без сопутствующей терапии для улучшения метаболизма костной ткани, например, в отсутствие терапии для улучшения метаболизма костной ткани, например, бисфосфонатов, деносумаба, терипаратида, преотакта и кальцитонина.

Ингибиторы цитохрома P450, такие как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол, могут ингибировать ферменты, участвующие в метаболизме витамина D (CYP27-24A1) и могут изменять сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D. Если пациент начинает или прекращает терапию сильным ингибитором CYP3A4. может потребоваться коррекция дозы 25-гидроксивитамина D.

Сообщалось, что холестирамин снижает всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов и может ухудшить всасывание 25-гидроксивитамина D. Если пациент начинает или прекращает терапию холестирамином, может потребоваться коррекция вводимой дозы 25-гидроксивитамина D.

Фенобарбитал и другие противосудорожные средства или другие соединения, которые стимулируют микросомальное гидроксилирование, сокращают период полужизни 25-гидроксивитамина D. Если пациент начинает или прекращает терапию фенобарбиталом или другими противосудорожными препаратами, может потребоваться коррекция вводимой дозы 25-гидроксивитамина D.

Пациент может иметь уровень iPTH в плазме ≥ 85 пг/мл на момент начала терапии.

Курс терапии 25-гидроксивитамином D и/или коррекции дозы можно продолжить для достижения одного или большего количества терапевтических преимуществ. Например, указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для увеличения общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке до уровня по меньшей мере 30 нг/мл, или по меньшей мере 50 нг/мл, или по меньшей мере 90 нг/мл, или по меньшей мере 100 нг/мл, или больше чем 100 нг/мл, или в диапазоне от 100 нг/мл до 200 нг/мл, или для поддержания общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке на уровне не меньше чем 30 нг/мл, или не меньше чем 50 нг/мл, или меньше чем 90 нг/мл, или не меньше чем 100 нг/мл, или больше чем 100 нг/мл, или в диапазоне от 100 нг/мл до 200 нг/мл. В другом аспекте указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для увеличения уровня общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке по меньшей мере на 8 нг/мл, или больше чем на 8 нг/мл, или больше чем на 10 нг/мл, или больше чем на 15 нг/мл, или больше чем на 20 нг/мл, или больше чем на 30 нг/мл, например, в диапазоне от 8 нг/мл до 200 нг/мл или от 15 нг/мл до 200 нг/мл. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для увеличения общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке до таких уровней и/или на такие количества, например, через 6 месяцев после операции. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для увеличения общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке до таких уровней и/или на такие количества, например, через 6 месяцев после начала терапии 25-гидроксивитамином D.

Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для снижения уровня паратироидного гормона в сыворотке. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для снижения уровня паратироидного гормона в сыворотке крови по меньшей мере на 10%, или по меньшей мере на 20%, или по меньшей мере на 30% или более по сравнению с исходным уровнем до лечения. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для снижения уровня паратиреоидного гормона в сыворотке до целевого уровня, например, до диапазона от около 10 пг/мл до 65 пг/мл у взрослых пациентов и от около 9 пг/мл до 52 пг/мл у детей. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для поддержания уровня паратироидного гормона в сыворотке ниже порогового значения, например, уровня интактного паратироидного гормона в сыворотке в диапазоне от около 10 пг/мл до 65 пг/мл у взрослых пациентов и от около 9 пг/мл до 52 пг/мл у детей. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для увеличения минеральной плотности костей, например, до Т-балла по меньшей мере -2,5, или больше чем -2,5, или по меньшей мере -2,0, или по меньшей мере -1,5, или меньше чем -1,0 или больше чем -1,0. Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для снижения уровня в крови маркера резорбции кости, например, одного или большего количества из следующих веществ: PTHrP, сывороточный фактор роста фибробластов 23 (FGF23), NTX, С-концевой сшитый телопептид коллагена I типа (CTx) и тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5b (TRAP-5b, также известная как TRAC-5b). Указанный способ может включать терапию 25-гидроксивитамином D для снижения уровня в крови маркера образования кости, например, костно-специфической щелочной фосфатазы (BAP) или N-концевого пропептида проколлагена 1 типа (P1NP). Например, уровень в крови маркера резорбции или образования кости может быть снижен до нормального диапазона при лабораторном методе измерения. В другом аспекте уровень в крови маркера резорбции или образования кости может быть снижен по меньшей мере на около 10%, или по меньшей мере на около 20%, или по меньшей мере на около 30%.

Уровень FGF23 в биологическом образце, полученном от пациента, может быть определен с помощью различных методов, известных специалистам в данной области техкники. Например, концентрации интактного FGF-23 (iFGF23) и медиану C-концевого FGF-23 (cFGF23) можно измерить с помощью наборов для ИФА, доступных от компании IMMUTOPICS (Сан-Клементе, штат Калифорния, США). Измерения вышеупомянутых видов предпочтительно проводят в виде сывороточной концентрации, хотя концентрации могут быть измерены в плазме, сыворотке или других жидкостях организма (например, слюне) или тканях. Нормальные уровни iFGF23 находятся в диапазоне от 0 до 90 пг/мл для здоровых взрослых людей (Fliser et al. J. Am. Soc. Nephrol. 18: 2601-2608 (2007), Ibrahim et al. Int. Urol. Nephrol. 41 (1): 163-169 (2009)). Нормальные уровни cFGF23 находятся в диапазоне от 0 до 85 эталонных единиц (RU)/мл для здоровых взрослых людей (Tebbin et al. Mayo Clin. Proc. 80 (6): 745-751(2005)).

В другом аспекте указанный способ может включать введение терапии с 25-гидроксивитамином D, как описано в данном документе, и в отсутствие терапии с 1,25-дигидроксивитамином D.

Хотя 25-гидроксивитамин D можно вводить в любой форме или с помощью любого способа, в одном аспекте 25-гидроксивитамин D можно вводить с помощью способа и/или состава с модифицированным высвобождением, например, включая аспект замедленного и/или отсроченного высвобождения. В другом аспекте 25-гидроксивитамин D можно вводить исключительно или преимущественно с помощью способа и/или состава с замедленным высвобождением (также известного как пролонгированное высвобождение или продленное высвобождение). Например, замедленное высвобождение можно осуществить с помощью пероральной лекарственной формы или замедленное высвобождение можно осуществить с помощью трансдермального пластыря. В другом аспекте замедленная доставка может быть обеспечена посредством медленной инъекции соединения по времени, например, посредством медленной струйной внутривенной доставки.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения 25-гидроксивитамин D вводят перорально. Например, 25-гидроксивитамин D можно вводить в виде перорального состава с замедленным высвобождением. В альтернативном варианте 25-гидроксивитамин D можно вводить в пероральном составе с немедленным высвобождением в нескольких дозах за продолжительный период времени в течение дня, чтобы получить фармакокинетический профиль сывороточного 25-гидроксивитамина D, который аналогичен профилю, достигаемому посредством введения перорального состава с замедленным высвобождением.

Например, композиция с контролируемым высвобождением, предназначенная для перорального применения, может быть разработана таким образом, чтобы она содержала концентрации 25-гидроксивитамина D₂ и/или 25-гидроксивитамина D₃ от 1 до 1000 мкг на стандартную дозу и может быть приготовлена таким образом, чтобы обеспечить по существу постоянное высвобождение 25-гидроксивитамина D₂ и/или 25-гидроксивитамина D₃ в течение продолжительного периода времени, например, по меньшей мере 4 часа, или по меньшей мере 8 часов, или по меньшей мере 12 часов, или по меньшей мере 24 часа.

Приготовление формы 25-гидроксивитамина D с замедленным высвобождением, пригодной для перорального введения, можно проводить в соответствии с множеством различных методик. Например, одно или большее количество соединений 25-гидроксивитамина D могут быть диспергированы в матрице, то есть выбранной смеси компонентов и вспомогательных веществ, контролирующих скорость высвобождения, в выбранных соотношениях в матрице и, необязательно, могут быть покрыты материалом для покрытия. В другом альтернативном варианте для контроля скорости высвобождения 25-гидроксивитамина D из фармацевтического состава можно применять один или большее количество различных способов нанесения покрытия. Например, постепенное растворение покрытия с течением времени может подвергнуть содержимое лекарственной формы, необязательно в матрице, воздействию жидкости местной окружающей среды. В одном из вариантов осуществления данного изобретения после того, как покрытие становится проницаемым, 25-гидроксивитамин D диффундирует через указанное покрытие, например, с внешней поверхности матрицы, содержащейся внутри указанного покрытия. Когда поверхность такой матрицы истощается или деплетируется 25-гидроксивитамином D, нижележащие запасы начинают деплетироваться за счет диффузии через матрицу во внешний раствор. В другом варианте осуществления данного изобретения на высвобождение 25-гидроксивитамина D через проницаемое покрытие или каркас влияет постепенная дезинтеграция или эрозия содержащейся в нем матрицы, например, за счет растворимости одного или большего количества компонентов матрицы. В другом варианте осуществления данного изобретения высвобождение 25-гидроксивитамина D происходит путем постепенного распада или эрозии матрицы, например, за счет растворимости одного большего количества компонентов матрицы и/или из-за отсутствия физической целостности, без какого-либо покрытия или другого каркаса, окружающего матрицу. Лекарственная форма может необязательно дополнительно содержать другой активный агент в той же области или в области, отличной от 25-гидроксивитамина D. Например, дополнительный активный агент может включать кальций.

В одном аспекте в композиции предлагается одно или большее количество соединений 25-гидроксивитамина D внутри матрицы, которая с возможностью высвобождения связывает ингредиенты для замедленного высвобождения, например, при воздействии содержимого желудочно-кишеченого тракта, например, желудка, тонкой кишки или толстой кишки.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения пероральный состав 25-гидроксивитамина D с контролируемым высвобождением обычно готовят в соответствии со следующей процедурой. Достаточное количество 25-гидроксивитамина D, например, кальцифедиола, полностью растворяют в минимальном объеме абсолютного этанола класса USP (или другого пригодного растворителя) и смешивают с соответствующими количествами и типами вспомогательных веществ фармацевтического класса с образованием матрицы, которая является твердой или полутвердой как при комнатной температуре, так и при нормальной температуре человеческого тела. Матрица постепенно распадается в тонкой и/или толстой кишке.

В пригодном составе матрица связывает соединение(-я) 25-гидроксивитамина D и обеспечивает медленное, относительно устойчивое, например, по существу, постоянное высвобождение 25-гидроксивитамина D в течение периода от четырех до восьми часов или более путем простой диффузии и/или постепенного распада, в содержимое тонкой и/или толстой кишки.

Как обсуждалось выше, средства для обеспечения контролируемого высвобождения 25-гидроксивитамина D могут быть выбраны из любой пригодной системы доставки с контролируемым высвобождением, включая любую из известных систем доставки с контролируемым высвобождением активного ингредиента в течение около четырех или более часов, включая систему восковой матрицы и систему EUDRAGIT RS/RL (Rohm Pharma, GmbH, Weiterstadt, Германия).

Система восковой матрицы обеспечивает один тип липофильной матрицы. В системе восковой матрицы можно применять, например, пчелиный воск, белый воск, воск кашалота или аналогичные композиции. В одном из вариантов осуществления данного изобретения указанный воск представляет собой неперевариваемый воск, например, парафин. Активный ингредиент(-ы) диспергирован в восковом связующем веществе, которое медленно распадается в кишечных жидкостях с постепенным высвобождением активного(-ых) ингредиента(-ов). Восковое связующее вещество, пропитанное 25-гидроксивитамином D можно нагружать в мягкие желатиновые капсулы. Мягкая желатиновая капсула может содержать один или большее количество гелеобразующих агентов, например, желатин, крахмал, каррагинан и/или другие фармацевтически приемлемые полимеры. В одном варианте осуществления данного изобретения применяются частично сшитые мягкие желатиновые капсулы. В качестве другого варианта можно применять капсулы на растительной основе. Система восковой матрицы диспергирует активный ингредиент(-ы) в восковом связующем веществе, которое размягчается при температуре тела и медленно распадается в кишечных жидкостях, постепенно высвобождая активный ингредиент(-ы). Указанная система может включать смесь восков с необязательным добавлением масел для достижения точки плавления, которая выше температуры тела, но ниже температуры плавления выбранных составов, применяемых для создания оболочки мягкой или твердой капсулы или оболочки растительной капсулы, или другого состава, применяемого для создания оболочки или другого покрытия.

В частности, в одном пригодном варианте осуществления данного изобретения воски, выбранные для матрицы, расплавляют и тщательно перемешивают. Затем добавляют желаемое количество масел с последующим перемешиванием, достаточным для гомогенизации. Затем воскообразную смесь постепенно охлаждают до температуры чуть выше ее точки плавления. Желаемое количество 25-гидроксивитамина D, растворенного в этаноле, равномерно распределяют в расплавленной матрице, и загружают матрицу в капсулы, например, капсулы на растительной или желатиновой основе. Заполненные капсулы необязательно обрабатывают в течение соответствующих периодов времени раствором, содержащим альдегид, такой как ацетальдегид, для частичного сшивания полимера, например, желатина, в оболочке капсулы при применении. Оболочка капсулы становится сильнее сшитой в течение нескольких недель и, таким образом, становится более устойчивой к растворению в содержимом желудка и верхнего отдела кишечника. При правильной конструкции эта желатиновая оболочка будет постепенно растворяться после перорального приема и становиться достаточно пористой (без полного распада) к тому времени, когда она достигнет тонкой кишки, чтобы позволить 25-гидроксивитамину D медленно диффундировать из восковой матрицы в содержимое тонкой и/или толстой кишки.

Примеры других липидных матриц, пригодных для применения в способах по данному изобретению, включают одно или большее количество из следующих веществ: глицериды, жирные кислы и спирты, а также сложные эфиры жирных кислот.

Восковая матрица может содержать стабилизирующий компонент для стабилизации свойств высвобождения лекарственной формы в течение ее ожидаемого срока хранения. Стабилизирующий компонент может представлять собой целлюлозный компонент, например, простой эфир целлюлозы, например, гидроксилпропилметилцеллюлозу.

В одном варианте осуществления данного изобретения состав может содержать масляный носитель для соединения 25-гидроксивитамина D. Можно применять любое фармацевтически приемлемое масло. Примеры включают животные (например, из рыбы), растительные (например, из сои) и минеральные масла. Предпочтительно, чтобы масло легко растворяло применяемое соединение 25-гидроксивитамина D. Масляные носители могут включать неперевариваемые масла, такие как минеральные масла, особенно жидкие парафины, и сквален. Соотношение между восковой матрицей и маслянистым носителем можно оптимизировать для достижения желаемой скорости высвобождения соединения 25-гидроксивитамина D. Таким образом, если применяется более тяжелый масляный компонент, можно применять относительно меньшее количество парафиновой матрицы, а если применяется более легкий масляный компонент, то можно применять относительно большее количестово парафиновой матрицы.

Другой пригодной пероральной системой доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением является система EUDRAGIT RL/RS, в которой активный ингредиент 25-гидроксивитамина D сформирован в гранулы, например, имеющие размер 25/30 меш. Затем гранулы равномерно покрывают тонким полимерным лаком, который нерастворим в воде, но медленно водопроницаем. Гранулы с покрытием могут быть смешаны с необязательными добавками, включая один или большее количество из следующих веществ: антиоксиданты, стабилизаторы, связующие агенты, смазывающие агенты, технологические добавки и т.п. Указанную смесь можно спрессовать в таблетку, которая перед применением будет твердой и сухой и можно дополнительно покрыть оболочкой, или ее можно вылить в капсулу. После проглатывания таблетки или капсулы и контакта с водной жидкостью желудочного-кишечного тракта тонкий лак начинает набухать и медленно проникает в кишечные жидкости. Поскольку кишечная жидкость медленно проникает через лаковое покрытие, содержащийся в ней 25-гидроксивитамин D высвобождается медленно. К тому времени, когда таблетка или капсула пройдет через тонкий кишечник, примерно через четыре-восемь часов или более, 25-гидроксивитамин D будет медленно, но полностью высвобожден. Соответственно, проглоченная таблетка высвободит поток 25-гидроксивитамина D_, а также любого другого активного ингредиента.

Система EUDRAGIT состоит из лаков с высокой проницаемостью (RL) и лаков с низкой проницаемостью (RS). RS представляет собой водонерастворимый пленкообразователь на основе нейтральных набухающих сложных эфиров метакриловой кислоты с небольшой долей хлоридов триметиламмониоэтилметакрилата; при этом молярное отношение четвертичных аммониевых групп к нейтральной сложноэфирной группе составляет около 1:40. RL также представляет собой водонерастворимый набухающий пленкообразователь на основе нейтральных эфиров метакриловой кислоты с небольшой долей хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, при этом молярное отношение четвертичных аммониевых групп к нейтральным сложноэфирным группам составляет около 1:20. Проницаемость покрытия и, следовательно, время высвобождения лекарственного средства можно титровать, варьируя соотношение RS к материалу покрытия RL. Дополнительные сведения о системе Eudragit RL/RS можно найти в технических публикациях, доступных от Rohm Tech, Inc. 195 Canal Street, Maiden, Mass., 02146 и K. Lehmann, D. Dreher, Coating of tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 2 (r), 31-43 (1981), включенные в данный документ посредством ссылки.

Другие примеры нерастворимых полимеров включают сложные поливиниловые эфиры, поливинилацетали, сложные эфиры полиакриловой кислоты, сополимеры бутадиена и стирола и т.п.

Лекарственные формы могут также содержать адъюванты, такие как консерванты или стабилизирующие адъюванты. Например, предпочтительный состав включает 25-гидроксивитамин D (например, около 30 мкг, около 60 мкг или около 90 мкг 25-гидроксивитамина D₃), около 2 мас.% безводного этанола, около 10 мас.% лауроилполиоксилглицеридов, около 20 мас.% твердого парафина, около 23 мас.% моностеарата глицерина, около 35 мас.% жидкого парафина или минерального масла, около 10 мас.%. гидроксипропилметилцеллюлозы и, необязательно, небольшое количество антиоксидантного консерванта (например, бутилированного гидрокситолуола). Составы согласно изобретению могут также содержать другие терапевтически ценные вещества или могут содержать более одного из соединений, указанных в данном документе и в формуле изобретения, в смеси.

В качестве альтернативы пероральному 25-гидроксивитамину D также рассматривается внутривенное введение 25-гидроксивитамина D. В одном варианте осуществления данного изобретения 25-гидроксивитамин D вводят в виде стерильного внутривенного болюса, необязательно болюсной инъекции композиции, которая обуславливает профиль замедленного высвобождения. В другом варианте осуществления данного изобретения 25-гидроксивитамин D вводят путем постепенной инъекции/инфузии, например, в течение периода от 1 до 5 часов, для достижения контролируемого или по существу постоянного высвобождения 25-гидроксивитамина D непосредственно на DBP в крови пациента. Например, указанную композицию можно вводить путем инъекции или инфузии в течение курса продолжительностью по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 2 часов, по меньшей мере около 3 часов, по меньшей мере около 4 часов, по меньшей мере около 5 часов или по меньшей мере около 6 часов. В одном варианте осуществления композиция, предназначенная для внутривенного введения в согласно данному изобретению, разработана так, чтобы содержать концентрацию соединения (соединений) 25-гидроксивитамина D от 1 до 100 мкг на стандартную дозу. Стерильные изотонические составы 25-гидроксивитамина D можно приготовить путем растворения 25-гидроксивитамина D в абсолютном этаноле, пропиленгликоле или другом пригодном растворителе и объединения полученного раствора с одним или большим количеством из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, соль и консервант в соответствующих объемах воды для инъекций. Такие составы можно вводить медленно с помощью шприцев, например, через гепариновые замки, или путем добавления к большим объемам стерильных растворов (например, солевого раствора), которые постоянно вводятся в течение долгого времени.

Пригодные лекарственные формы 25-гидроксивитамина D с замедленным высвобождением были описаны, в том числе в следующих публикациях патентов США и патентных заявок, описания которых включены в данный документ посредством ссылки: 2010/0120728A1, 2010/0144684A1, 2013/0137663A1, 8 329 677, 8 361 488, 8 426 391, 8 962 239 и 9 861 644.

ПРИМЕРЫ

Следующие ниже примеры приведены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Пример 1

Исследование эффективности у пациентов, перенесших хирургическую операцию по Ру

Эффективность перорального приема 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением в восстановлении общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке до оптимальных уровней (> 30 нг/мл) и снижении уровня паратиреоидного гормона изучали в 6-месячном исследовании с участием взрослых пациентов мужского и женского пола, являющихся кандидатами на проведение хирургической операции по Ру с целью снижения веса. В контролируемом исследовании пациенты получали 25-гидроксивитамин D₃ с замедленным высвобождением (мягкие желатиновые капсулы, содержащие 25-гидроксивитамин D₃).

В этом исследовании принимали участие 60 субъектов, все из которых имели уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке меньше чем 30 нг/мл на момент включения в исследование и уровни интактного паратироидного гормона в сыворотке выше чем 70 пг/мл, что свидетельствует о SHPT. Все субъекты после операции получали поливитаминную терапию, включая кальций (до 1000 мг в день) и холекальциферол (3000 МЕ в день), и воздерживались от приема другой терапии витамином D и значительного воздействия солнечных лучей. Уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке, интактного паратиреоидного гормона в сыворотке, кальция в сыворотке, фосфора в сыворотке, кальция в моче, фосфора в моче и креатинина в моче измеряли со дня проведения операции и с ежемесячными интервалами после операции.

Через 2 месяца суточную дозу кальция оставляли неизменной и прием холекальциферола прекращали, а при этом начинали ежедневный прием 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением (мягкие желатиновые капсулы, содержащие 30 мкг 25-гидроксивитамина D₃), и продолжали в течение четырех месяцев.

При измерениях в нулевой момент времени и месяцы 1 и 2, средний уровень общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке пациентов составлял меньше чем 30 нг/мл, а средний уровень интактного паратироидного гормона в сыворотке пациентов составлял больше чем 70 пг/мл. После операции наблюдалось только умеренное увеличение среднего уровня общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке и отсутствие достоверных различий в уровне интактного паратироидного гормона в сыворотке.

При следующей инициации лечения 25-гидроксивитамином D3 с замедленным высвобождением, на 3-м месяце наблюдалось постепенное, но достоверное увеличение среднего сывороточного уровня общего 25-гидроксивитамина D в группе пациентов и прогрессирующее снижение среднего сывороточного уровня интактного паратироидного гормона. К концу лечения при измерении на 6-м месяце, средний сывороточный уровень 25-гидроксивитамина D в группе пациентов нормализовался до значения больше чем 30 нг/мл, а средний сывороточный уровень интактного паратироидного гормона в группе составил меньше чем 65 пг/мл.

Пример 2

Долгосрочное исследование эффективности у пациентов, перенесших хирургическую операцию по Ру

Эффективность перорального приема 25-гидроксивитамина D₃ с замедленным высвобождением в восстановлении общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке до оптимальных уровней (> 30 нг/мл) и повышении минеральной плотности костной ткани изучали на протяжении года в исследовании взрослых пациентов мужского и женского пола, перенесших бариатрическую операцию по снижению веса, которая предусматривала обход по меньшей мере двенадцатиперстной кишки. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании пациентов лечили 25-гидроксивитамином D₃ с замедленным высвобождением или холекальциферолом.

В этом исследовании принимали участие в общей сложности 200 субъектов. Все субъекты, участвующие в этом исследовании, в возрасте 18 лет и старше, имели Т-балл минеральной плотности костной ткани от -2,0 до -4,0 по оценке с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), а общий уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке на момент вовлечения в исследование составлял меньше чем 30 нг/мл. Все субъекты получали поливитаминную терапию, включая кальций (до 1000 мг в день) и холекальциферол (3000 МЕ в день), или множество раз 25-гидроксивитамин D₃ с замедленным высвобождением (мягкие желатиновые капсулы, содержащие 30 мкг 25-гидроксивитамина D₃₎, и воздерживались от приема другой терапии витамином D и значительного воздействия солнечных лучей в начале исследования и до окончания исследования.

Через 3 месяца суточную дозу мягких желатиновых капсул 25-гидроксивитамина D₃ оставляли неизменной у пациентов, у которых сывороточный уровень общего 25-гидроксивитамина D составлял от 50 нг/мл до 90 нг/мл, и увеличивали на одну капсулу у пациентов, у которых сывороточный уровень общего 25-гидроксивитамина D определялся ниже 50 нг/мл. Дозу немедленно снижается на одну капсулу в день у пациентов, у которых сывороточный уровень общего 25-гидроксивитамина D превышал 100 нг/мл или уровень кальция в сыворотке определялся выше 10,3 мг/дл.

Уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке, iPTH в плазме, кальция в сыворотке, фосфора в сыворотке, кальция в моче, фосфора в моче и креатинина в моче измеряли со дня проведения операции и с ежемесячными интервалами. Минеральную плотность костной ткани на четырех участках (всего бедра, шейки бедра, 1/3 лучевой кости и поясничного отдела позвоночника) определяли ежеквартально с помощью DEXA.

Через 6-9 месяцев у всех пролеченных субъектов наблюдали уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке, которые оставались практически стабильными при продолжении получения дозы и повышались примерно до около 50-100 нг/мл при лечении 25-гидроксивитамином D₃ или примерно до 5-25 нг/мл при лечении витамином D₃. У пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D₃, частота гипокальциемии и тяжесть вторичного гиперпаратиреоза заметно снижалась после достижения стабильной дозы. Однако у пациентов, получавших холекальциферол, гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз возникали чаще. Было обнаружено, что после 12 месяцев лечения пациенты, получавшие 25-гидроксивитамин D₃ с замедленным высвобождением, имели более высокие и более постоянные уровни 25-гидроксивитамина D₃ в сыворотке и более низкие уровни iPTH в плазме, по сравнению с пациентами, получавшими холекальциферол. У пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D₃ с замедленным высвобождением, также обнаружено достоверное увеличение минеральной плотности костной ткани по сравнению с незначительными изменениями или уменьшением минеральной плотности костей у пациентов, получавших холекальциферол. Данные этого исследования демонстрируют, что лечение 25-гидроксивитамином D₃ с замедленным высвобождением является эффективным для нормализации уровня общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке, снижения уровней iPTH в плазме и увеличения минеральной плотности костей, не вызывая неприемлемых побочных эффектов, связанных с метаболизмом кальция, фосфора или FGF23.

Пример 3

Долгосрочное исследование эффективности у пациентов, перенесших бариатрическую операцию

Эффективность перорального 25-гидроксивитамина D₃ (ERC) с пролонгированным высвобождением в повышении уровня общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке до ≥30 нг/мл и снижении iPTH в плазме по меньшей мере на 30% от исходного уровня до лечения изучали в 52-недельном исследовании пациентов мужского и женского пола в возрасте не менее 18 лет с трудноизлечимой VDI, перенесших бариатрическую операцию. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании пациенты получали ERC или соответствующее плацебо.

Субъекты не имели при скрининге какого-либо патологического состояния или физического состояния, которое могло бы повлиять на оценку безопасности или препятствовало бы участию в исследовании, включая уровень сывороточного альбумина ≤ 3,0 г/дл; и уровень активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза [ALT], глутамино-пировиноградная трансаминаза [SGPT], аспартатаминотрансфераза [AST] или глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) > 2,5 раза превышающий верхний предел нормы.

Во время первичного скринингового визита субъекты имели уровень iPTH в плазме ≥ 70 пг/мл, если они получали цинакальцет, кальцитриол или другой 1α-гидроксилированный аналог витамина D (парикальцитол или доксеркальциферол); или уровнь iPTH в плазме ≥ 85 пг/мл, если они не получали цинакальцет, кальцитриол или другой 1α-гидроксилированный аналог витамина D (парикальцитол или доксеркальциферол); а также уровень общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке < 30 нг/мл.

При подтверждении иного соответствия критериям отбора на Визите 1, субъекты отказывались от дальнейшего лечения цинакальцетом на время исследования и входили в 8-недельный период вымывания.

При подтверждении иного соответствия критериям отбора на Визите 1, субъекты отказывались от дальнейшего лечения кальцитриолом или другими 1α-гидроксилированными аналогами витамина D на время исследования и входили в 8-недельный период вымывания.

При подтверждении иного соответствия критериям отбора на Визите 1, при приеме добавок витамина D в количестве > 3000 МЕ в день или 90000 МЕ (2250 мкг) в месяц, субъекты снижали дозу до ≤ 3000 МЕ в день на время исследования и входили в 8-недельный период вымывания.

После 8-недельного периода вымывания, если он был необходим из-за предшествующего применения цинакальцета, кальцитриола или других 1α-гидроксилированных аналогов витамина D, или приема добавок витамина D в дозе > 3000 МЕ в день или 90000 МЕ (2250 мкг) на месяц, у субъектов определяли: iPTH в плазме ≥ 85 пг/мл; скорректированный кальций в сыворотке < 9,8 мг/дл; общий 25-гидроксивитамин D в сыворотке < 30 нг/мл; и фосфор в сыворотке ≤ 5,5 мг/дл.

При подтверждении иного соответствия критериям отбора на Визите 1, при приеме более 1500 мг элементарного кальция в день (из диеты и добавок) субъекты сокращали применение кальция (до ≤ 1500 мг в день) на время исследования.

При подтверждении иного соответствия критериям отбора на Визите 1, при приеме терапии для улучшения метаболизма костной ткани, которая могла повлиять на оцениваемые параметры в исследовании, субъекты прекращали применение этих агентов на время исследования.

После завершения лечения субъекты проходили 6-недельный период наблюдения (FU). Таким образом, субъекты участвовали в исследовании до 70 недель (2 недели скрининга, 8 недель вымывания, если требуется, 2 недели исходного уровня, 52 недели лечения либо капсулами ERC, либо соответствующим плацебо, и 6 недель оценки FU).

Образцы крови собирали еженедельно, раз в две недели или ежемесячно в течение периода до лечения, 52-недельного периода лечения, 6-недельного периода FU после лечения и при досрочном прекращении лечения (ET), если это применимо. Ключевые параметры, проанализированные в собранных образцах, включали: iPTH в плазме, кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке), фосфор в сыворотке, общий 25-гидроксивитамин D в сыворотке, кальцифедиол в сыворотке, 1,25-дигидроксивитамин D₃ в сыворотке и 24,25-дигидроксивитамин D₃ (24,25D₃) в сыворотке. Показатели жизненно важных функций (VS) и НЯ отслеживались при каждом визите. Другие параметры, которые контролировались реже, включали краткие физикальные осмотры (PE) и клинические лабораторные обследования (гематология и клиническая биохимия). Электрокардиограммы (ЭКГ; в 12 отведениях) и оценку минеральной плотности костной ткани (с помощью DEXA) проводили только на исходном уровне и в конце лечения (EOT) или при ET. Дополнительные параметры, включая сывороточный FGF23 и сывороточные маркеры метаболизма костной ткани, отслеживали через определенные интервалы.

Субъекты начинали лечение с приема трех капсул (две капсулы ERC, 30 мкг, плюс одна капсула соответствующего плацебо или три капсулы плацебо) в день перед сном. После 12 недель лечения субъекты, получавшие ERC, подвергались титрованию в сторону увеличения дозы с 60 мкг до 90 мкг в день (три капсулы ERC, 30 мкг) при условии, что (а) iPTH в плазме не снизился по меньшей мере на 30% от исходного уровня до лечения и остался > 70 пг/мл, (b) скорректированный уровень кальция в сыворотке составлял < 9,8 мг/дл, и (c) уровень фосфора в сыворотке составлял ≤ 5,5 мг/дл.

Субъектам снижали дозу в любое время с шагом 30 мкг (одна капсула ERC) в день в случае, если было подтверждено, что iPTH в плазме составлял < 30 пг/мл, скорректированный уровень кальция в сыворотке составлял > 10,3 мг/дл, или уровень фосфора в сыворотке составлял > 5,5 мг/дл, при условии, что исследователь расценил повышенный уровень фосфора в сыворотке как связанный с введением исследуемого препарата. Когда требовалось снижение дозы для субъекта, получающего минимальную дозу 30 мкг в день, субъект приостанавливал прием препарата и возобновлял его, когда iPTH составлял ≥ 30 пг/мл, а скорректированный уровень кальция в сыворотке составлял < 9,8 мг/дл при минимальной дозе 30 мкг в день. Субъект, который получал минимальную дозу 30 мкг в день и которому требовалась вторая приостановка приема дозы, воздерживался от дальнейшего лечения капсулами ERC и сразу же входил в период FU. Титрование дозы в сторону увеличения не разрешалось в любое время после снижения дозы.

Субъекты, которым были назначены капсулы ERC, приостанавлили прием дозы, если подтверждалось, что уровень iPTH в плазме составлял < 15 пг/мл, или подтверждалось, что скорректированный уровень кальция в сыворотке составлял > 11,0 мг/дл, и возобновляли прием дозы, когда iPTH в плазме составлял ≥ 0 пг/мл и скорректированный кальций в сыворотке составлял < 9,8 мг/дл при дозе, которая была снижена на 30 мкг в день, или при минимальной дозе 30 мкг в день. Субъекты получали три капсулы плацебо в день во время любой приостановки приема дозы.

Субъекты не принимали никакой терапии витамином D и/или препаратов для улучшения метаболизма костей, кроме ERC и добавок витамина D в количестве ≤ 3000 МЕ в день. Запрещенными препаратами были 1α-гидроксилированные аналоги витамина D (кальцитриол, парикальцитол и доксеркальциферол), цинакальцет, бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид, преотакт, кальцитонин и другие агенты, которые могли влиять на метаболизм костей. Прием глюкокортикоидов и заместительной гормональной терапии продолжали в той же дозе на протяжении всего исследования. Применение кальциевых добавок или антацидных препаратов на основе кальция, таких как карбонат кальция или ацетат кальция, разрешалось до 1000 мг в день в пересчете на элементарный кальций. Диетических ограничений, специфичных для исследования, не существовало. Субъекты соблюдали свой диетический план, если таковой был прописан. Субъекты сохраняли свой обычный образ пребывания на солнце и физической активности.

После лечения у всех пролеченных субъектов наблюдали уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке, которые оставались практически стабильными при продолжении приема дозы и повышались примерно до 50-100 нг/мл при лечении 25-гидроксивитамином D₃ или примерно до 5-25 нг/мл при лечении витамином D₃. У пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D₃, частота гипокальциемии и тяжесть вторичного гиперпаратиреоза заметно снижалась после достижения стабильной дозы. Однако у пациентов, получавших холекальциферол, гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз возникали чаще. После 12 месяцев лечения пациенты, получавшие 25-гидроксивитамин D₃ с замедленным высвобождением, имели более высокие и более постоянные уровни 25-гидроксивитамина D₃ в сыворотке и более низкие уровни iPTH в плазме, по сравнению с пациентами, получавшими холекальциферол. У пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D₃ с замедленным высвобождением, также обнаружено достоверное увеличение минеральной плотности костной ткани по сравнению с незначительными изменениями или уменьшением минеральной плотности костей у пациентов, получавших холекальциферол. Данные этого исследования демонстрируют, что лечение 25-гидроксивитамином D₃ с замедленным высвобождением является эффективным для нормализации уровня общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке, снижения повышенных уровней iPTH в плазме и увеличения минеральной плотности костей, не вызывая неприемлемых побочных эффектов, связанных с метаболизмом кальция, фосфора или FGF23.

Вышеприведенное описание приведено только для ясности понимания, и не должно вносить каких-либо излишних ограничений, поскольку модификации в пределах объема изобретения могут быть очевидны для специалистов в данной области техники.

По всему этому описанию и в последующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово «содержать», и такие вариации, как «содержит» и «содержащий», будут подразумевать включение указанного целого числа этапа или группы целых чисел или этапов, но не исключая любое другое целое число или этап, или группу целых чисел или этапов.

Во всем описании, где композиции описаны как включающие компоненты или материалы, предполагается, что композиции также могут состоять по существу из или состоять из любой комбинации перечисленных компонентов или материалов, если не указано иное. Аналогичным образом, если способы описаны как включающие в себя конкретные этапы, предполагается, что эти способы также могут состоять по существу из любой комбинации перечисленных этапов или состоять из нее, если не указано иное. Изобретение, иллюстративно описанное в данном документе, может соответствующим образом применяться на практике при отсутствии какого-либо элемента или этапа, которые конкретно в данном документе не описаны.

Практическая реализация описанного в данном документе способа и его отдельных этапов может выполняться вручную и/или частично или полностью автоматизировано с применением для этого электронного оборудования. Несмотря на то, что процессы были описаны со ссылкой на конкретные варианты их осуществления, специалист в данной области техники легко поймет, что могут применяться и другие способы выполнения действий, связанных с этими способами. Например, порядок различных этапов может быть изменен без отклонения от объема или сущности способа, если не указано иное. Кроме того, некоторые из отдельных этапов могут быть объединены, опущены или в дальнейшем разделены на дополнительные этапы.

Все патенты, публикации и ссылки, упомянутые в данном документе, полностью включены в данное описание посредством ссылки. В случае противоречия между данным документом и включенными патентами, публикациями и ссылками данный документ должен иметь преимущественную силу.

Изобретение относится к медицине, а именно к бариатрии и диетологии. Пациент, перенесший бариатрическую операцию и имеющий ИМТ более 30, перорально принимает эффективное количество 25-гидроксивитамина D3 в лекарственной форме замедленного высвобождения. В частности способ дополнительно лечит недостаточность витамина D и/или дефицита витамина D. А также предназначен для лечения трудноизлечимой недостаточности витамина D, для лечения или профилактики остеомаляции, для лечения или профилактики почечной остеодистрофии, для лечения или профилактики фиброзной генерализованной остеодистрофии, для лечения или профилактики остеопороза, для лечения или профилактики внескелетной кальцификации, боли в костях, околосуставного воспаления, склероза Мокерберга, мышечной слабости, замедления роста, скелетных деформаций у указанного пациента. Способ позволяет повысить эффективность лечения нарушения мальабсорбции у пациентов, перенесших бариатрическую операцию и имеющих ИМТ более 30. 38 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациента, перенесшего бариатрическую операцию и имеющего ИМТ более 30, включающий пероральное введение указанному пациенту эффективного количества 25-гидроксивитамина D₃ в лекарственной форме замедленного высвобождения.

2. Способ по п. 1, где способ дополнительно предназначен для лечения недостаточности витамина D и/или дефицита витамина D у указанного пациента.

3. Способ по п. 2, где способ предназначен для лечения трудноизлечимой недостаточности витамина D.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики остеомаляции у указанного пациента.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики почечной остеодистрофии у указанного пациента.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики фиброзной генерализованной остеодистрофии у указанного пациента.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики остеопороза у указанного пациента.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики внескелетной кальцификации у указанного пациента.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики боли в костях у указанного пациента.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики околосуставного воспаления у указанного пациента.

11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики склероза Мокерберга у указанного пациента.

12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики мышечной слабости у указанного пациента.

13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики замедления роста у указанного пациента.

14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно предназначен для лечения или профилактики скелетных деформаций у указанного пациента.

15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где бариатрическая операция включает компонент мальабсорбции.

16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где бариатрическая операция включает выполнение обходного анастомоза.

17. Способ по п. 16, где накладывают анастомоз, минуя по меньшей мере двенадцатиперстную кишку пациента.

18. Способ по п. 17, где накладывают анастомоз, минуя по меньшей мере двенадцатиперстную кишку пациента и по меньшей мере часть тощей кишки пациента.

19. Способ по п. 18, где накладывают анастомоз, минуя по меньшей мере двенадцатиперстную кишку и тощую кишку пациента.

20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациенту после бариатрической операции проводят операцию по Ру.

21. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий введение композиции перед операцией.

22. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий повышение общего уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке пациента до более чем 30 нг/мл, или более чем 50 нг/мл, или в диапазоне от 50 нг/мл до 90 нг/мл, или более чем 100 нг/мл, или в диапазоне от 100 нг/мл до 200 нг/мл.

23. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий снижение уровня интактного паратиреоидного гормона в плазме пациента.

24. Способ по п. 23, включающий снижение уровня интактного паратироидного гормона в плазме пациента по меньшей мере на 30%.

25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что пациент является взрослым пациентом и включает снижение уровня интактного паратироидного гормона в плазме пациента до диапазона от 10 пг/мл до 65 пг/мл.

26. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что пациент является ребенком и включает снижение уровня интактного паратироидного гормона в плазме пациента до диапазона от 9 пг/мл до 52 пг/мл.

27. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий увеличение минеральной плотности кости пациента, необязательно до Т-балла, по меньшей мере -2,5, или больше чем -2,5, или по меньшей мере -2,0, или не меньше чем -1,5, или меньше чем -1,0, или больше чем -1,0, по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

28. Способ по любому из предшествующих пунктов для снижения уровня в крови маркера резорбции кости у указанного пациента.

29. Способ по п. 28, где указанный маркер резорбции кости представляет собой один или большее количество маркеров, выбранных из PTHrP, FGF23, NTX, CTX и TRAP-5b.

30. Способ по любому из пп. 28, 29, отличающийся тем, что указанное снижение находится в пределах нормального эталонного диапазона для этого маркера.

31. Способ по любому одному из пп. 28-30, отличающийся тем, что указанное снижение составляет по меньшей мере около 10%, или по меньшей мере около 20%, или по меньшей мере около 30%.

32. Способ по любому из предшествующих пунктов для снижения уровня в крови маркера образования кости у пациента.

33. Способ по п. 32, где указанный маркер образования кости представляет собой один или большее количество маркеров, выбранных из BAP и P1NP.

34. Способ по п. 32 или 33, где указанное снижение находится в пределах нормального эталонного диапазона для этого маркера.

35. Способ по любому из пп. 32-34, где указанное снижение составляет по меньшей мере около 10%, или по меньшей мере около 20%, или по меньшей мере около 30%.

36. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пероральная лекарственная форма содержит количество 25-гидроксивитамина D₃ в диапазоне от 1 мкг до 1000 мкг.

37. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанное лечение одновременно позволяет избежать гипокальциемии у пациента.

38. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанное лечение одновременно позволяет избежать гиперкальциемии у пациента.

39. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанное лечение одновременно позволяет избежать повышения FGF23 у пациента.