Способ получения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства на основе плохорастворимой фармацевтической субстанции Российский патент 2025 года по МПК A61K9/48 A61K31/35 A61K47/06 

Изобретение относится к медицине и фармации, и касается способа получения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (СЭСД ЛС), содержащей в качестве действующего вещества плохорастворимую активную фармацевтическую субстанцию (АФС) N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин (Ладастен), а также приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества.

Согласно научной литературе до 70% новых соединений, обладающих терапевтической активностью, имеют низкую фармацевтическую растворимость и, следовательно, низкую биодоступность.

По биофармацевтической классификационной системе (БКС) АФС можно отнести к одному из четырех классов (табл. 1).

Проблема низкой растворимости решается путем применения современных универсальных технологических подходов, среди которых, одной из самых перспективных является разработка СЭСД ЛС.

Состав СЭСД ЛС представляет собой оптически изотропный и термодинамически стабильный жидкий раствор масла, эмульгатора и при необходимости, со-растворителя. При попадании состава в водную среду происходит самопроизвольное эмульгирование с образованием мельчайших капель. В основе классификации самоэмульгирующихся составов лежит размер образующихся капель: эмульсия (>200 нм), микроэмульсия (50 - 200 нм) и наноэмульсия (<50 нм).

Данная технология позволила вывести на рынок важные лекарственные препараты (ЛП) от ВИЧ, такие как ампренавир (Агенераза), ритонавир (Норвир, Калетра, включая дополнительный лопинавир) или саквинавир (Фортоваза). Другие биофармацевтически востребованные продукты, такие как циклоспорин А (Неорал) или фенофибрат (Феногал), обеспечили дальнейшие примеры успешной разработки самоэмульгирующихся составов.

Патентный и литературный поиск показал, что N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин обладает анксиолитической активностью [патент РФ 2175229, Бюллетень изобретений № 30, 2001], психостимулирующим действием [авторское свидетельство СССР № 860446, Бюллетень изобретений № 43-44, 1993], иммуностимулирующим действием [патент СССР № 1826906, Бюллетень изобретений № 25, 1993], что делает соединение перспективным для создания ЛП с анксиолитическим, психо- и иммуностимулирующим действиями. Однако, N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин является практически не растворимым в воде соединением и относится к IV классу по БКС, что ставит вопрос о выборе технологии получения ЛП, которая позволит обеспечить растворимость данной АФС и высокий уровень высвобождения действующего вещества в среду растворения.

В патенте RU № 2376986 описана фармацевтическая композиция (ФК) на основе N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, характеризующаяся анксиолитическим, психостимулирующим и иммунотропным действиями и обладающая подходящими фармацевтико-технологическими свойствами для получения ЛП для перорального применения, в частности таблеток. В данном патенте приведены способы получения таблеток N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина методами влажной грануляции и прямого прессования.

Недостатком данных способов получения являются низкий уровень высвобождения АФС N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в среду растворения. Таким образом, повышение растворимости данного соединения является перспективной задачей, решение которой будет способствовать увеличению фармацевтической доступности ЛС N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина.

Техническим результатом изобретения является повышение фармацевтической доступности ЛС за счет увеличения уровня высвобождения N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина из ЛП для перорального применения в среду растворения.

Достижение указанного результата позволит добиться выполнения требований ОФС 201090003-2019 Фармакопеи Евразийского экономического союза (ЕАЭС) «Испытание на растворение для твердых дозированных лекарственных форм» для СЭСД ЛС N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде ЛП для перорального применения в тесте «Растворение», где в качестве среды растворения используется 2% раствор лаурилсульфата натрия. Согласно Фармакопее ЕАЭС, действующее вещество должно высвобождаться из ЛП для перорального применения в тесте «Растворение» не менее чем на 75% за 45 минут, что делает перспективным применение технологических подходов, увеличивающих высвобождение N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина из ЛП.

Задача изобретения решена путем разработки СЭСД ЛС N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, включающей оптимальную систему растворителей для N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, антимикробный консервант, антиоксидант и инертный пористый носитель для самоэмульгирующегося раствора N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина.

Осуществление изобретения

N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин растворяют в подходящей системе растворителей ПЭГ-35 касторовое масло (Kolliphor EL) - пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат (Labrafac PG) с массовым соотношением компонентов 1:9, подобранной при помощи расчета значения гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) системы растворителей и АФС, а также построения (псевдо)троичной фазовой диаграммы, при соотношении ФС:сист.растворителей 1:1-20 (по массе), при температуре 35-90°С, а затем охлаждают до комнатной температуры, а после добавляют антиоксидант бутилгидрокситолуол 0-20,0% (от массы раствора), антимикробный консервант бензалкония хлорид 0-15,0% (от массы раствора) и перемешивают 10 мин на магнитной мешалке. Таким образом получают самоэмульгирующийся раствор, который содержит 5-95% по массе АФС, а компоненты системы растворителей (масла, поверхностно-активные вещества, растворители, антиоксидант, антимикробный консервант) в пределах 5-95%. Размер капель эмульсии, получаемый при добавлении полученного липофильного самоэмульгирующегося раствора N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в водную среду должен быть менее 100 нм. С целью подтверждения улучшения фармацевтической доступности N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, полученный раствор может быть использован для получения мягких капсул или сорбирован на инертный пористый носитель предварительно просеянный аморфный алюмометасиликат магния 1:1 (масс, соотношение) для получения ЛП для перорального применения в виде порошков, гранул, пеллет, таблеток, твердых капсул, резинок жевательных лекарственных.

В качестве компонентов системы растворителей для реализации цели настоящего изобретения можно использовать этилолеат, каприловый/каприновый триглицерид (Kollisolv® МСТ-70), триглицериды средней цепи (Labrafac® lipophile WL 1349), монокаприлат пропиленгликоля (Capryol® 90), монолинолеат глицерина (Maisine® 35-1), глицерил монолинолеат (Maisine® CC), пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат (Labrafac® PG), глицериды каприлокаприол макрогол-8 (Labrasol®), пропиленгликоль монокаприла (тип 1) (Capryol® PGMC), глицерил моноолеат (тип 40) (Peceol®), глицинолеат полиэтиленгликоля глицерин или полиоксил 35 касторовое масло, ПЭГ-35 (Kolliphor® EL), полиэтиленгликоля глицерингидростеарат или полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Kolliphor® RH40), высокоочищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol® HP), полиэтиленгликоль 660 12-гидроксистеарат (Solutol® HS 15), глицерол монокаприлокапрат (тип 1) (Labrafac® MC 60), лауроил полиоксил-32 глицерид (Gelucire® 44/14), стеароил полиоксил-32 глицерид (Gelucire® 50/13), монолаурат пропиленгликоля (Lauroglycol® FCC), полиглицерил-3 диолеат (Plurol Oleique® СС 497), триацетат глицерина (Kollisolv® GTA). Предпочтительно в качестве компонентов системы растворителей использовать: этилолеат, глицинолеат полиэтиленгликоля глицерин или полиоксил 35 касторовое масло, ПЭГ-35 (Kolliphor® EL), высокоочищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol® HP), пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат (Labrafac® PG).

В качестве инертного пористого носителя возможно использовать аморфный алюмометасиликат магния (Neusilin® US2/UFL2); двухосновный безводный фосфат кальция (Fujicalin®); коллоидный диоксид кремния (Aerosil); смесь из влагопоглощающих вспомогательных веществ, таких как диоксид кремния, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза и (или) тальк CompactCel® Р МАВ, предпочтительно использовать аморфный алюмометасиликат магния (Neusilin® US2/UFL2) или двухосновный безводный фосфат кальция (Fujicalin®).

В качестве антимикробного консерванта можно использовать бензалкония хлорид, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил-парабен, пропил-парабен, фенол, 2-фенокси-метанлон, фенил ртути нитрат, тимеросал, предпочтительно - бензалкония хлорид.

В качестве антиоксиданта можно использовать ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислоту аскорбиновую, тиомочевину, цистеин, метионин, многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, трилон Б) и кальциевую соль трилона Б (тетацин), унитиол, бутилгидрокситолуол, токоферолы, предпочтительно использовать бутилгидрокситолуол.

Оптимальное содержание N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в СЭСД ЛС 5-100 мг.

Полученные капсулы исследовали для оценки уровня высвобождения в тесте «Растворение» в среде 2% раствора натрия лаурилсульфата с целью подтверждения улучшения фармацевтической доступности N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами, но не ограничивается ими.

Основными различиями в технологиях получения СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина являются вспомогательные вещества или смесь вспомогательных веществ, которые смешиваются в различной последовательности с действующим веществом, что влияет на уровень его высвобождения в среду растворения.

Пример 1

Сравнительное изучение уровня высвобождения N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина из твердых желатиновых капсул на основе СЭСД ЛС, и таблеток, полученных технологиями влажной грануляции и прямого прессования.

Для определения количественного содержания действующего вещества в капсулах и таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения таблеток и капсул использовали 258±2 нм. В качестве среды растворения использовался 2% раствор натрия лаурилсульфата. Показатели растворения определяли согласно ОФС 201090003-2019 Фармакопеи ЕАЭС «Испытание на растворение для твердых дозированных лекарственных форм».

Цель испытания состоит в доказательстве улучшенного высвобождения в 2% раствор натрия лаурилсульфата капсул, полученных способами, описанными в примерах 2-8, по сравнению с таблетками, полученными по технологиям, приведенным в патенте RU № 2376986.

Для обоснования получения капсул на основе СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина технологиями, описанными в примерах (2-8) (соотв. примерам 1-7 в табл. 2) также воспроизведены технологии получения таблеток методами влажной грануляции, которая описана в примере 1 (в соответствующем разделе) и прямого прессования, описанным в пример 1 (в соответствующем разделе) патента RU № 2376986.

Из полученных составов случайным образом отбирали по 18 капсул (составы 1-7) и таблеток (составы 8-9), и проводился тест «Растворение». Для обеспечения растворения N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина тест проводился в среде 2% раствора натрия лаурилсульфата. С целью исключения влияния массы капсул и таблеток на результат все испытуемые капсулы и таблетки предварительно взвешивались, разница в массе составляла не более 5%.

Результаты исследования по высвобождению N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в тесте «Растворение» в таблице 2.

Согласно представленным данным, составы (1-7) на основе СЭСД ЛС, обладают улучшенной скоростью и степенью высвобождения N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина из ЛП для перорального применения в 2% раствор натрия лаурилсульфата. Составы (1-7) на основе СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина обладают уровнем высвобождения АФС в среду растворения 2% раствора натрия лаурилсульфата более 85% за 10 минут. Высвобождение N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина из таблеток в 2% раствор натрия лаурилсульфата для составов 8 и 9, полученных по технологиям влажной грануляции и прямого прессования, составило более 60% за 180 и 240 мин соответственно, что удовлетворяет требованиям нормативной документации для таблеток N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, но существенно ниже требований описанных в Фармакопее ЕАЭС.

Таким образом, использование подхода СЭСД ЛС при разработке ЛП позволило добиться высокого уровня высвобождения АФС в среду растворения, что свидетельствует об улучшении растворимости N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в водных средах. В то же время ЛП, полученные методами влажной грануляции и прямого прессования высвобождали более чем на 30% меньше N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в среду растворения за гораздо длительный промежуток времени.

Пример 2

Способ получения твердой СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-пара-бромфенил)амина в виде твердых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин в количестве 10,0% (1:10) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей высокоочищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля -полиэтиленгликоль 660 12-гидроксистеарат с массовым соотношением компонентов (1:1). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 45°С в течение 2,0 часов. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре и сорбируют на предварительно просеянный коллоидный диоксид кремния, в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 1 в табл. 2.

Пример 3

Способ получения твердой СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде твердых желатиновых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин в количестве 5% (1:20) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей этилолеат - ПЭГ-35 касторовое масло -высокоочищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля с массовым соотношением компонентов (1:1,5:1,5). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 55°С в течение 1,5 часов. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре, а затем добавляют антимикробный консервант бензалкония хлорид в количестве 15,0% от массы раствора, перемешивают в течении 10 мин на и сорбируют на предварительно просеянный двухосновный безводный фосфат кальция в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 2 в табл. 2.

Пример 4

Способ получения твердой СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде твердых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин в количестве 10,0% (1:10) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло - глицерил моноолеат (тип 40) с массовым соотношением компонентов (1:1). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 35°С в течение 2,5 часов. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре, а затем добавляют антиоксидант бутилгидрокситолуол в количестве 20,0% от массы раствора, перемешивают в течение 10 минут на магнитной мешалке и сорбируют на предварительно просеянный коллоидный диоксид кремния в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 3 в табл. 2.

Пример 5

Способ получения твердой СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде твердых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)N-(пара-бромфенил)амин в количество 10,0% (1:10) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей высокоочищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля-полиэтиленгликоль 660 12-гидроксистеарат с массовым соотношением компонентов (1:1). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 45°С в течение 2,0 часов. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре и сорбируют на предварительно просеянный аморфный алюмометасиликат магния в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 4 в табл. 2.

Пример 6

Способ получения твердой СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде твердых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин в количестве 20,0% (1:5) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей ПЭГ-35 касторовое масло - пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат с массовым соотношением компонентов (9:1). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 90°С в течении 4,0 часов. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре и добавляют к предварительно просеянному аморфному алюмометасиликату магния в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 5 в табл. 2.

Пример 7

Способ получения твердые СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде твердых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин в количестве 10,0% (1:10) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей глицерол монокаприлокапрат (тип 1) - лауроил полиоксил-32 глицерид с массовым соотношением компонентов (4:6). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 50°С в течении 2,5 часов. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре и сорбируют на предварительно просеянный аморфный алюмометасиликат магния в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 6 в табл. 2.

Пример 8

Способ получения твердой СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина в виде самоэмульгирующейся твердых капсул. В закрытую емкость подходящего размера загружают N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин в количестве 10,0% (1:10) от массы системы растворителей и добавляют к нему систему растворителей ПЭГ-35 касторовое масло -пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат с массовым соотношением компонентов (9:1). Перемешивание производится с использованием магнитной мешалки при нагревании до 60°С в течении 2,0 часов до образования прозрачного однородного раствора. Полученный раствор охлаждают при комнатной температуре и сорбируют на предварительно просеянный аморфный алюмометасиликат магния в соотношении (1:1). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Данный пример соответствует составу 7 в табл. 2.

Пример 9

На основании результатов теста «Растворение» представленных в табл. 2 были отобраны составы с наиболее высоким уровнем высвобождения АФС в среду растворения, получение которых описано в примерах 3 и 8. Для данных составов определяли размер частиц эмульсий, получаемых после добавления воды очищенной к СЭСД N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина методом дифракции лазерного излучения, применяющимся для определения распределения частиц по размерам, основывается на анализе дифрактограммы, полученной при воздействии на частицы монохроматического излучения (Фиг. 1, Фиг. 2).

На Фиг. 1 представлена дифрактограмма эмульсии, полученной на основе состава, описанного в примере 3.

На Фиг. 2 представлена дифрактограмма эмульсии, полученной на основе состава, описанного в примере 8.

Для каждого состава проводилось по 6 измерений, обозначенных на дифрактограммах разными цветами.

По оси ординат указана плотность распределения (density distribution), по оси абсцисс размер частиц в нм (nm). Для состава, описанного в примере 3, средний размер частиц составил 60,18±3,69 нм. Для состава, описанного в примере 8, средний размер частиц составил 17,08±1,58 нм.

Таким образом, предпочтительный способ получения ЛП для перорального применения описан в примере 8, т.к. эмульсии с меньшим размером частиц являются более стабильными.

Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного препарата для перорального применения в виде твердых желатиновых капсул на основе самоэмульгирующейся системы доставки N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, согласно которому 5-100 мг N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина растворяют в системе растворителей ПЭГ-35 касторовое масло - пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат с массовым соотношением компонентов 9:1, при соотношении ФС:система растворителей 1:1-20 по массе, полученный раствор нагревают в сушильном шкафу при 35-90°С в течение 1,5-4,0 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, и сорбируют на инертный пористый носитель аморфный алюмометасиликат магния, а затем получают лекарственный препарат для перорального применения в виде твердых желатиновых капсул. Настоящее изобретение обеспечивает повышение фармацевтической доступности лекарственного средства за счет увеличения уровня высвобождения N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина из лекарственного препарата для перорального применения в среду растворения. 2 ил., 2 табл., 9 пр.

Способ получения лекарственного препарата для перорального применения в виде твердых желатиновых капсул на основе самоэмульгирующейся системы доставки N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина, согласно которому 5-100 мг N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амина растворяют в системе растворителей ПЭГ-35 касторовое масло - пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат с массовым соотношением компонентов 9:1, при соотношении ФС:система растворителей 1:1-20 по массе, полученный раствор нагревают в сушильном шкафу при 35-90°С в течение 1,5-4,0 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, и сорбируют на инертный пористый носитель аморфный алюмометасиликат магния, а затем получают лекарственный препарат для перорального применения в виде твердых желатиновых капсул.