СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ МЕТФОРМИНА И ИНУЛИНА В ФОРМЕ ГРАНУЛЯТА Российский патент 2025 года по МПК A61K9/16 A61K31/155 A61K31/733 

Область техники:

Настоящее изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственным препаратам для лечебного и профилактического применения и представляет собой способ получения фармацевтической композиции активных фармацевтических субстанций метформина гидрохлорида и инулина в форме гранулята, обладающих гипогликемическим действием, и может быть использовано для получения твердых пероральных лекарственных форм бифункционального состава в виде капсул и таблеток без содержания специальных по функциональному назначению групп вспомогательных веществ.

Область преимущественного применения заключается в получении оригинального состава гранулята из композиции метформина и инулина, которые можно использовать при производстве таблеток и капсул.

Изобретение заключается в том, что предлагается рациональная фармацевтическая композиция с оптимальными технологическими характеристиками для получения твердых пероральных лекарственных форм в виде гранул, таблеток и капсул, содержащих минимальное количество вспомогательных веществ.

Предлагаемая композиция представляет собой лекарственную комбинацию метформина гидрохлорида и инулина. Активные вещества, входящие в состав композиции, относятся к гипогликемическим средствам группы бигуанидов (метформина гидрохлорид) и пребиотикам (инулин). Изобретение обеспечивает создание комбинированных составов метформина с материалами растительного происхождения для снижения рисков возникновения побочных эффектов, сочетанных с наличием условно безопасных вспомогательных компонентов в технологии твердых лекарственных форм при длительной терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2).

Актуальность изобретения связана, прежде всего, с высоким ростом числа больных с СД 2, большим количеством осложнений, широким возрастным диапазоном, сопутствующими заболеваниями и сложностью точного определения периода перехода от преддиабета (Реестр больных СД http://sd.diaregistry.ru/). Одним из основных лекарственных препаратов первого ряда выбора для лечения СД 2, согласно рекомендациям IDF и ADA, является метформин (Калашникова М. Ф., Буденная И.Ю., Учамприна В.А. Предиабет: современные критерии диагностики и перспективы лечения //Вестник репродуктивного здоровья. - 2009. - №1. - С. 6-14. Nathan D.M., Davidson М.В., deFronzo R.A. et al. Im-paired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007; 30: 753-759.). За долгие годы применения в клинической практике метформин продемонстрировал высокую безопасность (Провоторова С.И. и др. Изучение антидиабетических свойств желатиновых ректальных капсул с метформином при экспериментальном сахарном диабете // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2013. - №. 2. - С. 210-214.).

Метформин показал свою эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами (Зуев К.А., Марциник Е.Н., Когут Д.Г. Безопасность и эффективность сахароснижающей терапии: место метформина // МЭЖ. 2013. №7(55). - С. 47-53.). Кроме того, крайне важное значение с учетом особенностей СД 2 имеет наличие дополнительных эффектов у данного препарата, среди которых можно выделить следующие: антилипидемический, гепатопротективный, кардиопротективный, противоопухолевый (Вербовой А.Ф. и др. Метформин: время расширять показания? // РМЖ. - 2021. - Т. 29. - №. 2. - С. 37-41. Терехова А.Л., Зилов А.В. Метформин - 50 лет в клинической практике // Лечащий врач. - 2008. - №. 3. - С. 16-20.).

Фармацевтическая промышленность выпускает метформин в виде пероральных лекарственных форм (таблетки и капсулы) (Государственный реестр лекарственных средств https://grls.minzdrav.gov.ru/). При анализе составов выпускаемых форм, можно увидеть, что в составе твердых лекарственных форм количество метформина гидрохлорида составляет большую часть (как правило, более 60%), что требует использования определенных технологических приемов и разнообразные вспомогательные вещества. Это напрямую связано с тем, что субстанция метформина гидрохлорид обладает неоптимальными технологическими свойствами, что от части связано с высокой растворимостью в воде. Вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственных форм с метформином, относятся к 3 и 4 классам опасности по степени воздействия на организм (ГН 2.2.5.686-98 Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны), представлены на фиг. 1.

Существует ряд научных трудов, посвященных исследованию вредности данных веществ для организма человека. Так, например, установлено, что хроническое воздействие повышенных доз различных видов тальковой пыли вызывает у животных и людей развитие диффузно-склеротической формы пневмокониоза - талькоза, а при попадании талька слизистые оболочки, может оказывать канцерогенное действие [Бабанов С.А., Аверина О.М. Пылевые заболевания легких: особенности диагностики и лечения // Фарматека. - 2011. - №18. - С. 21-27.].

На основе вышеизложенного можно сделать вывод, что данные вещества являются небезопасными для потребителей лекарственных средств (ЛС), особенно если данные ЛС применяются длительный период времени, что свойственно препаратам с метформином, а также опасны для людей, занятых производством.

В технологии получения твердых лекарственных форм важно использовать наиболее индифферентные и малотоксичные вспомогательные вещества, с целью снижения риска возникновения побочных эффектов, тем самым, повышая комплаентность пациентов с сахарным диабетом.

В фармации инулин принято рассматривается в качестве пребиотика, положительно влияющего на работу желудочно-кишечного тракта, действует как сорбент, имеет низкий гликемический индекс, способен снижать уровень глюкозы и тормозит постпрандиальную гипергликемию, что также позволяет предотвращать осложнения при сахарном диабете. Инулин с химической точки зрения относится к группе соединений, именуемой фруктанами и включающей в себя линейные олиго- и полимеры фруктозы [Сербаева Э. Р. и др. Инулин: природные источники, особенности метаболизма в растениях и практическое применение // Биомика. - 2020. - Т. 12. - №1. - С. 57-79.].

Предлагаемая нами комбинация имеет также преимущества по сравнению с другими пероральными составами в том, что в состав входит инулин, что позволяет повысить комплаентность пациентов к терапии метформином.

Уровень техники

Перспективным направлением в разработке эффективных и безопасных лекарственных средств является использование материалов растительного происхождения для снижения рисков возникновения побочных эффектов, сочетанных с наличием условно безопасных вспомогательных компонентов в технологии твердых лекарственных форм.

Известен патент (Патент RU 2773856 Средство, обладающее гипогликемическим действием, и способ его получения: заявл. 18.06.2021: опубл. 14.06.2022 / Джавахян М.А., Павец Н.Р., Павельева O.K., Дул В.Н., Семкина О.А., Лупанова И.А., Трумпе Т.Е., Ферубко Е.В., Мартынчик И.А., Мизина П.Г., Сидельников Н.И.. - 9 с), в котором раскрыт способ изготовления средства с гипогликемическим действием из лекарственного растительного сырья. Техническим результатом которого является получение средства (водного экстракта), содержащего до 20% инулина, 1% арбутина, 1% органических кислот и 0,4% рутина и обеспечивающего повышение толерантности к углеводам на 14% в условиях глюкозотолерантного теста. Однако, предлагаемая нами композиция позволит получить лекарственные средства в виде гранулята для получения твердых лекарственных форм (таблетки, капсулы) как в условиях мелкосерийного производства, так и в промышленных масштабах, без использования большого количества специальных по функциональному назначению групп вспомогательных веществ.

Известно изобретение композиции с инулином (Патент RU 2661622 С1 Твердофазная композиция природных биоактивных ингредиентов для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа: заявл. 28.08.2017: опубл. 17.07.2018/Кершенгольц Б.М., Киселев А.А., Кунгурцев СВ., Шаройко В.В.. - 12 с.), но без метформина.

Известны способы получения лекарственных композиций, основанные на образовании комплексов антибиотиков с водорастворимыми природными олиго- и полисахаридами (декстранами, инулином, мальтодекстрином и циклодекстрином) (Патент US 6821959 Antibiotic-natural polysaccharide polymer adducts: заявл. 16.05.2000: опубл. 23.11.2004 / Piergiorgio Anzaghi, Rosanna Stefli - 6 c.).

Известен патент (Патент RU 2435593 Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и лекарственное средство на его основе: заявл. 21.07.2009: опубл. 10.12.2011 / Раснецов Л.Д., Шварцман Я.Ю., Яшнова O.K., Мельникова Н.Б., Пантелеев Д.А.. - 15 с), в котором предложено использовать комбинированный препарат, содержащий в качестве основных действующих веществ ксимедон и инулин в соотношении (2,5-5):(1-3), который также может выполнять роль вспомогательного вещества и обеспечивать транспортную функцию для других компонентов, например, ионов цинка, хрома, меди, магния, за счет сорбции ионов полимерными цепями инулина.

Как наиболее близкий прототип, можно рассматривать способ грануляции, отображенный в патенте получения водорастворимых композиций (Патент US 20220323366 Al Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients: заявл. 05.05.2022: опубл. 13.10.2022 / Sami Karaborni, William W. Xiang, Daniel M. Canafax, Jia-Ning Xiang. - 49 с), но отличие предлагаемого нами изобретения заключается в совместном получении композиции из метформина гидрохлорида и инулина, без антифрикционных вспомогательных веществ.

В отличие от патента, описывающего получение таблетированных лекарственных форм, содержащих большое количество действующих веществ (Патент WO 2009135949 А2 Process for preparing a very high drug load tablet: заявл. 08.05.2009: опубл. 12.11.2009 / Giovanni Politi, Erkki Heilakka. - 68 с.), предлагаемое нами получение гранул не требует использование стадии измельчения как исходных субстанций метформина гидрохлорида и инулина, так и получаемых гранул, ввиду технологических характеристик. Данный факт также рассматривается положительно с точки зрения минимизации времени и оборудования, задействованного при производстве.

Известен патент (Патент US 9040101 В2 Method to treat diabetes utilizing a gastrointestinal microbiome modulating composition: заявл. 08.01.2015: опубл. 30.04.2015 / Mark L. Heiman, Dean P. Stull, Justin W Peno. - 20 с.), заключающийся в способе лечения диабета с использованием дополнительной композиции, содержащей очищенный инулин агавы, Р-глюкан, извлеченный из овса, и экстракт черничных выжимок, содержащий по меньшей мере одно полифенольное соединение, пациентам, принимающим метформин, с целью увеличения желаемой микробиоты в кишечнике человека и уменьшения в нем нежелательной микробиоты для достижения здоровой регуляции уровня глюкозы.

Известно изобретение способа сухого гранулирования для получения композиций метформина в виде таблеток и его композиции, которое использует 10-20 мас. % разбавителя; 3-5 мас. % связующего вещества; 0,5-2 мас. % разрыхлителя; 0,5-2 мас. % смазывающего вещества; 0,5-2 мас. % скользящего вещества (Патент RU 2 647 421 С2 Способ сухого гранулирования для получения композиций метформина в виде таблеток и его композиции: заявл. 17.12.2013: опубл. 15.03.2018 / Ашхар Гезде, Оран Умут, Битик Наджи, Адыяман Мустафа. - 17 с). Недостатком данного изобретения, на наш взгляд является большое количество по функциональному назначению групп вспомогательных веществ.

Недостатком композиций по работе (Патент RU 2435593 Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и лекарственное средство на его основе: заявл. 21.07.2009: опубл. 10.12.2011 / Раснецов Л.Д., Шварцман Я.Ю., Яшнова O.K., Мельникова Н.Б., Пантелеев Д.А.. - 15 с.) и исследованию (Патент RU 2 647 421 С2 Способ сухого гранулирования для получения композиций метформина в виде таблеток и его композиции: заявл. 17.12.2013: опубл. 15.03.2018/ Ашхар Гезде, Оран Умут, Битик Наджи, Адыяман Мустафа- 17 с.) также является сложность исполнения.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективных и рациональных композиций метформина с материалами растительного происхождения для технологии получения твердых лекарственных форм для профилактики и лечения СД 2, способных повысить комплаентность пациентов.

Предлагаемый способ получения композиции для лечения и профилактики заболеваний СД 2 включает в себя последовательное получение гранулятов для таблетирования или инкапсулируемой массы, с последующим заполнением в капсулы.

Технический результат состоит в получении методом влажного гранулирования без применения специальных по функциональному назначению вспомогательных (антифрикционных) веществ фармацевтической композиции метформина гидрохлорида и инулина в форме гранулята, при соотношении метформин гидрохлорид: инулин, равном 19,68 мас. % - 94,23 мас. %: 5,77 мас. % - 67,64 мас. %, со средним размером гранул, равным 0,5*0,89 мм, остаточном влагосодержании - 1,3-4,76%, насыпной плотности - 0,6 г/мл, угла естественного откоса - 25,33° и сыпучести - 3,88 г/сек, для таблетирования или получения инкапсулируемой массы.

КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ МЕТФОРМИНА ГИДРОХЛОРИДА, ИНУЛИНА И ТЕХНОЛОГИЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами составов и технологии с проведенными технологическими исследованиями.

Технологический процесс получения гранулята с метформином гидрохлоридом представлен методом влажного гранулирования (протиранием через перфорированные сита) и отличается новизной технологии бифункциональной композиции гранулята, состоящей из стадий:

- стадия технологического процесса - измельчение отсутствует, так как исходные материалы (метформина гидрохлорид и инулин) имеют фракционный состав на 90,0 и более мас. % от 0,2 мм и менее мм, что указывает на однородность исходных материалов и не требует затрат на данную стадию;

- просеивание (для стадии технологического процесса - просеивание, использовали сита с диаметром отверстий - 0,2 мм, что является оптимальным размером для получения однородного гранулята);

- приготовление раствора связывающих веществ (в качестве связывающего вещества использовали инулин и растворитель - вода очищенная, концентрация инулина варьировалась от 5 до 25 мас. %, наиболее оптимальной является 10 мас. %-раствор инулина);

- смешивание (стадия смешивания метформина гидрохлорида и инулина с 5-25 мас. % раствором инулина осуществлялась в смесителе с лопастной мешалкой при оборотах от 50 до 100 в минуту до равномерного смешения в течение от 5 до 10 минут при комнатной температуре);

- гранулирование (стадия гранулирования осуществлялась методом влажной грануляции путем протирания массы, полученной со стадии смешивания через перфорированные сита с диаметром отверстий 1 мм);

- сушка гранулята (сушка является критической стадией получения гранулята, так как показатель влажности гранулята влияет на технологические свойства полученного продукта и тем самым на возможность получения твердых лекарственных форм в виде таблеток и капсул);

- контроль качества гранулята (критическая стадия получения гранулята -проведение испытаний технологических характеристик полученного продукта (фиг.2): фракционный состав, насыпная плотность, угол естественного откоса, влажность, является необходимым для получения твердых лекарственных форм без применения специальных по функциональному назначению вспомогательных веществ (условно безопасных), таких, как тальк, стеариновая кислота и др.).

Полученный гранулят по выше представленным стадиям технологического процесса можно использовать для инкапсулирования и прессования, без введения вспомогательных веществ специального назначения, относящихся к условно-безопасным вспомогательным веществам.

Предлагаемый способ изобретения реализуется следующим образом:

Пример 1.

Получение гранулята метформина гидрохлорида и инулина осуществляют методом влажного гранулирования.

Исходное сырье - метформина гидрохлорид (фирмы Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd) и инулин (фирмы FitMall), имеющие фракционный состав на 90,0 и более мас. % от 0,2 мм и менее мм, просеивали через сита с диаметром отверстий - 0,2 мм. Раствор связывающих веществ готовили путем растворения инулина в воде очищенной. Концентрация инулина в растворе составила 25 мас. %. Затем, при комнатной температуре, проводили смешивание метформина гидрохлорида и инулина в их массовом соотношении метформин гидрохлорид: инулин, равном 250 мг: 50 мг с введением связующего вещества - водного раствора инулина, массой, равной 45 мг в смесителе с лопастной мешалкой при 50 оборотах в минуту, до равномерного смешения в течение 10 минут, до равномерного распределения связующего раствора инулина в смеси (метформина гидрохлорид и инулин). Полученную со стадии смешивания массу гранулировали методом влажной грануляции путем протирания полученной массы через перфорированные сита с диаметром отверстий 1 мм.

На финальном этапе производили сушку гранулята, предназначенного для таблетирования, и гранулята для инкапсулирования - при температуре 40°С, до остаточного влагосодержания 1,3 мас. %.

Полученный описанным путем гранулят содержал, мг:

Метформина гидрохлорид 250

Инулин 61,25

Пример 2.

Получение гранулята метформина гидрохлорида и инулина осуществляют методом влажного гранулирования.

Исходное сырье - метформина гидрохлорид (фирмы Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd) и инулин (фирмы FitMall), имеющие фракционный состав на 90,0 и более мас. % от 0,2 мм и менее мм, просеивали через сита с диаметром отверстий - 0,2 мм. Раствор связывающих веществ готовили путем растворения инулина в воде очищенной. Концентрация инулина в растворе составила 5 мас. %. Затем, при комнатной температуре, проводили смешивание метформина гидрохлорида и инулина в их массовом соотношении метформин гидрохлорид: инулин, равном 1000 мг: 500 мг с введением связующего вещества - водного раствора инулина, массой, равной 225 мг в смесителе с лопастной мешалкой при 100 оборотах в минуту, до равномерного смешения в течение 5 минут, до равномерного распределения связующего раствора инулина в смеси (метформина гидрохлорид и инулин). Полученную со стадии смешивания массу гранулировали методом влажной грануляции путем протирания полученной массы через перфорированные сита с диаметром отверстий 1 мм.

На финальном этапе производили сушку гранулята, предназначенного для таблетирования, и гранулята для инкапсулирования - при температуре 40°С, до остаточного влагосодержания 4,76 мас. %.

Полученный описанным путем гранулят содержал, мг:

Метформина гидрохлорид 1000

Инулин 511,25

Пример 3. Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде таблеток.

Гранулят из метформина гидрохлорида и инулина, полученный согласно примеру 2 с влагосодержанием 4,7 мас. %, прессовали на лабораторном ручном гидравлическом таблеточном прессе при давлении 90 МПа и 20°С, без введения дополнительных групп вспомогательных веществ (антифрикционные). Полученные таблетки имели среднюю массу одной полученной таблетки 1,511 г при показателе истираемости таблеток 2,9% и тесте распадаемости в 7 минут.

Пример 4.

Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде таблеток согласно примеру 3 за исключением следующего:

используют гранулят, полученный с влагосодержанием 4,76 мас. %.

Полученные таблетки имели среднюю массу одной полученной таблетки 1,511 г при показателе истираемости таблеток 2,7% и тесте распадаемости в 9 минут.

Пример 5.

Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде таблеток согласно примеру 3 за исключением следующего:

используют гранулят, полученный в массовом соотношении метформина гидрохлорид: инулин, равном 1000 мг: 50 мг с введением связующего вещества - водного раствора инулина, массой, равной 157,5 мг.

Полученные таблетки имели среднюю массу одной полученной таблетки 1,058 г при показателе истираемости таблеток 2,9% и тесте распадаемости в 6 минут.

Пример 6.

Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде таблеток согласно примеру 3 за исключением следующего:

используют гранулят, полученный в массовом соотношении метформина гидрохлорид: инулин, равном 250 мг: 500 мг с введением связующего вещества - водного раствора инулина, массой, равной 112,5 мг.

Полученные таблетки имели среднюю массу одной полученной таблетки 0,755 г при показателе истираемости таблеток 1,6% и тесте распадаемости в 13 минут.

Пример 7.

Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде твердых желатиновых капсул.

Гранулят метформина гидрохлорида с инулином, полученный согласно примеру 1, без введения дополнительных групп вспомогательных веществ (антифрикционные) для улучшения сыпучести дозировали в твердые желатиновые капсулы, при этом точность дозирования составляла ±2%.

Пример 8.

Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде таблеток согласно примеру 2 за исключением следующего:

используют гранулят, полученный на 10 мас. % водном растворе инулина, с влагосодержанием 4,76%.

Полученные таблетки имели среднюю массу одной полученной таблетки 1,522 г при показателе истираемости таблеток 2,4% и тесте распадаемости в 10 минут.

Пример 9.

Экспериментальные твердые фармацевтические композиции в виде гранулята метформина гидрохлорида с инулином для технологии получения твердых лекарственных форм в виде твердых желатиновых капсул.

Гранулят метформина гидрохлорида с инулином, полученный согласно примеру 1, за исключением следующего:

используют гранулят с влагосодержанием 2,5 мас. % без введения дополнительных групп вспомогательных веществ (антифрикционные) для улучшения сыпучести дозировали в твердые желатиновые капсулы, при этом точность дозирования составляла ±1,7%.

Способ получения гранулята метформина гидрохлорида и инулина методом грануляции, включающий просеивание метформина гидрохлорида и инулина, смешивание метформина гидрохлорида и инулина, грануляцию, сушку, отличающееся тем, что просеивают метформина гидрохлорид и инулин через сита с диаметром отверстий - 0,2 мм, после чего готовят раствор связывающего вещества путем растворения инулина в воде очищенной с концентрацией от 5 до 25 мас. %, затем при комнатной температуре проводят смешивание метформина гидрохлорида и инулина при соотношении метформина гидрохлорид : инулин, равном 250-1000 мг : 50-500 мг, соответственно, с 5-25 мас. % водным раствором инулина при массовом соотношении смесь инулина и метформина гидрохлорид : раствор инулина, равном 311,25-1522,5 мг : 45-225 мг, в смесителе с лопастной мешалкой при оборотах от 50 до 100 в минуту до равномерного смешения в течение от 5 до 10 минут, полученную массу гранулируют методом влажной грануляции путем протирания полученной массы через перфорированные сита с диаметром отверстий 1 мм, после чего производят сушку полученного гранулята при температуре 40°С до остаточного влагосодержания, равного 1,3-4,76 мас. %. 2 ил., 7 пр.

1. Способ получения гранулята метформина гидрохлорида и инулина методом грануляции, включающий просеивание метформина гидрохлорида и инулина, смешивание метформина гидрохлорида и инулина, грануляцию, сушку, отличающееся тем, что просеивают метформина гидрохлорид и инулин через сита с диаметром отверстий - 0,2 мм, после чего готовят раствор связывающего вещества путем растворения инулина в воде очищенной с концентрацией от 5 до 25 мас. %, затем при комнатной температуре проводят смешивание метформина гидрохлорида и инулина при соотношении метформина гидрохлорид : инулин, равном 250-1000 мг : 50-500 мг, соответственно, с 5-25 мас. % водным раствором инулина при массовом соотношении смесь инулина и метформина гидрохлорид : раствор инулина, равном 311,25-1522,5 мг : 45-225 мг, в смесителе с лопастной мешалкой при оборотах от 50 до 100 в минуту до равномерного смешения в течение от 5 до 10 минут, полученную массу гранулируют методом влажной грануляции путем протирания полученной массы через перфорированные сита с диаметром отверстий 1 мм, после чего производят сушку полученного гранулята состава, мг:

Метформина гидрохлорид 250-1000 Инулин 61,25-522,5

при температуре 40°С до остаточного влагосодержания, равного 1,3-4,76 мас. %.