НОВЫЙ СОСТАВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ 1-(5-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1-((3-ФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ)-4-МЕТОКСИ-1H-ПИРРОЛ-3-ИЛ)-N-МЕТИЛМЕТАНАМИН Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4015 A61K9/08 A61K47/40 A61P1/04 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка претендует на полезный эффект патентной заявки Кореи No. 10-2021-0067636, поданной 26 мая 2021 г., и патентной заявки Кореи No. 10-2022-0064451, поданной 26 мая 2022 г. в Ведомство интеллектуальной собственности Кореи, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Настоящее изобретение относится к новому составу для инъекций, включающему 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что даже в случае составов, содержащих один и тот же активный ингредиент, фармацевтически значимые свойства, такие как растворимость, характеристики растворения и биодоступность активного ингредиента могут различаться в зависимости от наличия дополнительных компонентов, содержащихся в составе. Таким образом, наряду с поиском новых соединений, также необходимо исследовать добавляемые в состав компоненты, которые могут усилить фармакологическое действие целевых соединений.

Соединение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин является веществом, которое описано в патенте Кореи с регистрационным номером 10-1613245 и которое обладает хорошим противоязвенным действием (т.е. способностью к ингибированию протонного насоса и т.д.), антибактериальной активностью в отношении Helicobacter pylori (Н. pylori) и ингибирующей активностью в отношении GPCR (G-protein coupled receptor, сопряженный с G-белком рецептор), и, таким образом, подходит для профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастритов, рефлюксного эзофагита или повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых Helicobacter pylori.

Однако названное выше вещество или его гидрохлорид имеют низкую стабильность; например, указанное вещество имеет низкую растворимость в воде при нейтральном рН, а в кислотной среде оно имеет хорошую растворимость (2,17 мг/мл, рН 6,8), но при этом увеличивается количество продуктов кислотного разложения, то есть получение состава для инъекций посредством растворения и стабилизации в водном растворе сопряжено с серьезными трудностями. Таким образом, для получения состава для инъекций, имеющего сбалансированные растворимость и стабильность, необходимо провести исследования для определения подходящего рН и комбинации ингредиентов, которые не являются активными фармацевтическими ингредиентами.

Таким образом, авторами настоящего изобретения были предприняты попытки получить состав для инъекций за счет повышения растворимости и стабильности 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина, и в результате было установлено, что добавление специального изотонизирующего агента в определенном диапазоне рН позволяет устранить указанные выше проблемы, и на этом факте основано настоящее изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового состава для инъекций, который включает 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль и имеет высокую растворимость и хорошую стабильность.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Одно из воплощений настоящего изобретения относится к составу для инъекций, включающему соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и изотонизирующий агент, где рН состава для инъекций составляет от 4,0 до 6,0:

химическая формула 1

Химическое наименование соединения, представленного химической формулой 1: 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин, и оно представляет собой вещество, которое описано в патенте Кореи с регистрационным номером 10-1613245.

Соединение, представленное химической формулой 1, представляет собой активный ингредиент, обусловливающий фармакологическое действие состава для инъекций согласно настоящему изобретению, который является веществом, обладающим высокой противоязвенной активностью (т.е. способностью к ингибированию протонного насоса и т.д.), антибактериальной активностью в отношении Helicobacter pylori (Н. pylori) и ингибирующей активностью в отношении GPCR, и, таким образом, подходит для профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастритов, рефлюксного эзофагита или повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых Helicobacter pylori.

Кроме того, в качестве активного ингредиента состава для инъекций согласно настоящему изобретению, обладающего фармакологическим действием, может быть применено не только соединение, представленное химической формулой 1, но и его фармацевтически приемлемая соль. В качестве солей могут быть применены, без ограничений, соли, обычно используемые в данной области техники, такие как соли присоединения кислот, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Употребляемый в настоящей работе термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую органическую или неорганическую соль присоединения соединения, представленного химической формулой 1, в относительно нетоксичной и безвредной для пациента концентрации оказывающую действующий эффект, при условии, что соответствующие побочные эффекты не приводят к снижению полезного эффекта от указанного выше соединения.

Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать фармацевтически приемлемые соли при обработке традиционными способами, в которых применяют неорганические или органические кислоты. Например, фармацевтически приемлемая соль может быть получена растворением соединения, представленного химической формулой 1, в смешивающемся с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением органической кислоты или неорганической кислоты, фильтрованием и сушкой осажденных кристаллов. Альтернативно, соль может быть получена удалением растворителя или избыточного количества кислоты из реакционной смеси, в которую была добавлена кислота, под уменьшенным давлением и последующей сушкой остатка, или добавлением другого органического растворителя и последующим фильтрованием осажденной соли. Так, предпочтительные соли могут включать соли, полученные из соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, виноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты и подобных кислот.

Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль имеет низкую растворимость в воде, и поэтому для получения из него состава для инъекций, такого как инъекционный фармацевтический состав, требуется избыточное количество солюбилизирующего агента и органического растворителя. Однако, введения пациенту, избыточных количеств солюбилизирующих агентов и подобных веществ могут вызывать гиперчувствительность. Таким образом, согласно настоящему изобретению, вместо солюбилизирующего агента, обычно добавляемого в состав для инъекций, применяют циклодекстрин и изотонизирующий агент и регулируют рН, получая состав для инъекций, в котором соединение, представленное химической формулой 1, отличается высокой растворимостью и стабильностью.

Циклодекстрин, который является компонентом, добавляемым в состав для инъекций согласно настоящему изобретению, представляет собой циклический олигосахарид, в котором от 6 до 12 молекул глюкозы соединены альфа-1,4-гликозидными связями, и согласно настоящему изобретению его применяют в качестве стабилизатора. Предпочтительно циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин или гамма-цикл одекстрин, более предпочтительно, бета-циклодекстрин. Более предпочтительно, бета-циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, которые в англоязычной литературе сокращенно обозначаются как 'HP-β-CD' и 'SBE-β-CD', соответственно.

Из стабилизаторов, обычно добавляемых в состав для инъекций, для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли подходящим является циклодекстрин.

Предпочтительно циклодекстрин добавляют в количестве, составляющем от 3,0 до 25,0 масс. частей на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Если его содержание составляет менее 3,0 масс. частей, то его недостаточно для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, что может приводить к затруднениями при восстановлении содержания воды в составе для инъекций или к повышению общего содержания родственных примесей при долгосрочном хранении. Дополнительно, если его содержание превышает 25,0 масс. частей, то количество используемого стабилизатора слишком велико, что приводит к повышению вязкости состава для инъекций или к риску развития гиперчувствительности при введении состава пациенту.

Более предпочтительно, содержание циклодекстрина составляет 3,5 масс. части или более, 4,0 масс. части или более или 4,5 масс. части или более; и 20,0 масс. частей или менее, 19,0 масс. частей или менее, 18,0 масс. частей или менее, 17,0 масс. частей или менее, 16,0 масс. частей или менее, 15,0 масс. частей или менее, 14,0 масс. частей или менее, 13,0 масс. частей или менее, 12,0 масс. частей или менее, 11,0 масс. частей или менее; или 10,0 масс. частей или менее на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, "изотонизирующий агент", добавляемый в состав для инъекций согласно настоящему изобретению, представляет собой добавку, применяемую для уравнивания осмотического давления состава для инъекций с осмотическим давлением в организме. Поскольку состав для инъекций вводят непосредственно в организм, не проводя отдельную операцию разбавления, то для уменьшения побочных эффектов при введении в организм, состав должен уже после изготовления иметь осмотическое давление, близкое к осмотическому давлению в организме. Предпочтительно, изотонизирующий агент может представлять собой хлорид натрия (NaCl), D-маннит, декстрозу, глицерин или хлорид калия (KCl), более предпочтительно хлорид натрия (NaCl), декстрозу, глицерин или хлорид калия (KCl), и наиболее предпочтительно -хлорид натрия (NaCl), декстрозу или хлорид калия (KCl).

Содержание изотонизирующего агента, требуемое для достижения осмолярности целевого состава для инъекций, может различаться в зависимости от того, является ли изотонизирующий агент электролитом или неэлектролитом. Таким образом, содержание изотонизирующего агента предпочтительно выбирают таким, чтобы осмолярность состава для инъекций согласно настоящему изобретению могла составлять от 100 до 700 мОсмоль/л в зависимости от типа конкретного вещества. Более предпочтительно, осмолярность состава для инъекций может составлять от 150 до 650 мОсмоль/л, от 150 до 450 мОсмоль/л, от 250 до 450 мОсмоль/л или от 270 до 420 мОсмоль/л.

Предпочтительно, рН состава для инъекций согласно настоящему изобретению составляет от 5,0 до 6,0. Предпочтительно, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может иметь рН в указанном выше диапазоне, благодаря химическим свойствам самой жидкой фармацевтической состав и согласно настоящему изобретению, и, таким образом, состав для инъекций может не содержать дополнительного регулятора рН для регулирования рН. Согласно изобретению, регулятор рН является веществом, которое при его добавлении в состав изменяет рН раствора с целью повышения растворимости плохо растворимых или нерастворимых в воде соединений, и для этой цели применяют фармацевтически приемлемый кислотный или щелочной агент. Примеры регуляторов рН могут включать одно или более из следующих веществ: соляную кислоту, фосфорную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрофосфат калия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и триэтаноламин.

Предпочтительно, состав для инъекций дополнительно включает средство, способствующее лиофилизации. Обычно состав для инъекций производят в массовом масштабе, затем замораживают и хранят и доставляют под уменьшенным давлением, что может повышать стабильность активного ингредиента и стабильность при долговременном хранении. Таким образом, стабильность активного вещества должна сохраняться во время лиофилизации, и поэтому, согласно настоящему изобретению, состав может дополнительно включать средство, способствующее лиофилизации. Предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, представляет собой D-маннит, сахарозу, сорбит или трегалозу, и более предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, представляет собой D-маннит.

Предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, содержится в количестве, составляющем от 3,0 до 25,0 масс. частей на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Если содержание средства, способствующего лиофилизации, составляет менее 3,0 масс. частей, то этого недостаточно для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, что может приводить к затруднениям при восстановлении содержания воды в составе для инъекций или к повышению содержания родственных примесей при долгосрочном хранении. Дополнительно, если содержание средства, способствующего лиофилизации, превышает 25,0 масс. частей, то количество средства, способствующего лиофилизации, слишком велико, что приводит к повышению вязкости состава для инъекций или к риску развития гиперчувствительности при введении состава пациенту.

Более предпочтительно, содержание средства, способствующего лиофилизации, составляет 3,5 масс. части или более, 4,0 масс. части или более или 4,5 масс. части или более; и 20,0 масс. частей или менее, 15,0 масс. частей или менее, 13,0 масс. частей или менее, 10,0 масс. частей или менее, 9,0 масс. частей или менее, 8,0 масс. частей или менее, 7,0 масс. частей или менее или 6,0 масс. частей или менее на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, содержится в количестве, составляющем от 0,5 до 5,0 масс. частей на 1 масс. часть циклодекстрина. Более предпочтительно, содержание средства, способствующего лиофилизации, составляет 0,6 масс. части или более, 0,7 масс. части или более или 0,8 или более; и 4,5 масс. части или менее, 4,0 масс. части или менее, 3,5 масс. части или менее, 3,0 масс. части или менее, 2,5 масс. части или менее, 2,3 масс. части или менее, 2,0 масс. части или менее, 1,9 масс. части или менее, 1,8 масс. части или менее, 1,7 масс. части или менее; 1,6 масс. части или менее, 1,5 масс. части или менее, 1,4 масс. части или менее, 1,3 масс. части или менее или 1,2 масс. части или менее на 1 масс. часть циклодекстрина.

Предпочтительно, состав для инъекций может включать растворитель, обычно используемый в данной области техники для приготовления фармацевтических составов в жидкой форме. Например, растворитель в составе для инъекций может представлять собой дистиллированную воду, воду для инъекций, ацетатный буфер или физиологический солевой раствор.

Предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в составе для инъекций в количестве от 1 до 8 мг/мл. Так, содержание соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли может быть определено как отношение содержания (мг) соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли к общему объему (мл) состава для инъекций.

Более предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в составе для инъекций в количестве, составляющем 2 мг/мл или более, 3 мг/мл или более или 4 мг/мл или более или 5 мг/мл или более; и 7 мг/мл или менее, 6 мг/мл или менее или 5,5 мг/мл или менее.

Дополнительно, при необходимости, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может дополнительно включать консервант, антиоксидант и подобные агенты. Выбор консерванта и антиоксиданта не имеет особых ограничений, при условии, что они представляют собой средства, обычно используемые в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Кроме того, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может быть получен смешиванием указанных выше ингредиентов, за исключением растворителя, с растворителем. При выполнении этой операции порядок добавления в растворитель каждого из компонентов может быть адаптирован согласно требованиям, или все компоненты могут быть смешаны до добавления в растворитель и затем добавлены в растворитель. Тем не менее, выбор способа приготовления не имеет особых ограничений, и приготовление состава для инъекций может быть адаптировано для применения способов, известных в данной области техники.

При необходимости полученный состав для инъекций может быть подвергнут стерилизации и/или фильтрованию и может быть лиофилизирован для последующего хранения и реализации.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Как описано выше, состав для инъекций согласно настоящему изобретению, содержащий 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль, имеет величину рН, соответствующую определенному диапазону, и включает изотонизирующий агент, в результате чего состав отличается высокой растворимостью и может иметь хорошую стабильность и, таким образом, может быть применен в качестве состава для инъекций, подходящего для профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастритов, рефлюксного эзофагита или повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых Helicobacter pylori.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже представлены предпочтительные примеры осуществления изобретения, которые облегчают понимание настоящего изобретения, но приведены они для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

Растворы были, соответственно, приготовлены из 40 мг гидрохлорида соединения, представленного химической формулой 1 (далее называемого АФИ (активный фармацевтический ингредиент)), при регулировании рН добавлением состава, представленного в Таблице 1.

После этого каждый полученный раствор помещали во флакон и выдерживали в жидком виде в течение 4 недель в камере, в которой поддерживали жесткие условия (60°С, 80% относительной влажности), и затем оценивали стабильность. Результаты представлены ниже в Таблице 2. Для оценки стабильности содержание родственной примеси в жидком растворе анализировали способом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), определяя общее количество обнаруженной родственной примеси.

Как видно из данных Таблицы 2, было показано, что при хранении в виде жидкого раствора в жестких условиях в течение 4 недель составы #1-2 - #1-4, имеющие рН от 4,0 до 6,0 имеют относительную стабильность, и общее количество образованных родственных примесей возрастает незначительно.

Пример 2

Описанный ниже эксперимент был проведен с образцом Примера 1, имеющим рН 6,0, при котором наблюдали наименьшее общее количество образованных родственных примесей.

Как видно из данных Таблицы 3, приведенной ниже, были получены образцы с различными концентрациями АФИ, в которых определяли степень коричневого окрашивания в зависимости от концентрации. Каждый из полученных растворов оценивали визуально, и результаты представлены ниже в Таблице 4.

Как видно из данных Таблицы 4, было показано, что свойства состава #2, имеющего низкую концентрацию, не изменяются даже при выдержке в жестких условиях в течение 4 недель.

Пример 3

Для следующего эксперимента была выбрана концентрация (4 мг/мл) Примера 2, при которой свойства состав и были стабильными.

Как видно из данных, приведенных ниже в Таблице 5, растворы образцов получали, изменяя количество каждого из изотонизирующих агентов таким образом, чтобы осмотическое давление раствора составляло 380 мОсмоль/л (или было близко к осмотическому давлению в организме). Полученный раствор выдерживали в течение 4 недель в камере в жестких условиях (60°С, 80% относительной влажности), и свойства и стабильность составов оценивали способом, как в Примере 1. Результаты представлены ниже в Таблице 6.

Как видно из данных, приведенных выше в Таблице 6, было показано, что все растворы, в которые были добавлены изотонизирующие агенты, не меняют своих свойств даже после выдержки в жестких условиях в течение 4 недель. И, в частности, было показано, что составы #3-1 - #3-4 характеризуются более стабильными общими концентрациями образующихся родственных примесей по сравнению с группой #2 сравнения.

Сравнительный Пример 1 Из изотонизирующих агентов, которые, как было показано в Примере 3, придают составу относительную стабильность, был выбран NaCl, и был проведен следующий эксперимент.

Как показано ниже в Таблице 7, каждый из растворов был получен без добавления регулятора рН или с заменой типа регулятора. Полученный раствор выдерживали в течение 4 недель в камере с жесткими условиями (60°С, 80% относительной влажности), и свойства и стабильность составов оценивали тем же способом, что и в Примере 1. Результаты представлены ниже в Таблице.

Как видно из Таблицы 8, было показано, что состав #4-1, не содержащиий регулятора рН, имеет высокую стабильность, поскольку общее содержание в нем родственных примесей меньше, чем в составах #3-1 или #4-2, содержащих регулятор рН.

Сравнительный пример 2

Выбирали две экспериментальные группы (с/без HCl/NaOH регулятора рН), проверенные в Примере 3 и Сравнительном примере 1, которые выдерживали в течение длительного времени в виде жидкого состава. Состав каждой из экспериментальных групп представлен ниже в Таблице 9.

Каждый из полученных растворов выдерживали в камере в условиях ускоренного старения (40°С, 75% относительной влажности) в течение 6 месяцев, после чего тем же способом, что и в Примере 1, оценивали свойства и стабильность составов. Результаты представлены ниже в Таблице 10.

Как видно из Таблицы 10, было показано, что, несмотря на выдержку состава #4-1, не содержащего регулятора рН, в жидком состоянии в течение долгого периода времени, изменений в его свойствах не наблюдали, а также практически не наблюдали образования родственных примесей, что указывает на высокую стабильность.

Настоящее изобретение относится к составу для инъекций, включающему 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метил метанамин. Техническими результатами в настоящем изобретении является улучшение стабильности и

растворимости состава для инъекций. 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 5 пр.

1. Состав для инъекций, включающий соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и изотонизирующий агент,

где рН состава для инъекций составляет от 4,0 до 6,0;

циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина; и

изотонизирующий агент представляет собой хлорид натрия (NaCl), D-маннит, декстрозу, глицерин или хлорид калия (KCl):

химическая формула 1

2. Состав для инъекций по п. 1, где

циклодекстрин содержится в количестве, составляющем от 4,5 до 15,0 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Состав для инъекций по п. 1, где

осмолярность состава для инъекций составляет от 100 до 700 мОсмоль/л.

4. Состав для инъекций по п. 1, где рН составляет от 5,0 до 6,0.

5. Состав для инъекций по п. 1, где

состав для инъекций не включает регулятор рН.

6. Состав для инъекций по п. 1, где

состав для инъекций дополнительно включает средство, способствующее лиофилизации, и

это средство, способствующее лиофилизации, представляет собой D-маннит, сахарозу, сорбит или трегалозу.

7. Состав для инъекций по п. 6, где

средство, способствующее лиофилизации, содержится в количестве, составляющем от 3,0 до 25,0 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Состав для инъекций по п. 1, где

растворитель состава для инъекций представляет собой дистиллированную воду, воду для инъекций, ацетатный буфер или физиологический солевой раствор.

9. Состав для инъекций по п. 1, где

соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в составе для инъекций в количестве, составляющем от 1 до 8 мг/мл.