Способ диагностики лечебного ответа у пациентов с метастазами в печень колоректального рака Российский патент 2023 года по МПК G01N33/53 A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Может быть использовано для оценки эффективности проводимого лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печени.

Заболеваемость раком толстой кишки в настоящее время крайне высока и имеет тенденцию к росту. Во всем мире колоректальный рак занимает четвертое место по распространенности и встречается в 9,7% случаев среди всех злокачественных заболеваний [George A T., Aggarwal S., Dharmavaram S., Menon A., Dube M, Vogler M, Foden P., Field A. Regional variations in UK colorectal cancer screening and mortality. Lancet. 2020, 392:277-278]. У 27,2% пациентов при первичном обращении диагностирована уже запущенная - четвертая стадия рака толстой кишки. Синхронные метастазы в печени выявляются у 15-50% пациентов, а метахронные - у 35-45% даже на фоне системной противоопухолевой терапии [Jennie Engstrand, Henrik Nilsson, Cecilia Stromberg, Eduard Jonas, Jacob Freedman Colorectal cancer liver metastases - a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer. 2018 Jan 15;18(1):78]. Метахронные метастазы обнаруживают у 76-85,3% пациентов в течение первого года после удаления первичной опухоли, а в течение трех лет - у 83-97,5% пациентов. При этом, у 30-40% пациентов печень является единственным органом метастазирования [Jack Martin, Angelica Petrillo, Elizabeth С Smyth et al. Colorectal liver metastases: Current management and future perspectives. World J Clin Oncol. 2020 Oct 24;11(10):761-808]. Применение системной противоопухолевой терапии является стандартным методом лечения при нерезектабальных метастазах печени и требуется более чем у 70% пациентов, хотя эффективность не превышает 30%. Помимо системной химиотерапии в клиническую практику внедрены и активно используются методы регионарной химиотерапии в лечение больных представленной группы. Однако крайне важной задачей является адекватная оценка эффективности проводимого лечения для своевременной коррекции и улучшения результатов лечения.

На сегодняшний день для объективной оценки результатов эффективности лекарственной терапии больных метастатическим поражением печени используют критерии RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), mRECIST (modied RECIST), которые предложены Американской ассоциацией исследований болезней печени. Реже используются критерии EASL (European Association for the Study of the Liver), разработанные Европейской ассоциацией исследований болезней печени. Шкала RECIST основана на оценке изменения размеров и количества опухолевых образований, с 2009 года используют версию RECIST 1.1 [Jordan Levy, Jesse Zuckerman, Richard Garfmkle et al. Intra-arterial therapies for unresectable and chemorefractory colorectal cancer liver metastases: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2018 Oct; 20(10):905-915].

Критерии оценки mRECIST и EASL основаны на оценке выявленных после химиотерапии зон некроза в злокачественных опухолях печени с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (MPT) [Bruix J. Clinical Management of Hepatocellular Carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference / J. Bruix, M. Sherman, J.M. Llovet et al. // J. Hepatology. 2001. - Vol. 35, №3. - P. 421-430]. В 2018 году группа отечественных рентгенэндоваскулярных хирургов в качестве оценки результатов применения регионарной химиотерапии использовали критерии Choi, которые основаны на оценке изменения рентгеновской (денсиметрической) плотности метастазов печени на КТ-снимках. Авторы пришли к выводу, что критерии Choi более эффективны в оценке результатов лечения метастазов колоректального рака в печени, чем критерии RECIST. Авторы также отметили, что размеры очагов до начала лечения не являют прогностическим фактором, а изначально более высокая плотность метастазов в печени соответствует более благоприятному прогнозу лечения.

Недостатками представленных оценочных шкал является описание макроскопических изменений размеров и количества метастатических образований печени, и не учитываются значения биохимических показателей крови, что исключает раннюю диагностику прогрессирования на микроскопическом (субклиническом) уровне и возможность своевременной смены линии химиотерапии, что влечет за собой ухудшение прогноза и сокращения продолжительности жизни больных.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению, является способ оценки эффективности проводимого химиотерапевтического лечения согласно шкале mRECIST. Система mRECIST (Модифицированные критерии ответа солидных опухолей на лечение) предполагает оценку степени артериального кровоснабжения в опухолевом узле. Таргетные образования должны иметь линейный размер более 1 см и ровные контуры для воспроизводимости измерений и накапливать контрастный препарат в артериальную фазу сканирования. Критерии mRECIST применимы к КТ и МРТ. К нетаргетным образованиям относятся узлы с неровными, нечеткими контурами, в том числе после локальной терапии (эмболизации, абляции, деструкции). Выделяют следующие критерии различных ответов на проводимое лечение: полный ответ на проводимое лечение - ликвидация внутриопухолевого накопления контрастного препарата в артериальную фазу сканирования в таргентых очагах; частичный ответ на проводимое лечение уменьшение суммы диаметров жизнеспособной (накапливающей контрастное вещество) ткани опухоли >30%; стабильное заболевание - нет изменений, классифицируемых как частичный ответ или прогрессия заболевания; прогрессирование заболевания - увеличение наименьшей суммы диаметров жизнеспособной (накапливающей контрастное вещество) ткани опухоли >20% [Fedash A.V., Lomovtseva КН., Kondrat'ev E.V., Blohin I.A., Galchina Yu.S. Treatment Response Evaluation in Hepatic Tumors using CT and MRI: Road Map for Radiologist MEDICAL VISUALIZATION 2017, V. 21, N6, pp. 49-62]. Как и в предыдущих случаях, недостатком известного способа является визуальное определение эффективности проводимой лекарственной терапии без учета уровня онкомаркеров, что затрудняет раннюю диагностику прогрессирования опухолевого процесса.

Технический результат заключается в расширении арсенала технических средств для оценки эффективности проводимого химиотерапевтического лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печени с высокой достоверностью на раннем этапе химиотерапевтического лечения.

Технический результат достигается тем, что оценка эффективности проводимого химиотерапевтического лечения у пациентов с метастазами в печень колоректального рака, проводят путем определения в крови показателей уровней концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 до начала лечения, результаты которых суммируют и затем определяют сумму показателей уровней концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 после проводимого химиотерапевтического лечения, после чего производят сравнительную оценку полученной суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров после проводимого химиотерапевтического лечения с суммой показателей уровней концентрации онкомаркеров полученных до проводимого химиотерапевтического лечения и при нормализации суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров при условии суммы повышенных показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как полный ответ, то есть исчезновение всех метастатических очагов, на проводимое химиотерапевтическое лечение, при уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 30% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как частичный ответ на данное лечение, то есть уменьшение суммы диаметров таргетных метастатических очагов и появления новых метастатических очагов более чем на 30% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения, при увеличении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение, то есть увеличение размеров таргетных метастатических очагов и появление новых метастатических очагов на 20% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения и при уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как стабилизацию на данное лечение, то есть уменьшение опухолевых образований менее, чем на 30% или увеличение не более чем на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

Способ осуществляется следующим образом

Перед началом проведения химиотерапевтического лечения у больных в крови определяют уровни концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9. Полученные результаты суммируют. Например, через месяц после проводимого химиотерапевтического лечения вновь определяют уровни онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9 в крови. Затем результаты суммируют и производят сравнительную оценку с полученной суммой показателей уровней концентрации данных онкомаркеров до проведения химиотерапевтического лечения. Критерии оценки опухолевого ответа на проводимое химиотерапевтическое лечение согласно показателям суммы концентрации онкомаркеров в крови больного следующие:

При нормализации суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров при условии суммы повышенных показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как полный ответ, то есть исчезновение всех метастатических очагов, на проводимое химиотерапевтическое лечение.

При уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 30% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как частичный ответ на данное лечение, то есть уменьшение суммы диаметров таргетных метастатических очагов и появления новых метастатических очагов более чем на 30% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

При увеличении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение, то есть увеличение размеров таргетных метастатических очагов и появление новых метастатических очагов на 20% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

При уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как стабилизацию на данное лечение, то есть уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

Данные критерии оценки эффективности проводимого лечения являются достоверными и обеспечивают своевременную коррекцию и улучшения результатов лечения. Такую оценку можно проводить на любом этапе химиотерапевтического лечения.

Для разработки метода были использованы данные 64 пролеченных больных с метастазами в печени колоректального рака получавших системную и/или регионарную химиотерапию. Для биохимической оценки лечебного ответа определяли значение раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 до проводимого химиотерапевтического лечения. Полученные результаты суммировались. Через 3 месяца определяли у данных больных показатели уровней концентрации онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9 в крови, результаты суммировались, и производилась сравнительная оценка с исходными данными значений онкомаркеров

Оценка эффективности проведенного лечения производилась по разработанному способу и по шкале mRECIST через 3 месяца, результаты представлены в таблице 1.

Полный ответ на проводимое химиотерапевтическое лечение согласно разработанным критериям оценки на основании сравнительной оценки показателей суммы концентрации онкомаркеров в крови больных после химиотерапевтического лечения и до проводимого химиотерапевтического лечения диагностирован в двух случаях - в одном случае результаты совпали с данными шкалы mRECIST, а во втором случае полученные данные нашли подтверждение при повторной оценке эффективности проводимого лечения через два месяца по данным КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием. Частичный ответ на проводимое химиотерапевтическое лечение согласно разработанным критериям оценки выявлен в 4 случаях, стабилизация опухолевого процесса - в 44 случаях, а согласно данным mRECIST - в 5 и 46 случаях. В дальнейшем в процессе проводимого химиотерапевтического лечения и повторных определений показателей уровней концентрации онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9 в крови данных больных была подтверждена эффективность выбранного химиотерапевтического лечения именно на основании разработанных критериев оценки заявленным способом. Прогрессирование опухолевого процесса согласно заявленному нами способу выявлено у 14 больных, в отличие от mRECIST - у 12 больных. Прогрессирование опухолевого процесса в двух случаях было доказано при проведении повторного обследования через 2 месяца, при котором у больных было подтверждено прогрессирование опухолевого процесса по результатам КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием. В связи с чем, предлагаемый нами способ оценки эффективности лечения более достоверно оценивает эффективность данного выбранного лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печени и на раннем этапе проводимого лечения, поскольку такое определение возможно проводить на любом его этапе лечения.

Примеры осуществления способа

Клинический пример 1

Пациент Ж., 55 лет, с диагнозом - рак слепой кишки T3N2aM0, правосторонняя гемиколэктомия от 23.04.2020 г. В марте 2021 года диагностировано прогрессирование - четыре билобарных метастатических узла до 8 мм диаметром. До начала химиотерапевтического лечения в крови больного была определена сумма концентрации онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9. Через 6 месяцев от начала химиотерапевтического лечения выполнена оценка эффективности проводимого лечения. Согласно шкале mRECIST и разработанным критериям биохимической оценки опухолевого ответа на проводимое химиотерапевтическое лечение, а именно согласно сравнительной оценке полученной суммы показателей уровней концентрации данных онкомаркеров после проведения и до проведения химиотерапевтического лечения был выявлен полный ответ. До начала проводимого химиотерапевтического лечения сумма показателей составляла 59,3. Затем через 6 месяцев проводимого лечения сумма показателей концентрации онкомаркеров составила 12,2. То есть сумма показателей концентрации данных онокомаркеров нормализовалась, хотя была повышена до проводимого химиотерапевтического лечения, а также данные КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием показали исчезновение всех метастатических очагов, на проводимое химиотерапевтическое лечение.

Клинический пример 2

Пациент А., 56 лет, с диагнозом - рак ректосигмоидного отдела толстой кишки T3N0M0, лапароскопическая передняя резекция прямой кишки от 03.10.2019 г. До начала химиотерапевтического лечения в крови больного была определена сумма концентрации онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9. Химиотерапевтическое лечение получал по поводу прогрессирования основного онкологического заболевания - метастазы в печень. После четвертого курса лекарственной терапии пациенту произведена оценка эффективности проводимого лечения. Согласно шкале mRECIST была диагностирована стабилизация опухолевого процесса. Согласно разработанным критериям биохимической оценки опухолевого ответа на проводимое химиотерапевтическое лечение у больного диагностирован частичный ответ. А именно до начала проводимого химиотерапевтического лечения сумма показателей составляла 296,3. После четвертого курса проводимого лечения сумма показателей концентрации онкомаркеров составила 103,7. То есть при сопоставительном анализе сумма показателей уровней концентрации онкомаркеров после химиотерапевтического лечения уменьшилась более чем на 30% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения. Данные КТ органов брюшной полости показали уменьшение суммы диаметров таргетных метастатических очагов и появления новых метастатических очагов более чем на 30% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

Клинический пример 3

Пациент М., 57 лет, с диагнозом - рак поперечно-ободочной кишки T3N1aM0, левосторонняя гемиколэктомия от 02.08.2018 года, 6 курсов ПХТ в режиме XELOX. До начала химиотерапевтического лечения в крови больного была определена сумма концентрации онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9. Химиотерапевтическое лечение получал по поводу прогрессирования - билобарные mts в печень от 15.12.2021 года. Через 6 месяцев проводимого химиотерапевтического лечения у больного диагностирован полный ответ согласно шкале mRECIST. Согласно разработанным критериям биохимической оценки опухолевого ответа на проводимое химиотерапевтическое лечение у больного диагностировано стабилизация опухолевого процесса, что требует продолжения лекарственной терапии, а не полной отмены лечения. А именно до начала проводимого химиотерапевтического лечения сумма показателей составляла 168,4. Затем 6 месяцев проводимого лечения сумма показателей концентрации онкомаркеров составила 37,0. То есть сумма показателей уровней концентрации онкомаркеров уменьшилась менее чем на 30% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения. Результаты КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием показали уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

Клинический пример 4

У пациента Н., 69 лет, с диагнозом - рак сигмовидной кишки T3N1aM0, резекция сигмовидной кишки от 18.10.2020 г., 6 курсов ПХТ в режиме FOLFOX диагностировано прогрессирование - билобарное метастатическое поражение печени. До начала химиотерапевтического лечения в крови больного была определена сумма концентрации онкомаркеров РЭА и комплиментарного маркера СА 19-9. Далее пациенту проводилось химиотерапевтическое лечение в связи с прогрессированием процесса. После 3 месяцев проводимого лечения (XT в режиме FOLFIRI) согласно шкале mRECIST у пациента диагностирована стабилизация опухолевого процесса и рекомендовано продолжение лекарственной терапии. По результатам разработанных критериев биохимической оценки опухолевого ответа на проводимое химиотерапевтическое лечение предложенного нами способа у больного выявлено биохимическое прогрессирование, что потребовало смену линии химиотерапии. А именно до начала проводимого химиотерапевтического лечения сумма показателей составляла 263,5. Затем через 3 месяцев проводимого лечения сумма показателей концентрации онкомаркеров составила 339,9. То есть сумма показателей уровней концентрации онкомаркеров увеличилась более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения. Результаты КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием показали увеличение размеров таргетных метастатических очагов и появление новых метастатических очагов на 20% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.

Способ по сравнению с известными аналогами имеет ряд существенных преимуществ:

1. Позволяет с использованием четкого алгоритма определять эффективность проводимого химиотерапевтического лечения.

2. Позволяет определить эффективность лекарственной терапии на лабораторном уровне до макроскопических изменений.

3. Позволяет улучшить общую выживаемость больных благодаря ранней диагностике прогрессирования опухолевого процесса.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для оценки эффективности проводимого лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печени. Способ осуществляют путем определения в крови показателей уровней концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 до начала лечения, результаты которых суммируют и затем определяют сумму данных показателей после проводимого химиотерапевтического лечения. После чего производят сравнительную оценку полученной суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров после лечения с суммой показателей уровней концентрации онкомаркеров, полученных до проводимого лечения. При уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 30% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как частичный ответ на данное лечение, то есть уменьшение суммы диаметров таргетных метастатических очагов и появления новых метастатических очагов более чем на 30% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения. При увеличении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение, то есть увеличение размеров таргетных метастатических очагов и появление новых метастатических очагов на 20% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения. При уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как стабилизацию на данное лечение, то есть уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения. Изобретение обеспечивает расширение арсенала технических средств для оценки эффективности проводимого химиотерапевтического лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печени с высокой достоверностью на раннем этапе химиотерапевтического лечения. Также, позволяет улучшить общую выживаемость больных благодаря ранней диагностике прогрессирования опухолевого процесса. 1 табл., 4 пр.

Способ оценки эффективности проводимого химиотерапевтического лечения у пациентов с метастазами в печень колоректального рака, включающий определение в крови показателей уровней концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и комплиментарного маркера СА 19-9 до начала лечения, результаты которых суммируют и затем определяют сумму показателей уровней концентрации онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА), и комлиментарного маркера СА 19-9 после проводимого химиотерапевтического лечения, после чего производят сравнительную оценку полученной суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров после лечения с суммой показателей уровней концентрации онкомаркеров, полученных до проводимого лечения, и при уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 30% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как частичный ответ на данное лечение, то есть уменьшение суммы диаметров таргетных метастатических очагов и появления новых метастатических очагов более чем на 30% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения, при увеличении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как прогрессирование на данное лечение, то есть увеличение размеров таргетных метастатических очагов и появление новых метастатических очагов на 20% относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения и при уменьшении суммы показателей уровней концентрации онкомаркеров менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% относительно показателей суммы уровней концентрации онкомаркеров до проводимого химиотерапевтического лечения оценивают как стабилизацию на данное лечение, то есть уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% и появление новых очагов относительно показателей до начала проводимого химиотерапевтического лечения.