СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ В ПОЛОСТИ РТА, ВЫЗВАННЫХ ПРИЕМОМ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4196 A61K31/7028 A61K33/16 A61P1/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения стоматологических заболеваний, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой.

Врач-стоматолог довольно часто при лечении воспалительных заболеваний пародонта, кариеса и его осложнений имеет дело с симптоматическими проявлениями различных заболеваний внутренних органов в полости рта. Недооценка общей соматической патологии может привести к осложнениям во время лечения больного и к неэффективности стоматологической помощи. Взаимосвязь между общесоматическими заболеваниями и состоянием ротовой полости осуществляется посредством различных видов гомеостаза (метаболического, иммунологического и др.), нарушения которых приводят к различным заболеваниям, как всего организма, так и полости рта. В последние годы все большее внимание уделяется совершенствованию методов диагностики и лечения сочетанной патологии (см. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под ред. Чучалина А.Г. Издательство Атмосфера, Москва, 2006)

Бронхиальная астма (БА) - серьезная проблема во всех странах мира, в том числе и в России, что связано как с отчетливым увеличением частоты встречаемости, количества осложнений, утяжелением течения этого заболевания, так и с существенным прогрессом в диагностике и лечении. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что в России около 7 миллионов человек страдают бронхиальной астмой, из них около 1 миллиона имеют тяжелые формы заболевания. В детской популяции БА составляет 10%. Среди взрослого населения, страдающего БА, 30% составляют больные с легким течением заболевания, 50% - средней тяжести и 20% - больные тяжелой астмой. БА приводит к ранней инвалидизации и огромному экономическому ущербу (Чучалин А.Г. Клинические рекомендации. Пульмонология. Издательство Гэотар-Медиа, Москва, 2007).

Заболевание может возникнуть в любом возрасте; примерно у половины больных БА развивается до 10 лет, еще у трети до 40 лет. БА больше распространена среди городского населения, а также среди лиц, живущих в странах с холодным климатом и в индустриальных районах.

При медикаментозном лечении БА применяют две группы лекарственных препаратов. При этом для купирования приступов удушья БА используют ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые являются приоритетными. С их помощью поддерживается состояние ремиссии, быстро и эффективно купируются обострения при тяжелом течении БА. В механизмах противоастматического действия ИГКС ведущее значение имеют противовоспалительный эффект, способность уменьшать адренергический дисбаланс и иммуносупрессивное действие. Во врачебной практике используются ИГКС, которые обладают как системным, так и местным действием.

Однако, наряду с положительным действием, эти препараты вызывают снижение естественного защитного барьера слизистой оболочки рта и нарушение функции систем иммунной защиты. При длительном использовании ИГКС возникают дисфония, охриплость голоса, кандидоз ротовой полости, реже - остеопороз (см. М.А. Харитоис, К.А. Рамазанова «Современные представления о лечении бронхиальной астмы» Ж. Терра Медина Нова, №12001 г.). В связи с этим, разработка адекватных комплексных способов профилактики и лечения осложнений в полости рта, вызванных воздействием ингаляционных гормональных препаратов у больных БА является своевременной и актуальной.

Известен способ профилактики и лечения стоматологических заболеваний у детей с бронхиальной астмой (з. №2002133830/14 от 15.12.2002 г., публ. от 20.06.2004, МПК а61К 6/02).

Известный способ профилактики и лечения стоматологических заболеваний у детей с бронхиальной астмой включает обучение индивидуальной личной гигиене полости рта, профессиональную гигиену полости рта, санацию полости рта, назначение профилактической диеты, донозологическую диагностику, диспансеризацию, подбор гигиенических средств больных, комплекс лечебно-профилактических мероприятий. Проводят стоматологическое клинико-лабораторное обследование, определяют патологические изменения органов полости рта, составляют диспансерные группы с учетом диагностики и определения тяжести течения бронхиальной астмы и с учетом выявленных патологических изменений органов полости рта определяют тактику ведения групп. В тактику ведения пациентов первой группы включают профессиональную гигиену полости рта два раза в год, санацию полости рта два раза в год, применение лечебно-профилактического комплекса два раза в год по схеме: обработка фторлаком зубов ежеквартально, в течение года, 2 раза в неделю 5 процедур, аппликации нейтральным кальцийфосфатсодержащим гелем модели "Слюна" в течение года ежеквартально, по 20 дней, после чистки зубов утром и вечером, лизоцим по 100 ед. утром натощак и вечером в виде ротовых ванночек. В тактику ведения второй группы включают профессиональную гигиену полости рта три раза в год, ирригацию полости рта 3%-ным раствором соды или щелочной минеральной водой после применения ингалятора, применение лечебно-профилактического комплекса три раза в год по схеме: обработка фторлаком зубов ежеквартально, в течение года два раза в неделю 5 обработок, аппликация нейтральным кальцийфосфатсодержащим гелем модели "Слюна" в течение года, ежеквартально, по 20 дней после чистки зубов утром и вечером, лизоцим по 100 ед. утром натощак и вечером в виде ротовых ванночек. В тактику ведения третьей группы включают профессиональную гигиену четыре раза в год, санацию полости рта четыре раза в год, ирригацию полости рта 3%-ным раствором соды или щелочной минеральной водой после применения ингалятора, применение лечебно-профилактического комплекса четыре раза в год по схеме: обработка фторлаком зубов ежеквартально в течение года 2 раза в неделю 5 процедур, аппликация нейтральным кальцийфосфатсодержащим гелем модели "Слюна" в течение года, ежеквартально по 20 дней после чистки зубов утром и вечером, лизоцим по 100 ед. утром натощак и вечером в виде ротовых ванночек, детям в приступный период астмы назначают обработку полости рта растворами антисептиков 6-8 раз в сутки, обработку маргинальной десны струей кислорода 3-4 раза в сутки в течение 3-5 мин, полоскания полости рта щелочной минеральной водой или 3%-ным раствором гидрокарбоната после использования ингалятора, лизоцим по 100 ед. утром натощак и вечером в виде ротовых ванночек, дополнительно проводят санитарно-просветительную работу среди детей и их родителей, при необходимости назначают санаторно-курортное лечение, кроме того, назначают базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами в ингаляционной форме, ингаляционные и системные кортикостероиды.

Однако известный способ не учитывает диагностику и лечение основного осложнения в полости рта, вызываемого применением ингаляционных глюкокортикоидов, а именно кандидоза. Известный способ продолжителен по времени и не обеспечивает возможности проведения оценки эффективности проведенного лечения.

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ лечения осложнений полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой, включающий проведение стоматологического клинико-лабораторного исследования и последующего лечения (см. www/phid/ru/Lisser/17675/newfspx).

Известный способ заключается в том, что проводят стоматологическое клинико-лабораторное исследование и выявляют проявления хронического генерализованного пародонтита (ХГП) у больных БА, получающих иргаляционные гормональные препараты, в зависимости от ее клинико-патогенетичского варианта, длительности и возраста. Исследуют факторы неспецифической защиты и местного иммунитета к антигену пародонта и числа ЦИК, выявляют нарушения метаболизма химических элементов у больных БА в различных биологических средах. Определяют пародонтальный индекс. В комплексном лечении больных БА в стадии обострения и ремиссии с ХГП для нормализации метаболизма калия, цинка, меди и кальция в различных биологических средах используют комплексы химических элементов и витаминов с учетом их содержания в плазме, клетках и слюне.

В известном способе проводится комплексная оценка только состояния пародонта. у больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционную гормональную терапию. Однако известный способ не охватывает полностью состояние слизистой оболочки полости рта и осложнения, возникающие в полости рта у больных данной соматической патологией. Как уже указывалось, ХГП является не единственным осложнением, которое вызывается приемом ИГКС у больных БА. При длительном использовании ИГКС возникают дисфония, охриплость голоса, кандидоз ротовой полости. Также известный способ не обеспечивает оценки эффективности проведенного лечения.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа лечения осложнений в полости рта, вызванных приемом ИГКС, а именно кандидоза у больных бронхиальной астмы.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе лечения кандидоза полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой, включающем проведение стоматологического клинико-лабораторного исследования и последующего комплексного лечения, больному БА с установленным диагнозом кандидоз назначают 1% раствор противогрибкового средства производных имидазола для обработки полости рта 2-3 раза в день, препарат с активным веществом ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) 10 мг 1 раз в сутки за 30 минут до еды в течение 10 дней, и использование зубной пасты и ополаскивателя для полости рта Elmex, при этом у больного бронхиальной астмой до и после лечения проводят исследования по определению концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1, IL-4 и эффективность лечения оценивают по изменению концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1, IL-4.

Предлагаемое изобретение отвечает критериям изобретения «новизна» и «изобретательский уровень», так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили при проведении патентно-информационных исследований по патентной и научно-технической литературе источников, порочащих новизну предлагаемого способа, равно как и технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

В качестве средства для местного применения, используют противогрибковое средства производных имидазола - 1% раствор «Кандида». Раствор «Кандид» является противогрибковым препаратом широкого спектра действия для местного применения, нарушает синтез эргостерина, входящего в состав клеточной мембраны грибов, что вызывает изменение ее свойств и приводит к лизису клетки (см. Инструкция по применению).

В качестве препарата с активным веществом ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) применяют «Ликопид», биологическая активность которого обусловлена наличием специфических центров связывания (рецепторов) к ГМДП, локализованных в эндоплазме фагоцитов и Т-лимфоцитов. Препарат стимулирует функциональную (бактериологическую, цитотоксическую) активность фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов), усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител. Фармакологическое действие осуществляется посредством усиления выработки интерлейкинов, факторов некроза опухолей-альфа, гамма интерферона, колониестимулирующих факторов. Показан к применению в комплексной терапии состояний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами (см. Инструкция по применению).

В качестве зубной пасты и ополаскивателя для полости рта используют зубную пасту и ополаскиватель Elmex. Зубная паста содержит органический аминофторид (AmF) olaflur, являющийся активным ингредиентом для защиты от кариеса, фтор, эффективна в борьбе с кариесом, чем кальцийсодержащие зубные пасты. Зубная паста Elmex является кариеспротектором. Ополаскиватель Elmex - лечебно-профилактический ополаскиватель для реминерализации и защиты зубов, не требует разведения. Высокоэффективный аминофторид укрепляет эмаль и защищает ее от воздействия кислот, особенно в труднодоступных для чистки местах. Реминерализует и укрепляет даже деминерализованную эмаль.

Для оценки эффективности лечения в нашем исследовании нами были выбраны два цитокина, один из которых обладает противовоспалительным эффектом (IL-4), другой - провоспалительным (IL-1). Для воспаления дыхательных путей при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, под воздействием многих иммунологических механизмов, продуцируют IL-4. IL-4 является центральным цитокином аллергического ответа, который контролирует вовлечение лейкоцитов в каскад развивающихся при аллергической реакции событий. В связи с этим, определение концентрации данного цитокина, имеет большое значение для оценки феноменов аллергии и аутоиммунных нарушений. IL-1 - провоспалительный цитокин, наибольшая стимулирующая активность которого связана с Т-хелперами, которые продуцируют IL-4. Путем увеличения концентрации IL-4 достигается блокировка и спонтанной и индуцированной продукции провоспалительного IL-1, который является одним из медиаторов воспаления в данной иммунологической цепи.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения кандидоза, вызванного приемом ИГКС у больных БА, что выражается в отсутствии у пациентов симптомов кандидоза после проведенного лечения, а также отсутствия достаточного количества колоний кандид в мазке для постановки диагноза кандидоза полости рта. Предлагаемый способ позволяет повысить местный иммунитет полости рта, что подтверждается повышением уровня лизоцима в смешанной слюне и повышения уровня противовоспалительного ИЛ-4. Мониторирование состояния иммунологического статуса ротовой полости до и после проведенного лечения обеспечивает объективную оценку его эффективности. Кроме того, предлагаемый способ включает в схему лечения иммунологические препараты, которые заметно повышают эффективность основных медикаментов, назначаемых для лечения и профилактики осложнений в полости рта у больных бронхиальной астмой.

Для подтверждения получаемого технического результата были проведены исследования больных пульмонологического отделения клинической больницы №5 г.Нижнего Новгорода. Стоматологические клинико-лабораторные исследования проведены на базе кафедры пропедевтической стоматологии ГБОУ ВПО «НижГМА».

Методом случайной выборки пациенты в возрасте 21-45 лет были рандомизированы на 4 группы: по статусу основного заболевания (бронхиальная астма) - 3 группы, в зависимости от стажа заболевания (1 группа - стаж заболевания - от года до трех лет, 2 группа - три - пять лет, 3 группа - более 5 лет) по 20 человек в каждой, всего 60 человек, контрольная группа 15 человек (практически здоровые люди - без бронхиальной астмы и с санированной полостью рта).

Для определения иммунологического статуса ротовой полости больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные гормональные препараты, исследовано изменение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1 и IL-4 до и после лечения. В качестве материала для исследования служили образцы смешанной слюны человека. Сбор слюны проводили путем сплевывания в пробирку утром натощак, на нечищеные зубы. Обычно получали 1,5-2 мл смешанной слюны. В слюне определялись саливарные цитокины IL-1 и IL-4 твердофазным иммуноферментным методом с помощью тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин» (г.Санкт-Петербург) до и после лечения.

  IL-1, пг/мл IL-4, пг/мл До лечения 122,22±1,44* 20,22±2,42* После лечения 105,16±4,26** 36,7±1,12* * - статистически достоверно со значениями (p<0,01); ** - статистически достоверно со значениями (p<0,05). Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

У больного БА, принимающего ИГКС для постановки диагноза кандидоз и оценки иммунологического статуса ротовой полости, проводят стоматологические клинико-лабораторные исследования. Микробоициноз полости рта определяют путем проведения соскоба со слизистой оболочки на Candida. Забор материала производят натощак на нечищеные зубы. При посевах на жидких питательных средах рост дрожжевых колоний свыше 1000 на 1 г исследуемого материала свидетельствует о том, что выделенные грибы являются этиологическим агентом заболевания. 10-100 колоний на 1 г патологического материала не являются критерием для постановки диагноза кандидоза, а только сигналом к продолжению поисков возбудителя. Наличие возбудителя во всех препаратах в большом количестве и активном состоянии в сочетании с типичной клинической картиной свидетельствуют о наличии у больного кандидозной инфекции. Для определения иммунологического статуса ротовой полости больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные гормональные препараты, исследуют изменение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1 и IL-4 до и после лечения в слюне больного. Сбор слюны проводят путем

сплевывания в пробирку утром натощак, на нечищеные зубы. Получают 1,5-2 мл смешанной слюны и определяют саливарные цитокины IL-1 и IL-4 твердофазным иммуноферментным методом с помощью тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин» (г.Санкт-Петербург) до и после лечения.

Пациенту с диагностированным кандидозом назначают 1% раствор противогрибкового средства производных имидазола для обработки полости рта 2-3 раза в день, препарат с активным веществом ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) 10 мг 1 раз в сутки за 30 минут до еды в течение 10 дней, и использование зубной пасты и ополаскивателя для полости рта Elmex, эффективность лечения оценивают по изменению концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1, IL-4.

Пример конкретного исполнения дан в виде выписки из амбулаторной карты.

Больная Т., 64 года, находилась на стационарном лечении в городской клинической больнице №10 г. Нижнего Новгорода с основным диагнозом бронхиальная астма, смешанная, тяжелой степени тяжести, стадия обострения. Стаж заболевания 30 лет, принимает ингаляционные гормональные препараты в течение 20 лет. Обратилась к врачу-стоматологу с жалобами на чувство жжения слизистой оболочки полости рта, на наличие белого, творожистого налета на спинке языка и по переходной складке в области нижней челюсти.

По совокупности жалоб, симптомов, объективных данных и тяжести основного соматического заболевания, пациентке был поставлен диагноз Острый псевдомембранозный кандидоз. Иммунологический статус ротовой полости до лечения: IL-1 -31,69, IL-4 -16,60.

Было назначено следующее лечение:

1. 1% р-р Кандид - аппликации на пораженные участки - 3 раза в день, от 3 до 7 дней до исчезновения симптомов;

2. Ликопид 10 мг 1 таблетка в сутки, курс лечения 10 дней;

3. Соблюдение режимов приема и гигиенических мероприятий полости рта после приема ингаляционных глюкокортикоидов с использованием лечебно-профилактического комплекса Elmex (зубная паста и ополаскиватель).

Иммунологический статус после лечения: IL-1 - 4,67, IL-4 - 43,41.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения кандидоза полости рта, вызванного приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой. Для этого после проведения стоматологического клинико-лабораторного исследования и установления диагноза кандидоз назначают 1% раствор противогрибкового средства производных имидазола для обработки полости рта 2-3 раза в день, препарат с активным веществом ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) 10 мг 1 раз в сутки за 30 минут до еды в течение 10 дней, и использование зубной пасты и ополаскивателя для полости рта Elmex. Способ позволяет повысить эффективность лечения кандидоза за счет повышения местного иммунитета полости рта. 1 з. п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Способ лечения кандидоза полости рта, вызванного приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой, включающий проведение стоматологического клинико-лабораторного исследования и последующего комплексного лечения, отличающийся тем, что больному БА с установленным диагнозом кандидоз назначают 1%-ный раствор противогрибкового средства производных имидазола для обработки полости рта 2-3 раза в день, препарат с активным веществом ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) 10 мг 1 раз в сутки за 30 мин до еды в течение 10 дней и использование зубной пасты и ополаскивателя для полости рта Elmex.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что у больного бронхиальной астмой до и после лечения проводят исследования по определению концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1, IL-4 и эффективность лечения оценивают по изменению концентрации про- и противовоспалительных цитокинов IL-1, IL-4.