СОСТАВ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ СИПОНИМОД Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K31/397 A61K47/40 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу на основе сипонимода, который можно вводить парентерально. В частности, настоящее изобретение относится к раствору для парентерального введения, содержащему сипонимод, и способу получения указанного раствора.

Предпосылки изобретения

Согласно IUPAC название сипонимода является следующим: 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота, и данное соединение представлено химической структурой в соответствии с формулой (I).

Формула (I)

Сипонимод (также называемый BAF312) является селективным модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата, который применяют при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз (MS), при лечении нейродегенеративных заболеваний.

Патентный документ WO 2004/103306 A2 относится к соединениям, представляющим собой иммунодепрессанты, и к способам их получения. Помимо всего прочего в нем описан путь синтеза сипонимода. Кроме того, в указанном документе отмечен тот факт, что сипонимод в целом можно вводить посредством любого традиционного пути введения, а именно энтерально, парентерально, местно, а также в назальной или суппозиторной форме. Однако в указанном документе не описывается какая-либо конкретная лекарственная форма.

Из уровня техники известны лекарственные формы для перорального введения на основе сипонимода. Таблетки, содержащие сипонимод, описаны, например, в патентных документах WO 2012/093161 A1 и WO 2015/155711 A1. Кроме того, патентный документ WO 2007/021666 A2 относится к жидкостям для перорального введения, представляющим собой агонисты S1P-рецептора.

Учитывая множество показаний к применению сипонимода, существует необходимость в дополнительных путях введения активного фармацевтического ингредиента.

В связи с этим заявитель провел внутренние эксперименты в отношении лиофилизированной композиции, которая была растворена и необязательно дополнительно разбавлена с помощью, например, солевого раствора или 5%-ного раствора глюкозы (= декстрозы) с получением инфузионных растворов. С этой целью были протестированы составы, состоящие из лиофилизата, содержащего сипонимод и вспомогательные вещества категории "для парентерального введения", такие как общераспространенные криопротекторы. Оказалось, что трегалоза стабилизировала лиофилизат лучше, чем сахароза/лактоза и маннит. Тем не менее при хранении в нормальных условиях замораживания, т.е. в морозильной камере при температуре от -15° до -20°C, лиофилизированный состав характеризовался сроком годности приблизительно 12 месяцев. Из-за такого ограничения в отношении стабильности соответствующий лиофилизированный состав считался недостаточно подходящим для долгосрочных клинических исследований. Однако, ввиду вышеуказанных медицинских показаний к применению сипонимода, такие долгосрочные исследования, как и прием, были принципиально важными.

Таким образом, все еще остается необходимость в стабильных составах/лекарственных формах на основе сипонимода, которые вводятся не перорально. В частности, все еще необходим состав для парентерального введения, обладающий необходимыми свойствами, подходящими для долгосрочного клинического исследования, такими как стабильность при хранении.

Следовательно, целью настоящего изобретения являлось преодоление вышеуказанных недостатков.

Таким образом, цель настоящего изобретения заключалась в обеспечении дополнительных лекарственных форм, содержащих сипонимод, которые вводятся не перорально. Более того, цель настоящего изобретения заключалась в обеспечении дополнительных лекарственных форм, содержащих сипонимод, которые являются подходящими для долгосрочных клинических исследований, а также для долгосрочного приема. В связи с этим должны быть обеспечены лекарственные формы, в частности стабильные лекарственные формы, содержащие сипонимод.

Кроме того, цель настоящего изобретения заключалась в обеспечении композиции на основе сипонимода, подходящей для парентерального введения, где активный ингредиент является довольно-таки высококонцентрированным, но при этом стабильным в жидкой форме.

Краткое описание изобретения

Вышеуказанные проблемы преодолеваются благодаря объекту настоящего изобретения. В настоящем изобретении предусмотрен состав для парентерального введения, содержащий (A) сипонимод, (B) циклодекстрин, (C) буферное средство и (D) растворитель, а также необязательно (E) средство, регулирующее тоничность. Данный состав для парентерального введения может быть представлен в жидкой форме и, следовательно, может быть подходящим для внутривенного введения (также называемого i.v. введением), такого как инъекции или инфузии.

Более того, настоящее изобретение предусматривает способ получения состава для парентерального введения по настоящему изобретению, включающий следующие стадии:

(i) обеспечения (A) сипонимода, (B) циклодекстрина, (C) буферного средства и (D) растворителя, необязательно (E) средства, регулирующего тоничность, и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

(ii) смешивания компонентов из стадии (i) с образованием раствора,

(iii) фильтрования раствора из стадии (ii).

Подробное описание изобретения

По всему описанию и формуле изобретения данной заявки слова "включать" и "содержать" и их вариации означают "включающий без ограничения", и они не предназначены для исключения (и не исключают) других фрагментов, добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

По всему описанию и формуле изобретения данной заявки форма единственного числа охватывает форму множественного числа, если контекст не требует иного. В частности, если применяется форма единственного числа, то заявку (термин которой охватывает как описание, так и формулу изобретения) следует понимать как предполагающую множественные случаи, равно как и единичный случай, если контекст не требует иного.

Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные совместно с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером по настоящему изобретению, следует понимать как применимые к любому иному аспекту, варианту осуществления или примеру, описанному в данном документе, если это им не противоречит. Все признаки, раскрытые в данной заявке (включая любые прилагаемые пункты формулы изобретения, реферат и графические материалы), и/или все стадии любого способа или процесса, раскрытые таким образом, могут быть объединены в любой комбинации, за исключением комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или стадий являются взаимоисключающими. Настоящее изобретение не ограничивается подробностями любых вышеуказанных вариантов осуществления. Настоящее изобретение распространяется на любой новый признак или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в данной заявке (включая любые прилагаемые пункты формулы изобретения, реферат и графические материалы), или на любую новую стадию или любую новую комбинацию стадий любого способа или процесса, раскрытых таким образом.

Термин "лечение" включает: (1) предупреждение или задержку возникновения клинических симптомов состояния, нарушения или болезни, развивающихся у животного, в частности у млекопитающего и особенно у человека, которые могут страдать от состояния, нарушения или болезни или быть предрасположенными к ним, но еще не испытывают или у которых не проявляются клинические или скрытые симптомы состояния, нарушения или болезни; (2) подавление состояния, нарушения или болезни (например, с приостановлением, сокращением или задержкой развития заболевания или его рецидива в случае поддерживающего лечения, по меньшей мере одного его клинического или скрытого симптома); и/или (3) облегчение состояния (т.е. обеспечение регрессии состояния, нарушения или болезни или по меньшей мере одного из их клинических или скрытых симптомов). Преимущество для пациента, подлежащего лечению, является либо статистически значимым, либо по меньшей мере заметным для пациента или для врача. Однако следует иметь в виду, что при введении лекарственного препарата пациенту для лечения заболевания, результатом не всегда может оказаться эффективное лечение.

В целом состав для парентерального введения можно рассматривать как состав, который вводится в обход желудочно-кишечного тракта. Ссылка дана на Европейскую фармакопею 8.0, раздел "Parenteralia". В предпочтительном варианте осуществления состав по настоящему изобретению вводят с помощью инфузии или инъекции. В частности, состав по настоящему изобретению вводят внутривенно.

В предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения по настоящему изобретению представлен в жидкой форме. Предпочтительно состав для парентерального введения по настоящему изобретению представляет собой раствор. Суспензии менее предпочтительны.

В предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения по настоящему изобретению может быть представлен в форме концентрата.

В пределах данной заявки "концентратом" называют состав для парентерального введения, который предпочтительно не вводят непосредственно пациенту, а разбавляют перед введением. Например, концентрат может быть разбавлен с помощью подходящей жидкости, например с помощью 5%-ных растворов глюкозы или солевого раствора, с получением готового к применению состава, который, например, можно вводить посредством инфузии или инъекции. Альтернативно (но менее предпочтительно) концентрат можно применять для непосредственного введения. Обычно в уровне техники концентраты также называют "Parenteralia diluenda".

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может представлять собой "готовый к применению" состав. Термин "готовый к применению" в контексте настоящего изобретения, как правило, означает, что перед введением состава для парентерального введения пациенту, например, с помощью инъекции состава, никакой дополнительной стадии получения не требуется. Более того, для инъекции перед введением состава для парентерального введения нет необходимости добавлять дополнительные добавки или растворители, такие как вода.

В альтернативном варианте осуществления состав для парентерального введения можно подвергнуть дополнительной обработке для получения необходимой лекарственной формы, такой как инфузионный раствор. Для приготовления инфузионного раствора можно объединить раствор для парентерального введения с дополнительными добавками и растворителями, в частности водой, для проведения инъекции. Такой инфузионный раствор можно затем вводить пациенту посредством капельницы.

Как правило, ожидается, что фармацевтические составы обладают некоторой стабильностью. В предпочтительном варианте осуществления состав по настоящему изобретению является стабильным составом для парентерального введения. Более предпочтительно состав по настоящему изобретению характеризуется сроком годности по меньшей мере 15 месяцев, еще более предпочтительно - по меньшей мере 20 месяцев, более конкретно - по меньшей мере 24 месяца в случае хранения при температуре от 2 до 8°C.

Состав для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением содержит соединения (A) - (D). Соединение (A), содержащееся в составе по настоящему изобретению, представляет собой активный фармацевтический ингредиент сипонимод.

В контексте настоящего изобретения термин "сипонимод" относится к 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновой кислоте в соответствии с формулой (I) выше. Кроме того, используемый в настоящей заявке термин "сипонимод" может относиться к сипонимоду в свободной форме, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, сокристаллам и/или к их смесям.

В предпочтительном варианте осуществления сипонимод добавляют к составу в форме продукта присоединения кислоты, такого как соль или сокристалл.

Фармацевтически приемлемые соли могут, например, быть получены путем проведения реакции сипонимода с кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединения сипонимода включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, а также соли органических кислот, таких как уксусная кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, а также соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота, или, когда это целесообразно, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триметиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин.

Соединения и соли комбинации по настоящему изобретению охватывают гидратные и сольватные формы.

В предпочтительном варианте осуществления сипонимод добавляют к составу в форме продукта присоединения кислоты с фумаровой кислотой.

В более предпочтительном варианте осуществления сипонимод добавляют к составу в форме сокристалла.

Обычно сокристалл может рассматриваться как кристаллический материал, состоящий из двух или более различных молекул в одной решетке, где эти две или более молекул являются нелетучими. Предпочтительно, чтобы сокристаллы можно было отличать от солей, поскольку в отличие от солей их компоненты пребывают в нейтральном состоянии и подвергаются неионному взаимодействию.

В особенно предпочтительном варианте осуществления сипонимод (A) добавляют к составу в виде сокристалла сипонимода и фумаровой кислоты, далее в данном документе также называемого сокристаллом (1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновой кислоты и фумаровой кислоты. Соотношение фумаровой кислоты и 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновой кислоты может, например, находиться в диапазоне 0,3-0,7, предпочтительно составляет приблизительно 0,5. Согласно IUPAC название предпочтительного сокристалла сипонимода и фумаровой кислоты по настоящему изобретению является следующим: (2E)-бут-2-ендиовая кислота-1-({4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3(трифторметил)фенил]метокси}этанимидоил]-2-этилфенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота (1/2).

В еще более предпочтительном варианте осуществления сипонимод применяют как сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновой кислоты и фумаровой кислоты в полиморфной форме A, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой с соответствующими пиками при 6,9, 10,1, 10,6, 12,1, 17,5 18,1 и 20,7° (угла 2θ).

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сипонимод применяют в свободной форме. Если в настоящей заявке не указано иное, то количество или весовой % сипонимода приводятся на основе количества сипонимода в свободной форме. То есть, если сипонимод присутствует в форме соли, то его количество в свободной форме должно быть рассчитано соответствующим образом. Например, если сипонимод присутствует в форме его HCl-соли в количестве 1,00 г, то это количество соответствует приблизительно 0,93 сипонимода в свободной форме.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения состав для парентерального введения по настоящему изобретению может содержать дополнительные API, предпочтительно API, подходящие для усиления эффекта состава для парентерального введения. Дополнительные API могут предусматривать другие лекарственные средства, например иммунодепрессант (иммунодепрессанты), стероид (стероиды), такой (такие) как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п., или нестероидное (нестероидные) противовоспалительное (противовоспалительные) средство (средства). Дозировка при комбинированном лечении может зависеть от эффективности и места приложения действия каждого активного средства, а также от синергетических эффектов применяемых при комбинированной терапии средств.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления сипонимод применяют как единственный активный фармацевтический ингредиент в составе и/или терапевтическом средстве в соответствии с настоящим изобретением.

Состав для парентерального введения по настоящему изобретению предпочтительно содержит сипонимод в концентрации 0,05-3,5 мг/мл, предпочтительно 0,1-2,0 мг/мл, более предпочтительно 0,015-1,5 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения, представленный в форме концентрата, может содержать сипонимод при значениях концентрации, составляющих 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл или 1,0 мг/мл,

главным образом 1 мг/мл.

Что касается ранее описанной концентрации сипонимода, то она относится к составу для парентерального введения, представленному в виде концентрата; т.е. в не разбавляемой дополнительно форме. Очевидно, что концентрация уменьшится, если концентрат дополнительно разбавлен, например, с образованием раствора для инфузий.

Более того, состав для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением содержит (B) циклодекстрин.

В настоящей заявке термин "циклодекстрин" относится к невосстанавливающим циклическим олигосахаридам и их смесям. Предпочтительно указанные циклические сахариды содержат шесть, семь, восемь или девять глюкозных звеньев, связанных внутренними альфа-1,4-гликозидными связями.

Кольцеобразная молекула, состоящая из шести глюкозных звеньев и связанная посредством альфа-1,4-связей, может называться α-циклодекстрином, который представлен формулой (II).

Формула (II)

Кольцеобразная молекула, состоящая из семи глюкозных звеньев и связанная посредством альфа-1,4-связей, может называться β-циклодекстрином, который представлен формулой (III).

Формула (III)

Кольцеобразная молекула, состоящая из восьми глюкозных звеньев и связанная посредством альфа-1,4-связей, может называться γ-циклодекстрином, который представлен формулой (IV).

Формула (IV)

Циклодекстрин может быть добавлен в состав в форме гидрата циклодекстрина, например α-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.

Циклодекстрин может представлять собой встречающийся в природе циклодекстрин или химически модифицированный циклодекстрин.

В предпочтительном варианте осуществления циклодекстрин по настоящему изобретению может быть (частично) замещенным. Замещение может быть обеспечено с помощью ацетильных групп, алкоксигрупп, таких как карбоксиметильная, гетероароматических или ароматических групп, таких как бензильная, гетероалкильных или алкильных групп, предпочтительно C₁-C₈алкильных групп, таких как метильная, этильная, пропильная, бутильная и пентильная, или с помощью гидроксиалкильных групп, таких как гидроксиэтильная и гидроксипропильная. Предпочтительно циклодекстрины могут быть (частично) замещены с помощью гидроксипропильных групп.

Примерами циклодекстринов являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD), произвольным образом метилированный β-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBEBCD), γ-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин (HPGCD). Предпочтительными являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD) и γ-циклодекстрин.

Термин "γ-циклодекстрин" предпочтительно относится к "незамещенной форме" (как показано в вышеприведенной формуле (IV)). Это означает, что γ-циклодекстрин предпочтительно является химически не модифицированным, т. е. ни алкилированным, ни алкилированным по гидроксильной группе.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения представленный состав для парентерального введения содержит β-циклодекстрин в качестве соединения (B). Более предпочтительно β-циклодекстрин может быть химически модифицированным, особенно алкилированным или алкилированным по гидроксильной группе. Примерами подходящих модифицированных β-циклодекстринов являются диметил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, дигидроксипропил-β-циклодекстрин и их смеси.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилированный β-циклодекстрин может использоваться как соединение (B) из представленного состава для парентерального введения, при этом гидроксипропилированный β-циклодекстрин представлен следующей формулой (V)

формула (V)

Средняя степень замещения гидроксипропил-β-циклодекстрина предпочтительно варьирует от 2 до 7,0, более предпочтительно от 3 до 6,5, еще более предпочтительно от 4 до 6. В особенно предпочтительном варианте осуществления средняя степень замещения гидроксипропил-β-циклодекстрина составляет приблизительно 4,5. В альтернативном особенно предпочтительном варианте осуществления средняя степень замещения гидроксипропил-β-циклодекстрина составляет приблизительно 5,6. Под средней степенью замещения понимают число заместителей, приходящееся на кольцо циклодекстрина. В частности, средняя степень замещения, составляющая от 4 до 6, приводит к превосходной стабилизации состава для парентерального введения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстрин характеризуется растворимостью в воде при 25°C от 15 до 1000 мг/мл, предпочтительно от 50 до 800 мг/мл и более предпочтительно от 100 до 650 мг/мл. Растворимость в воде можно определить в соответствии со способом элюирования из колонки Директивы об опасных веществах (67/548/EEC), приложение V, глава A6.

Состав для парентерального введения по настоящему изобретению предпочтительно содержит циклодекстрин (B) в концентрации 50-300 мг/мл, предпочтительно 65-200 мг/мл, более предпочтительно 80-150 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать циклодекстрин в концентрации приблизительно 100 мг/мл.

Состав для парентерального введения по настоящему изобретению предпочтительно содержит циклодекстрин (B) в количестве от 5 до 30 вес. %, предпочтительно от 6,5 до 20 вес. %, более предпочтительно от 8,0 до 15,0 вес. %. В особенно предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать циклодекстрин в количестве приблизительно 10 вес. %.

Циклодекстрин, присутствующий в слишком высоких концентрациях, может растворять материал, что является нежелательным, например пластификаторы, присутствующие в материалах (например, мешке, шприце, системе трубок, встроенном фильтре), когда осуществляют инфузию. Кроме того, слишком низкие концентрации циклодекстрина могут не обеспечить достаточную стабилизацию состава для парентерального введения.

Что касается концентрации/количества циклодекстрина, то же самое применимо, как описано выше, по отношению к концентрации сипонимода, т. е. предыдущие значения концентрации/количества применимы к составу для парентерального введения, представленному в виде концентрата, т.е. в не разбавляемой дополнительно форме.

Кроме того, состав для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением содержит (C) буферное средство.

Буферное средство является предпочтительно нетоксичным, инертным и физиологически безопасным веществом. Буферное средство добавляют в жидкий состав для регулирования и/или стабилизации его значения pH. Значение pH буферного средства устанавливается после его растворения в деминерализованной воде. В предпочтительном варианте осуществления с помощью буферного средства в количестве 5 мМ (0,61 мг/мл) получают забуференный раствор со значением pH от 7 до 9,5, предпочтительно от 7,2 до 9,3, более предпочтительно от 7,5 до 9,0, в частности приблизительно 8,0.

Примерами буферных средств являются гистидин, глицин, аргинин, галогениды аммония, такие как хлорид аммония, триэтаноламин (также называемый трис(2-гидроксиэтил)амин), 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (также называемый трис(гидроксиметил)аминометан или трометамол). Предпочтительными являются триэтаноламин и 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол. Наиболее предпочтительным является 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол.

Состав для парентерального введения предпочтительно содержит буферное средство (C) в концентрации от 0,2 до 2 мг/мл, предпочтительно от 0,3 до 1,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,4 до 1,0 мг/мл, в частности от 0,5 до 0,8 мг/л. В более предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать в качестве буферного средства 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол в концентрации от 0,2 до 2 мг/мл, в частности приблизительно 0,6 мг/мл.

Состав для парентерального введения предпочтительно содержит буферное средство (C) в количестве от 0,02 до 0,2 вес. %, предпочтительно от 0,03 до 0,15 вес. % мг/мл, более предпочтительно от 0,04 до 0,1 вес. %, в частности от 0,05 до 0,08 вес. %. В более предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать в качестве буферного средства 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол в количестве от 0,02 до 0,2 вес. %, в частности приблизительно 0,06 вес. %.

Что касается концентрации буферного средства, то же самое применимо, как описано выше, по отношению к значениям концентрации дополнительных компонентов состава.

Кроме того, состав для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением содержит (D) растворитель. Как описано выше, состав для парентерального введения может быть представлен в жидкой форме и, следовательно, может быть подходящим для внутривенного введения, такого как инъекции или инфузии.

В целом любой фармацевтически приемлемый растворитель может использоваться как растворитель (D). В предпочтительном варианте осуществления растворителем является вода, в частности вода для инъекций, особенно вода для инъекций, определенная в Европейской фармакопее 8.0, 2014. Более конкретно в воде для инъекции число колониеобразующих, аэробных патогенных микроорганизмов, определяемое путем фильтрования через мембрану посредством применения агаризованной среды B и по меньшей мере 200 мл подлежащий испытанию воды, составляет не более 10 микроорганизмов на 100 мл. Кроме того, удельная проводимость воды для инъекции составляет не более 1,1 мкСм·см^-1 при 20°C, и общее количество органического углерода составляет не более 0,5 мг·л^-1.

Кроме того, состав для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением может содержать (E) средство, регулирующее тоничность.

Обычно "тоничность" можно рассматривать как относительную концентрацию растворенных веществ, подверженных растворению в растворе, которая определяет направление и степень диффузии.

Два раствора считаются изотоническими, если их эффективная осмолярная концентрация является такой же, как у другого раствора. В биологии растворы по обе стороны клеточной мембраны являются изотоническими, если концентрация растворенных веществ за пределами клетки равняется концентрации растворенных веществ внутри клетки. В данном случае клетка ни набухает, ни сжимается, поскольку отсутствует градиент концентраций, обуславливающий диффузию большого количества воды через клеточную мембрану.

В данной заявке средство, регулирующее тоничность (иногда также называемое средством, обеспечивающим изотоничность, или средством для регулирования тоничности), может рассматриваться как соединение, которое добавляют к составу, такому как раствор, с образованием раствора, демонстрирующего такую же эффективную осмолярную концентрацию, что и эталонный раствор. Кроме того, в настоящей заявке эталонный раствор представляет собой жидкость организма, в частности кровь. Это означает, что средство, регулирующее тоничность, представляет собой соединение, которое применяют для регулирования раствора, дабы он был изотоничен с жидкостью организма, в частности кровью, благодаря чему оба раствора проявляют одинаковое осмотическое давление.

Средство, регулирующее тоничность, является предпочтительно инертным соединением и не проявляет какой-либо фармакологической активности.

Примерами средств, регулирующих тоничность, являются декстрозы моногидрат, безводная декстроза, глицерин, маннит, трегалозы дигидрат, хлорид калия и хлорид натрия. Хлорид натрия, трегалозы дигидрат и маннит являются предпочтительными. Более предпочтительными являются трегалозы дигидрат и маннит, в частности маннит.

Состав для парентерального введения предпочтительно содержит средство (E), регулирующее тоничность, в концентрации от 5 до 200 мг/мл, предпочтительно от 10 до 100 мг/мл, более предпочтительно от 20 до 80 мг/мл. В более предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать в качестве средства, регулирующего тоничность, трегалозы дигидрат, например, в концентрации от 20 до 100 мг/мл, в частности 60 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать в качестве средства, регулирующего тоничность, маннит, например, в концентрации от 10 до 100 мг/мл, в частности 30 мг/мл.

Состав для парентерального введения предпочтительно содержит средство (E), регулирующее тоничность, в количестве от 0,5 до 20,0 вес. %, предпочтительно от 1,0 до 10,0 вес. %, более предпочтительно от 2,0 до 8,0 вес. %. В более предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать в качестве средства, регулирующего тоничность, трегалозы дигидрат, например, в количестве от 2,0 до 10,0 вес. %, в частности 6,0 вес. %. В особенно предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения может содержать в качестве средства, регулирующего тоничность, маннит, например, в количестве от 1,0 до 10,0 вес. %, в частности 3 вес. %.

Что касается концентрации средства, регулирующего тоничность, то же самое применимо, как описано выше, по отношению к концентрации сипонимода и/или циклодекстрина, т.е. указанные ранее значения концентрации/количества применимы к составу для парентерального введения, представленному в виде концентрата, т.е. в не разбавляемой дополнительно форме.

В целом все варианты осуществления настоящего изобретения, определенные выше, можно объединять друг с другом. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения состав для парентерального введения, предпочтительно представленный в форме концентрата, содержит, таким образом:

(A) сипонимод в концентрации 0,05-3,5 мг/мл, предпочтительно 0,1-2,0 мг/мл, более предпочтительно 0,015-1,5 мг/мл, в частности 1,0 мг/мл;

(B) гидроксипропил-β-циклодекстрин в концентрации 50-300 мг/мл, предпочтительно 65-200 мг/мл, более предпочтительно 80-150 мг/мл, в частности приблизительно 100 мг/мл;

(C) 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол в концентрации 0,2-2,0 мг/мл, предпочтительно 0,3-1,5 мг/мл, более предпочтительно 0,4-1,0 мг/мл, еще более предпочтительно 0,5-0,8 мг/мл, в частности приблизительно 0,60 мг/мл;

(D) воду и необязательно

(E) маннит в концентрации 5-200 мг/мл, предпочтительно 10-100 мг/мл, более предпочтительно 20-80 мг/мл, в частности 30 мг/мл.

Представленный состав для парентерального введения может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примерами фармацевтически приемлемого(приемлемых) вспомогательного(вспомогательных) вещества(веществ) являются вещества для регулирования pH, хелатообразующие средства, солюбилизирующие средства, загустители, смачивающие средства и антиоксиданты.

Вещества для регулирования pH представляют собой вещества, подходящие для регулирования значения pH состава до необходимого значения. Существует два класса веществ для регулирования pH: вещества для регулирования pH, которые повышают значение pH состава, и вещества для регулирования pH, которые снижают значение pH состава. Вещества для регулирования pH, которые повышают значение pH состава, могут представлять собой, например, щелочные вещества, такие как NaOH. Вещества для регулирования pH, которые снижают значение pH состава, могут представлять собой, например, кислотные вещества, такие как HCl.

Солюбилизирующие средства представляют собой средства, которые способствуют увеличению растворимости активного фармацевтического ингредиента, чтобы он легче растворялся в необходимой среде (жидкости). Солюбилизирующие средства могут быть условно классифицированы на поверхностно-активные вещества и сорастворители. Поверхностно-активные вещества увеличивают растворимость лекарственных веществ за счет свойственной им липофильности, тогда как сорастворители определяются как растворитель, который совместно с другим растворителем (например, водой) может растворить растворимое вещество. Предпочтительно поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80), сорбитанмоноолеат полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата (Tween 20), кремофора EL, лецитина, coполимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена (Pluronic) и их смесей. Предпочтительно сорастворитель выбран из пропиленгликоля, глицерина, этанола, полиэтиленгликоля (300 и 400), сорбита, диметилацетамида и их смесей.

Предпочтительно солюбилизирующее средство присутствует в составе для парентерального введения в концентрации 0,1-5 мг/мл.

Антиоксиданты применяют для предупреждения/сведения к минимуму реакции окисления API или вспомогательных веществ в течение срока годности продукта, тогда как противомикробные средства применяют для предупреждения размножения микроорганизмов в API-продукте. Типичные антиоксиданты выбраны из аскорбиновой кислоты, ацетилцистеина, солей сернистой кислоты (бисульфита, метабисульфита), монотиоглицерина, лимонной кислоты или их смесей.

Предпочтительно концентрация антиоксиданта в инъекционной композиции находится в диапазоне от 0,1 до 5,0 мг/мл.

Состав для парентерального введения практически не содержит консервантов, которые также называют в уровне техники противомикробными средствами. "Практически не содержит" означает, что количество консервантов или противомикробных средств в инъекционной композиции составляет менее 0,1 мг/мл, предпочтительно менее 0,01 мг/мл. В наиболее предпочтительном варианте осуществления инъекционная композиция не содержит консерванты.

Типичные консерванты или противомикробные средства, которые содержатся в композициях из предшествующего уровня техники, выбраны из, например, формальдегида, фенола, метакрезола, бензилового спирта, парабенов (например, метил-, пропил-, бутил-), бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимеросала, солей фенилртути (ацетата, бората, нитрата) или их смесей. Пропил-, метил- и бутилпарабены называют согласно химическому составу сложными пропилметиловыми и бутиловыми эфирами п-гидроксибензойной кислоты. В предпочтительном аспекте инъекционная композиция не содержит парабенов.

Состав для парентерального введения по настоящему изобретению представлен в форме лиофилизированного препарата или альтернативно в форме жидкости. В предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения представляет собой жидкий состав, т. е. представленный состав непосредственно получают в виде жидкости, предпочтительно раствора, из вышеописанных ингредиентов, и он хранится в виде жидкости без необходимости в дополнительных стадиях обработки. Представленный состав для парентерального введения в форме жидкого состава является менее предпочтительным результатом стадий (i) лиофильной сушки (лиофилизации), (ii) хранения в лиофилизированной форме и (iii) последующего растворения.

Неожиданно было установлено, что состав по настоящему изобретению является более стабильным при хранении в жидкой форме по сравнению с соответствующими составами в лиофилизированной форме.

Кроме того, настоящая заявка относится к способу получения представленного состава для парентерального введения, включающему стадии:

(i) обеспечения компонентов (A) - (D) и необязательно средства (E), регулирующего тоничность, а также необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

(ii) смешивания компонентов из стадии (i) с образованием раствора,

(iii) фильтрования раствора из стадии (ii).

На стадии (i) обеспечивают компоненты (A) - (D), и необязательно средство (E), регулирующее тоничность, и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. На стадии (i) обеспечение воды может предпочтительно предусматривать разделение общего количества воды на две части, при этом одну часть воды можно перенести в подходящий реакционный сосуд. Часть воды, которую можно предпочтительно перенести в реакционный сосуд, может составлять по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 70%, в частности приблизительно 80% от общего количества воды. Вторая оставшаяся часть воды может составлять не более 40%, предпочтительно не более 30%, в частности приблизительно 20% от общего количества воды.

На стадии (ii) смешивают компоненты из стадии (i). Смешивание можно осуществлять, например, путем перемешивания. В предпочтительном варианте осуществления компоненты (A) - (D), и необязательно средство (E), регулирующее тоничность, и необязательно дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества можно по отдельности добавлять в любом порядке к воде в реакционном сосуде. Кроме того, оставшуюся вторую часть воды можно предпочтительно добавлять к смеси, чтобы доводить объем смеси до необходимого целевого объема. Более того, в предпочтительном варианте осуществления стадию (ii) проводят при регулировании значения pH раствора. Для регулирования pH до необходимого целевого значения предпочтительно добавлять к смеси достаточное количество либо NaOH, либо HCl, при этом указанное целевое значение pH предпочтительно составляет приблизительно 8. По завершении стадии (ii) смесь предпочтительно представляет собой раствор, который можно контролировать посредством визуального осмотра.

На стадии (iii) раствор из стадии (ii) фильтруют. Фильтрование предпочтительно осуществляют в виде микрофильтрации. Микрофильтрация представляет собой методику, с помощью которой можно удалить частицы микронного размера или биологические объекты из жидкостей путем пропускания через микропористую среду, такую как мембранный фильтр. Подходящим фильтром для микрофильтрации является, например, фильтр из поливинилидендифторида (PVDF) с размером пор 0,22 мкм. Профильтрованный раствор соответствует представленному составу для парентерального введения.

В предпочтительном варианте осуществления состав для парентерального введения можно разбавить перед введением предпочтительно с помощью 5%-ного раствора глюкозы или солевого раствора, например, в соотношении от 1: 4 до 1:1000, предпочтительно от 1:10 до 1: 100. Разбавленный состав также является частью настоящего изобретения.

Далее настоящее изобретение описано с помощью следующих неограничивающих примеров.

Экспериментальная часть

Сравнительный пример (без циклодекстрина)

Добавляли 884,2 г трегалозы к 18000 мл воды качества MilliQ и смесь перемешивали до полного растворения. Добавляли 12,0 г 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Tris, трометамол) и смесь перемешивали до полного растворения. Добавляли 100 г полиоксиэтилен(20)-сорбитан-моноолеата (Tween 80, Polysorbat 80) и смесь перемешивали до полного растворения. Добавляли 5,56 г (точно отвешенного) сипонимода гемифумарата и смесь перемешивали до полного растворения. pH раствора доводили до значения 8,0 ± 0,1. Добавляли воду качества MilliQ до суммарного веса 20,28 кг и смесь перемешивали с получением гомогенного раствора. Раствор фильтровали через PVDF-фильтр с размером пор 0,22 мкм и первые 5000 мл фильтрата отводили. Раствором заполняли прозрачные флаконы 6R (DIN/ISO 8362).

Композиция Количество в мг/мл Сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) 0,278 Трегалозы дигидрат 44,21 Полиоксиэтилен(20)-сорбитан-моноолеат 5,0 2-Амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 0,6 1 н. HCl или 1 н. NaOH Сколько потребуется до pH 8,0 Вода Сколько потребуется

Продукт лиофилизировали в соответствии со следующими циклами

Параметры цикла лиофилизации

Программа лиофилизации для состава на основе сипонимода

Стадия Операция Время [ч:мин] Температура
полки Давление
в камере 1 Наполнение флаконов Сколько потребуется 15° Окружающей среды 2 Удерживание 0:05 15°C Окружающей среды 3 Заморозка с изменением температуры 00:55 (1,0°C/минуту) -40°C Окружающей среды 4 Заморозка с поддержанием температуры 2:00 -40°C Окружающей среды 5 Заморозка с поддержанием температуры 1:00 -40°C 0,2 мбар 6 Заморозка с изменением температуры 04:00 (0,083°C/минуту) -20°C 0,2 мбар 7 Заморозка с поддержанием температуры 80:00 -20°C 0,2 мбар 8 Заморозка с изменением температуры 13:30 (0,025°C/минуту) -0°C 0,1 мбар 9 Заморозка с поддержанием температуры 10:00 -0°C 0,1 мбар 10 Скорость вторичного высушивания 16:30 (0,025°C/минуту) 25°C 0,1 мбар 11 Поддержание вторичного высушивания 10:00 25°C 0,1 мбар 12 Поддержание вторичного высушивания 1:00 25°C 0,1 мбар 13 Хранение Сколько потребуется/до сброса вакуума и укупоривания 15°C 0,1 мбар 14 Укупоривание 20°C 850 ± 50 мбар

Для лиофилизации применяли аппарат "VIRTIS GENESIS 25EL" от SP Scientific.

Для растворения использовали воду для инъекций.

Cтабильность продукта тестировали в стрессовых условиях (40°C, 75% RH). Спустя один месяц общее количество продуктов разложения составляло от 10 до 12%.

Пример 1. Состав для парентерального введения

Переносили 250 мл воды качества MilliQ в подходящую стеклянную бутылку и добавляли 50 г гидроксипропил-β-циклодекстрина. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 500 об/мин с образованием прозрачного раствора. Добавляли 556 мг (точно отвешенного) сокристалла 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) и смесь перемешивали в течение 15 минут при 500 об/мин с образованием суспензии. Добавляли 305 мг 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Tris, трометамол) и смесь перемешивали в течение 60 минут при 500 об/мин с образованием прозрачного раствора со значением pH 7,897. Добавляли 250 мкл 1 н. NaOH и после перемешивания в течение 2 минут при 500 об/мин образовывался прозрачный раствор со значением pH 7,983. Добавляли 15 г маннита и смесь перемешивали в течение 15 минут при 500 об/мин с образованием прозрачного раствора. Добавляли воду качества MilliQ для заполнения объема 500 мл с получением прозрачного раствора со значением pH 8,015. Раствор фильтровали через PVDF-фильтр с размером пор 0,22 мкм и первые 20 мл фильтрата отводили. Раствором заполняли прозрачные флаконы 2R. Прозрачный стеклянный флакон объемом 2 мл и серую резиновую пробку, развальцованный алюминиевый колпачок nature/nature автоклавировали при 121°C в течение 30 минут перед заполнением. Флаконы хранили при 2-8°C до использования, при этом каждый флакон содержал следующее.

Композиция Количество в мг/мл Сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) 1,112 Гидроксипропил-β-циклодекстрин 100 Маннит 30 2-Амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 0,61 1 н. HCl или 1 н. NaOH Сколько потребуется до pH 8,0 Вода Сколько потребуется

Пример 2. Состав для парентерального введения

Переносили 250 мл воды качества MilliQ в подходящую стеклянную бутылку и добавляли 50 г гидроксипропил-β-циклодекстрина. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 500 об/мин с образованием прозрачного раствора. Добавляли 556 мг (точно отвешенного) сокристалла 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) и смесь перемешивали в течение 15 минут при 500 об/мин с образованием суспензии. Добавляли 305 мг 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Tris, трометамол) и смесь перемешивали в течение 60 минут при 500 об/мин с образованием прозрачного раствора со значением pH 7,878. Добавляли 250 мкл 1 н. NaOH и после перемешивания в течение 2 минут при 500 об/мин образовывался прозрачный раствор со значением pH 7,997. Добавляли 3 г хлорида натрия и смесь перемешивали в течение 15 минут при 500 об/мин с образованием прозрачного раствора со значением pH 8,112. Добавляли 220 мкл 1 н. HCl и после перемешивания в течение 10 минут при 500 об/мин образовывался прозрачный раствор со значением pH 8,004. Добавляли воду качества MilliQ до объема 500 мл с образованием прозрачного раствора со значением pH 8,002. Раствор фильтровали через PVDF-фильтр с размером пор 0,22 мкм и первые 20 мл фильтрата отводили. Раствором заполняли прозрачные флаконы 2R. Прозрачный стеклянный флакон объемом 2 мл и серую резиновую пробку, развальцованный алюминиевый колпачок nature/nature автоклавировали при 121°C в течение 30 минут перед заполнением. Флаконы хранили при 2-8°C до использования, при этом каждый флакон содержал следующее.

Композиция Количество в мг/мл Сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) 1,112 Гидроксипропил-β-циклодекстрин 100 Хлорид натрия 6 2-Амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 0,61 1 н. HCl или 1 н. NaOH Сколько потребуется до pH 8,0 Вода Сколько потребуется

Пример 3. Состав для парентерального введения

Композиция Количество в мг/мл Количество на один флакон ⁴ [мг] (без переполнения) ¹ Сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) 1,112 3,892 Гидроксипропил-β-циклодекстрин 100 350,0 Апирогенный маннит 30 105,0 2-Амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 0,61 2,135 1 н. HCl или 1 н. NaOH Сколько потребуется до pH 8,0 Сколько потребуется до pH 8,0 Вода Сколько потребуется Сколько потребуется до 3,5 мл

¹ Данная композиция приведена к номинальному объему 3,5 мл; переполнение в 0,3 мл не учитывали.

² 1,112 мг/мл сокристалла сипонимод/фумаровая кислота соответствует 1 мг/мл свободного основания сипонимода.

³ Добавляли в виде 1 н. раствора.

⁴ Упаковочный материал: (i) VIAL R 6ML/20MM AMBER, (ii) STPF LYO CIIR 20MM D21-7S/V10-F322-2W/RS (серая резиновая пробка), (iii) AR-KAPPE PP/AL 20MM NATUR/NATUR (алюминиевый колпачок с отгибающимся пластиковым диском).

Пример 4. Испытания на стабильность

4.1. Влияние различных количеств гидроксипропил-β-циклодекстрина

A: Готовили растворы (1 мл), содержащие сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) (0,556 мг), 0,6 мг 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Tris), pH 8, и гидроксипропил-β-циклодекстрин, 100 мг (A1), 150 мг (A2), 200 мг (A3).

B: Готовили растворы (1 мл), содержащие сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) (0,556 мг), 0,6 мг 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Tris), pH 8, и гидроксипропил-β-циклодекстрин (100 мг, 150 мг, 200 мг), лиофилизировали при условиях, описанных в вышеизложенном сравнительном примере, с образованием лиофилизатов B1, B2 и B3 соответственно.

Растворы A1 - A3 и лиофилизаты B1 - B3 хранили в стрессовых условиях в течение одного месяца (1M) и трех месяцев (3M). Затем лиофилизаты B1 - B3 подвергали растворению, как описано в вышеизложенном сравнительном примере, и определяли количества примесей во всех образцах. Количества примесей в каждом образце приведены в следующей таблице S1.

Таблица S1

A1 A2 A3 B1 B2 B3 1M, 40°C, 75% RH 0,14 0,13 0,26 2,25 1,41 1,14 3M, 40°C, 75% RH 0,33 0,41 0,47 4,68 2,86 2,42

Как можно увидеть из таблицы S1, варианты, которые не подвергали лиофилизации, характеризуются значительно меньшим количеством примесей, нежели варианты, подверженные лиофилизации.

4.2. Влияние значения pH

Готовили растворы со следующими композициями.

C1 C2 C3 C4 Сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1) 1,12 мг 1,12 мг 1,12 мг 1,12 мг Гидроксилпропил-β-циклодекстрин 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг Лимонная кислота 0,961 мг - - - Фосфат натрия одноосновный 0,689 мг 0,689 мг 2-Амино-2-(гидроксиметил)-пропан-1,3-диол 0,61 мг 1 н. HCl или 1 н. NaOH Сколько потребуется до pH 5 Сколько потребуется до pH 6 Сколько потребуется до pH 7 Сколько потребуется до pH 8 Вода качества MilliQ Сколько потребуется до 1 мл Сколько потребуется до 1 мл Сколько потребуется до 1 мл Сколько потребуется до 1 мл

Кроме того, готовили растворы с композициями C1 - C4 и их лиофилизировали при условиях, описанных в вышеизложенном сравнительном примере, с образованием лиофилизатов D1 - D4 соответственно.

Растворы C1 - C4 и лиофилизаты D1 - D4 хранили в стрессовых условиях в течение одного месяца (1M) и трех месяцев (3M). Затем лиофилизаты D1 - D4 подвергали растворению, как описано в вышеизложенном сравнительном примере, и определяли количества примесей во всех образцах. Количества примесей в каждом образце приведены в следующей таблице S2.

Таблица S2

C1
(pH 5) C2
(pH 6) C3
(pH 7) C4
(pH 8) D1
(pH 5) D2
(pH 6) D3
(pH 7) D4
(pH 8) 1M, 50°C, 75% RH 0,67 0,30 0,26 0,21 4,57 2,46 1,71 3,83 3M, 40°C, 75% RH 0,89 0,27 0,24 0,19 4,57 2,46 1,69 3,72

Как можно увидеть из таблицы S2, варианты, которые не подвергали лиофилизации, характеризуются значительно меньшим количеством примесей, нежели варианты, подверженные лиофилизации. Кроме того, что касается значения pH, то оказалось, что варианты, которые не подвергали лиофилизации, преимущественно являются стабилизированными при pH, равном 8, тогда как оптимумом стабилизации для лиофилизированных вариантов является pH, равный 7.

Пример 5. Кристаллизация

Кристаллическую форму A, 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (34,6 мг), растворяли в 5 мл ацетона при 50°C и полученный в результате прозрачный бесцветный раствор хранили непосредственно в холодильнике. После одного дня хранения белый осадок фильтровали через стеклянный фильтр P4 и в течение приблизительно 3 минут через образец пропускали воздух.

Кристаллическая структура сипонимод-фумаровая кислота - модификация A

Таблица 5.1. Кристаллографические данные и уточнение структуры

Параметр Результат Соединение Сипонимод-фумаровая кислота [пропанол/H2O] Эмпирическая формула C₃₁ H₃₇ F₃ N₂ O₅ Молекулярный вес 574,63 Температура 100(2) K Длина волны 1,54178 Å Система кристаллов Триклинная Пространственная группа P-1 Размеры элементарной ячейки a=17,586(8) Å α= 102,37(2)° b=19,320(8) Å β= 96,48(3)° c=25,912(11) Å γ = 90,00(3)° Объем 8542(6) ų Z 12 Плотность (вычисленная) 1,340 г/см³ Коэффициент поглощения 0,867 мм^-1 F(000) 3648 Размер кристалла 0,24×0,15×0,06 мм³ Тета-диапазон для сбора данных от 2,53 до 68,33° Диапазоны индексов -20<=h<=20, -23<=k<=23, -31<=l<=31 Число измеренных рефлексов 29946 Число независимых рефлексов 29946 [R(int) = 0,0000] Полнота сбора данных по тета-диапазону=68,33° 95,5% Поправка поглощения Полуэмпирически с учетом эквивалентов Макс. и мин. пропускание 0,9498 и 0,8189 Метод уточнения Полноматричный метод наименьших квадратов по F² Число рефлексов/ограничений/параметров 29946/1476/2234 Добротность уточнения по F² 1,023 Заключительные R-факторы [I>2 сигма(I)] R1=0,0748, wR2=0,2147 R1=0,1013, wR2=0,2377 Максимальный и минимальный пики на разностном синтезе 0,722 и -0,870 e.Å^-3

Данные об интенсивности собирали при 100 K на трехкружном дифрактометре Bruker AXS с монохроматором для Cu(K_a)-излучения (зеркальный монохроматор с конфокальной оптикой Helios MX), генератором с вращающимся анодом и тонкой фокусировкой и детектором Smart 6000 CCD, используя программное обеспечение SMART (Bruker AXS (2005)). Проводили 13 w-сканирований при различных f-положениях для обеспечения соответствующего дублирования данных. Обработку данных и глобальное уточнение ячейки проводили с помощью программного обеспечения Saint (Bruker AXS (2006)). Использовали полуэмпирическую коррекцию поглощения на основе значений интенсивности симметрично-связанных отражений, измеренных при различных угловых установках (Sheldrick GM (2008)).

Таблица 5.2. Водородные связи для сипонимод-фумаровая кислота в ангстремах (Å) и градусах

D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA) N(31)-H(31)...O(156)#3 0,93 1,72 2,646(6) 176,0 N(31)-H(31)...O(157)#3 0,93 2,60 3,183(6) 121,1 N(71)-H(71)...O(36) 0,93 1,71 2,632(6) 171,6 N(71)-H(71)...O(37) 0,93 2,61 3,190(6) 121,2 N(111)-H(111)...O(196) 0,93 1,76 2,692(5) 174,6 N(111)-H(111)...O(197) 0,93 2,63 3,191(5) 119,3 N(151)-H(151)...O(76)#4 0,93 1,72 2,645(6) 175,5 N(151)-H(151)...O(77)#4 0,93 2,61 3,199(6) 121,4 N(191)-H(191)...O(236)#3 0,93 1,77 2,694(5) 175,3 N(191)-H(191)...O(237)#3 0,93 2,62 3,184(5) 119,3 N(231)-H(231)...O(116)#4 0,93 1,76 2,686(5) 171,5 N(231)-H(231)...O(117)#4 0,93 2,65 3,205(5) 119,1 O(301)-H(301)...O(37) 0,84 1,70 2,512(5) 163,3 O(308)-H(308)...O(157)#5 0,84 1,70 2,512(5) 163,2 O(311)-H(311)...O(237) 0,84 1,70 2,502(5) 159,7 O(316)-H(316)...O(117)#6 0,84 1,71 2,504(5) 156,7 O(317)-H(317)...O(77) 0,84 1,71 2,517(5) 160,7 O(321)-H(321)...O(197) 0,84 1,69 2,504(5) 161,6

Преобразования касательно симметрии, используемые для получения эквивалентных атомов:

#1 -x+1, -y+3, -z+2 #2 -x+1, -y, -z #3 -x+2, -y+1, -z+1

#4 -x+1, -y+1, -z+1 #5 x, y+2, z+1 #6 x+1, y+1, z+1.

Четыре пары (O-H···O), которые представлены в таблице выше и перечислены ниже, демонстрируют, что длина связи между протонами и кислородом карбоксильной группы фумаровой кислоты равняется лишь половине расстояния до кислорода карбоксильной группы сипонимода, подтверждая то, что протон расположен плотно к фумаровой кислоте, обеспечивая таким образом сокристалл сипонимод-фумаровая кислота.

Четыре пары (O-H···O):

(a): O(301)-H(301)…O(37), (b): O(311)-H(311)…O(237), (c): O(317)-H(3317)…O(77) и (d): O(321)-H(321)…O(197).

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу на основе сипонимода, который можно вводить парентерально. В частности, настоящее изобретение относится к раствору для парентерального введения, содержащему сипонимод в форме продукта присоединения кислоты с фумаровой кислотой, которая представляет собой сокристаллическую форму; и способу получения указанного раствора. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

1. Жидкий состав для парентерального введения, для лечения рассеянного склероза содержащий:

(A) сипонимод, который относится к 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновой кислоте в форме продукта присоединения кислоты с фумаровой кислотой, которая представляет собой сокристаллическую форму;

(B) циклодекстрин, который представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин;

(C) буферное средство, выбранное из гистидина, глицина, аргинина, хлорида аммония, триэтаноламина, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, и фосфата натрия одноосновного и

(D) воду в качестве растворителя,

где циклодекстрин содержится в концентрации от 50 до 300 мг/мл и при этом значение рН находится в диапазоне от 7,2 до 9,0.

2. Жидкий состав для парентерального введения по п. 1, где сокристалл представляет собой сокристалл 1-{4-[(1E)-N-{[4-циклогексил-3-(трифторметил)бензил]окси}этанимидоил]-2-этилбензил}-3-азетидинкарбоновая кислота/фумаровая кислота (2:1).

3. Жидкий состав для парентерального введения по п. 1 или 2, дополнительно содержащий (E) - средство, регулирующее тоничность, выбранное из декстрозы моногидрата, безводной декстрозы, глицерина, маннита, трегалозы дигидрата, хлорида калия и хлорида натрия.

4. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 1-3, содержащий сипонимод (A) в концентрации от 0,05 до 3,5 мг/мл.

5. Жидкий состав для парентерального введения по п. 3 или 4, где средство (E), регулирующее тоничность, представляет собой маннит.

6. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 3-5, содержащий средство (E), регулирующее тоничность, в концентрации от 5 до 200 мг/мл.

7. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 1-6, где буферный раствор, характеризующийся значением pH от 7,0 до 9,5, является получаемым посредством растворения буферного средства (C) в количестве 0,005 M в 1000 мл (5 мМ) деминерализованной воды при 23°C.

8. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 1-7, где буферное средство (C) представляет собой 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол.

9. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 1-8, содержащий буферное средство (C) в концентрации от 0,2 до 2,0 мг/мл.

10. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 1-9, содержащий:

(A) сипонимод в концентрации от 0,05 до 3,5 мг/мл,

(B) гидроксипропил-β-циклодекстрин в концентрации от 50 до 300 мг/мл,

(C) 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол в концентрации от 0,2 до 2,0 мг/мл,

(D) воду и

(E) маннит в концентрации от 5 до 200 мг/мл.

11. Жидкий состав для парентерального введения по любому из пп. 1-9, где состав для парентерального введения не подвергали сублимационной сушке и растворению.

12. Разбавленный жидкий состав для парентерального введения, содержащий жидкий состав для парентерального введения по любому из предыдущих пунктов и разбавитель, где разбавитель предпочтительно представляет собой солевой раствор.

13. Разбавленный жидкий состав для парентерального введения, содержащий жидкий состав для парентерального введения по любому из предыдущих пп. 1-11 и разбавитель, где разбавитель предпочтительно представляет собой 5%-ный раствор глюкозы.

14. Способ получения жидкого состава для парентерального введения по любому из пп. 1-13, включающий стадии:

(i) обеспечения компонентов (A) - (D) и необязательно средства (E), регулирующего тоничность, а также необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые выбраны из группы, состоящей из веществ для регулирования pH, выбранных из NaOH и HCl; солюбилизирующих средств, выбранных из полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, сорбитанмоноолеата, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата, кремофора EL, лецитина, сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, пропиленгликоля, глицерина, этанола, полиэтиленгликоля (300 и 400), сорбита, диметилацетамида и их смесей; антиоксидантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, ацетилцистеина, бисульфита, метабисульфита, монотиоглицерола, лимонной кислоты или их смесей;

(ii) смешивания компонентов из стадии (i) с образованием раствора,

(iii) фильтрования раствора из стадии (ii).

15. Способ по п. 14, где стадию (ii) проводят при регулировании значения pH раствора.

16. Применение жидкого состава для парентерального введения по любому из пп. 1-11 или разбавленного жидкого парентерального состава по п. 12 или 13 в качестве лекарственного препарата для лечения рассеянного склероза.