СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/7072 A61K31/727 A61P31/18 

Изобретение относится к области медицины, может быть использовано для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

В лечении заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), благодаря антиретровирусной терапии (АРТ) достигнут значительный прогресс. Существенно повысилось качество и увеличилась продолжительность жизни. АРТ продемонстрировала устойчивую способность подавлять репликацию вируса до неопределяемого уровня методом ПЦР (<50 копий РНК ВИЧ в мл), что привело к улучшению иммунных функций и снижению числа сопутствующих заболеваний. Однако АРТ по-прежнему требует ежедневного применения препаратов в течение всей жизни [1, 2]. Это обусловлено тем, что фармакокинетика известных антиретровирусных (АРВ) препаратов при их однократном приёме per os не обеспечивает длительное терапевтическое действие на ВИЧ, что в свою очередь диктует необходимость их неоднократного приёма в течение суток и обусловливает у некоторых пациентов низкую приверженность к лечению. Важным обстоятельством является то, что, как правило, каждый АРВ-препарат в соответствии с инструкцией по применению рекомендуется в стандартных дозировках, хотя у разных людей препарат может усваиваться по-разному. Именно этим обстоятельством можно объяснить разницу в концентрации АРВ-препаратов в крови и различную индивидуальную вероятность побочных реакций. Понятно, что в таких обстоятельствах важно иметь возможность уменьшить дозу при сохранении терапевтической эффективности препарата.

Логично предположить, что пролонгированное действие АРВ-препаратов обеспечит улучшение качества жизни пациентов с ВИЧ и повысит приверженность к лечению. Известен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий курс инъекционной композиции двух АРВ-препаратов для внутримышечного введения под товарным знаком «Cabenuva» (владелец компания GSK, США) [3, 4]. Первый из них - препарат каботегравир, который относится к группе ингибиторов интегразы. Вторым препаратом, входящим в композицию, является рилпивирин. Он относится к группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Лекарственная форма композиции этих препаратов для внутримышечных инъекций применяется не чаще одного раза в месяц [5]. Пролонгация действия Cabenuva обеспечена особой лекарственной формой препарата, уменьшающей период полувыведения, который в результате составляет от 5,6 до 11,5 недель, что позволяет существенно сократить частоту приема препарата до менее, чем 12 раз в год и является серьёзным шагом вперёд в борьбе с ВИЧ. Однако, для создания данного пролонгированного препарата потребовалось применить дорогостоящие технологические процессы, что существенно отразилось на его стоимости. Так, месячный курс лечения составляет около 350000 руб. [6]. Другим недостатком является то, что до начала терапии с Cabenuva у конкретного пациента должна быть подавлена вирусная нагрузка до неопределяемого уровня (<50 копий РНК ВИЧ в мл методом ПЦР). Кроме того, для оценки переносимости входящих в композицию препаратов перед переходом на инъекционную форму с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества надо провести месячный курс терапии каботегравиром и рилпивирином per os в виде таблеток [6].

Ближайшим аналогом по технической сущности является способ лечения ВИЧ-инфекции с применением антиретровирусного препарата зидовудин (зидовудин рег. №: П N014790/01 от 19.12.08, Ретровир®) для внутривенных инфузий [7]. Установлено, что средняя равновесная концентрация зидовудина в плазме крови у взрослых после инфузии в дозе до 5 мг/кг до 6 раз в день достигала 1,1 мкг/мл. Но более важно то, что период полувыведения при этом составил всего немногим более часа, что оставляет задачу пролонгации действия зидовудина нерешенной из-за выбора внутривенного пути введения.

В цитируемых работах из внимания исследователей выпал факт возможности кроме per os, внутримышечного и внутривенного путей введения АРВ-препаратов использование альтернативного пути. В этом отношении важно, что проникающий в организм ВИЧ поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, тесно связанные с процессами, происходящими в лимфатической системе. В связи с этим в выборе пути доставки действующего вещества АРВ-препаратов целесообразно исходить именно из данной особенности.

Сущность изобретения

Цель предлагаемого способа лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией - обеспечить достижение и поддержание неопределяемого уровня вирусной нагрузки при существенном удлинении периода между очередными введениями АРВ-препаратов.

Способ основан на действующих клинических рекомендациях Профильной комиссии Минздрава России по проблемам диагностики и лечения ВИЧ-инфекции у взрослых от 2013 года [8]. Способ включает применение в схеме лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией препарата зидовудин (зидовудин рег. №: П N014790/01 от 19.12.08, Ретровир®) в форме для внутривенных инфузий. Зидовудин входит в группу нуклеозидов и нуклеотидов - ингибиторов обратной транскриптазы. При этом его вводят методом прямой эндолимфатической инфузии в периферический лимфатический сосуд нижней конечности. Такой выбор обусловлен тем, что при введении лекарственных препаратов именно в сосуды этой области тела происходит их прямое поступление в лимфатическую сеть паховой, подвздошной областей, забрюшинного пространства, брюшной и грудной полостей и во всю систему грудного протока.

Схема лечения включает две ежедневные инфузии с перерывом 10-12 часов на протяжении 21-25 дней в составе: зидовудин 10 мг/мл из расчета 1-2 мг/кг, но не более 200 мг в каждой инфузии. Во время первой ежедневной инфузии до и после введения зидовудина эндолимфатически вводят гепарин в дозе 5000 МЕ и 2500 МЕ соответственно. Во время второй ежедневной инфузии гепарин в дозе 2500 МЕ вводят однократно после зидовудина. Остальные препараты, включенные в схему общей терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией и направленные на лечение сопутствующих заболеваний, вводят в соответствии с общепринятыми правилами.

Для эндолимфатического введения зидовудина и гепарина используют разные шприцы. Скорость введения подбирают с помощью инфузомата в зависимости от диаметра сосуда. При диаметре в диапазоне 0,2-0,3 мм скорость ограничивают до 12-20 мл/час, а при диаметре сосуда в диапазоне 0,3-0,4 мм - 21-30 мл/час.

Новизна технического решения предлагаемого способа лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией заключается в использовании эндолимфатического пути введения зидовудина в комбинации с гепарином, включенных в общую схему лечения ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний.

Технический результат заключается в повышении эффективности лечения ВИЧ-заболевания по критериям восстановления количества СD4-лимфоцитов до нормальных значений и в поддержании неопределяемого уровня вирусной нагрузки (менее 50 копий РНК ВИЧ методом ПЦР) на протяжении не менее 2 месяцев после окончания курса эндолимфатической терапии с применением зидовудина.

При этом применяемая максимальная суточная доза зидовудина в эндолимфатической инфузии (400 мг) в 3 раза меньше максимальной суточной дозы зидовудина при внутривенной инфузии (1200 мг), что свидетельствует о существенном усилении терапевтического действия и о возможности снизить вероятность индивидуальных побочных реакций. Кроме того, важно, что стоимость фармакотерапии на курс лечения не превышает 20000 руб., что дешевле стоимости внутримышечного применения композиции двух АРВ-препаратов под маркой «Cabenuva» более чем в 10 раз.

Осуществление изобретения

Способ лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией реализуют путём эндолимфатического введения зидовудина в периферический лимфатический сосуд нижних конечностей, при этом остальные препараты в схеме общей терапии вводятся в соответствии с общепринятыми правилами. Дренирование периферического лимфатического сосуда осуществляется через небольшой разрез под местной анестезией на внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра [9]. Далее через установленный микродренаж [10] с помощью инфузомата проводят две эндолимфатические инфузии зидовудина в течение суток с перерывом между ними 10-12 часов. Перед и после введения зидовудина в процессе первой ежедневной инфузии вводят эндолимфатически гепарин в дозе 5000 МЕ и 2500 МЕ соответственно. Во время второй ежедневной инфузии гепарин в дозе 2500 МЕ вводят однократно после зидовудина.

Препараты вводят в отдельных шприцах со скоростью 12-30 мл/час в зависимости от пропускной способности дренированного лимфатического сосуда, исключающей риск экстравазации препарата, а именно: - при диаметре сосуда в диапазоне 0,2-0,3 мм - со скоростью 12-20 мл/час; - при диаметре сосуда в диапазоне 0,3-0,4 мм - со скоростью 21-30 мл/час.

В качестве примера приводим результаты лечения пациента П-ва с диагнозом ВИЧ. На момент начала применения предлагаемого способа лечения вирусная нагрузка под влиянием АРТ с применением препаратов per os соответствовала неопределяемому уровню (менее 50 копий РНК ВИЧ методом ПЦР), а количество CD4-лимфоцитов находилось в диапазоне 350-500 кл/мкл, что свидетельствовало об умеренном иммунодефиците. В результате проведенного 21-дневного курса эндолимфатических инфузий зидовудина был сохранен неопределяемый уровень вирусной нагрузки (<50 копий в мл) на фоне существенного увеличения количества CD4-лимфоцитов до нормального уровня (500-1200 кл/мкл) при отсутствии побочных реакций. Контроль состояния в течение последующих 2-х месяцев показал отсутствие нарастания вирусной нагрузки и снижения количества CD4-лимфоцитов, что свидетельствует о высокой эффективности предложенного способа лечения и о возможности осуществления АРТ с проведением курса эндолимфатического введения зидовудина (Ретровир®) раз в 2-3 месяца.

Ссылки

1. Volberding P.A. Antiretroviral therapy and management of HIV infection / P.A. Volberding, S.G. Deeks // Lancet 2010; 376 (9734): 49-62.

2. Lorenzo-Redondo R. Persistent HIV-1 replication maintains the tissue reservoir during therapy / R. Lorenzo-Redondo, Fryer H.R., Bedford T., Kim E.-Y., Archer J., Kosakovsky Pond S.L., et al. // Nature 2016; 530 (7588): 51-6.

3. ATLAS and FLAIR efficacy: Once-monthly CABENUVA vs daily oral therapy // 2021. Опубл. https://cabenuvahcp.com/efficacy/atlas-and-flair/ (ссылка открыта 03.10.2024).

4. Краувельс Э. и др. Схемы лечения ВИЧ-заболеваний и СПИД. Патент RU 2784 810 C2. Опубл. 18.07.2018.

5. FDA Approves First Extended-Release, Injectable Drug Regimen for Adults Living with HIV. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release) (21 января 2021).

6. Антонова А. Дорого и больно? Как инъекционную АРТ ждут в российских центрах СПИДа и частных клиниках // Статья опубликована 27.02.2023 на https://spid.center/ru/articles/4922 (ссылка открыта 03.10.2024).

7. Ретровир для инфузий. Инструкция по применению // - https://medi.ru/instrukciya/retrovir-dlya-infuzij_12000/ (ссылка открыта 03.10.2024).

8. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВИЧ-инфекции у взрослых. Национальная вирусологическая ассоциация / Профильная комиссия Минздрава России по проблемам диагностики и лечения ВИЧ-инфекции // М., 10.09.2013.

9. A16.06.010. Операции лимфатического дренирования. Приказ №804н Минздрава РФ от 13.10.2017 г.

10. Трубки полимерные медицинские по ТУ 9398-041-18037666-2008. Регистрационное удостоверение ФСР 2008/03909 от 29.12.2008 г.

Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, и может быть использовано для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Пациенту с вирусной нагрузкой менее 50 копий РНК ВИЧ вводят зидовудин посредством прямой эндолимфатической инфузии в дренированный периферический лимфатический сосуд внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра в дозе 1-2 мг на кг веса пациента, но не более 200 мг зидовудина в одной инфузии. Лечение проводят по схеме: ежедневно по две инфузии на протяжении 21-25 дней, при этом перед и после введения первой инфузии зидовудина вводят эндолимфатически гепарин в дозе 5000 МЕ и 2500 МЕ соответственно, а через 10-12 часов проводят вторую инфузию зидовудина, после которой вводят эндолимфатически гепарин в дозе 2500 МЕ. Способ обеспечивает восстановление количества СD4-лимфоцитов до нормальных значений и поддержание неопределяемого уровня вирусной нагрузки на протяжении не менее 2 месяцев после окончания курса эндолимфатической терапии с применением зидовудина. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией, включающий введение зидовудина пациенту с вирусной нагрузкой менее 50 копий РНК ВИЧ, отличающийся тем, что зидовудин вводят посредством прямой эндолимфатической инфузии в дренированный периферический лимфатический сосуд внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра в дозе 1-2 мг на кг веса пациента, но не более 200 мг зидовудина в одной инфузии по схеме: ежедневно по две инфузии на протяжении 21-25 дней, при этом перед и после введения первой инфузии зидовудина вводят эндолимфатически гепарин в дозе 5000 МЕ и 2500 МЕ соответственно, а через 10-12 часов проводят вторую инфузию зидовудина, после которой вводят эндолимфатически гепарин в дозе 2500 МЕ.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что зидовудин и гепарин вводят в периферический лимфатический сосуд с помощью инфузомата, при этом изменяют скорость введения в зависимости от диаметра сосуда - для сосуда с диаметром в диапазоне 0,2-0,3 мм скорость введения ограничивают до 12-20 мл/час, а для сосуда с диаметром более 0,3 мм скорость введения ограничивают до 21-30 мл/час.