НОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТОФАЦИТИНИБА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И СОЛЕЙ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/519 A61K47/30 A61K47/00 A61K9/00 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли и способу ее получения. В частности, настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения Тофацитиниба или его соли, содержащей смесь полиэтиленоксида.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ревматоидный артрит является аутоиммунным и воспалительным заболеванием, что означает, что иммунная система индивидуума ошибочно атакует здоровые клетки в организме индивидуума, вызывая воспаление (болезненный отек) в пораженных частях тела. Ревматоидный артрит в основном поражает суставы, обычно сразу несколько суставов. Ревматоидный артрит обычно поражает суставы рук, запястий и коленей. В суставе, пораженном ревматоидным артритом, оболочка сустава воспаляется, вызывая повреждение ткани сустава. Это повреждение ткани может вызвать длительную или хроническую боль, неустойчивость (отсутствие равновесия) и деформацию (бесформенность). Признаки и симптомы, связанные с ревматоидным артритом, включают боль или ломоту в более чем одном суставе, скованность в более чем одном суставе, болезненность и отек в более чем одном суставе, потерю веса, лихорадку, усталость или утомляемость и слабость. Лекарства от ревматоидного артрита не существует. Но клинические исследования показывают, что ремиссия симптомов более вероятна, когда лечение начинается на ранней стадии с помощью препаратов, известных как болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARDs). Типы лекарств включают НПВП, стероиды, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARDs), включая метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин, и модификаторы биологического ответа, включая абатацепт, адалимумаб, анакинру, барицитиниб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, сарилумаб, тоцилизумаб и тофацитиниб.

Псориатический артрит представляет собой форму артрита, которая поражает некоторых людей, у которых есть кожное заболевание псориаз. Псориатический артрит является разновидностью воспалительного артрита. Симптомы включают боль в суставах, скованность и отек, которые могут усиливаться и спадать. Многие люди с этим заболеванием страдают от утренней скованности. Даже легкий кожный псориаз может иметь значительную степень артрита.

Тактика лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита включает лечение такими препаратами, как метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин, и модификаторами биологического ответа, включая абатацепт, адалимумаб, анакинру, барицитиниб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, сарилумаб, тоцилизумаб и тофацитиниб.

Язвенный колит представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD), которое вызывает воспаление и язвы (язвы) в пищеварительном тракте индивидуума. Язвенный колит поражает внутреннюю оболочку толстой кишки (ободочной кишки) и прямой кишки индивидуума. Симптомы обычно развиваются со временем, а не внезапно. Признаками и симптомами, связанными с язвенным колитом, являются диарея, часто с кровью или гноем, боль в животе и спазмы, ректальная боль, ректальное кровотечение - выделение небольшого количества крови с калом, позывы на дефекацию, неспособность к дефекации, несмотря на императивные позывы, потеря веса, утомляемость, лихорадка, у детей, задержка роста. Тактика лечения язвенного колита включает использование противовоспалительных препаратов, таких как 5-аминосалицилаты, кортикостероиды. иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, меркаптопурин, циклоспорин, тофацитиниб. Биопрепараты, такие как инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб, устекинумаб. Другие лекарства включают противодиарейные препараты, обезболивающие препараты, спазмолитики и добавки железа.

Тофацитиниб является ингибитором Янус-киназы (JAK). Химическое название Тофацитиниба цитрата: (3R, 4R)-4-метил-3-(метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-β-оксо-1-пиперидинпропаннитрил,2-гидрокси-1, 2, 3-пропантрикарбоксилат (1:1). Его эмпирическая формула C₁₆H₂₀N₆O⋅C₆H₈O₇ и молекулярная масса 504,5 Дальтон. Тофацитиниба цитрат представлен структурной формулой (I)

Формула (I)

Тофацитиниба цитрат представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Растворимость тофацитиниба цитрата в воде составляет 2,9 мг/мл.

Таблетки замедленного высвобождения тофацитиниба цитрата [11 мг и 22 мг] одобрены в США под торговой маркой XELJANZ XR. Таблетки замедленного высвобожденя тофацитиниба цитрата [11 мг] одобрены в Великобритании под торговой маркой XELJANZ. Препарат показан для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.

Таблетки тофацитиниба цитрата с пролонгированным высвобождением под торговой маркой XELJANZ XR содержат 11 мг/22 мг тофацитиниба и неактивные ингредиенты, такие как ацетат целлюлозы, коповидон, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, ГПМЦ 2910/Гипромеллозу, стеарат магния, красный оксид железа, сорбит, диоксид титана и триацетин. Печатная краска содержит гидроксид аммония, окись железа/черный оксид железа, пропиленгликоль и шеллачный глянец.

Статья под названием «Extended-Release Once-Daily Formulation of Tofacitinib: Evaluation of Pharmacokinetics Compared With Immediate-Release Tofacitinib and Impact of Food» авторов Manisha Lamba et al., опубликованная в Journal of clinical pharmacology 2016 Nov; 56(11): 1362-1371 раскрывает состав таблетки тофацитиниба с замедленным высвобождением (XR), который был разработан с использованием технологии осмотической доставки системы экструдируемого ядра (ECS). В сравнении с обычными двухслойными осмотическими таблетками, таблетка ECS состоит из однослойного осмотически активного ядра, окруженного полупроницаемой мембраной с портом доставки лекарственного средства в мембране. Было показано, что эта технология увеличивает верхний предел содержания лекарственного средства в осмотических таблетках. ECS состав таблетки тофацитиниба был разработан для достижения эквивалентности общего системного воздействия, измеряемого по площади под кривой зависимости концентрация - время (AUC), по сравнению с лекарственной формой IR, вводимой два раза в день. Кроме того, состав XR был разработан для обеспечения сходства других фармакокинетических параметров, включая максимальную (C_max) и минимальную концентрацию в плазме (C_min), по сравнению с составом IR.

Китайская заявка CN110787145 раскрывает таблетку с пролонгированным высвобождением тофацитиниба цитрата. Таблетка с пролонгированным высвобождением использует матричное ядро таблетки с пролонгированным высвобождением и плёночное покрытие с пролонгированным высвобождением, что может замедлять высвобождение лекарственного средства в течение определенного периода, может способствовать устранению больших колебаний концентрации в крови, характерных для обычных таблеток, может снизить частоту медикаментозного лечения и может улучшить соблюдение пациентом режима лечения.

Китайская заявка CN108066319 раскрывает пеллету пролонгированного высвобождения тофацитиниба цитрата с энтеросолюбильным покрытием, содержащую ядро пеллеты матричного типа и энтеросолюбильное покрытие, нанесенное на ядро пеллеты. Ядро пеллеты матричного типа содержит материал матричного типа с пролонгированным высвобождением. Материал матричного типа с пролонгированного высвобождением выбирают из двух или трех гидрофильных матричных материалов, разрушаемых матричных материалов и неразрушаемых матричных материалов.

Патентная заявка США, US20140271842, раскрывает экструдируемую осмотическую композицию таблетки, содержащую тофацитиниба цитрат, сорбит, гидроксиэтилцеллюлозу, Коллидон-VA64 и стеарат магния. В ней раскрыта фармацевтическая лекарственная форма для приема один раз в день, содержащая ядро тофацитиниба или его фармацевтически приемлемую соль и осмоген, а также полупроницаемое мембранное покрытие, окружающее ядро, где указанное покрытие содержит водонерастворимый полимер, причем указанная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, в которой водонерастворимый полимер представляет собой производное целлюлозы, которое пролонгирует высвобождение тофацитиниба или его фармацевтически приемлемой соли. В указанном патенте описана таблетка, содержащая тофацитиниб и полиэтиленоксид; однако, указанная таблетка изготовлена по осмотической технологии с отверстием на одном конце таблетки.

Международная патентная заявка WO 2014174073 раскрывает составы с замедленным высвобождением для перорального введения, содержащие тофацитиниб или его фармацевтически приемлемую соль, подщелачивающий агент и гидрофильный полимер, где гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленоксид.

Международная патентная заявка WO 2017029587 раскрывает пероральные фармацевтические композиции тофацитиниба с замедленным высвобождением. Они содержат полимер, замедляющий высвобождение, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, где пероральные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением дополнительно содержат внешнее покрытие с модифицированным высвобождением, которое включает полимер с модифицированным высвобождением. Изобретение также относится к способу получений этих композиций. Патентная раскрывает осмотическую таблетку, содержащую тофацитиниб и полиэтиленоксид.

Коммерчески доступный продукт для таблеток замедленного высвобождения тофацитиниба представляет собой осмотическую систему доставки. Указанные таблетки имеют просверленное отверстие на одном конце таблетки. Таблетки с осмотической доставкой лекарственного средства являются дорогостоящими, сложными, а также характеризуются проблемами желудочно-кишечной непроходимости, серьезными желудочно-кишечными реакциями, сбросом дозы, размер просверленного отверстия является критическим, восстановительная терапия невозможна в случае неожиданных побочных эффектов. Также известный из уровня техники продукт для таблеток замедленного высвобождения тофацитиниба содержит полиэтиленоксид, и они находятся в форме осмотической системы доставки лекарственного средства и имеют просверленное отверстие на одном конце таблетки.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в создании простых, рентабельных, коммерчески осуществимых неосмотических таблеток тофацитиниба с замедленным высвобождением, которые также позволяют избежать и минимизировать проблемы, связанные с осмотической системой доставки лекарственного средства, такие как желудочно-кишечная непроходимость, серьезные желудочно-кишечные реакции, сброс дозы, сложность в просверливании отверстия.

Соответственно, авторы настоящего изобретения разработали новую неосмотическую композицию замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащую смесь полиэтиленоксида, которая обеспечивает оптимальное высвобождение лекарственного средства при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита. Новая композиция тофацитиниба или его соли с замедленным высвобождением, содержащая смесь полиэтиленоксида, является простой, рентабельной, коммерчески осуществимой и минимизирует проблемы, связанные с осмотической системой доставки лекарственных средств, такие как желудочно-кишечная непроходимость, серьезная желудочно-кишечная реакция, сброс дозы, сложность в просверливании отверстия; поэтому обеспечивает соблюдение пациентом режима лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.

ЗАДАЧА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание новой композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль.

Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида.

Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где смесь содержит полиэтиленоксид с разной молекулярной массой.

Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где смесь содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой от 20000 г/моль до 10000000 г/моль.

Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где композиция не находится в форме осмотической системы доставки лекарственного средства.

Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; где композиция не находится в форме осмотической системы доставки лекарственного средства.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой задачей настоящего изобретения является создание неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба и его соли, а также способу ее получения. Настоящее изобретение, в частности, относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащей смесь полиэтиленоксида. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли содержит смесь полиэтиленоксида с различной молекулярной массой. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли содержит смесь полиэтиленоксида; где молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 20000 г/моль до 10000000 г/моль. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами; где композиция находится не в форме осмотической системы доставки лекарственного средства. Неосмотическая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, обеспечивает профиль высвобождения тофацитиниба in vitro, схожий с профилем высвобождения коммерчески доступной таблетки Xeljanz® XR.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли и способу ее получения.

Термин «композиция замедленного высвобождения», используемый здесь, означает состав, в котором скорость растворения лекарственного средства из состава составляет менее чем 85% через 30 минут после начала теста на растворение. Испытание на растворение проводят в соответствии с испытанием на растворение (метод лопастной мешалки), описанным в Фармакопее США, при условиях 900 мл соответствующей тестовой жидкости (такой как буфер USP, pH 6,8) и скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин.

Термин «замедленное высвобождение» в соответствии с настоящим изобретением может использоваться взаимозаменяемо с «пролонгированным высвобождением», «медленным высвобождением», «контролируемым высвобождением», «модифицированным высвобождением» или «длительным высвобождением».

Термины композиция или состав по настоящему изобретению аналогичны и могут использоваться взаимозаменяемо. Термин «композиция» в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, один активный ингредиент и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Активный ингредиент тофацитиниб можно использовать в композиции в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Тофацитиниб можно использовать в виде кислотно-аддитивной соли. Примеры такой соли включают кислотно-аддитивную соль с лимонной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, угольной кислотой, пикриновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Предпочтительно тофацитиниб находится в форме цитратной соли тофацитиниба.

Композиция замедленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением содержит активный ингредиент тофацитиниб в диапазоне от 0,1 мг до 50 мг; предпочтительно эквивалентно 11 мг и 22 мг.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения, содержащая тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида.

Полиэтиленоксид представляет собой гидрофильное вспомогательное вещество, контролирующее скорость высвобождения, используемое для увеличения или продления высвобождения тофацитиниба из композиции. Полиэтиленоксидный полимер является гидрофильным, с высокой способностью набухать и разрушаться контролируемым образом при воздействии растворяющих сред. Полиэтиленоксид представляет собой полимер этиленоксида. Полиэтиленоксиды представляют собой полимеры с молекулярной массой более 20 000 г/моль. Химически похож на полиэтиленгликоль, но имеет большую молекулярную массу. Фармацевтические марки PEO коммерчески доступны под торговой маркой POLYOX™ водорастворимые смолы (WSR), производимые Dow Wolff. Это новые материалы с уникальными свойствами, такими как неионогенность, высокое набухание, гидрофильность и термопластичное поведение. PEO представляют собой безопасные, нетоксичные полимеры, которые не всасываются через желудочно-кишечный тракт.

Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли по настоящему изобретению содержит смесь двух или более полиэтиленоксидов разных марок и с разной молекулярной массой. Молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 20000 г/моль до 10000000 г/моль, предпочтительно молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 100000 г/моль до 8000000 г/моль. Различные марки полиэтиленоксида, доступные от Dow Wolff: WSR N-10NF (100000), WSR N-80F (200000), WSR N-750F (300000), WSR 205 NF (600000), WSR-1105NF (900000), WSR N-12K NF (1000000), WSR N-60K NF (2000000), WSR-301 NF (4000000), WSR coagulant NF (5000000), WSR-303 NF (7000000). Композиция с замедленным высвобождением содержит смесь двух полиэтиленоксидов в соотношении от 1:0,1 до 1:100 и наоборот; предпочтительно в соотношении от 1:1 до 1:10 и наоборот.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где композиция не находится в форме осмотической системы доставки лекарственного средства.

Осмотические устройства для доставки лекарств состоят из осмотически активного ядра лекарственного средства, которое окружено полупроницаемой мембраной, контролирующей скорость высвобождения. Осмотическая система доставки лекарственного средства отличается от систем на основе диффузии способом доставки активных агентов, который в какой-то мере управляется осмотическим градиентом, а не концентрацией лекарственного средства в устройстве. В самом простом типе лекарственного средства, контролируемого осмосом, процесс высвобождения включает следующую последовательность этапов:

1) Осмотический транспорт жидкости в блок высвобождения.

2) Растворение лекарственного средства в блоке высвобождения.

3) Конвективный транспорт насыщенного раствора лекарственного средства путём прокачки раствора через одно отверстие через поры в полупроницаемой мембране.

Осмотические системы доставки имеют, по меньшей мере, одно отверстие доставки в полупроницаемой мембране для высвобождения лекарственного средства, а размер отверстия доставки должен быть оптимизирован, чтобы контролировать высвобождение лекарственного средства из осмотических систем. Осмогены являются важным компонентом осмотических составов. При проникновении биологической жидкости в осмотическую систему через полупроницаемую мембрану осмогены растворяются в биологической жидкости, что создает внутри осмотической системы повышение осмотического давления и выталкивает лекарственное средство за пределы лекарственной формы через выходное отверстие. Таким образом, композиция замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению не имеет отверстия для доставки лекарственного средства; также она не содержит осмогена. Композиция замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению находится в форме матричной системы замедленного высвобождения; где агент замедленного высвобождения представляет собой полиэтиленоксид, а высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы осуществляется посредством системы диффузии и эрозии.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество означает фармакологически неактивный компонент. Вспомогательные вещества, используемые при приготовлении фармацевтических композиций, обычно безопасны, нетоксичны и приемлемы как для человека, так и для ветеринарного фармацевтического применения.

Одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ по настоящему изобретению могут быть выбраны из группы, состоящей из разбавителей, агентов замедленного высвобождения, связующих веществ, смазывающих веществ, пластификаторов, агентов, препятствующих слипанию, замутнителей, полимерных покрытий, растворителей и их комбинации.

Разбавитель включает в себя без ограничений лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, маннит, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, сахарозу, крахмал, ксилит, сорбит, тальк, карбонат кальция, двухосновный или трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, или их комбинацию и т.п. Наиболее предпочтительными разбавителями являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль. Композиция по настоящему изобретению содержит разбавитель от 10 до 80% от массы композиции.

Агент замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению представляет собой полиэтиленоксид. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли содержит смесь двух или более полиэтиленоксидов с различной молекулярной массой. Наряду со смесью полиэтиленоксида композиция может содержать агент с замедленным высвобождением, включающий в себя без ограничений метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, каррагинан, хитозан, гуаровую камедь, пектин, этилцеллюлозу, ацетосукцинат гипромеллозы, ацетат целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы. Предпочтительно агент замедленного высвобождения представляет собой полиэтиленоксид. Композиция по настоящему изобретению содержит агент замедленнного высвобождения от 5 до 80% от массы композиции. Предпочтительно агент замедленного высвобождения находится в диапазоне от 20 до 60% по массе композиции.

Связующее вещество включает в себя без ограничений повидон, крахмал, целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; натуральные камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, гуаровая камедь; жидкую глюкозу, декстрин, повидон, сироп, полиэтиленоксид, поли-N-виниламид, полиэтиленгликоль, желатин, полипропиленгликоль, трагакант или их комбинацию и т.п. Предпочтительно связующим является повидон. Композиция по настоящему изобретению содержит связующее вещество в количестве от 0,5 до 10 % от массы композиции.

Смазывающее вещество включает в себя без ограничений стеарат магния, алюминия или кальция или цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль и тальк или их комбинацию. Предпочтительно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Композиция по настоящему изобретению содержит смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 2 % от массы композиции.

Пластификатор включает в себя без ограничений полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, воски или их комбинацию.

Термин «агент, препятствующий слипанию» является необходимым компонентом в системе покрытия для предотвращения липкости лекарственных форм в процессе производства. Агент(ы), препятствующий слипанию выбирают из группы, состоящей из талька, диоксида кремния, симетикона, моностерата глицерина или их комбинации и т.п. Предпочтительно, агенты, препятствующие слипанию, представляют собой тальк и диоксид кремния.

Термин «замутнитель(и)» используется для придания более пастельных тонов и увеличения покрытия пленки. Они могут обеспечить белое покрытие или замаскировать цвет ядра таблетки/пеллеты/гранулы. В основном это неорганический материал. Замутнитель представляет собой диоксид титана.

Полимер(ы) покрытия выбирают из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона или их комбинации и т.п.

Растворители являются химическими веществами, которые могут растворять, суспендировать или экстрагировать другие материалы, как правило, без химического изменения и растворителей, и других материалов. Растворители могут быть органическими или неорганическими. Они используются для повышения растворимости, вкуса, противомикробной эффективности или стабильности, для уменьшения объёма дозы или оптимизации нерастворимости. Растворители также используются, чтобы помочь конечному продукту достичь надлежащей консистенции. Растворитель выбирают из группы, состоящей из изопропилового спирта, дихлорметана, ацетона и очищенной воды или их комбинации и т.п.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида, где смесь содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой в пределах от 20000 г/моль до 10000000 г/моль;

iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида, где смесь содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой от 100000 г/моль до 8000000 г/моль;

iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида, где концентрация полиэтиленоксида составляет от 20 до 60% по массе композиции;

iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где композиция не содержит осмогена.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) разбавитель;

необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) связующее вещество;

iv) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) разбавитель;

iv) связующее вещество;

v) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) разбавитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, полиэтиленгликоля, микрокристаллической целлюлозы или их смеси;

iv) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы, крахмала или их смеси;

iv) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:

i) тофацитиниб или его соль;

ii) смесь полиэтиленоксида;

iii) разбавитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, полиэтиленгликоля, микрокристаллической целлюлозы или их смеси;

iv) связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы, крахмала или их смеси;

v) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Неосмотическая композиция замедленного высвобождения по настоящему изобретению может быть в форме таблетки, капсулы, саше, гранул, микросфер, пеллет или порошка.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Способ получения неосмотической композиции замедленного высвобождения включает в себя этап:

i) Сухого смешивания тофацитиниба или его соли, полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими вспомогательными веществами.

ii) Растворения связующего вещества в растворителе, чтобы сформировать раствор связующего вещества.

iii) Добавления раствора связующего вещества этапа ii) в сухую смесь этапа i) для образования влажной массы.

iv) Высушивания влажной массы и просеивания, для формирования гранул.

v) Смешивания гранул этапа iv) со смазывающим веществом.

vi) Прессования смеси, полученной на этапе v), для того чтобы сформировать таблетку, или заполнения смесью капсулы или саше.

Способ получения неосмотической композиции замедленного высвобождения включает в себя этап:

i) Сухого смешивания тофацитиниба или его соли, полиэтиленоксида, лактозы, полиэтиленгликоля.

ii) Растворения повидона в изопропиловом спирте, чтобы сформировать раствор связующего вещества.

iii) Добавления раствора связующего вещества этапа ii) в сухую смесь этапа i) для образования влажной массы.

iv) Высушивания влажной массы и просеивания, для формирования гранул.

v) Смешивания гранул этапа iv) со стеаратом магния.

vi) Прессования смеси, полученной этапе v), для того чтобы сформировать таблетку, или заполнения смесью капсулы или саше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ получения неосмотической композиции замедленного высвобождения включает в себя этап:

i) Сухого смешивания тофацитиниба или его соли, полиэтиленоксида, лактозы, полиэтиленгликоля.

ii) Добавления стеарата магния в сухую смесь этапа i)

iii) Прессования смеси, полученной этапе ii), для того чтобы сформировать таблетку, или заполнения смесью капсулы или саше.

Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли согласно настоящему изобретению; где способ получения композиции включает в себя метод сухой грануляции, или метод влажной грануляции, или метод экструзии-сферонизации.

Способ получения, отличающийся тем, что концентрация тофацитиниба или его соли, концентрация одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ по настоящему изобретению оптимизированы таким образом, чтобы композиция обеспечивала оптимальное высвобождение тофацитиниба при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; где растворение тофацитиниба из композиции составляет:

a) не более чем 20% за 1 час;

b) не менее чем 50% и не более чем 80% за 3 часа; и

c) не менее 80% за 6 часов;

при измерении in vitro в аппарате USP Type 2 (Лопастная мешалка) с использованием 900 мл фосфатного буфера с pH 6,8 при 50 об/мин. Указанная композиция предпочтительно находится в форме таблетки, таблетки в капсуле, капсулы или пеллеты в капсуле.

Неосмотическая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, обеспечивает такой же профиль высвобождения лекарственного средства in vitro, как и коммерчески доступная таблетка замедленного высвобождения Xeljanz®. Таким образом, композиция по настоящему изобретению признана соответствующей установленным требованиям.

Неосмотическая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, обеспечивает желаемый профиль высвобождения лекарственного средства при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита. Композиция по настоящему изобретению является простой, рентабельной, коммерчески осуществимой и минимизирует проблемы, связанные с осмотической системой доставки лекарственных средств, такие как желудочно-кишечная непроходимость, серьезные желудочно-кишечные реакции, сброс дозы, сложность в просверливании отверстия; поэтому обеспечивает соблюдение пациентом режима лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.

Неосмотическую композицию замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, приготовленную со смесью полиэтиленоксида с другой молекулярной массой, сравнили с композицией замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, приготовленной с одним полиэтиленоксидом. Однако было обнаружено, что композиция с одним полиэтиленоксидом не обеспечивает желаемого профиля растворения по сравнению с препаратом сравнения Xeljanz XR. Композиция тофацитиниба или его соли, полученная со смесью полиэтиленоксида, обеспечивает оптимальный и желаемый профиль высвобождения по сравнению с препаратом сравнения Xeljanz XR и при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита. Таким образом, неосмотическая композиция замедленного высвобождения Тофацитиниба или его соли согласно настоящему изобретению содержит смесь марок полиэтиленоксида, так как использование только одной марки полиэтиленоксида не обеспечивает надлежащего профиля высвобождения. Кроме того, композиция по настоящему изобретению не содержит осмогена.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стабильной неосмотической композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащей смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Композицию замедленного высвобождения тофацитиниба или соли по настоящему изобретению загружали для исследования стабильности в условиях 40°C/75% относительной влажности, 30°C/75% относительной влажности, 25°C/60% относительной влажности в соответствии с рекомендациями ICH. После исследования стабильности, профиль высвобождения лекарственного средства in vitro, анализ, сопутствующие примеси и другие параметры оказались соответствующими установленным требованиям; таким образом, композиция согласно изобретению оказывается стабильной.

Неосмотическая композиция тофацитиниба или его соли замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению упакована в подходящие воздухонепроницаемые контейнеры и влагонепроницаемые упаковки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно упакована в полоску, блистер, флакон или саше.

ПРИМЕР

Следующие примеры представлены исключительно в иллюстративных целях и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Некоторые иллюстративные неограничивающие примеры настоящего изобретения описаны ниже.

Таблица 1: Пример-1

Ингредиенты Количество (мг) Тофацитиниба цитрат 17,77* Лактозы моногидрат 53,23 Полиэтиленоксид 900000 80,00 Микрокристаллическая Целлюлоза 20,00 Связующее Повидон 8,00 Растворитель Сколько потребуется Смазывающее вещество Стеарат магния 1,00 Всего 180,00 Плёночное покрытие Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) 5,0 Растворитель Сколько потребуется Всего 185,00 *17,77 мг Тофацитиниба цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба

Процедура получения:

1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, лактозы, полиэтиленоксида и микрокристаллической целлюлозы в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.

2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.

3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.

4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.

5. Прессование гранул.

6. Покрытие таблеток.

Таблица 2: Пример-2

Ингредиенты Количество (мг) Тофацитиниба цитрат 17,77* Маннит 20,00 Лактозы моногидрат 53,23 Полиэтиленоксид 900000 90,00 Связующее Повидон 8,00 Растворитель Сколько потребуется Смазывающее вещество Стеарат магния 1,00 Всего 190,00 Плёночное покрытие Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) 5,00 Растворитель Сколько потребуется Всего 195,00 *17,77 мг Тофацитиниба цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба

Процедура получения:

1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, маннита, лактозы, полиэтиленоксида в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.

2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.

3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.

4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.

5. Прессование гранул.

6. Покрытие таблеток.

Таблица 3: Пример-3

Ингредиенты Количество (мг) Тофацитиниба цитрат 17,77* Микрокристаллическая Целлюлоза 20,00 Полиэтиленоксид 7000000 140,00 Связующее Повидон 15,00 Растворитель Сколько потребуется Смазывающее вещество Стеарат магния 3,00 Всего 196,00 Плёночное покрытие Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) 5,00 Растворитель Сколько потребуется Всего 201,00 *17,77 мг Тофацитиниба цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба

Процедура получения:

1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленоксида в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.

2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.

3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.

4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.

5. Прессование гранул.

6. Покрытие таблеток.

Таблица 4: Пример-4

Ингредиенты Количество (мг) Тофацитиниба цитрат 17,77* Лактозы моногидрат 53,23 Полиэтиленоксид 900000 20,00 Полиэтиленоксид 2000000 80,00 ПЭГ 6000 20,00 Связующее ПВП K 30 8,00 ИПС Смазывающее вещество Стеарат магния 1,00 Всего 200,00 Плёночное покрытие Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) 5,00 Очищенная вода Сколько потребуется Всего 205,00 *17,77 мг Тофацитиниба Цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба

Процедура получения:

1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, лактозы, полиэтиленоксида в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.

2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.

3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.

4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.

5. Прессование гранул.

6. Покрытие таблеток.

Таблица 5: Пример-5

Ингредиенты Количество (мг) Тофацитиниба цитрат 17,77* Лактозы моногидрат 53,23 Полиэтиленоксид 900000 20,00 Полиэтиленоксид 2000000 100,00 Полиэтиленгликоль 6000 20,00 Связующее Повидон 8,00 Смазывающее вещество Стеарат магния 1,00 Всего 200,00 Плёночное покрытие Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) 10,00 Растворитель Сколько потребуется Всего 210,00 *17,77 мг Тофацитиниба Цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба

Процедура получения:

1. Сухое смешивание лактозы, полиэтиленоксида, полиэтиленгликоля и повидона в смесителе с низким сдвиговым усилием.

2. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием

3. Прессование гранул.

4. Покрытие таблеток.

ДАННЫЕ ПО РАСТВОРЕНИЮ

Профиль высвобождения in vitro в примерах 1-5 был получен в среде: pH 6,8, Фосфатный буфер, Аппарат: USP Type 2 (Лопастная мешалка с грузилом), 900 мл, 50 об/мин.

Примеры 1 и 2, содержащие только один PEO, не имеют профиля контролируемого высвобождения, тогда как примеры 4-5, где композиция содержит смесь двух PEO, обеспечивают профиль контролируемого высвобождения.

Таблица 6: Данные по растворению для Примеров от 1 до 5 и Препарата сравнения

Время (Час) Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Препарат сравнения 1 40 36 9 10 12 6 1.5 75 73 12 20 17 16 2 90 88 15 32 33 31 2.5 97 92 19 45 57 50 3 99 95 22 60 68 63 4 99 97 28 75 81 77 6 99 97 39 92 96 95 Значение F2 19 20 23 73 68

Профиль высвобождения примеров 4-5 сравним с профилем высвобождения препарата сравнения и даже превосходит его.

ДАННЫЕ ПО СТАБИЛЬНОСТИ

Таблица 7: Экспериментальный Препарат; условия стабильности 40°C /75% относительной влажности

Испытания Анализ Растворение (%) Сопутствующие Примеси Условие Предел: 95.0 - 110.0% Среда: pH 6.8 Фосфатный буфер, 900 мл, Лопастная мешалка с грузилом,
50 об/мин Ацетильная примесь Хлорацетильная примесь Диастереомер Самая высокая неизвестная
примесь Всего примесей NMT 45% 55-80 % NLT 85% NMT 0.3% NMT 0.3% NMT 0.3% NMT 0.2% NMT 2.0% 2 ч 4 ч 8 ч Исходное 98.3 38 75 101 BDL ND ND BDL BDL 1M (40/75) 96.8 31 63 95 BDL ND ND BDL BDL 2M (40/75) 98.2 30 61 95 BDL ND ND BDL BDL 3M (40/75) 97.0 32 64 94 BDL ND ND BDL BDL 6M (40/75) 97.3 34 67 95 BDL ND ND BDL BDL NMT - не более чем
BDL # ниже предела обнаружения
ND # не обнаруживается

Таблица 8: Экспериментальный Препарат; условия стабильности 30°C /75% относительной влажности

Испытания Анализ Растворение (%) Сопутствующие Примеси Условие Предел: 95,0 – 110,0% Среда: pH 6,8 Фосфатный буфер, 900 мл, Лопастная мешалка с грузилом, 50 об/мин Ацетильная примесь Хлорацетильная примесь Диастереомер Самая высокая неизвестная примесь Всего примесей NMT 45% 55-80 % NLT 85% NMT 0,3% NMT 0,3% NMT 0,3% NMT 0,2% NMT 2,0% 2 ч 4 ч 8 ч Исходное 98,3 38 75 101 BDL ND ND BDL BDL 3M (30/75) 97,0 32 64 94 BDL ND ND BDL BDL 6M (30/75) 97,9 33 66 99 BDL ND ND BDL BDL NMT - не более чем
BDL # ниже предела обнаружения
ND # не обнаруживается

Таблица 9: Экспериментальный Препарат; условия стабильности 25°C/60% относительной влажности

Испытания Анализ Растворение (%) Сопутствующие Примеси Условие Предел: 95,0 – 110,0% Среда: pH 6,8 Фосфатный буфер, 900 мл, Лопастная мешалка с грузилом, 50 об/мин Ацетильная примесь Хлорацетильная примесь Диастереомер Самая высокая неизвестная примесь Всего примесей NMT 45% 55-80 % NLT 85% NMT 0,3% NMT 0,3% NMT 0,3% NMT 0,2% NMT 2,0% 2 ч 4 ч 8 ч Исходное 98,3 38 75 101 BDL ND ND BDL BDL 3M (25/60) 97,5 33 63 93 BDL ND ND BDL BDL 6M (25/60) 98,2 31 62 94 BDL ND ND BDL BDL NMT - не более чем
BDL # ниже предела обнаружения
ND # не обнаруживается

Группа изобретений относится к твердой композиции тофацитиниба. Неосмотическая однослойная композиция замедленного высвобождения содержит тофацитиниб или его соль; смесь двух или более полиэтиленоксидов; одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из: разбавителя, где разбавитель выбран из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита или их смеси; связующего вещества, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы или их смеси; растворителя, где растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта, воды или их смеси; смазывающего вещества, где смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, где молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 800000 г/моль до 3000000 г/моль, и где композиция содержит смесь двух полиэтиленоксидов в соотношении от 1:0,1 до 1:10. Также раскрыт способ производства неосмотической однослойной композиции замедленного высвобождения. Группа изобретений обеспечивает замедленное высвобождение тофацитиниба. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 табл., 5 пр.

1. Неосмотическая однослойная композиция замедленного высвобождения, содержащая:

a) тофацитиниб или его соль;

b) смесь двух или более полиэтиленоксидов; и

c) одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из:

i. разбавителя, где разбавитель выбран из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита или их смеси;

ii. связующего вещества, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы или их смеси;

iii. растворителя, где растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта, воды или их смеси;

iv. смазывающего вещества, где смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, где молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 800000 г/моль до 3000000 г/моль и где композиция содержит смесь двух полиэтиленоксидов в соотношении от 1:0,1 до 1:10.

2. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где количество тофацитиниба эквивалентно 11 мг или 22 мг.

3. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где композиция находится в форме таблетки.

4. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где растворение тофацитиниба из композиции составляет:

a) не более чем 20% за 1 ч,

b) не менее чем 50% и не более чем 80% за 3 ч, и

c) не менее 80% за 6 ч,

при измерении in vitro в аппарате USP Type 2 (Лопастная мешалка) с использованием 900 мл фосфатного буфера с pH 6,8 при 50 об/мин, и указанная композиция находится в форме таблетки.

5. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где разбавитель представляет собой лактозу.

6. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где связующее вещество представляет собой повидон.

7. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где растворитель представляет собой изопропиловый спирт.

8. Способ производства неосмотической однослойной композиции замедленного высвобождения по п. 1, где способ включает в себя этапы:

i) смешивания тофацитиниба или его соли вместе с полиэтиленоксидом, лактозой, полиэтиленгликолем;

ii) растворения повидона в изопропиловом спирте для сформирования раствора связующего вещества;

iii) добавления раствора связующего вещества этапа ii) в сухую смесь этапа i) для образования влажной массы;

iv) высушивания влажной массы, образованной на этапе iii) и ее просеивания для формирования гранул;

v) смешивания гранул этапа iv) со стеаратом магния;

vi) прессования смеси, полученной на этапе v), для формирования таблетки тофацинитиба.