Способ получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина Российский патент 2025 года по МПК C07D215/12 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1).

2-(4-Метилхинолин-2-ил)анилин (1) применяется в производстве фармацевтических препаратов и агрохимикатов. Соединение обладает потенциалом в таргетной терапии и способностью преодолевать лекарственную устойчивость [Компания EvitaChem, URL: https://www.evitachem.com/product/evt-6744042; компания RR Scientific, URL: http://www.rrscientific.com/product/info/84178]. Соли 2-(4-метилхинол-2-ил)анилина (1) используют для получения лигандов металлокомплексов, которые применяют в качестве излучателей в органических электролюминесцентных материалах [US 2013112920 A1].

Большинство существующих способов получения производного хинолина (1) основаны на межмолекулярной димеризации/конденсации производных анилина, кроме одной работы [Molina P., Conesa C., Alías A., Arques A., Velasco M.D., Llamas-Saiz A.L., Foces-Foces C. (1993). Tetrahedron, 49(34), 1599-1612], в которой 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилин (1) синтезировали, исходя из карбонильных производных соединения 1:

Целевой продукт получен с выходом 92 % в следующих условиях: H₂SO₄ (водный р-р 70 %мас.), 0.5 ч, ~170 °С (температура кипения кислоты). Недостатками описанного способа являются применение труднодоступного, дорогого реагента, серной кислоты в качестве катализатора.

В работах [Sakai N., Annaka K., Fujita A., Sato A., Konakahara T. (2008). The Journal of Organic Chemistry, 73(11), 4160–4165; Sakai N., Annaka K., Konakahara T. (2006). The Journal of Organic Chemistry, 71(9), 3653–3655] описан способ получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) межмолекулярной димеризацией этиниланилина:

Реакцию осуществляли при эквимольном количестве катализатора (0,6 ммоль) InBr₃ в метаноле (0,6 мл) в условиях кипения (~60 °C), 24 ч. Выход целевого продукта составил 89 %. Данный способ характеризуется долгим временем синтеза, использованием больших объемов катализатора, токсичного растворителя метанола.

Авторы [Perumal P., Praveen C., Jegatheesan S. (2009). Synlett, 2009(17), 2795–2800] для получения соединения (1) с высокими выходами межмолекулярной димеризацией этиниланилина использовали хлорид золота (III) AuCl₃ (5 %мол.) в качестве катализатора и трифлата серебра AgOTf (10 %мол.) в качестве сокатализатора; каталитическую систему Au₂(BIPHEP)(NTf₂)₂ [Praveen C., Perumal P. (2016). Synthesis, 48(06), 855–864]. К недостаткам указанных способов относятся: дорогой катализатор; использование растворителя.

Более простой и дешевый синтез 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) основан на межмолекулярной конденсации 2-миноацетофенона:

По вышеприведенной схеме в работе [Ryabukhin S.V., Volochnyuk D.M., Plaskon A.S., Naumchik V.S., Tolmachev A.A. (2007). Synthesis, 8, 1214–1224] синтезировали хинолин (1) в виде соли соляной кислоты. Реакцию осуществляли в 2 стадии: на первой стадии 2-аминоацетофенон (2 ммоль) помещали в толстостенный герметичный сосуд, добавляли ДМФА (2 мл), триметилхлорсилан TMSCl (4 ммоль). Сосуд нагревали на водяной бане в течение 4-10 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. На второй стадии реакционную смесь выливали в H₂O (5 мл) и оставляли стоять при 20°C в ультразвуковой бане в течение 1 ч. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали небольшим количеством MeOH (или MeCN). После перекристаллизации целевое соединение (1) получено с выходом 96 %. К недостаткам способа относятся: 1) использование растворителя; 2) многостадийность; 3) использование дополнительного оборудования для создания ультразвука.

2-(4-метилхинолин-2-ил)анилин (1) был неожиданно получен при попытке синтеза 4-метил-3-этилхинолина реакцией 2-аминоацетофенона с н-бутанолом [Anan N., Koley S., Ramulu B. J., Singh M. S. (2015). Organic & Biomolecular Chemistry, 13(37), 9570–9574]. В условиях реакции (катализатор KOH (5 ммоль), 80 °С, 6-10 ч, 2-аминоацетофенон : н-бутанол = 1:4 моль/моль) 2-аминоацетофенон вступил в реакцию межмолекулярной конденсации, а спирт выполнял только роль растворителя. Выход 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) составил 95 %. Недостатком способа является использование щелочи, а также растворителя, которые необходимо отделять от реакционной массы.

В работе [Al-Qahtani A.A., Al-Turki T.M., Khan M., Mousa A.A., Alkhathlan, H.Z. (2013). Asian Journal of Chemistry, 25(11), 6055–6058] описан синтез производного хинолина (1) межмолекулярной конденсацией 2-аминоацетофенона в присутствии силикагеля (80 %мас.), подкисленного разбавленной соляной кислотой. Реакционную массу подвергали микроволновому облучению при мощности 440 Вт в течение 0,5 ч. После синтеза охлажденную реакционную массу растворяли в хлороформе, силикагель отфильтровывали и фильтрат упаривали под вакуумом. Выход соединения (1) не указан. Данный способ характеризуется использованием больших количеств силикагеля (80 % мас.) и дополнительного оборудования для создания микроволнового излучения.

В большинстве рассмотренных выше способов используются гомогенные катализаторы, которые приводят к многостадийности процесса, сложному отделению продуктов от катализаторов, невозможности их повторного использования и появлению кислых стоков. Кроме того, металлокомплексные катализаторы на основе благородных металлов являются дорогостоящими. Более технологичный подход к синтезу 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) заключается в использовании эффективных экологически безопасных гетерогенных катализаторов.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного гетерогенно-каталитического способа получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1).

Решение поставленной задачи достигается тем, что способ получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) осуществляют межмолекулярной конденсацией 2-аминоацетофенона в присутствии гранулированного цеолита Н-Y_h с иерархической (микро-мезо-макро) пористой структурой. Реакцию проводят в автоклаве при 120-180 °С в течение 5-10 ч при 10-30 %мас. катализатора.

Цеолит Н-Y_h синтезируют в виде гранул без связующих веществ. Полученные гранулы представляют собой единые сростки цеолитных кристаллов и обладают степенью кристалличности, близкой к 100 %. Пористая структура гранул состоит из микропористой структуры самого цеолита и вторичной мезо/макропористой структуры, сформировавшейся между сростками кристаллов. Существенным преимуществом гранулированного цеолита H-Y_h перед высокодисперсными цеолитами является то, что он синтезируется в гранулах. Гранулированный катализатор обладает лучшими физическими свойствами: не пылит, не слеживается, легко рассеивается и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием (в отличие от высокодисперсного, который быстро забивает фильтр или проходит через полотно фильтра).

Применение цеолитов в синтезе 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) неизвестно.

Традиционно гранулированные цеолиты синтезируют следующим образом: смешивают высокодисперсный цеолит со связующим материалом, а затем полученную смесь формуют в гранулы [Мухленов И.П., Добкина Е.И., Дерюжкина В.И., Сороко В.Е. / Под ред. д.т.н. проф. Мухленова И.П. Технология катализаторов. Производственное издание. Л. Химия. 1989. 137 с.]. Введение связующего материала в состав гранул снижает адсорбционную ёмкость и каталитическую активность цеолитов по сравнению с высокодисперсными цеолитами, а в ряде случаев не удается обеспечить механическую прочность получаемых таким образом гранулированных материалов. Гранулы катализатора H-Y_h на 100 % состоят из цеолита, в них отсутствует связующее вещество.

Цеолит H-Y_h имеет комбинированную микро-мезо-макропористую кристаллическую структуру, которая высокостабильна и не разрушается в процессе ионного обмена катионов Na⁺ на H⁺.

Использование предлагаемого способа имеет следующие преимущества:

1) Предлагается гетерогенно-каталитический способ получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1).

2) Цеолитный катализатор изготовлен в виде гранул. Применение гранулированных катализаторов гораздо технологичнее, чем использование высокодисперсных материалов.

3) Цеолитные катализаторы являются экологически безопасными материалами.

4) Гранулированные цеолитные катализаторы легко удаляются фильтрованием и могут использоваться многократно.

5) Селективность 100 %.

Гранулированный иерархический цеолитный катализатор H-Y_h синтезируют в Na-форме по методу, приведенному в [Travkina O.S, Agliullin M.R, Filippova N.A, Khazipova A.N, Danilova I.G, Grigor'eva N.G, Narender N, Pavlov M.L, Kutepov B.I // RSC Advances. 7 (2017) 32581-32590; Патенты РФ № 2540086, № 2553876]. Путем ионного обмена из раствора NH₄NO₃ цеолит Na-Y_h переводят в NH₄-форму; последующей прокалкой при 540 °С в течение 4 ч переводят в Н-форму.

Реакцию межмолекулярной конденсации 2-аминоацетофенона проводят в автоклаве при автогенном давлении, 120-170 °С, в присутствии 10-30 % катализатора в течение 5-10 ч.

Продукты реакции после отделения катализатора экстрагируют хлористым метиленом и анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на модульном приборе SHIMADZU со спектрофотометрическим детектором SPD-20A. Условия съемки: колонка – Agilent C18 (4,6 × 250 мм), элюент-CH₃CN/H₂O – 80/20, скорость подачи элюента – 1 мл/мин. Степень превращения исходного 2-аминоацетофенона определяют относительно внутреннего стандарта – нитробензола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В автоклав загружают 0,5 г 2-аминоацетофенона и 0,15 г цеолита Н-Y_h (30 %мас.). Автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при 150 °С в течение 10 ч при перемешивании. После окончания синтеза автоклав охлаждают, реакционную массу отделяют от катализатора фильтрованием и экстрагируют дихлорметаном. 2-(4-Метилхинолин-2-ил)анилин (1) выделяют при помощи колоночной хроматографии. Выход целевого соединения (1) составляет 91 % (селективность образования соединения 1 – 100 %).

ПРИМЕРЫ 2-6. Аналогично примеру 1. Условия и результаты примеров представлены в таблице.

Таблица. Синтез 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина (1) в присутствии гранулированного цеолитного катализатора H-Y_h

(1) – 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилин.

* Селективность образования соединения 1 – 100 %.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина, который используется в медицине и органических электролюминесцентных материалах. Способ заключается в межмолекулярной конденсации 2-аминоацетофенона в присутствии 10-30 %мас. гранулированного цеолитного катализатора H-Y_h с иерархической пористой структурой, в автоклаве при автогенном давлении и температуре 120-170°С, в течение 5-10 ч. Техническим результатом изобретения является предоставление эффективного гетерогенно-каталитического способа получения целевого соединения. 1 табл., 6 пр.

Способ получения 2-(4-метилхинолин-2-ил)анилина каталитической межмолекулярной конденсацией 2-аминоацетофенона, характеризующийся тем, что в качестве катализатора используют гранулированный цеолит Н-Y_h с иерархической пористой структурой, реакцию проводят в присутствии 10-30 %мас. катализатора, в автоклаве при автогенном давлении, 120-170°С, в течение 5-10 ч.