МЕДИЦИНСКИЙ КОНТЕЙНЕР, СОДЕРЖАЩИЙ ЖИДКУЮ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ КОМПОЗИЦИЮ 1-(5-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1-((3-ФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ)-4-МЕТОКСИ-1H-ПИРРОЛ-3-ИЛ)-N-МЕТИЛМЕТАНАМИНА Российский патент 2025 года по МПК A61J1/00 A61K9/08 B65D25/14 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке заявлен приоритет корейской патентной заявки 10-2021-0067635, поданной 26 мая 2021 г., и корейской патентной заявки №10-2022-0064452, поданной 26 мая 2022 г. в ведомство по интеллектуальной собственности Республики Корея, раскрытия которых включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Настоящее изобретение относится к медицинскому контейнеру, содержащему жидкую фармацевтическую композицию, содержащую 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1-(5-(2,4-Дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин представляет собой вещество, описанное в Корейском патенте под номером 10-1613245, которое является веществом, обладающим прекрасной противоязвенной активностью (то есть активностью ингибитора протонного насоса и т.д..), активностью против Helicobacter pylori (Н. pylori) и активностью ингибитора GPCR (G-белок-сопряженный рецептор) и, таким образом, является полезным для предупреждения и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастрита, рефлюксного эзофагита или желудочно-кишечного повреждения, вызванного Helicobacter pylori.

Однако авторы настоящего изобретения подтвердили, что стабильность композиции уменьшается при хранении в жидком виде в течение длительного периода времени и провели тщательное исследование причины данных проблем стабильности при продолжительном хранении. В результате авторы изобретения установили, что вещество взаимодействует с кислотой или основанием, при этом продукты распада могут увеличиваться, в частности взаимодействие с кислотой/основанием ускоряется на стадиях стерилизации влажным теплом, сухой стерилизации и подобного, которые являются высокотемпературными процессами стерилизации, обычно необходимыми в процессе производства жидких композиций и, таким образом, появлялись трудности при разработке стабильной жидкой композиции, содержащей химическую формулу 1, описанной ниже.

С этой целью авторы настоящего изобретения обнаружили, что, когда жидкая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль, хранится в виде жидкой композиции в стандартном стеклянном флаконе в течение длительного периода времени, раствор может взаимодействовать со щелочным веществом, выделяемым из внутренней поверхности флакона, затрудняя обеспечение стабильности, что может привести к большим трудностям при коммерциализации. Авторы изобретения стремились предложить медицинский контейнер для обеспечения стабильного хранения в течение длительного периода времени и в результате обнаружили, что при использовании контейнера, сделанного из специального материала, взаимодействие между фармацевтической композицией и контейнером минимизируется и, таким образом, улучшается хранение, что обеспечивает предоставление фармацевтического продукта в виде готового к употреблению инфузионного раствора и сохраняет стабильность даже после прохождения через процесс термической стерилизации, тем самым завершая настоящее изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

Задачей настоящего изобретения является предложение медицинского контейнера, содержащего жидкую фармацевтическую композицию, содержащую 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль.

Техническое решение

В соответствие с одним воплощением настоящего изобретения предложен медицинский контейнер, содержащий: жидкую фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:

Химическая формула 1

где медицинский контейнер включает пластмассовый контейнер; стеклянный контейнер, внутренняя сторона которого покрыта силиконовым маслом, SiO₂ или SiOCH; или обесщелоченный стеклянный контейнер.

Химическим названием соединения, представленного химической формулой 1, является 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин, которое является веществом, описанным в Корейском патенте под номером 10-1613245.

Соединение, представленное химической формулой 1, представляет собой активный ингредиент, демонстрирующий фармакологический эффект жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, который представляет собой вещество, обладающее прекрасной противоязвенной активностью (то есть активностью ингибитора протонного насоса и т.д.), активностью против Helicobacter pylori (Н. pylori) и активностью ингибитора GPCR и, таким образом, полезен для предупреждения и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастрита, рефлюксного эзофагита или желудочно-кишечного повреждения, вызванного Helicobacter pylori.

Кроме того, в качестве активного ингредиента, демонстрирующего фармакологический эффект жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть использовано не только соединение, представленное химической формулой 1, но также его фармацевтически приемлемая соль. В качестве солей можно использовать, без ограничения, соли, обычно используемые в данной области техники, такие как соли присоединения кислот, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый здесь, относится к любой органической или неорганической соли соединения, представленного химической формулой 1, концентрация которой является относительно нетоксичной и безвредной для пациента и активируется эффективно и побочные эффекты которой не ухудшают полезную эффективность вышеуказанного соединения.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обычными методами с использованием неорганических или органических кислот. Например, фармацевтически приемлемая соль может быть приготовлена путем растворения соединения, представленного химической формулой 1, в смешиваемом с водой органическом растворителе, например ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением органической кислоты или неорганической кислоты, и фильтрации и сушки осажденных кристаллов. В качестве альтернативы, ее можно получать, подвергая растворитель или избыточное количество кислоты из реакционной смеси с добавленной кислотой воздействию пониженного давления с последующей сушкой остатка, или путем добавления другого органического растворителя с последующим отфильтровыванием осажденной соли. В это время предпочтительные соли могут включать соли, полученные с помощью соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты и тому подобного.

При этом соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль взаимодействует с кислотой или основанием с увеличением продуктов разложения. Таким образом, когда жидкая фармацевтическая композиция хранится в стандартном контейнере в течение длительного периода времени, раствор может взаимодействовать со щелочным веществом, выделяемым из внутренней поверхности контейнера. В частности, когда используется основной стандартный стеклянный контейнер, существует проблема в том, что приведенная выше реакция выполняется более активно. Таким образом, для того, чтобы было легче было хранить жидкую фармацевтическую композицию в течение длительного периода времени, медицинский контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, представляет собой пластмассовый контейнер вместо стеклянного, или используется стеклянный контейнер, функционально покрытый специальным веществом, либо обесщелоченный контейнер. При использовании пластмассового контейнера, этот пластмассовый контейнер конкретно не ограничен, но предпочтительно может быть из циклического олефинового сополимера (СОР) или из циклического олефинового сополимера (СОС). Более предпочтительным является циклический олефиновый полимер. Кроме того, в качестве вещества для внутреннего покрытия стеклянного контейнера можно использовать силиконовое масло, SiO₂ или SiOCH, имеющие низкую реакционную способность в отношении жидкой композиции, а также можно использовать обесщелоченный стеклянный контейнер, у которого щелочное вещество удалено с внутренней поверхности контейнера посредством кислотной обработки, внутри общего стеклянного контейнера. Посредством такого покрытия или обработки специальным веществом, или используя контейнер, изготовленный из специального материала, повышают стабильность жидкой фармацевтической композиции, и она может быть коммерциализирована и также может быть использована в качестве готового к использованию инфузионного раствора.

Кроме того, кислотно-основная реакция может быть ускорена на таких стадиях, как стерилизация влажным теплом и сухая стерилизация, которые представляют собой высокотемпературные процессы стерилизации, обычно необходимые для жидких препаратов, но при использовании специального контейнера, стабильность соединения может сохраняться даже на этих стадиях.

При этом жидкая фармацевтическая композиция может дополнительно включать циклодекстрин и агент изотоничности.

Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль имеют низкую растворимость в воде, поэтому требуется избыточное количество солюбилизирующего агента и органического растворителя для получения жидкой фармацевтической композиции, такой как фармацевтическая композиция для инъекции. Однако избыточное количество со любил изаторов и тому подобного может вызвать гиперчувствительность при введении пациенту. Следовательно, в настоящем изобретении используют вышеупомянутые ингредиенты вместо использования солюбилизатора, обычно используемого в жидкой фармацевтической композиции, при этом получая жидкую фармацевтическую композицию, имеющую как отличную растворимость, так и стабильность соединения, представленного химической формулой 1.

Циклодекстрин представляет собой циклический олигосахарид, в котором от 6 до 12 молекул глюкозы представляют альфа-1,4-гликозидные связи, и который используется в качестве стабилизатора в настоящем изобретении. Предпочтительно, циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин, более предпочтительно бета-циклодекстрин. Более предпочтительно, бета-циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, аббревиатурами которых на английском языке являются "HP-β-CD" и "SBE-β-CD" соответственно. Наиболее предпочтительно, бета-циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин (HP-β-CD).

Из стабилизаторов, обычно используемых в жидких фармацевтических композициях, циклодекстрин подходит для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, циклодекстрин используют в количестве от 3,0 до 25,0 частей по массе относительно 1 части по массе соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Когда содержание составляет менее 3,0 частей по массе, его недостаточно для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, что может вызвать проблему, заключающуюся в трудной регидратации жидкой фармацевтической композиции или увеличении общего количества сопутствующих веществ при длительном хранении. Кроме того, когда это содержание выше 25,0 частей по массе, количество используемого стабилизатора является слишком большим и, таким образом, вязкость жидкой фармацевтической композиции становится высокой или появляется риск вызвать гиперчувствительность при введении пациенту.

Более предпочтительно, содержание циклодекстрина составляет 3,5 части по массе или более, 40 части по массе или более, или 4,5 части по массе или более; и 20,0 частей по массе или менее, 19,0 частей по массе или менее, 18,0 частей по массе или менее, 17,0 частей по массе или менее, 16,0 частей по массе или менее, 15,0 частей по массе или менее, 14,0 частей по массе или менее, 13,0 частей по массе или менее, 12,0 частей по массе или менее, 11,0 частей по массе или менее; или 10,0 частей по массе или менее, на 1 часть по массе соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

При этом "изотонический агент" представляет собой добавку, добавляемую для создания осмотического давления жидкой фармацевтической композиции, содержащейся в контейнере, аналогичного осмотическому давлению тела. Поскольку жидкую фармацевтическую композицию вводят непосредственно в тело без отдельного процесса разбавления, она должна быть изготовлена с тем же осмотическим давлением, что и у тела, чтобы уменьшить побочные эффекты при введении в организм. Предпочтительно, агентом изотоничности может быть хлорид натрия (NaCl), D-маннитол, декстроза, глицерин или KCl (хлорид калия), более предпочтительно хлорид натрия (NaCl), декстроза, глицерин или KCl (хлорид калия), и наиболее предпочтительно хлорид натрия (NaCl), декстроза или KCl (хлорид калия).

Агент изотоничности может отличаться по содержанию, необходимому для достижения осмолярности нужной жидкой фармацевтической композиции, в зависимости от того, является ли он электролитом или неэлектролитом. Следовательно, агент изотоничности предпочтительно используется для того, чтобы осмолярность жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть от 100 до 700 мОсмол/л в зависимости от типа конкретного вещества. Более предпочтительно, осмоляльность композиции для инъекции может составлять от 150 до 650 мОсмол/л, от 150 до 450 мОсмол/л, от 250 до 450 мОсмол/л или от 270 до 420 мОсмол/л.

Предпочтительно, жидкая фармацевтическая композиция может дополнительно включать вспомогательное средство для лиофилизации. Как правило, жидкие фармацевтические композиции производят серийно, затем замораживают, и хранят и распределяют при пониженном давлении, что может повысить стабильность активного ингредиента и улучшить стабильность при продолжительном хранении. Таким образом, стабильность активного вещества должна сохраняться в процессе лиофильной сушке, и, таким образом, в настоящем изобретении должно быть дополнительно включено вспомогательное средство для лиофилизации. Предпочтительно, вспомогательное средство для лиофилизации может представлять собой D-маннитол, сахарозу, сорбитол или тригалозу, и наиболее предпочтительно, вспомогательное средство для лиофилизации может представлять собой D-маннитол.

Предпочтительно, вспомогательное средство для лиофилизации используют в количестве от 3,0 до 25,0 частей по массе на 1 часть по массе соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Когда его содержание меньше, чем 3,0 частей по массе, его недостаточно для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, что может вызвать проблему регидратации жидкой фармацевтической композиции или увеличение количества сопутствующих веществ при длительном хранении. Кроме того, когда содержание выше 25,0 частей по массе, количество вспомогательного средства для лиофилизации также является высоким, и, таким образом, вязкость жидкой фармацевтической композиции становится высокой или появляется риск вызвать гиперчувствительность при введении пациенту.

Более предпочтительно, содержание вспомогательного средства для лиофилизации составляет 3,5 части по массе, или более 4,0 частей по массе или более, или 4,5 части по массе или более; и 20,0 частей по массе или менее, 15,0 частей по массе или менее, 13,0 частей по массе или менее, 10,0 частей по массе или менее, 9,0 частей по массе или менее, 8,0 частей по массе или менее, 7,0 частей по массе или менее, или 6,0 частей по массе или менее на 1 часть по массе соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, средство для лиофилизации используют в количестве от 0,5 до 5,0 частей по массе на 1 часть по массе циклодекстрина. Более предпочтительно, содержание вспомогательного средства для лиофилизации составляет 0,6 частей по массе или более, 0,7 частей по массе или более, или 0,8 частей или более; и 4,5 частей по массе или менее, 4,0 части по массе или менее, 3,5 части по массе или менее, 3,0 части по массе или менее, 2,5 части по массе или менее, 2,3 части по массе или менее, 2,0 части по массе или менее, 1,9 частей по массе или менее, 1,8 частей по массе или менее, 1,7 частей по массе или менее; 1,6 частей по массе или менее, 1,5 частей по массе или менее, 1,4 частей по массе или менее, 1,3 частей по массе или менее или 1,2 частей по массе или менее на 1 часть по массе циклодекстрина.

Предпочтительно, чтобы получить фармацевтическую композицию в жидкой форме, можно использовать растворитель, обычно используемый в данной области техники. В качестве примера, растворителем жидкой фармацевтической композиции является дистиллированная вода, вода для инъекции, ацетатный буфер или физиологический раствор.

Предпочтительно, рН жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 4,0 до 6,0, более предпочтительно от 5,0 до 6,0. Из-за химических свойств жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, дополнительный рН-регулирующий агент может не использоваться для регулировки рН. Здесь рН-регулирующий агент представляет собой вещество, которое доводит рН раствора посредством добавления агента, чтобы тем самым улучшить растворимость плохо растворимых в воде или нерастворимых соединений и используют фармацевтически приемлемый кислотный или щелочной агент. Примеры агентов могут включать один или более из соляной кислоты, фосфорной кислоты, гидроксида натрия, гидроксида калия, моногидрофосфата калия, дигидрофосфата калия, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, карбоната натрия, карбоната калия и триэтаноламина.

Предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве от 1 до 8 мг/мл в жидкой фармацевтической композиции. То есть содержание соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли можно определить, как значение, полученное делением содержания (мг) соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли на общий объем (мл) жидкой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержатся в количестве 2 мг/мл или более, 3 мг/мл или более, или 4 мг/мл или более, или 5 мг/мл или более; и 7 мг/мл или менее, 6 мг/мл или менее, или 5,5 мг/мл или менее в жидкой фармацевтической композиции.

При этом "количество сопутствующих веществ", которое будет описано ниже, анализируют методом анализа сопутствующих веществ в соответствии с аналитической валидацией ICH Guideline Q2. Общее количество сопутствующих веществ рассчитывают посредством пропорционального соотношения между концентрацией известного стандарта чистоты, площадью пика, измеренного с помощью ВЭЖХ, концентрацией тестируемого раствора и площадью пика сопутствующего вещества, измеренного с помощью ВЭЖХ. В частности, "количество (%) сопутствующих веществ" может быть рассчитано посредством по формуле ‘(Концентрация стандартного раствора (мг/мл) / Концентрация тестируемого раствора (мг/мл)) * (Площадь пика сопутствующих веществ в растворе образца / Площадь пика стандартного раствора) * 100’.

При хранении медицинского контейнера в жестких условиях при 60°С и 80% RH (относительная влажность) в течение 4 недель, количество сопутствующих веществ, образующихся в жидкой фармацевтической композиции, может составлять 0,5% или менее. Предпочтительно, количество сопутствующих веществ в жидкой фармацевтической композиции в медицинском контейнере, хранящемся в жестких условиях в течение 4 недель, может составлять 0,48% или менее, 0,47% или менее, 0,46% или менее, или 0,45% или менее.

Кроме того, разница между количеством сопутствующих веществ в жидкой фармацевтической композиции, измеренным после хранения медицинского контейнера в жестких условиях при 60°С и 80% RH в течение 4 недель, и количеством сопутствующих веществ до воздействия жестких условий количество сопутствующих веществ в жидкой фармацевтическая композиция может составлять 0,45% или менее. Предпочтительно, разница между количеством сопутствующих веществ в жидкой фармацевтической композиции, измеренным после хранения в течение 4 недель, и количеством сопутствующих веществ до хранения в жестких условиях может составлять 0,43% или менее, 0,4% или менее, 0,38% или менее, 0,36% или менее, или 0,35% или менее.

Предпочтительно, количество сопутствующих веществ в жидкой фармацевтической композиции, измеренное после термической стерилизации медицинского контейнера при 100°С-150°С в течение от 3 до 30 минут и хранения его в жестких условиях при 60°С и 80% RH в течение 4 недель может составлять 0,5% или менее. Предпочтительно, количество сопутствующих веществ в жидкой фармацевтическая композиция в медицинском контейнере, хранившимся в жестких условиях в течение 4 недель после термической стерилизации, может составлять 0,48% или менее, 0,47% или менее, 0,46% или менее, или 0,45% или менее. Более предпочтительно, условия обработки термической стерилизацией могут составлять 15 минут при 121°С, 10 минут при 126°С, или 3 минуты при 134°С.

Предпочтительно, разница между количеством сопутствующих веществ в жидкой фармацевтической композиции, измеренным после термической стерилизации медицинского контейнера при 100°С-150°С в течение 3-30 минут и хранения его в жестких условиях при 60°С и 80% RH (относительная влажность) в течение 4 недель, и количеством сопутствующих веществ до воздействия в жестких условиях составляет 0,45% или менее. Предпочтительно, разница между количеством сопутствующих веществ в жидкой фармацевтической композиции, измеренным после хранения в течение 4 недель после термической стерилизации, и количеством сопутствующих веществ до воздействия в жестких условиях может составлять 0,43% или менее, 0,4% или менее, 0,38% или менее, 0,36% или менее, или 0,35% или менее. Более предпочтительно, условия термической стерилизации могут составлять 15 минут при 121°С, 10 минут при 126°С, или 3 минут при 134°С.

Если необходимо, жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать консервант, антиоксидант и тому подобное. Консервант и антиоксидант конкретно не ограничены, при условии, что они обычно используются в технической области, к которой относится настоящее изобретение.

Кроме того, жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена посредством смешивания вышеупомянутых ингредиентов, исключая растворитель, с растворителем. В этом процессе порядок добавления к растворителю каждого компонента можно корректировать по необходимости или все компоненты можно смешивать и добавлять в растворитель перед добавлением в растворитель.

Полезные эффекты

Как описано выше, в медицинском контейнере по настоящему изобретению может стабильно храниться жидкая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль, и, таким образом, медицинский контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, может быть эффективно использован в виде готового к употреблению препарата инфузионного раствора.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ

Ниже представлены предпочтительные примеры для облегчения понимания настоящего изобретения, но следующие ниже примеры предназначены только для иллюстративных целей и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.

Пример 1

Как показано в Таблице 1 ниже, была получена жидкая фармацевтическая композиция, содержащая солянокислую соль соединения, представленного химической формулой 1 (ниже упоминаемого как API).

Каждый полученный раствор разливали во флаконы, изготовленные из разных материалов, как показано в Таблице 2 ниже, и хранили в жидкой форме в жестких условиях (60°, 80% RH) в камере в течение 4 недель, и затем оценивали стабильность как представлено в Таблице 3 ниже. Для оценки стабильности, количество сопутствующего вещества в жидком растворе анализировали с помощью ВЭЖХ и измеряли общее количество обнаруженного сопутствующего вещества.

В частности, количество сопутствующего вещества анализировали посредством метода тестирования сопутствующего вещества в соответствии с аналитической валидацией ICH Guideline Q2. Общее количество сопутствующих веществ рассчитывали по пропорциональной формуле концентрации известного стандарта чистоты, площади пика, измеренной с помощью ВЭЖХ, концентрации тестируемого раствора и площади пика сопутствующего вещества, измеренных с помощью ВЭЖХ.

Пластмассовые флаконы, используемые в #2-9 и #2-10 в Таблице 2 ниже, представляют собой флаконы Daikyo Crystal Zenith.

Как показано в Таблице 3 выше, можно подтвердить для каждого контейнера, что при хранении в состоянии жидкого раствора в жестких условиях в течение 4 недель, нет изменения свойств, но в функциональном контейнере по одному воплощению настоящего изобретения, общая степень продуцирования сопутствующих веществ относительно ниже, чем в Сравнительных примерах #2-1 и #2-2 при использовании обычного стеклянного флакона. То есть было подтверждено, что он сохраняет стабильность, когда жидкий раствор хранился в медицинском контейнере по одному воплощению настоящего изобретения.

Пример 2

Для композиций, к которым применяли стерилизацию влажным жаром (стерилизация при 121° в течение 15 минут), которая необходима в процессе производства жидкой композиции, но которая может ускорять реакционную способность с кислотами/основаниями, была предпринята попытка подтвердить, имеется ли аналогичный долгосрочный эффект улучшения стабильности.

Жидкую композицию готовили так же, как в Примере 1, и стабильность оценивали так же, как в Примере 1.

Стеклянные флаконы, обработанные кислотой, представляют собой обесщелоченные флаконы, в которых щелочные вещества удалены путем обработки внутренней поверхности обычных стеклянных флаконов кислотой.

Как показано в Таблице 5, можно подтвердить, что без применения стерилизации влажным жаром, нет изменений в свойствах при хранении в форме жидкого раствора в жестких условиях для каждого контейнера в течение 4 недель, но в функциональных контейнерах (#3-2 и #2-4) по одному воплощению настоящего изобретения степень продуцирования всех сопутствующих веществ была ниже, чем в Сравнительных Примерах #2-1 при использовании обычного стеклянного флакона. В частности, было подтверждено, что он обладает большей стабильностью в обесщелоченном контейнере.

Можно подтвердить, что при применении стерилизации влажным жаром, которая, как правило, требуется для жидких композиций, имеется больше сопутствующих веществ до воздействия жестких условий, чем без применения термической стерилизации, из чего можно сделать вывод, что кислотно-щелочная реакционная способность увеличивается во время процесса стерилизации влажным жаром. Кроме того, можно подтвердить, что при применении стерилизации влажным жаром, увеличение сопутствующих веществ через 4 недели в каждом флаконе выше чем без ее применения, из чего можно предположить, что щелочная активация внутренней поверхности флакона увеличивается из-за высокой температуры во время стерилизации влажным жаром. Тем не менее, во флаконах, обработанных кислотой, и во флаконах с внутренним покрытием, эффект такой стадии тепловой стерилизации был сведен к минимуму, демонстрируя превосходный эффект поддержания стабильности по сравнению с обычными флаконами, тем самым предоставляя возможность коммерциализации жидких композиций, включающих химическую формулу 1.

Из приведенных выше примеров было подтверждено, что он обладает стабильностью при хранении жидкого раствора в медицинском контейнере согласно одному воплощению настоящего изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики. Раскрыт медицинский контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, где медицинский контейнер включает пластмассовый контейнер; стеклянный контейнер, внутренняя сторона которого покрыта силиконовым маслом, SiO₂ или SiOCH; или обесщелоченный стеклянный контейнер. При этом указанная жидкая фармацевтическая композиция дополнительно содержит циклодекстрин и агент изотоничности, который представляет собой D-маннитол или NaCl, и указанная жидкая фармацевтическая композиция имеет pH от 4,0 до 6,0. Изобретение обеспечивает стабильное хранение жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль. 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.

1. Медицинский контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:

Химическая формула 1

где медицинский контейнер включает пластмассовый контейнер; стеклянный контейнер, внутренняя сторона которого покрыта силиконовым маслом, SiO₂ или SiOCH; или обесщелоченный стеклянный контейнер;

указанная жидкая фармацевтическая композиция дополнительно содержит циклодекстрин и агент изотоничности, который представляет собой D-маннитол или NaCl; и

указанная жидкая фармацевтическая композиция имеет pH от 4,0 до 6,0.

2. Медицинский контейнер по п. 1, где циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин.