ПРИМЕНЕНИЕ КАРБАМАТА ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРАЛГИИ ТРОЙНИЧНОГО НЕРВА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/16 A61K31/41 A61P25/02 

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к применению карбамата следующей формулы 1 для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва посредством введения фармацевтической композиции, включающей указанный карбамат:

[Формула 1]

где,

R₁, R₂, A₁ и A₂ являются, как описано в настоящем описании.

[Предшествующий уровень техники изобретения]

Боль определяют, как неприятное чувствительное и эмоциональное ощущение, ассоциированное с имеющимся или потенциальным повреждением ткани (Pain terms: a list with definitions and notes on usage, Pain, 1979).

Невралгия тройничного нерва ассоциирована с болью от тройничного нерва, который выходит из головного мозга и разветвляется на различных областях лица. Невралгия тройничного нерва вызывает интенсивную, рецидивирующую боль в лице, обычно на одной стороне. Около 50% пациентов имеют триггерную зону, и множество пациентов стараются избегать стимуляции в этой зоне из-за интенсивной боли, возникающей даже при небольшом прикосновении к ней (Kumar S. et al., Pain in trigeminal neuralgia: neurophysiology and measurement, J Med Life. 2013).

Ежегодная частота невралгии тройничного нерва составляет 3-5 случаев на 100000 популяции и выше у женщин, чем у мужчин, и у пожилых людей, чем у более молодых людей. В случае эссенциальной невралгии тройничного нерва, она обычно развивается в возрасте 52-58 лет. В случаях симптоматической невралгии тройничного нерва, она обычно развивается в возрасте 30-35 лет. Боль почти всегда возникает на одной стороне лица, но может возникать на обеих сторонах с частотой 3-5%. Также известно, что боль развивается с частотой 59-66% на правой стороне, скорее, чем на левой стороне. Боль возникает в результате стимуляции триггерной зоны при обычных действиях, таких как прием пищи, чистка зубов и разговор, и она развивается часто в любое время дня или ночи, и продолжается в течение нескольких недель после первого появления (Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001).

Фармакологическое лечение и хирургическое лечение проводят для лечения невралгии тройничного нерва. Карбамазепин является лекарственным средством первого ряда и, если боль продолжается несмотря на эффективные концентрации карбамазепина в крови, могут быть добавлены баклофен, фенитоин и др. Побочные эффекты карбамазепина включают сонливость, атаксию, тошноту и анорексию у около 40% пациентов и также могут включать апластическую анемию, гиперчувствительность к лекарственному средству, печеночную и почечную токсичность и недостаточную секрецию антидиуретического гормона. Приблизительно 30% пациентов не могут контролировать боль, несмотря на адекватное фармакологическое лечение (препарат). В таком случае, проводят хирургическое лечение, такое как инъекция спирта, блокада ганглия излучением, инъекция глицерина за полулунный ганглий и микрососудистая декомпрессия (Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001).

Хотя фармакологическое лечение или хирургическое лечение адаптировано для лечения невралгии тройничного нерва, все еще существует ограниченное применение из-за неудовлетворительного уровня эффективности и нежелательных явлений. Следовательно, необходимы новые лекарственные средства с улучшенной эффективностью и меньшим количеством нежелательных явлений.

[Описание изобретения]

[Проблема для решения]

Настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение карбамата следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва:

[формула 1]

где,

R₁, R₂, A₁ и A₂ являются, как описано в настоящем описании.

[Техническое решение проблемы]

Настоящее изобретение обеспечивает лекарственное средство для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва, включающий терапевтически эффективное количество карбамата следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:

[Формула 1]

где,

R₁ и R₂ каждый независимо выбирают группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой CH, и другой представляет собой N.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва, включающую терапевтически эффективное количество карбамата формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества карбамата вышеуказанной формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата пациенту.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение карбамата вышеуказанной формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанной формуле 1, R₁ и R₂ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-C₈ алкила.

В одном варианте осуществления изобретения галоен C₁-C₈ алкилом является перфторалкил.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения карбамат вышеуказанной формулы 1 представляет собой карбаминовой кислоты (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир следующей формулы 2:

[Формула 2]

Обычный специалист в области техники синтеза соединений может легко получить карбамат вышеуказанных формул 1 и 2 с использованием известных соединений или соединений, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений по вышеуказанной формуле 1 описаны подробно в публикациях PCT No. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки. Соединения по настоящему изобретению могут быть химически синтезированы любым из способов, описанных в вышеуказанных документах, но способы являются исключительно примерными, и порядок отдельных операций и подобное могут быть селективно изменены, если необходимо. Следовательно, вышеуказанные способы не предназначены для ограничения рамок изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва.

В соответствии с классификацией Международного общества головной боли невралгию тройничного нерва делят на две категории в соответствии с ее причиной : классическая невралгия тройничного нерва и болевая нейропатия тройничного нерва (International Headache Disease Classification, 3rd Edition, Beta Version, 2013).

Классическая невралгия тройничного нерва не имеет определенной причины, иной чем нейроваскулярная компрессия, и диагностическими критериями являются следующие:

(1) Односторонняя боль в лице, развивающаяся по меньшей мере три раза

(2) Возбуждение одной или более ветвей тройничного нерва, не распространяющееся вне распределения тройничного нерва

(3) Боль имеет по меньшей мере три следующих характеристики: повторение внезапных болевых приступов, продолжающихся от одной секунды до двух минут/интенсивная боль/боль как электрический шок, выстрел или укол или заостренные черты/индуцированные болезненными стимулами на пораженной стороне лица

(4) Отсутствие клинических признаков неврологического дефицита

(5) Не объясняемая другой диагностикой в соответствии с Международной классификацией головной боли.

Классическая невралгия тройничного нерва обычно развивается во второй и третьих ветвях тройничного нерва и никогда не переходит на противоположную сторону, но изредка возникает билатерально. После болевой атаки существует рефрактерный период, в который боль не ощущается и когда боль интенсивная, она может вызывать сокращение лицевых мышц пораженной стороны. Продолжительность болевой атаки становится более длительной и ухудшается с течением времени. Боль может индуцировать психосоциальную дисфункцию и существенно снижает качество жизни, часто приводя к потере массы тела. Классическая невралгия тройничного нерва может быть дополнительно классифицирована на следующие подтипы: (i) чисто спазматическая невралгия тройничного нерва и (ii) классическая невралгия тройничного нерва с персистирующей болью в лице.

Болевая невралгия тройничного нерва представляет собой состояние, при котором боль появляется в одной или более областей ветвей тройничного нерва из-за других причин или повреждения нерва. Боль варьируется по виду и интенсивности в зависимости от причины.

Болевую нейропатию тройничного нерва классифицируют на следующие шесть подтипов:

(i) Болевая нейропатия тройничного нерва из-за острого опоясывающего герпеса (герпес зостер). Это относится к боли в лице, которая развивается в области одной или более ветвей тройничного нерва в периоды менее чем 3 месяца в результате опоясывающего лишая (герпес зостер).

(ii) Постгерпетическая нейропатия тройничного нерва. Она относится к односторонней лицевой боли, которая демонстрирует различные сенсорные изменения в одной или нескольких областях из-за опоясывающего лишая (герпес зостер) и возникает повторно в течение по меньшей мере 3 месяцев.

(iii) Пост-болевая травматическая нейропатия тройничного нерва. Она относится к односторонней лицевой боли, которая развивается и сопровождается другими симптомами или клиническим признаками дисфункции тройничного нерва после травмы тройничного нерва.

(iv) Болевая нейропатия тройничного нерва из-за рассеянного склероза. Она относится к односторонней лицевой боли, которая проявляет характеристики классической невралгии тройничного нерва и развивается в области тройничного нерва, сопровождается другими симптомами и клиническими признаками рассеянного склероза.

(v) Болевая нейропатия тройничного нерва, вызванная объемными новообразованиями. Она относится к односторонней лицевой боли, которая проявляет характеристики классической невралгии тройничного нерва и развивается в области тройничного нерва из-за вовлечения пораженного тройничного нерва и объемного новообразования.

(vi) Болевая нейропатия тройничного нерва из-за других заболеваний.

Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для предупреждения или лечения классической невралгии тройничного нерва и болевой нейропатии тройничного нерва. Классическая невралгия тройничного нерва включает чисто спазматическую классическую невралгию тройничного нерва, классическую невралгию тройничного нерва с персистирующей лицевой болью и подобные. Болевая нейропатия тройничного нерва включает болевую нейропатию тройничного нерва из-за острого опоясывающего лишая (герпес зостер), постгерпетическую нейропатию тройничного нерва, нейропатию тройничного нерва после болевой травмы, болевую нейропатию тройничного нерва из-за рассеянного склероза, болевую нейропатию тройничного нерва, вызванную объемными новообразованиями, болевую нейропатию тройничного нерва из-за других заболеваний и подобные.

Невралгия тройничного нерва демонстрирует клинические характеристики, отличающиеся от нейропатической боли, и является нормальной по рутинным клиническим тестам, в отличие от нейропатической боли. Существуют критерии для диагностики невралгии тройничного нерва в соответствии с Международным Сообществом Головной боли. Кроме того, не обнаруживается патологии в исследовании чувствительных нервов пациентов с невралгией тройничного нерва (Hampf G et. al., Sensory and autonomic measurements in idiopathic trigeminal neuralgia before and after radiofrequency thermoscoagulation: differentiation from some other causes of facial pain, Pain, 1990).

Эффективность карбаматов в отношении невралгии тройничного нерва может быть определена посредством оценки эффектов на порог ответа избегания в модели невралгии тройничного нерва, индуцированной компрессией корешка тройничного нерва, на животных, или в модели лицевой боли на животных, индуцированной повреждением нижнего альвеолярного нерва. Кроме того, эффективность карбамата в отношении невралгии тройничного нерва может быть определена посредством оценки эффектов на болевые поведенческие ответы в модели лицевой боли, индуцированной инъекцией формалина, на животных.

Дозировка настоящих соединения для профилактического лечения заболевания может обычно варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического состояния пациента. ʺТерапевтически эффективное количествоʺ для отдельного пациента относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, достаточному для достижения желаемого фармакологического эффекта, т.е. профилактического терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, предпочтительно от 50 до 400 мг, более предпочтительно от 50 до 300 мг, и более предпочтительно от 50 до 200 мг на основании введения человеку один раз в сутки.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, например, пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция по любому варианту осуществления настоящего изобретения могут включать терапевтически эффективное количество соединения, выбираемого из группы, состоящей из настоящих соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.

Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаминовой кислоты по вышеуказанной формуле 1 включают независимо, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камзилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликолоил арсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или геми-сукцинат, сульфат или геми-сульфат, таннат, тартрат, оксалат или геми-тартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, диэтиленамин, меглюмин, прокаин, алюмин, аммоний, тетраметиламмоний, кальция литий, магний, калий, натрий и цинк.

Лекарственный препарат или фармацевтическую композицию по одному варианту осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, ректальное введение и подобные. В случае перорального введения фармацевтическая композиция по одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть рецептирована так, что активный агент покрыт оболочкой или защищен против разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество в клетку мишень. Путь введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста пациента, которого лечат, природы состояния, которое лечат, и выбранного активного ингредиента.

Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции по одному варианту осуществления настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от факторов, таких как способ составления, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, диета, время введения, скорость экскреции и реакции чувствительности, и обычные доктора могут легко определить и прописать дозы, которые являются эффективными для желаемого лечения или профилактики. Лекарственное средство или фармацевтическую композиция по одному варианту осуществления изобретения можно вводить в одной или более доз, например, от одного до четырех раз в сутки. Фармацевтическая композиция по одному варианту осуществления изобретения может содержать от 50 до 500 мг, предпочтительно от 50 до 400 мг, более предпочтительно от 50 до 300 мг, и более предпочтительно от 50 до 200 мг соединения по формуле 1.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция по одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть составлена с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или вспомогательного вещества в соответствии со способом, который обычный специалист в области техники может легко осуществить, посредством чего получают в стандартной лекарственной форме или в многодозовом контейнере. Вышеуказанная композиция может быть раствором в масле или водной среде, суспензией или эмульсией (эмульгированным раствором), экстрактом, порошком, гранулами, таблеткой или капсулой, и может дополнительно включать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, ингаляторов или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.

Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими, и могут быть одним или более выбираемыми из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатиков, диспергирующих веществ, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, вяжущих веществ, консервантов, дезинтегрирующих веществ, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, средств, регулирующих высвобождение, увлажняющие средства, стабилизаторы, суспендирующие средства, и смазывающие вещества. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, буферного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие наполнители включают, без ограничения, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие вяжущие вещества включают, без ограничения, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, гуммиарабик, сахарозу, крахмал или их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие консерванты включают, без ограничения, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, гликолат крахмала натрия, сшитый поливинилпирролидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, крахмал микрокристаллическая целлюлоза или их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие подсластители включают, без ограничения, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие глиданты включают, без ограничения, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и подобные.

В одном варианте осуществления изобретения подходящие смазывающие вещества включают, без ограничения, длинноцепочечные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, глицериновый воск или их смеси.

Как использовано в настоящем описании термины ʺпредотвращает,ʺ ʺпредотвращаяʺ и ʺпредотвращениеʺ относится к уменьшению или устранению вероятности заболевания.

Как используется в настоящем описании термины ʺлечить,ʺ ʺлечениеʺ и ʺлечениеʺ относятся к устранению или облегчению заболевания и/или его сопутствующих симптомов вместе или частично.

Как используется в настоящем описании термин ʺпациентʺ относится к животному, которое является объектом профилактики или лечения, предпочтительно млекопитающему (например, приматам (например, человеку), крупному рогатому скоту, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам и др.), наиболее предпочтительно человеку.

[Эффект изобретения]

Карбаматы по настоящему изобретению проявляет достоверные эффекты в отношении порога ответа избегания, не только в моделях невралгии тройничного нерва на животных, но также в моделях лицевой боли, индуцированной повреждением нижнего альвеолярного нерва на животных, и достоверно снижают поведенческий ответ на боль в моделях лицевой боли, индуцированной инъекцией формалина, на животных. Следовательно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может эффективно предотвращать и лечить невралгию тройничного нерва.

[Краткое описание чертежей]

На фиг. 1 показан эффект тестируемого соединения в отношении порога ответа избегания стимуляции воздухом с течением времени после введения тестируемого соединения у крыс, у которых невралгию тройничного нерва индуцировали компрессией корешка тройничного нерва.

На фиг. 2 показан эффект карбамазепина в отношении порога ответа избегания стимуляции воздухом с течением времени после введения карбамазепина крысам, у которых невралгию тройничного нерва индуцировали компрессией корешка тройничного нерва.

На фиг. 3 показан эффект тестируемого соединения в отношении порога ответа избегания стимуляции воздухом с течением времени после введения тестируемого соединения крысам, у которых лицевую боль индуцировали повреждением нижнего альвеолярного нерва.

На фиг. 4 показан эффект карбамазепина в отношении порога ответа избегания стимуляции воздухом с течением времени после введения карбамазепина крысам, у которых лицевую боль индуцировали повреждением нижнего альвеолярного нерва.

На фиг. 5 показаны эффекты тестируемого соединения и карбамазепина в отношении поведенческого ответа на боль, индуцированную формалином, у крыс после введения тестируемого соединения и карбамазепина.

[Специфические варианты осуществления изобретения]

Далее настоящее изобретение будет объяснено более детально посредством рабочих примеров. Однако, следующие рабочие примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления изобретения и не ограничены рамками изобретения.

Пример синтеза: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты

(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (далее называемый как ʺтестируемое соединениеʺ) получали в соответствии со способом, описанным в примере синтеза 50 PCT публикации No. WO 2010/150946.

Пример 1: Эффект на невралгию тройничного нерва, индуцированную компрессией корешка тройничного нерва

Экспериментальные животные

Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, 200-230 г). Экспериментальных животных выдерживали в условиях цикла день-ночь 12 часов, температуры 22-25°C, относительной влажности 40-60%, и свободном доступе к воде и пище.

Индукция невралгии тройничного нерва

Крыс анестезировали смешанным раствором кетамина (40 мг/кг) и ксилазина (4 мг/кг), фиксировали на стереотаксическом приборе и 4% раствор агара вводили в корешки левого тройничного нерва с использованием инъекционной трубки из нержавеющей стали для компрессии корешков тройничного нерва. 10 мкл 4% раствора агара медленно вводили над корешками тройничного нерва в течение 5 секунд и инъекционную трубку удаляли через 5 минут и затем ушивали (Jeon HJ. et. al., A novel trigeminal neuropathic pain model: compression of the trigeminal nerve root produces prolonged nociception in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012).

Оценка механической аллодинии

Для отслеживания поведенческого ответа животных помещали в клетку и адаптировали в течение 20 минут в тихой области с последующим тестом выдувания воздуха для оценки механической аллодинии на стимуляцию воздухом. Агрессивное поведение, такое как движение головы во избежание стимуляции воздухом или кусание в ответ на стимуляцию воздухом области морды, в который доминирует тройничный нерв, использовали в качестве критерия оценки поведенческого рефлекса. Всего 10 исследований и 50% или более ответов расценивали как порог стимуляции. Стимуляцию останавливали, когда ответ не появлялся даже после стимуляции 40 фунтов на кВ дюйм или более.

Введение

На 7й день после операции тестируемое соединение (10, 30 и 50 мг/кг) и карбамазепин (25 и 50 мг/кг) интраперитонеально вводили тестируемым животным, у которых индуцировали аллодинию. Через 30 минут, 60 минут, 90 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа и 6 часов после введения фармакологические эффекты лекарственных средств оценивали путем наблюдения за изменениями в поведенческих ответах.

Статистика

Эффект соединений выражали как среднее ± стандартная ошибка и статистическую достоверность подтверждали, когда данные имели различие p<0,05 с использованием одностороннего ANOVA и критерия Даннета.

Корешки тройничного нерва сдавливали агаром, чтобы индуцировать боль, сходную с невралгией тройничного нерва, возникающей в организме человека. Экспериментальные животные, у которых корешки тройничного нерва были сдавлены, продемонстрировали выраженный болевой ответ, и такая боль сохранялась в течение около 40 дней после операции по компрессии нерва.

Как можно видеть из фиг. 1, интраперитонеальное введение тестируемого соединения в дозе 30 и 50 мг/кг достоверно ингибировало механическую аллодинию, индуцированную компрессией корешков тройничного нерва. В случае тестируемых соединений (30 и 50 мг/кг), обезболивающий эффект наблюдали от 60 минут после введения и подтверждали, что такой эффект сохраняется в течение 6 часов после введения. В случае карбамазепина доза 25 мг/кг не оказывала обезболивающего эффекта, тогда как доза 50 мг/кг проявляла низкий транзиторный обезболивающий эффект (фиг. 2).

Как описано выше, тестируемое соединение продемонстрировало статистически значимый эффект в модели невралгии тройничного нерва на животных и проявляло лучшее обезболивающее действие, чем карбамазепин.

Пример 2: Эффект на лицевую боль, индуцированную повреждением нижнего альвеолярного нерва

Экспериментальные животные

Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, 200-230 г). Экспериментальных животных выдерживали в условиях цикла день-ночь 12 часов, температуры 22-25°C, относительной влажности 40-60%, и свободного доступа к воде и пище.

Индукция невралгии тройничного нерва

Крыс анестезировали смешанным раствором кетамина (40 мг/кг) и ксалазина (4 мг/кг), затем левый второй моляр нижней челюсти экстрагировали и небольшой зубной имплант имплантировали патологически, чтобы индуцировать повреждение нижнего альвеолярного нерва (Han SR. et. al., Early dexamethasone relieves trigeminal neuropathic pain, J Dent Res. 2010).

Измерение механической аллодинии

Для наблюдения за поведенческим ответом, животных помещали в клетку и адаптировали в течение 20 минут в тихом месте, с последующим тестом выдувания воздуха, для оценки механической аллодинии на стимуляцию воздухом. Агрессивное поведение, такое как движение головы во избежание стимуляции воздухом или кусание в ответ на стимуляцию воздухом лицевой области, использовали в качестве критерия оценки поведенческого рефлекса. Всего 10 исследований и 50% или более ответов расценивали как порог стимуляции. Стимуляцию останавливали, когда ответ не развивался даже после стимуляции 40 фунтов на кв. дюйм.

Введение

На 7й день после операции тестируемое соединение (5, 10 и 20 мг/кг) и карбамазепин (25 и 50 мг/кг) интраперитонеально вводили тестируемым животным, у которых индуцировали аллодинию. Через 30 минут, 60 минут, 90 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа и 6 часов после введения оценивали фармакологические эффекты лекарственных средств, наблюдая изменения поведенческих ответов.

Статистика

Эффект соединений выражали как среднее ± стандартная ошибка, и статистическую достоверность подтверждали, когда данные имели различие с p <0,05 с использованием одностороннего ANOVA и критерия Даннета.

Экспериментальные животные с повреждением нижнего альвеолярного нерва демонстрировали выраженный болевой ответ, и восстановление от боли развивалось в течение около 40 дней после операции по компрессии нерва.

Как может быть видно из фиг. 3, интраперитонеальное введение тестируемого соединения в дозе 5, 10 и 20 мг/кг достоверно ингибировало механическую аллодинию, индуцированную повреждением нижнего альвеолярного нерва. Когда тестируемое соединение вводили интраперитонеально в дозе 20 мг/кг, достоверный облегчающий боль эффект наблюдали с 90 минут после введения и такой эффект сохранялся в течение 4 часов. Когда тестируемое соединение вводили в дозах 5 и 10 мг/кг, подтверждали, что эффект был достоверным с 90 минут до 2 часов после введения. В случае карбамазепина доза 25 мг/кг не демонстрировала обезболивающего эффекта, тогда как доза 50 мг/кг демонстрировала достоверный обезболивающий эффект, но обезболивающий эффект полностью исчезал через 2 часа после введения (фиг. 4).

Как описано выше, тестируемое соединение проявляло достоверный эффект в модели лицевой боли, индуцированной повреждением нижнего альвеолярного нерва, и проявляло обезболивающее действие, эквивалентное или большее, чем карбамазепин, и продолжающееся дольше, чем карбамазепин.

Пример 3: Эффект на лицевую боль, индуцированную формалином

Экспериментальные животные

Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, 200-230 г). Экспериментальных животных выдерживали в условиях цикла день-ночь 12 часов, температуры 22-25°C, относительной влажности 40-60%, и свободного доступа к воде и пище.

Инъекция формалина и оценка болевого поведения

5% формалин (50 мкл) вводили подкожно в подушечку вибрисс на левой половине морды крыс с использованием инсулинового шприца (31 игла). Поведенческий ответ потирания или расчесывания челюстно-лицевой области наблюдали через 10 минут после инъекции, накапливая в период 5 минут, всего в течение 35 минут (Park MK. et. al., Peripheral administration of NR2 antagonists attenuates orofacial formalin-induced nociceptive behavior in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011).

Введение

Носитель, тестируемое соединение (5 и 20 мг/кг) и карбамазепин (25 мг/кг) вводили интраперитонеально и через 30 минут 5% формалин вводили в левую половину морды.

Статистика

Эффект соединений выражали, как среднее ± стандартная ошибка и статистическую достоверность определяли, когда различие данных имело p <0,05 с использованием одностороннего ANOVA и критерия Даннета.

Когда формалин вводили подкожно в подушечку вибрисс на морде крыс, болевой поведенческий ответ расчесывания области морды продолжался в течение 45 минут. Указанную реакцию делили на первый ответ (первая фаза), который развивался быстро и легко в течение 10 минут непосредственно после инъекции, и второй ответ (вторая фаза), который продолжался в течение длительного периода времени от 10 до 45 минут.

Как может быть видно из фиг. 5, интраперитонеальное введение тестируемого соединения в дозах 5 и 20 мг/кг показало статистически достоверное снижение болевого поведенческого ответа по сравнению с группой, которой вводили носитель, и сходный эффект наблюдали в группе, которой вводили карбамазепин 25 мг/кг.

Из вышеуказанных результатов можно понимать, что тестируемое соединение демонстрирует достоверные эффекты не только в модели невралгии тройничного нерва, но также в лицевой боли, вызванной повреждением нижнего митрального нерва и инъекции формалина, и оно имеет равный или больший эффект по сравнению с карбамазепином, который используют в качестве терапевтического средства для пациентов с невралгией тройничного нерва.

Группа изобретений относится к способу предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва у субъекта, где cубъекту вводят терапевтически эффективное количество карбамата следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:

[Формула 1]

где один из R₁ и R₂ представляет собой водород, и другой представляет собой галоген; и A₁ представляет собой CH и A₂ представляет собой N, а также к применению карбамата следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва:

[Формула 1]

где один из R₁ и R₂ представляет собой водород, и другой представляет собой галоген; и A₁ представляет собой СН и A₂ представляет собой N. Группа изобретений обеспечивает эффективное предотвращение и лечение невралгии тройничного нерва. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.

1. Способ предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва у субъекта, где cубъекту вводят терапевтически эффективное количество карбамата следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:

[Формула 1]

где

один из R₁ и R₂ представляет собой водород, и другой представляет собой галоген; и

A₁ представляет собой CH и A₂ представляет собой N.

2. Способ по п. 1, где карбамат формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2:

[Формула 2]

.

3. Способ по п. 1, где невралгией тройничного нерва является классическая невралгия тройничного нерва.

4. Способ по п. 3, где классическая невралгия тройничного нерва представляет собой спазматическую классическую нейропатию тройничного нерва или классическую невралгию тройничного нерва с персистирующей лицевой болью.

5. Способ по п. 1, где нейропатия тройничного нерва представляет собой болевую нейропатию тройничного нерва.

6. Способ по п. 5, где болевая нейропатия тройничного нерва представляет собой болевую нейропатию тройничного нерва из-за опоясывающего герпеса (герпес зостер), постгерпетическую нейропатию тройничного нерва, нейропатию тройничного нерва после болевой травмы, болевую нейропатию тройничного нерва из-за рассеянного склероза, болевую нейропатию тройничного нерва, вызванную объемными образованиями, или болевую нейропатию тройничного нерва из-за других заболеваний.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где субъектом является млекопитающее.

8. Способ по п. 7, где млекопитающим является человек.

9. Способ по любому из пп. 1-6, где терапевтически эффективное количество карбамата формулы 1 составляет от 50 мг до 500 мг на основании введения один раз в сутки.

10. Применение карбамата следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва:

[Формула 1]

где

один из R₁ и R₂ представляет собой водород, и другой представляет собой галоген; и

A₁ представляет собой СН и A₂ представляет собой N.

11. Применение по п. 10, где карбамат формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:

[Формула 2]

.

12. Применение по п. 11, где невралгией тройничного нерва является классическая невралгия тройничного нерва.

13. Применение по п. 12, где классическая невралгия тройничного нерва представляет собой чистую спазматическую невралгию тройничного нерва или классическую невралгию тройничного нерва с персистирующей лицевой болью.

14. Применение по п. 11, где невралгия тройничного нерва представляет собой болевую нейропатию тройничного нерва.

15. Применение по п. 14, где болевой нейропатией тройничного нерва является болевая нейропатия тройничного нерва из-за опоясывающего герпеса (герпес зостер), постгерпетическая нейропатия тройничного нерва, нейропатия тройничного нерва после болевой травмы, болевая нейропатия тройничного нерва из-за рассеянного склероза, болевая нейропатия тройничного нерва, вызванная объемными образованиями, или болевая нейропатия тройничного нерва из-за других заболеваний.

16. Применение по любому из пп. 10-15, где карбамат формулы 1 используют в количестве от 50 мг до 500 мг на основании введения один раз в сутки.