СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОГО КАНДИДОЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ НА ПОЗДНИХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/4174 A61K36/185 A61K36/28 A61P1/02 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Предшествующий уровень техники

Известно, что при орофарингеальном кандидозе у ВИЧ-инфицированных больных применяют различные антимикотические препараты. Согласно национальному руководству «ВИЧ-инфекция и СПИД» 2014 г. под ред. В.В. Покровского, назначается курс лечения азольным антимикотиком флуконазолом. Длительность терапии от 10 до 14 дней в дозировке 100 мг в сутки. Этот препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие, нарушая синтез основного компонента клеточной стенки грибов рода Candida эргостерина. Однако иммунодефицит при ВИЧ-инфекции способствует длительному течению заболевания с частыми рецидивами, большим экономическим затратам пациента и лечебного учреждения, снижению качества жизни больного. Кроме того, повторные курсы лечения флуконазолом приводят к формированию устойчивых штаммов кандид.

Описание изобретения

Технической задачей, решаемой авторами, являлось создание способа лечения орофарингеального кандидоза, обеспечивающего более быструю и полную элиминацию грибов рода Candida; повышение показателей общего и местного иммунитета.

Эта задача решается путем включения в схему лечения к антимикотической терапии препарата «Тонзилгон Н».

Результатом является сокращение частоты рецидивов орофарингеального кандидоза, уменьшение сроков и стоимости терапии при более высокой эффективности способа лечения.

«Тонзилгон Н» является растительным препаратом. Он разработан фармакологической фирмой «Bionorica» (Германия) и выпускается в европейских странах с 1933 г. под названием «Имупрет». На территории Российской Федерации он зарегистрирован в 1994 г. Препарат выпускается в лекарственной форме драже и капель. В состав 1 драже препарата «Тонзилгон Н» входят следующие активные компоненты: корни алтея (8,0 мг), цветки ромашки (6,0 мг), трава хвоща (10,0 мг), листья грецкого ореха (12,0 мг), трава тысячелистника (4,0 мг), кора дуба (4,0 мг), трава одуванчика лекарственного (4,0 мг). «Тонзилгон Н» оказывает противовоспалительное, антисептическое, иммуномодулирующее действие. Он применяется при острых и хронических заболеваниях верхних дыхательных путей (фарингит, тонзиллит, ларингит, а также с целью профилактики осложнений при респираторных вирусных инфекциях и как дополнение к терапии антибиотиками при бактериальных инфекциях.

По данным исследований отечественных авторов «Тонзилгон Н» усиливает фагоцитарную активность макрофагов, способствует привлечению в очаг воспаления иммунокомпетентных клеток, повышает содержание лизоцима и секреторного IgA в слюне (Пальчун В.Т., Крюков А.И., Магомедов М.М. и соавт. Руководство по очаговой инфекции в оториноларингологии.– М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. – 224 с.).

Препарат также повышает уровень IgG и Т-клеточную субпопуляцию лимфоцитов в сыворотке крови, что было доказано в исследовании Дрынова Г.И. и соавт. при лечении детей с хроническим тонзиллитом (Дрынов Г.И., Иванюшина О.К., Дьякова Ф.Н. Препарат «Тонзилгон Н» в лечении хронического тонзиллита у детей. Эффективная фармакотерапия. 2014. № 59. С. 4-6).

Усиление фагоцитарной активности, увеличение уровня IgA и IgM сыворотки крови отмечено при использовании препарата «Тонзилгон Н» для лечения острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей (Смирнова Г.И. Опыт применения Синупрета и Тонзилгона Н для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей.//Детский док- тор.–2001.–№1.–С. 25–29.). Помимо вышеуказанных источников, иммуномодулирующая активность исследуемого фитопрепарата выявлена в работах отечественных и зарубежных авторов (Коваленко Л.П. и соавт., 2008; Хабаров А.С. и соавт. 2014; Wosikowski K. et al.)

Для лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов «Тонзилгон Н» ранее не использовался.

Флуканазол представляет собой противогрибковое средство, применяемое, среди прочего, для лечения орофарингеального кандидоза. Его химическая формула: . Известные препараты, содержащие его в качестве действующего вещества: Веро-Флуконазол, Дифлазон, Дифлузол (Дифлюзол), Дифлюкан, Медофлюкон, Микомакс, Микосист, Микофлюкан, Нофунг, Проканазол, Флузол, Флукозан, Флукозид, Флукомицид, Флуконазол, Флуконазол-Веро, Флуконазол-Верте, Флуконазол-КФ, Флуконорм, Флукорал, Флукорик, Флунол, Флусенил, Флюконазол, Флюкорал, Флюкостат, Флюмикон, Форкан, Фунголон, Цискан флюкостат, Дифлокс, дифлазон и др.

Препараты флуканазола выпускаютсяв форме таблеток, капсул, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, раствора для инфузий, сиропа и др.

Согласно нашим исследованиям, при сравнительной оценке препарата «Тонзилгон Н» с флуконазолом и монотерапии флуконазолом, указанная схема помимо элиминации возбудителя, способствует повышению секреторного иммуноглобулина А в слюне.

Осуществление изобретения

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента, включающему совместное применение антимикотической терапии флуконазолом и терапии препаратом «Тонзилгон Н».

В другом варианте реализации изобретение предусматривает применение препарата «Тонзилгон Н» для лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента в комбинации с антимикотической терапией флуканазолом.

Под совместным применением в данном случае понимают, что пациент получает оба препарата в течение одного и того же периода времени, или что курс терапии следующим препаратом начинают до того, как закончится действие предыдущего.

Другими словами, предложены способ лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента, включающий применение комбинации флуконазола и препарата «Тонзилгон Н» и применение комбинации флуконазола и препарата «Тонзилгон Н» для лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента.

Еще одним вариантом реализации изобретения является комбинация флуканазола и «Тонзилгона Н» для лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента.

В некоторых вариантах реализации изобретения у пациента поздняя стадия ВИЧ-инфекции.

В некоторых случаях вместо препарата «Тонзилгон Н» может применяться его аналог.

Препараты, применяемые для комбинированного лечения согласно настоящему изобретению могут применяться в любых количествах, разумных и/или полезных с точки зрения врача.

В частности, «Тонзилгон Н» может применяться в количестве 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и более драже 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и более раз в сутки.

Применяемая дозировка флуканазола может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 500, 1000 и более мг. Указанная доза может вводиться 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и более раз в сутки или может быть разделена на 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и более приёмов.

Доза может варьировать в зависимости от таких факторов как возраст, пол, масса тела и состояние пациента. В различных вариантах реализации пациент может быть взрослым, ребенком или подростком.

Введение может осуществляться любым подходящим для данных препаратов путем, включая пероральный, внутривенный и т.п., и с использованием любых доступных форм, таких как драже, таблетки, капсулы, порошки, растворы для перорального приема или для инъекций.

В некоторых вариантах реализации изобретения флуконазол применяют в количестве 150 мг 1 раз в сутки.

В некоторых вариантах реализации изобретения препарат «Тонзилгон Н» применяют в количестве 2 драже 4 раза в сутки.

В некоторых вариантах реализации изобретения лечение проводят в течение 8 и более дней, в частности 10, 14, 20 дней, 1 или двух месяцев или дольше, в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Примеры

Материал, объекты и методы исследования

Исследование проводилось на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Пермского края ПЕРМСКАЯ КРАЕВАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА, Пермь, ул. Пушкина, 96.

Для проведения исследования была взята группа пациентов из 65 человек (33 мужчины, 32 женщины) в возрасте 32,77±4,43 лет с диагнозом ВИЧ–инфекция, 4 стадия (по классификации Покровского В.И., 2001 г.) в отсутствие антиретровирусной терапии с орофарингеальным кандидозом. Пациенты проходили лечение в специализированных отделениях Пермской Краевой клинической инфекционной больницы (ПККИБ) и одновременно обследовались для определения терапии антиретровирусными препаратами. Из них сформированы две группы – группа исследования и группа сравнения. В группу исследования вошли 33 пациента (17 мужчин, 16 женщин) в возрасте 33,91±6,78 лет. Группу сравнения составили 32 пациента (16 мужчин, 16 женщин) в возрасте 31,59±6,69 лет.

Все пациенты получали антимикотическую терапию флуконазолом в дозировке 150 мг в сутки внутрь в течение 8 дней. Кроме того, пациенты группы исследования в течение 7 – 8 дней принимали препарат Тонзилгон Н по две таблетки четыре раза в день.

Пациентам обеих групп проводилось общеклиническое обследование, осмотр ЛОР-органов с использованием стандартных методик. Оценку состояния кожных покровов губ, слизистой оболочки глотки врач – исследователь проводил с использованием предложенной 10-бальной визуально–аналоговой шкалы (ВАШ) для объективной оценки изучаемых атрибутивных клинических признаков: цвет, влажность слизистой оболочки глотки; распространенность и объем налетов на слизистой оболочке полости рта и небных миндалинах; наличие заед в углах рта. Отсутствие и минимальное проявление признака отмечалось 0-бальным значением, средняя выраженность – 5-ю, а максимальная – 10-ю баллами.

ВАШ для оценки признака:

1. Цвет слизистой оболочки полости рта и глотки. 0 баллов – слизистая оболочка бледная, 5 – розовая (физиологической окраски, норма), 10 – гиперемированная;

2. Влажность слизистой оболочки полости рта и глотки. 0 баллов – слизистая оболочка сухая, 5 – физиологически увлажнена, 10 - обильно секретирует слизь;

3. Налеты на слизистой оболочке полости рта. 0 баллов – налетов нет, 5 – налеты занимают 50% площади, 10 – тотальное поражение слизистой оболочки;

4. Налеты на небных миндалинах. 0 баллов – налетов нет, 5 – налеты занимают 50% площади, 10 – тотальное поражение миндалин;

5. Заеды в углах рта (с двух сторон). 0 баллов – заед нет, 5 – заеды длиной 5 мм, 10 – поражение длиной 10 мм и более

Оценку по ВАШ проводили в первый и на восьмой день нахождения пациента в стационаре.

У всех пациентов выполнялся забор биологического материала (мазок) со слизистой оболочки полости рта и глотки на грибковую флору с дальнейшим культуральным исследованием в микробиологической лаборатории ПККИБ. Пациентам обеих групп проводили забор биологического материала, ротовой жидкости, в первый день лечения в стационаре и на восьмой день терапии. Исследование ротовой жидкости проводилось в иммунологической лаборатории ПККИБ с определением уровня иммуноглобулинов А методом радиальной иммунодиффузии по Д. Манчини.

Полученные при исследовании данные подвергнуты обработке при помощи пакета описательной статистики программы «Microsoft Excel 2003, 2007» и программы «STATISTICA 6.0.». Количественные показатели во всех группах соответствуют критериям нормального распределения Гаусса, их оценка проведена построением гистограмм эмпирического ряда и теоретических кривых нормального распределения. При сравнении полученных данных использовались непараметрические методики статистического анализа. Взаимодействие одних клинических признаков с другими оценено при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R Спирмена) и уровня статистической значимости связи (р^Sp).

Сравнительный статистический анализ показателей в группах проведен по различным статистическим методикам в зависимости от условий применения. Сравнение между зависимыми признаками проводились с помощью критерия знаковых рангов согласованных пар Вилкоксона (p^Wilc). При сравнении независимых признаков использовали одно- и двухвыборочный критерии Колмогорова-Смирнова (p^K-S) и U–критерий Манна-Уитни (p^M-U).

Для определения равнозначности данных в экспериментальной и группе сравнения проведен сравнительный статистический анализ. По полученным данным достоверных различий показателей (цвет, влажность слизистой оболочки глотки; распространенность и объем налетов на слизистой оболочке полости рта и небных миндалинах; наличие заед в углах рта, а также уровень иммуноглобулинов) в обеих группах не выявлено (р^k-s> 0,1).

Результаты практического применения изобретения приведены на следующих фигурах.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 приведены данные об изменении цвета слизистой оболочки глотки и полости рта у пациентов экспериментальной, получавшей комбинированную терапию, и группы сравнения, получавшей только флуконазол; оценка по ВАШ.

На Фигуре 2 приведены данные изменения влажности слизистой оболочки глотки и полости рта у пациентов экспериментальной и группы сравнения; оценка по ВАШ.

На Фигуре 3 приведены данные по распространенности грибковых налетов на слизистой оболочке полости рта и глотки у пациентов экспериментальной и группы сравнения; оценка по ВАШ.

На Фигуре 4 приведены данные по распространенности грибковых налетов на небных миндалинах, слизистой оболочки глотки и полости рта у пациентов экспериментальной и группы сравнения; оценка по ВАШ.

На Фигуре 5 приведены данные по характеристике грибковых заед в углах рта у пациентов экспериментальной и группы сравнения; оценка по ВАШ.

На Фигуре 6 приведены данные об уровне иммуноглобулина А у пациентов экспериментальной группы и группы сравнения до и после курса терапии (г/л).

На Фигуре 7 приведены данные об изменении уровня иммуноглобулина А у пациентов экспериментальной группы и группы сравнения после курса терапии (г/л)

Практическая применимость настоящего изобретения иллюстрируется следующими примерами, приведёнными исключительно в иллюстративных целях и не ограничивающими рамки настоящего изобретения.

Показательные примеры.

Способ осуществляется следующим образом: ВИЧ-инфицированному пациенту с установленным диагнозом орофарингеального кандидоза назначают «Тонзилгон Н» по 2 драже 4 раза в сутки внутрь в течение 8 дней в сочетании с антимикотической терапией (флуконазол по 150 мг 1 раз в сутки внутрь).

Примеры конкретного применения:

Пример 1. Больной Н., 32 года, находился на лечении в специализированном отделении ПККИБ с диагнозом: ВИЧ-инфекция, 4Б-стадия, фаза прогрессирования в отсутствие АРВТ. Орофарингеальный кандидоз. Получил курс лечения в течение 8 дней – флуконазол 150 мг в сутки внутрь, «Тонзилгон Н» по 2 драже 4 раза в сутки внутрь. После курса терапии пациент отмечает отсутствие боли в глотке при жевании и глотании. Нами выявлено исчезновение грибковых налетов на слизистой оболочке полости рта и глотки, которая стала розовая и более влажная. При исследовании уровня иммуноглобулинов А в слюне по методике Д. Манчини выявлено увеличение показателя с 0,62 до 0,79 г/л.

Пример 2. Больная С., 38 лет, находилась на лечении в специализированном отделении ПККИБ с диагнозом: ВИЧ-инфекция, 4В-стадия, фаза прогрессирования в отсутствие АРВТ. Орофарингеальный кандидоз. Получила курс лечения в течение 8 дней – флуконазол 150 мг в сутки внутрь, «Тонзилгон Н» по 2 драже 4 раза в сутки внутрь. После курса терапии пациент отмечает отсутствие боли в глотке при жевании и глотании. Нами выявлено исчезновение грибковых налетов на слизистой оболочке полости рта и глотки, которая стала розовая и менее сухая. При исследовании уровня иммуноглобулинов А в слюне по методике Д. Манчини выявлено увеличение показателя с 0,56 до 0,88 г/л.

Пример 3. Оценка состояния слизистой оболочки глотки и кожных покровов губ по визуально–налоговой шкале

Оценка изменения цвета слизистой оболочки полости рта и глотки по ВАШ. Цвет слизистой оболочки у пациентов обеих групп до назначения противогрибковых препаратов достоверных различий не имел (р^M-U<0,5) (Фиг. 1). После проведенного лечения в опытной группе слизистая оболочка приобрела физиологическую окраску (5 баллов). В контрольной – сохранялись явления гиперемии (6 баллов). Разница в показателях до и после лечения статистически достоверна в обеих группах(р^Wilc=0,000001).

В то же время, в опытной группе выявлено более выраженное изменение цвета слизистой оболочки по сравнению с контрольной, разница статистически достоверна (р^M-U = 0,044)

Оценка изменения влажности слизистой оболочки полости рта и глотки по ВАШ.

Показатель влажности слизистой оболочки у пациентов в группах исследования и сравнения до назначения противогрибковых препаратов достоверных различий не имел (р^M-U<0,5) (Фиг. 2). После лечения в обеих группах слизистая оболочка стала более увлажненной: в опытной группе в среднем показатель изменился с 1,61 до 5,61, в контрольной – с 1,63 до 4,25 (р^Wilc=0,000001 и р^Wilc=0,000012 соответственно). При этом более выраженные изменения отмечены в экспериментальной группе, что статистически достоверно (р^M-U = 0,0047).

Грибковые налеты на слизистой оболочки полости рта и глотки, небных миндалинах по ВАШ.

При оценке показателей налетов на слизистой оболочке полости рта и налетов на небных миндалинах в обеих группах до лечения существенных различий не выявлено (р^M-U<0,6 и р^M-U<0,86 соответственно) (Фиг. 3 и 4). После лечения предложенной схемой терапии в опытной группе налеты как на слизистой оболочке полости рта и глотки, так и на небных миндалинах практически исчезли, что статистически достоверно (р^Wilc=0,000001 и р^Wilc=0,000012 соответственно). В контрольной группе после лечения отмечались остатки налетов на слизистой оболочке полости рта и небных миндалинах (р^Wilc=0,000012 и р^Wilc=0,000006 соответственно). Наблюдается более выраженное уменьшение налетов в опытной группе по сравнению с контрольной (р^M-U = 0,0047 и р^M-U = 0,0013).

При оценке микотических заед в углах рта в опытной и контрольной группах выявлены аналогичные закономерности (Фиг. 5). В опытной группе после лечения заеды практически исчезли.

Пример 4. Анализ изменения уровня иммуноглобулина А по Д. Манчини по результатам применения Тонзилгона Н в комплексной терапии ОФК

По результатам лечения у пациентов опытной группы получено повышение уровня иммуноглобулина А по методике Д. Манчини с 0,62±0,33 до 0,81±0,18 г/л (р^wilc< 0,0025). Тогда как в контрольной группе уровень иммуноглобулина А практически не изменился. Разница в группах статистически достоверна - р^K-S-< 0,001 (Фиг. 6 и 7).

Таким образом, после проведенного лечения по предложенной схеме (флуконазол + «Тонзилгон Н») получено статически достоверное улучшение всех показателей состояния слизистой оболочки рта и небных миндалин, а также повышение уровня иммуноглобулина А в слюне у пациентов опытной группы по сравнению с контрольной.

Группа изобретений относится к терапии и может быть использована для лечения орофарингеальногго кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента. Для этого совместно вводят антимикотический препарат флуконазол и препарат «Тонзилгон Н». Также предложены применение препарата «Тонзилгон Н» совместно с антимикотической терапией флуконазолом и комбинация флуконазола и препарата «Тонзилгон Н». Группа изобретений позволяет обеспечить быструю и полную элиминацию грибов рода Candida, повысить показатели местного и общего иммунитета за счет повышения секреторного иммуноглобулина А в слюне у ВИЧ-инфицированного пациента. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 пр.

1. Способ лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента, включающий совместное применение антимикотической терапии флуконазолом и терапии препаратом «Тонзилгон Н».

2. Способ по п. 1, в котором у пациента поздняя стадия ВИЧ-инфекции.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что флуконазол применяют в количестве 150 мг 1 раз в сутки.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что препарат «Тонзилгон Н» применяют в количестве 2 драже 4 раза в сутки.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение проводят в течение 8 и более дней.

6. Применение препарата «Тонзилгон Н» для лечения орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента совместно с антимикотической терапией флуканазолом.

7. Применение по п. 6, в котором у пациента поздняя стадия ВИЧ-инфекции.

8. Применение по п. 6, отличающееся тем, что флуконазол применяют в количестве 150 мг 1 раз в сутки.

9. Применение по п. 6, отличающееся тем, что препарат «Тонзилгон Н» применяют в количестве 2 драже 4 раза в сутки.

10. Применение по п. 6, отличающееся тем, что лечение проводят в течение 8 и более дней.

11. Комбинация флуконазола и препарата «Тонзилгон Н» для лечения кандидоза у ВИЧ-инфицированного пациента.