СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОРАЛЬНОГО КАНДИДОЗА У ПАЦИЕНТОВ В ПОСТКОВИДНЫЙ ПЕРИОД Российский патент 2025 года по МПК A61K35/741 A61K36/00 A61K35/644 A61K31/4196 A61P1/02 A61P31/10 

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, и может быть использовано для лечения орального кандидоза у пациентов в постковидный период, в том числе и у ВИЧ-позитивных.

Согласно данным Всемироной организации здравоохранения по состоянию на конец 2023 года коронавирусной инфекцией переболело более 770 миллионов людей (Всемирная организация здравоохранения. Панель мониторинга ВОЗ по коронавирусу (COVID-19). Случаи. URL: https://data.who.int/dashboards/covid19/cases (дата доступа: 17.07.2024). В группе высокого риска заражения коронавирусной инфекцией оказались пациенты с иммунодефицитным состоянием, в том числе и ВИЧ-позитивные пациенты. Во всем мире зарегистрировано более 39 миллионов людей, живущих с ВИЧ, и свыше 80% из них сталкиваются с осложнениями в разных органах и системах после перенесенного Covid-19. У данной группы пациентов часто выявляется дисбиоз, который является одной из причин появления орального кандидоза. Частота орального кандидоза среди ВИЧ-позитивных больных достигает порядка 40%, в постковидный период - до 70% (Pisano М., Romano A., Di Palo М.Р., Baroni A., Serpico R., Contaldo M. Оральный кандидоз у взрослых и детей с COVID-19. Biomedicines, 2023, том 11,№3,стр. 846).

Пациенты, страдающие оральным кандидозом, жалуются на боль, сухость, жжение слизистой рта, белый творожистый налет, при осмотре слизистая рта сухая, гиперемированая, отечна, атрофирована. Диагноз оральный кандидоз подтверждается микробиологическим исследованием мазков из ротовой полости на наличие дрожжеподобных грибов рода Candida. Оральный кандидоз является результатом длительного приема антибактериальных средств, а также иммуносупрессии на системном и локальном уровнях, имеющей место в постковидный период. Развивающееся при оральном кандидозе изменения микробиома рта рассматриваются как фактор риска развития фунгемии, диссеминированного и инвазивного кандидоза, а специфические симптомы и его осложнения способствуют снижению качества жизни данного контингента. В особых тяжелых случаях возможен летальный исход. У ВИЧ-положительных пациентов наблюдаются более частые рецидивы кандидоза по сравнению с ВИЧ-отрицательной группой.

Лечение орального кандидоза у пациентов в постковидный период, в особенности у ВИЧ-позитивных лиц, представляется сложным и часто малоэффективным. Длительный прием противогрибковой терапии приводит к стойкому развитию частичной или полной резистентности грибов рода Candida к азольным препаратам.

Известен способ лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта (Патент РФ №2000785), включающий применение 2,5-5% масляного раствора тимола, приготовленного путем растворения порошка тимола в количестве 0,5 г в 20 мл стерильного подсолнечного масла при температуре 50°С, с последующим использованием для аппликаций на марлевых полосках или ватных тампонах, накладываемых на пораженные участки слизистой оболочки рта на 20-30 минут.

Недостатками данного способа являются трудоемкость и сложность самостоятельного изготовления масляного раствора пациентом с точным соблюдением температурного режима, причем тимол является токсичным соединением, передозировка которого может вызвать тошноту, рвоту и головокружение, кроме того, препарат обладает резко выраженным запахом и вкусом, а удержание во рту марлевой полоски или ватного тампона в течение 20-30 минут является затруднительным из-за непрерывного выделения слюны и безусловного глотательного рефлекса.

Известен способ лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта (Патент РФ №2142267), включающий комплексное и местное лечение, при котором используют противомикотические средства, при комплексном -дифлюкан, при местном - нистатин, дополнительно при местном лечении используют гель на основе тизоля с нистатином в соотношении тизоль - 10 мг, нистатин - 500000ЕД, который используют в качестве аппликаций на очаг поражения 4-5 раз в сутки после еды курсом 7 дней, при необходимости повторяют.

Недостатками способа являются низкая эффективность, так как единственным противогрибковым веществом в предложенном комплексе является нистатин, к которому большинство грибов рода Candida проявляют устойчивость, есть риск возникновения побочных реакций, так как тизоль имеет интенсивный специфический запах, может вызывать ощущения покалывания и стягивания слизистой рта.

Известен способ лечения кандидоза слизистой оболочки рта (Патент РФ №2470654), включающий пероральный прием капсул Микосист в дозировке 150 мг три раза в сутки, применение в качестве местной терапии комплексного готового фитопрепарата, содержащего корневища левзеи, траву смолевки татарской, цветки календулы, траву чистотела, этиловый спирт и оливковое масло, причем перед применением фитопрепарата пациенту необходимо самостоятельно изолировать протоки слюнных желез, затем фитопрепарат наносят на пораженные участки с использованием марлевых салфеток в форме аппликаций, длительность процедуры составляет 15 минут, по завершении манипуляции пациенту рекомендуют воздерживаться от приема воды и пищи в течение одного часа, процедуру проводят три раза в день, курс лечения составляет 14 дней.

Недостатками данного способа являются низкая эффективность и возможность развития побочных реакций, пациенту требуется самостоятельно изолировать протоки слюнных желез, что может оказаться сложной задачей без соответствующего опыта, а неправильное выполнение данного действия может привести к нежелательным последствиям, таким как стаз слюны, развитие слюнокаменной болезни, а также отек и болезненные ощущения в этой области; применение препарата Микосист может вызывать тошноту, рвоту, диарею, боли в животе, головные боли, сыпь или повышенную утомляемость.

Известен способ лечения кандидозного глоссита (Патент РФ №2608457), включающий нанесение на область поражения в виде аппликаций лекарственного средства, содержащего пектин с нуль-валентным серебром, метилцеллюлозу и воду для инъекций, при этом средство наносят шесть раз в день при одновременном назначении нанобиокомпозита, содержащего экстрактивные вещества из ядровой части древесины лиственницы сибирской, 4 г которого растворяют в 100 мл воды без перемешивания, а затем выпивают в течение дня в три приема, причем лекарственное средство выполнено в виде геля с содержанием серебра 0,17%.

Недостатками данного способа являются необходимость частых аппликаций, что затруднительно для пациентов с активным образом жизни, а также сложность самостоятельного приготовления нанобиокомпозита, риск неправильного приготовления которого может привести к неравномерному распределению активных веществ, снижая эффективность терапии, а комплексное использование пектина с нуль-валентным серебром, метилцеллюлозы и экстрактов древесины лиственницы сибирской увеличивает вероятность аллергических реакций и побочных эффектов.

Известен способ лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта (Патент РФ №2568871), включающий применение дактарина местно в виде аппликаций на поверхность слизистой с элементами поражения и per os по 0,5 г 2 раза в день после еды в течение 10 дней.

Недостатками данного способа являются такие, как частые побочные явления от местного применения дактарина, а именно, гиперчуствительность, жжение, раздражение, покалывание слизистой оболочки рта и аллергический дерматит на месте применения препарата.

Известен способ лечения кандидоза полости рта (Патент РФ №2197243), включающий комплексное применение иммуномодуляторов, антибактериальных и противовоспалительных средств, сорбентов и пробиотиков, предварительный прием 1/2 таблетки препарата дибазола натощак, затем полоскание рта теплым содовым раствором с добавлением 1 капли 0,5% раствора йода, после этого на пораженные участки слизистой оболочки рта наносят смесь тимола и масла расторопши и держат ее во рту в течение 15-20 минут, процедуру повторяют дважды в день, утром и вечером, в течение 7-8 дней, дополнительно больные принимают 4-5 таблеток измельченного активированного угля на ночь в течение 2-х дней и бактисубтил по 2 капсулы 3 раза в день после еды в течение 7-8 дней для восстановления кишечной микрофлоры.

Недостатками данного способа являются сложность и многокомпонентность лечения, что требует строгого соблюдения пациентом всех этапов терапии, частые полоскания ротовой полости, длительное удержание смеси тимола и масла расторопши во рту, что может вызвать дискомфорт и затруднения в выполнении процедур, особенно у пациентов с повышенной чувствительностью слизистой оболочки, использование содового раствора и йода может привести к раздражению слизистой и неприятным ощущениям, прием активированного угля и бактисубтила требует четкого соблюдения режима, что может представлять трудности для пациентов с насыщенным графиком, необходимость исключения из рациона определенных продуктов требует дисциплины и может быть трудновыполнимой для некоторых пациентов, что может снизить общую эффективность лечения, прием дибазола может привести к развитию артериальной гипотензии, нарушениям сердечного ритма, головокружению и кожным аллергическим реакциям.

В качестве прототипа был выбран способ лечения орального кандидоза (Аксамит Л.А., Цветкова А.А. Заболевания слизистой оболочки рта: связь с общей патологией, диагностика, лечение. Москва: МЕДпресс-информ, 2022), включающий пероральный прием таблеток синтетического противогрибкового препарата флуконазол в дозировке 100 мг один раз в сутки, в качестве местного лечения использование 2-4% раствора натрия тетрабората для полосканий полости рта, процедуру проводят несколько раз в день, предпочтительно утром и вечером, длительностью курса 14 дней.

Недостатками способа являются следующие: самостоятельное приготовление раствора и сложность при соблюдении пропорции затрудняет его использование вне дома пациентом и ставит под вопрос регулярность полосканий, также при использовании раствора натрия тетрабората возможны побочные явления в виде гиперемии, чувства жжения, а при регулярном использовании существует риск повреждения слизистой рта и снижение эффективности средства, имеются потивопоказания при гиперчувствительности, нарушении целостности слизистой оболочки и кожных покровов, а так же в период беременности и лактации.

Проведенный патентно-информационный поиск не выявил способов лечения орального кандидоза у пациентов в постковидном периоде с существенными признаками заявляемого способа.

Вышеописанный уровень техники свидетельствует о том, что при лечении орального кандидоза проблемой является снижение количества колоний грибов рода Candida и недостаточное восстановление микробиома рта, что не позволяет оптимизировать лечение и проводить действенную профилактику.

Техническим результатом, достигаемым изобретением, является повышение эффективности лечения орального кандидоза у пациентов в постковидном преиоде за счет снижения общего количества колоний Candida, стабилизации рН смешанной слюны и нормализации микробиоценоза рта.

Разработка способа лечения орального кандидоза у пациентов в постковидном периоде путем осуществления воздействия на все звенья микробиоценоза за счет синергического действия фитопрепарата на основе рапы Сакского озера и иммунного мультиштаммового пробиотика, обладающих антимикотическим, противоотечным, противовоспалительным, регенераторным и иммуномоделирующим эффектами, не вызывающих аллергических, токсических и других негативных реакций, в сочетании с применением флуконазола, позволит повысить эффективность лечения, нормализовать микробном рта, сократить сроки течения заболевания, и, следовательно, решить вышеуказанную проблему.

Предлагается, как и в прототипе, использовать пероральный прием таблетированной формы препарата флуконазол в дозировке 100 мг один раз в сутки.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что в способе лечения орального кандидоза у пациентов в постковидный период, включающем пероральный прием флуконазола в дозировке 100 мг один раз в сутки, согласно изобретению, дополнительно при местном лечении используют бальза-ополаскивателеь Аквабиолис с прополисом, которым орошают полость рта три раза в день после еды, предварительно почистив зубы щеткой и пастой, затем через 30 минут после применения бальзама проводят процедуру полоскания рта раствором, приготовленным из одной капсулы 200 мг Бак-Сет Колд/Флю и 50 мл теплой воды, причем раствор готовят непосредственно перед процедурой, раскрывая капсулу и растворяя ее содержимое в воде, ополаскивают рот в течение 30 секунд, оставшуюся часть раствора принимают внутрь, процедуру полоскания проводят утром и вечером, курс лечения составляет 14 дней.

Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков и обеспечиваемым изобретением техническим результатом, состоит в следующем: комбинированное использование в качестве местной терапии фитопрепарата на основе Сакских грязей с добавлением прополиса, состоящего из компонентов природного происхождения, раствора иммуно-пробиотика в комплексе с пероральным приемом противогрибкового средства позволяет снизить количество кослоний грибов рода Candida и нормализовать микробном рта, что способствует сокращению сроков лечения орального кандидоза, и способствует улучшению качества жизни пациента.

Бальзам-ополаскиватель Аквабиолис с прополисом представляет готовый коллоидный биоорганический раствор (Декларация соответствия Евразийского экономического союза ЕАЭС N RU Д-RU.РА02.D.69964/21, дата регистрации 19.11.2021 г., изготовитель «ООО "ТД "САКСКИЕ ГРЯЗИ», Россия, Республика Крым), который выпускается в виде спрея, что позволяет использовать препарат в любый условиях. В состав препарата входят аквабиолис, экстракт хвоща полевого, экстракт мяты, прополис и глицерин. Средство аквабиолис получают из рапы Сакского озера, спектральный анализ которого показывает высокую концентрацию бромидов и борной кислоты, достигающую соответственно до 532 мг/дм³ и 213 мг/дм³. Компоненты бальзама-ополаскивателя Аквабиолис с прополисом известны своими антисептическими и антимикробными свойствами, что предполагает их потенциальную эффективность против Candida albicans - основного возбудителя кандидоза. Минерализация рапы, составляющая 198 г/дм³, способствует созданию неблагоприятной среды для развития грибковых инфекций. Аквабиолис в синергии с другими активными компонентами бальзама ополаскивателя обеспечивают местное противогрибковое действие, уменьшают симптомы воспаления, что способствует регенерации и восстановлению микрофлоры ротовой полости.

Применение бальзама-ополаскивателя Аквабиолис с прополисом позволяет повысить эффективность лечения орального кандидоза у больных в постковидный период, в том числе и у ВИЧ-позитивных лиц.

Бак-Сет Колд/Флю - биологически активная добавка к пище, мультиштаммовый иммуно-пробиотик (Иготовитель «ADM Protexin Ltd.», Lopen Head, South Petherton Somerset, TA13, Великобритания, ТУ 10.89.19-052-41091026-2019 ООО "БиоВид", Московская область, Ленинский район РФ; свидетельство о государственной регистрации №RU.77.99.11.003.R.000666.03.20, дата регситрации 06.03.2020 г.) В состав средства входит пробиотическая микрофлора: spp.Lactobacillus, spp.Bifidobacterium, spp.Streptococcus. Комбинированное действие мультиштаммового комплекса пробиотических микроорганизмов обеспечивает стабилизацию микробиоты и модуляцию иммунного ответа как естественный активатор иммунитета, стимулируя продукцию цитокинов, интерферонов и других медиаторов иммунного ответа.

Включение в лечебно-профилактический комплекс орального кандидоза у больных в постковидном периоде бальзама-ополаскивателя Аквабиолис с прополисом и иммуно-пробиотика Бак-Сет Колд/Флю является обоснованным, так как позволяет осуществлять коррекцию микробиоценоза рта в непродолжительные сроки, имеет противовоспалительный эффект и ускоряет процессы регенерации.

Подбор препаратов в комбинированной терапии орального кнадидоза и разработанные схемы их введения, а также сроки общей и местной терапии, являются оптимальными и обеспечивают системное воздействие на грибковую инфекцию, усиливают терапевтический эффект и способствуют восстановлению микробиома, поддержанию здоровья слизистой оболочки полости рта, снижают общее влияние симптомов постковидного синдрома, стабилизируют состояние больных.

Было установлено опытным путем, что только при данной схеме использования препаратов в лечебном курсе орального кандидоза, в том числе и у ВИЧ-инфицированных пациентов в постковидный период, обеспечивается синергетический эффект, что позволяет достигать заявленный технический результат.

Способ заключается в следующем.

Пациенту с подтвержденным диагназом орального кандидоза в качестве общей терапии назначают флуконазол перорально в таблетках 100 мг 1 раз в сутки, которые следует принимать внутрь утром после еды.

Пациент проводит орошение ротовой полости бальзамом-ополаскивателем Аквабиолис с прополисом три раза в день после еды. Перед каждым применением бальзама-ополаскивателя следует тщательно почистить зубы.

Пациент использует раствор, приготовленный из одной капсулы Бак-Сет Колд/Флю и половины стакана теплой воды - 50 мл. Раствор необходимо готовить непосредственно перед процедурой, раскрывая капсулу 200 мг и растворяя ее содержимое в половине стакана воды. Полученным раствором больной тщательно ополаскивает рот в течение 30 секунд, а оставшуюся часть раствора принимает внутрь. Процедуру полоскания проводят через 30 минут после использования бальзама Аквабиолис с прополисом утром и вечером.

Курс лечения составляет 14 дней.

Клиническая апробация заявляемого способа проводилась у 15 ВИЧ-позитивных больных в постковидный период с лабораторно подтвержденным диагнозом оральный кандидоз.

В таблице 1 приведены результаты лечения орального кандидоза у пациентов, включающие продолжительность лечения и количество колоний грибов рода Candida (КОЕ/мл) до и после курса терапии. В сравнении представлены два подхода: способ-прототип и предложенный способ.

Анализ данных показывает, что средняя продолжительность лечения по способу-прототипу составляет 17,13±2,1 дней, тогда как предложенный способ позволяет сократить этот период до 10,33±2,69 дней, что является статистически значимым результатом (р<0,01). До начала лечения количество колоний Candida в группе, использующей способ-прототип, составляло 4012,3±266,7 КОЕ/мл, а в группе с предложенным способом - 4156±169,5 КОЕ/мл, что свидетельствует о схожести исходных данных у пациентов.

После завершения 14-дневного курса терапии наблюдается значительное снижение количества колоний грибов в обеих группах. В группе, получавшей лечение по предложенному способу, количество колоний снизилось до 103,67±34,46 КОЕ/мл (р<0,01), что указывает на высокую эффективность метода. В то же время в группе, использовавшей предложенный способ, количество колоний уменьшилось до 1037,67±341,46 КОЕ/мл (р<0,01). Несмотря на существенное снижение, остаточная колонизация Candida в этой группе остается выше по сравнению с предложенным методом (р<0,01).

Сравнение субъективных ощущений пациентов также выявляет различия между методами. При лечении орального кандидоза по способу-прототипу субъективные симптомы, такие как жжение, сухость слизистой оболочки, болевые ощущения и дискомфорт при глотании, исчезают к 10 дню терапии. В то же время при использовании заявляемого способа эти симптомы исчезают значительно быстрее - уже на 3-5 день лечения.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Больная В., 31 год, поставлен диагноз В20.7 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных инфекций. Стадия вторичных проявлений IVa» в 2011 г. Пациентка в течение 12 лет принимала антиретровирусную терапию - тенофовир 300 мг, ламивудин 300 мг, дарунавир 800 мг, ритонавир 100 мг. Переболела две недели назад коронавирусной инфекцией в легкой форме. После этого появились жалобы на сухость во рту, жжение, а также боль во время приема пищи. Клинический осмотр показал наличие на спинке языка и мягком небе белого творожистого налета, который трудно снимается шпателем. Количество колоний грибов до лечения составило 5×10 КОЕ/мл (В37.02. Хронический гиперпластический кандидозный стоматит).

Больной проведено лечение по заявляемому способу.

На четвертый день лечения по субъективным ощущениям пациентка отметила отсутствие клинических проявлений кандидоза рта. По окончанию лечения проведено микробиологическое исследование - мазок слизистой ротовой полости, количество колоний грибов рода Candida составило 100 КОЕ/мл.

Пример 2.

Больной Д, 28 лет, диагноз В20.7 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных инфекций. Стадия вторичных проявлений IVa» поставлен в 2018 г. Больной получал антиретровирусную терапию - тенофовир 300 мг, ламивудин 300 мг, эфавиренз 400 мг, которые принимал в течение 5 лет. Переболел коронавирусной инфекцией в среднетяжелой 10 дней назад. Пациент предъявлял жалобы на боль и жжение языка. Во время осмотра выявлено атрофия сосочков языка, поверхность спинки языка гиперемированная, гладкая. Количество колоний грибов до лечения составила 4×10 КОЕ/мл (В37.02. Хронический гиперпластический кандидозный стоматит).

Больному проведен курс лечения по заявляемому способу.

На десятый день лечения по заявляемому способу больной жалоб не предъявлял. Отмечено отсутствие клинических проявлений кандидоза рта. При микробиологическом исследовании - мазок слизистой ротовой полости, количество колоний грибов рода Candida составило 120 КОЕ/мл.

Использование заявляемого способа позволяет повысить эффективность лечения орального кандидоза, сократить сроки течения заболевания за счет нормализации микробиоценоза рта.

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, и может быть использовано для лечения орального кандидоза у пациентов в постковидный период, в том числе и у ВИЧ-позитивных. Принимают флуконазол перорально в таблетках 100 мг один раз в сутки утром после еды; проводят орошение полости рта бальзамом-ополаскивателем Аквабиолис с прополисом три раза в день после еды. При этом процедуру орошения осуществляют после чистки зубов щеткой и пастой. Через 30 минут после применения бальзама проводят процедуру полоскания рта раствором с использованием Бак-Сет Колд/Флю. При этом раствор готовят из одной капсулы 200 мг Бак-Сет Колд/Флю и 50 мл теплой воды непосредственно перед процедурой. Для этого раскрывают капсулу и растворяют ее содержимое в воде. Полученным раствором ополаскивают рот в течение 30 секунд, процедуру полоскания проводят утром и вечером. Оставшуюся часть раствора принимают внутрь. Курс лечения составляет 14 дней. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения орального кандидоза, позволяет сократить сроки течения заболевания за счет нормализации микробиоценоза рта. 1 табл., 2 пр.

Способ лечения орального кандидоза у пациентов в постковидный период, включающий пероральный прием флуконазола в дозировке 100 мг один раз в сутки, отличающийся тем, что дополнительно при местном лечении используют бальзам-ополаскивателеь Аквабиолис с прополисом, которым орошают полость рта три раза в день после еды, предварительно почистив зубы щеткой и пастой, затем через 30 минут после применения бальзама проводят процедуру полоскания рта раствором, приготовленным из одной капсулы 200 мг Бак-Сет Колд/Флю и 50 мл теплой воды, причем раствор готовят непосредственно перед процедурой, раскрывая капсулу и растворяя ее содержимое в воде, ополаскивают рот в течение 30 секунд, оставшуюся часть раствора принимают внутрь, процедуру полоскания проводят утром и вечером, курс лечения составляет 14 дней.