ПРИМЕНЕНИЕ ХОЛИНОВОЙ СОЛИ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/205 A61P25/06 A61P25/00 C07C55/10 C07C215/40 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области медицины, более конкретно к применению холиновой соли янтарной кислоты в производстве лекарственного средства для лечения мигрени.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мигрень является хроническим нейроваскулярным заболеванием с наследственной предрасположенностью, первичным симптомом которой является головная боль, вызываемая активацией тригемино-васкулярной системы и выбросом медиаторов мигрени, болевых провоспалительных пептидов-вазодилататоров и окиси азота NO, с последующей активацией болевых рецепторов в стенке сосудов твердой мозговой оболочки и формированием ощущения пульсирующей головной боли. Karsan N. et al. Int J Mol Sci. 2023 Jul 26; 24 (15):11993. Мигрень, согласно текущим представлениям, - это общее расстройство сенсорной чувствительности с уменьшением сенсорного порога (гиперчувствительностью) к сенсорным стимулам, одним из проявлений которого является головная боль. Karsan N., Goadsby P.J. Front Hum Neurosci. 2021 Jun 3/15:646692. Пульсирующая головная боль возникает в начале приступа, за которой следует центральная сенсибилизация и кожная аллодиния т.е. боль, возникающая в результате воздействия неболезненного раздражителя на нормальную кожу. Landy S. et al. CNS Drugs. 2004; 18 (6): 337-42. Кожная аллодиния является симптомом мигрени и важным маркером центральной сенсибилизации, имеющим прогностическое значение для оценки эффекта лекарств для лечения мигрени. Lipton KB et al. Ann Neurol. 2008 Feb; 63 (2): 148-58. Pijpers J.A. et al. J Headache Pain. 2023 Aug 30024 (1):118.

По данным популяционного исследования 2009-2011 гг. в России распространенность мигрени составляет 20,8%. Клинические рекомендации Минздрава РФ КР295 2. 2021.

В соответствии с Международной классификацией расстройств МКГБ-3 (2018), мигрень подразделяют на эпизодическую мигрень (менее 15 дней с головной болью в месяц) и хроническую мигрень (15 и более дней с головной болью в месяц), при этом выделяют две основные формы - мигрень без ауры (до 80% случаев) и мигрень с аурой (до 20% случаев).

Роль окиси азота NO как медиатора в индукции мигрени у человека была показана в клинических испытаниях, когда ингибирование продукции NO во время спонтанного приступа мигрени значительно облегчало протекание приступа, а также в клинических исследованиях, когда нитроглицерин, донор окиси азота NO, надежно вызывал головную боль как у здоровых людей, так и у пациентов, восприимчивых к мигрени, причем эти приступы мигрени купировались суматриптаном, препаратом для лечения мигрени. Lassen L.H. et al. Lancet. 1997 Feb 8; 349 (9049): 401-2. Lversen et al. Pain, 1989, 38: 17-24.Afridi SK et al. Brain 2005, 128: 932-939. Christiansen I et al. Cephalalgia 1999, 19: 660-667. Olesen J. et al. Pharmacology & Therapeutics 2008, 120: 157-171.

Моделирование мигрени у животных построено на введении им нитроглицерина и оценке кожной аллодинии, одного из симптомов мигрени, по снижению болевого порога при механическом воздействии. Demartini С et al. Nitroglycerin as a comparative experimental model of migraine pain: from animal to human and back. Prog Neurobiol 2019, 177: 15-32; Moye L.S., Pradhan A.A.A. Curr Protoc Neurosci. 2017 Jul 5/80: 9.60.1-9.60.9. В качестве референсного коммерческого лекарственного средства при моделировании мигрени у животных используется суматриптан, стандартное средство купирования приступов мигрени у человека. Bates Е.А. et al. Sumatriptan alleviates nitroglycerin-induced mechanical and thermal allodynia in mice. Cephalalgia 2010, 30, 170-178.

Клинические рекомендации Минздрава РФ КР295_2. 2021 указывают на два фармакологических подхода к лечению мигрени - купирование приступов головной боли и профилактическое лечение. Купирование приступов мигрени рекомендуется выполнять с использованием анальгетиков, антипиретиков, нестероидных противовоспалительных препаратов и селективных агонистов серотониновых 5НТ1-рецепторов (суматриптана, элетриптана и золмитриптана). Профилактическая терапия с использованием бета-адреноблокаторов и моноклональных антител к основному болевому медиатору мигрени пептиду CGRP или его рецептору рекомендуется пациентам для снижения частоты приступов мигрени. В целом, эффективность существующих средств купирования приступов мигрени и профилактики мигрени является недостаточной, и только менее половины пациентов удовлетворены существующими средствами лечения мигрени. Bigal M. et al. Neurology 2008, 71:559-566. Таким образом, существует необходимость в разработке новых эффективных и безопасных средств купирования и профилактики мигрени.

Применение холиновой соли янтарной кислоты, имеющей формулу [(СН₃) ₃N⁺CH₂CH₂OH]₂ -OOCCH₂CH₂COO-, в качестве действующего вещества в составе лекарственных препаратов для лечения ряда заболеваний, включая церебральную ишемию, инфаркт мозга и черепно-мозговую травму, раскрыто в ряде патентов: RU 2228174 C2, RU 2281765 C1, RU 2281766 C1, RU 2689384 C1, RU 2806828 C1, ЕА 017094 В, ЕА 019584 В1, US 7666908 B2, US 8673977 B2, JP 3944393 B2, CN 101801368 В, CN 102223883 B. Однако в техническом уровне отсутствуют какие-либо сведения об использовании этой соли в лечении мигрени.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению холиновой соли янтарной кислоты формулы (I):

в производстве лекарственного средства для лечения мигрени.

Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или соединение формулы (I) имеет название бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтан-1-аминия) бутандиоат, другое название дихолинсукцинат, брутто-формулу C₁₄H₃₂N₂O₆, молекулярную массу 324, 41 г/моль и регистрационный номер CAS 109438-15-5.

Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) может быть любым получена способом известным из уровня техники, в частности по реакции холина гидроксида и янтарной кислоты, как раскрыто в патенте RU2228174.

Технический результат настоящего изобретения состоит в том, что лекарственное средство, произведенное с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в качестве действующего вещества, обеспечивает эффективное лечение мигрени.

Термины «лекарственное средство», «лекарственный препарат», «фармацевтическая субстанция» и «лекарственная форма» используются здесь в соответствии с терминологией ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств».

Термин «лекарственное средство» относится к веществам или их комбинациям, вступающим в контакт с организмом человека или животного, проникающим в органы, ткани организма человека или животного, применяемым для профилактики, диагностики лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученным из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий.

К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Термин «фармацевтическая субстанция» относится к лекарственному средству в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.

Термин «лекарственный препарат» относится к лекарственному средству в виде лекарственной формы, применяемому для профилактики, диагностики, лечения заболевания и реабилитации.

Термин «лекарственная форма» относится к состоянию лекарственного препарата, соответствующему способам его введения и применения и обеспечивающему достижение необходимого лечебного эффекта.

Термин «лечение» относится к введению лекарственного средства для прекращения, предотвращения, улучшения и/или снижения восприимчивости к клиническому состоянию, определенному в настоящем изобретении, и включает профилактическое использование лекарственного средства.

Термин «производство» лекарственного средства означает производство лекарственного средства в значении, установленном Федеральным законом от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.11.2018) «Об обращении лекарственных средств», статья 4, а именно как деятельность по производству лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению и реализации произведенных лекарственных средств.

Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено в разных лекарственных формах, которые соответствуют способам его введения и применения и обеспечивают достижение необходимого лечебного эффекта, например, с использованием методов и фармацевтических процедур, хорошо известных из уровня техники и описанных в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона. Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990. Примеры лекарственных форм настоящего изобретения включают без ограничения любые формы подходящие для инъекционного, интраназального, трансдермального, бокального, сублингвального, и перорального введения. Предпочтительно, холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) применяется в производстве интраназальных и инъекционных лекарственных форм, а также лекарственных форм для перорального введения.

Предпочтительно, лекарственная форма настоящего изобретения производится в виде водного раствора с содержанием холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) от 0,1 до 50,0 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 10,0 мас. %, в ампулированной форме для инъекционного введения, а также в виде капель или спрея для интраназального введения.

Лекарственное средство настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества.

Термин «вспомогательное вещество» относится к веществам неорганического или органического происхождения, используемым в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.

Такими вспомогательными веществами являются растворители и наполнители, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества (ПАВ), пленкообразователи и регуляторы рН среды.

Неэксклюзивными примерами приемлемых растворителей и наполнителей являются вода очищенная и вода для инъекций, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, полисилоксановые соединения, и этилцеллюлоза. Примерами приемлемых консервантов являются метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, метабисульфит натрия, трилон Б, сорбиновая кислота и ее соли, бензойная кислота, натрия бензоат, этоний, и катамин АБ. Примерами приемлемых антиоксидантов являются бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин Е, аскорбиновая кислота. Примерами приемлемых поверхностно-активных веществ являются полисорбаты (твины), спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновая кислота. Примерами приемлемых пленкообразователей являются производные целлюлозы и акриловой кислоты. Примерами приемлемых регуляторов рН среды являются буферные растворы янтарной кислоты, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия цитрат, натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, обеспечивающие поддержание рН раствора холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в интервале от 5,0 до 8,0.

Лекарственные средства, приготовленные с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I), используются для лечения мигрени.

Термин «мигрень» относится к первичной головной боли и включает, без ограничения, эпизодическую мигрень, хроническую мигрень, мигрень с аурой и мигрень без ауры, а также сопутствующую симптоматику, в том числе кожную аллодинию.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРИМЕР 1

Пример иллюстрирует способ получения фармацевтической субстанции холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) настоящего изобретения.

В колбу помещают 12,12 г (0,1 моль) гидроксида холина в виде 45% раствора в метаноле (Sigma-Aldrich 333018), нагревают до 30-35°С, добавляют 6,05 г (0,0513 моль) янтарной кислоты (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) и дают выдержку при перемешивании и температуре 30-35°С в течение 1 часа, добавляют активированный уголь, фильтруют на фильтре Шотта. Фильрат упаривают досуха и высушивают в сушильном шкафу при 95-100°С до постоянного веса. После перекристаллизации получают 11,8 г соединения формулы (I) в виде белого кристаллического порошка фармацевтической субстанции, выход 73% в расчете на янтарную кислоту. Температура плавления 142-144°С.

Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I): элементный анализ: вычислено для C₁₄H₃₂N₂O₆ С: 51,83%, Н:9,94%, N: 8,64%; найдено С: 51,81%, Н: 9,98%, N: 8,63%.

¹Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO), δ-шкала: 2,42 (с, 4H, сукцинат СН₂), 3.10 (с, 18H, холин N(СН₃)₃), 3.40 (м, 4H, холин СН₂), 3.83 (м, холин СН₂).

Аналитические показатели фармацевтической субстанции холиновой соли янтарной кислоты формулы (I): содержание холина 321 мг/г (ВЭЖХ), содержание сукцината 178 мг/г (ВЭЖХ), молярное соотношение холина к суцинату 2:1 (ВЭЖХ), остаточное содержание растворителей<5000 ppm (ГХ), тяжелые металлы <20 ppm (Ph. Eur. 2.4.8 А), рН раствора в воде 8,0-9,5.

ПРИМЕР 2

Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме спрея для интраназального введения.

Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) из примера 1 настоящего изобретения растворяется в фармацевтической очищенной воде в соотношениях, указанных в таблице 1 и подкисляется янтарной кислотой до рН 6,0-7,5. Полученный раствор разливается во флаконы объемом 10 мл, флаконы снабжаются устройством для интраназального введения в виде спрея, обеспечивающего введение 100 мкл раствора при каждом нажатии на устройство. Спрей предназначен для интраназального введения пациенту, страдающему от мигрени.

ПРИМЕР 3

Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме капель для интраназального введения.

Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) из примера 1 настоящего изобретения растворяется в фармацевтической очищенной воде в соотношениях, указанных в таблице 2 и подкисляется янтарной кислотой до рН 6,0-7,5. Полученный раствор разливается во флаконы объемом 10 мл, флаконы снабжаются пробкой-капельницей для интраназального введения в виде капель. Капли предназначены для интраназального введения пациенту, страдающему от мигрени.

Таблица 2. Капли для интраназального применения

ПРИМЕР 4

Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме раствора для инъекций.

Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) из примера 1 настоящего изобретения смешивается с фармацевтической водой для инъекций и вспомогательными веществами в соотношениях, указанных в таблице 3. Полученный раствор разливается в ампулы с номинальным объемом объемом 2-10 мл. Ампулы запаивают в токе азота. Раствор предназначен для внутримышечного введения пациенту, страдающему от мигрени.

ПРИМЕР 5

Пример иллюстрирует приготовление лекарственного средства настоящего изобретения в форме средства для перорального введения.

Холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) из примера 1 настоящего изобретения перемешивают со вспомогательными веществами в соотношениях, указанных в таблице 4 и этиловым спиртом до образования однородной массы. Влажную массу протирают через сито с диаметром отверстий 1 мм. Полученные гранулы сушат при температуре 4 0-45°С и помещают в капсулы №0. Капсулы предназначены для перорального введения пациенту, страдающему от мигрени.

ПРИМЕР 6

Пример иллюстрирует эффективность лекарственного средства, произведенного с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) настоящего изобретения, в лечении мигрени.

Мигрень у мышей моделировали введением нитроглицерина как описано в Moye, L.S. & Pradhan, А.А.А. (2017). Animal model of chronic migraine-associated pain. Current Protocols in Neuroscience, 80, 9.60.1-9.60.9. doi: 10.1002/cpns.33. Мышам-самцам C57B1/6 вводили в.б. инъекцией нитроглицерин в дозе 10 мг/кг через день в течение 9 дней для индукции мигрени. Через 75 мин после последней инъекции нитроглицерина мышам вводили в.б. инъекцией физ. раствор (контроль, n=8); суматриптан, референсное средство для лечения мигрени, в.б. инъекцией в дозе 0,6 мг/кг (n=8); холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) в.б. инъекцией в дозе 25 мг/кг (n=8); или холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) интраназально в виде капель в дозе 0,5 мг/кг (n=8). Эффективность холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в модели мигрени оценивали по воздействию на кожную аллодинию, вызванную нитроглицерином, с помощью теста тактильной чувствительности через 45 мин после введения препаратов, определяя порог отдергивания лапы на воздействие нитей (филаментов) фон Фрея (Touch Test®, North Coast Medical, Inc, США). Для этого к плантарной поверхности лапы поочередно прикладывали нити фон Фрея различной жесткости, что обеспечивало калиброванное в логарифмической последовательности механическое воздействие (0,008; 0,02; 0,04; 0,07; 0,16; 0,4; 0,6; 1,0; 1,4; 2,0; 4,0 г). Кончик нити приставляли перпендикулярно к середине подошвенной поверхности и равномерно надавливали до сгибания волоска. Максимальная длительность воздействия составляла 6 с. За положительный ответ принимали резкое отдергивание лапы при воздействии или сразу после удаления филамента, а также различные способы уклонения от воздействия. Тестирование начинали с филамента 0,4 г. Затем, если ответ был положительным, использовали менее жесткий филамент, если отрицательным - более жесткий. При обработке данных использовали среднее значение порогов чувствительности, полученное по измерениям на обеих конечностях. Результаты представлены в таблице 5 как среднее ± ошибка среднего порога тактильной чувствительности в граммах. Статистический анализ выполнен с использованием однофакторного анализа ANOVA и теста Даннетта для множественного сравнения между группами. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Средний порог чувствительности в ответ на механическое воздействие, измеренный у интактных мышей, составляет примерно 0,8-1,4 г. Курсовое введение нитроглицерина привело к снижению среднего порога чувствительности до 0,06 г в контрольной группе, что указывает на развитие кожной аллодинии при введении нитроглицерина. Введение суматриптана, средства для лечения мигрени, статистически значимо купировало приступ кожной аллодинии у мышей (р<0,05) по сравнению с контролем. Введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) инъекционно в.б. в виде раствора или интраназально в виде капель статистически значимо купировало приступ кожной аллодинии (р<0,05) по сравнению с контролем.

Таким образом, лекарственное средство, произведенное с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в качестве действующего вещества, эффективно для лечения мигрени, обеспечивая эффективность сравнимую с эффективностью суматриптана, референсного коммерческого лекарственного средства для лечения мигрени.

Настоящее изобретение относится к применению холиновой соли янтарной кислоты формулы (I): в производстве лекарственного средства для лечения мигрени. Настоящее изобретение обеспечивает разработку лекарственного средства, произведенного с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в качестве действующего вещества, обеспечивающего эффективное лечение мигрени. 5 табл., 6 пр.

Применение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I):

в производстве лекарственного средства для лечения мигрени.