СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НЕНАРКОТИЧЕСКОГО АНАЛЬГЕТИКА Российский патент 1998 года по МПК A61K31/19 A61K9/48 A61K31/19 A61K31/70 A61K31/45 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения ненаркотического анальгетика-анальгина, обладающего анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, в твердых желатиновых капсулах.

Анальгин выпускается в виде порошка, таблеток и инъекционного раствора в ампулах.

Имеющаяся потребность отечественного здравоохранения в доступных анальгетических средствах стимулировала работы по расширению арсенала подобных препаратов, в том числе и за счет разработки новых лекарственных форм анальгина.

Прототипом данного изобретения является способ получения таблеток "Анальгина" [1], в состав которых входят действующее вещество 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия (анальгин) и вспомогательные вещества.

Известным способом невозможно получить лекарственный препарат, обладающий достаточной терапевтической активностью, а также известным способом невозможно получить препарат, в котором действующее вещество не подвергалось бы увлажнению, тепловому воздействию и давлению.

Производные пиразолона-5, к которым относится анальгин, обладают повышенной склонностью к химическим превращениям, что объясняется электронной структурой молекулы пиразолона-5, а также наличием в анальгине в 4-м положении химически активной сульфитной группы.

Обнаружено, что анальгин в отдельных случаях может оказывать отрицательное влияние на систему кровообразования. Причем выяснено, что это отрицательное воздействие частично обусловлено содержанием в препаратах анальгина некоторых примесей и продуктов окисления, которые обладают высокой токсичностью и могут вызывать окрашивание препаратов в желтый цвет [2].

Кроме того, таблетки анальгина при хранении часто плохо распадаются, желтеют и затвердевают (цементируются).

В последние годы фармацевтическая промышленность за рубежом выпускает значительное количество препаратов в виде капсул. В ряде случаев капсулы имеют преимущество по сравнению с таблетками: препараты быстрее и равномернее распределяются по слизистой оболочке желудка, легче всасываются, не оказывая механического (раздражающего) действия.

Задачей данного изобретения является получение лекарственной формы анальгина в твердых желатиновых капсулах, обладающей характерным для анальгина спектром фармакологического действия (сочетанием анальгетических, противовоспалительных и жаропонижающих свойств) и значительной терапевтической широтой, лишенной недостатков анальгина в виде таблеток (плохая распадаемость при длительном хранении, возможность "цементирования", изменение цвета).

Сущность изобретения заключается в том, что используемые компоненты просеивают, последовательно смешивают и дозируют в твердые желатиновые капсулы при следующем соотношении компонентов,%: анальгин 75 - 90, крахмал картофельный или сахар молочный 24,9 - 9, кальция стеарат 0,1 - 1. При этом анальгин не подвергается увлажнению, нагреванию и прессованию.

При получении капсул анальгина используется типовое оборудование, применяемое на химико-фармацевтических заводах (вибросита, смесители, автоматы для наполнения капсул, упаковочные машины).

Состав композиции анальгина в твердых желатиновых капсулах установлен в результате проведенных исследований.

Исключение из состава композиции талька, который используется при получении таблеток, приводит к снижению уровня опасности производства, так как отсутствует раздражающее воздействие талька на слизистые оболочки верхних дыхательных путей работников цеха, а также к снижению в составе композиции количества балластных веществ.

Стеарат кальция введен в состав массы с целью исключения налипания ее на дозаторы машины для наполнения капсул, увеличения сыпучести смеси компонентов и стабилизации навески при дозировании.

Разработанные состав композиции и количества компонентов, входящих в лекарственную форму анальгина, способствуют получению продукта с хорошими технологическими свойствами - достаточная насыпная масса, хорошая сыпучесть продукта при дозировании, нерасслаиваемость получаемой смеси, которая дозируется в твердые желатиновые капсулы.

Данная лекарственная форма анальгина в твердых желатиновых капсулах и способ ее получения не описаны в литературе, и эта лекарственная форма ранее не выпускалась.

Способ получения лекарственной формы анальгина в твердых желатиновых капсулах заключается в следующем.

1. Просеивание ингредиентов.

Анальгин, крахмал картофельный или сахар молочный, стеарат кальция просеивают через сито N 21 с диаметром отверстий 0,36 мм,
2. Смешивание порошков.

Порошки анальгина, сахара молочного или крахмала картофельного и кальция стеарат в количествах 75 - 90%, 24,9 - 9% и 0,1 - 1% соответственно, смешивают в смесителе в течение 30 мин.

3. Наполнение желатиновых капсул.

Желатиновые капсулы наполняют смесью для капсулирования.

Желатиновые капсулы с препаратом упаковывают в контурную (блистерную) или иную упаковку.

Изобретательский уровень предполагаемого изобретения заключается в том, что предложен способ получения лекарственной формы препарата, содержащей анальгин и вспомогательные вещества, который заключается в прямом смешивании порошков, предложенный количественный состав позволяет получить продукт с хорошими технологическими свойствами - достаточная насыпная масса, хорошая сыпучесть продукта при дозировании, нерасслаиваемость получаемой смеси. Данный способ дает возможность получить лекарственный препарат обладающий слабым повреждающим влиянием на слизистую оболочку желудка, обеспечивающий быстрое и полное всасывание в кровь действующего вещества в первый час с момента введения (по сравнению с таблетками биодоступность увеличивается на 25%).

Проведены фармакологические, фармакокинетические и токсикологические исследования лекарственной формы анальгина в капсулах.

Специфическую фармакологическую активность содержимого капсул анальгина изучали с использованием стандартных методов оценки специфических свойств НПВП (противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего) и побочного действия (повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка) в сравнении с таблеточной массой и субстанцией анальгина.

Полученные данные позволяют заключить, что разработанная лекарственная форма анальгина по предлагаемому способу оказывает отчетливое противовоспалительное, анальгетическое, жаропонижающее действие не уступая таблеткам анальгина и субстанции анальгина. При изучении повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка установлено, что содержимое капсул в дозе 250 мг/кг не оказывает существенного влияния на слизистую оболочку желудка (по сравнению с контролем)[3].

Проведенное сравнительное исследование фармакокинетики и биодоступности лекарственных форм анальгина в виде таблеток и капсул, (для исследования выбраны равные дозы анальгина в таблетках и капсулах, для чего в эксперименте использовали 0,5 таблетки анальгина) показало, что при применении капсул препарата наблюдается увеличение его содержания в крови в первый час с момента введения по сравнению с таблетками, причем уже через полчаса содержание анальгина в сыворотке крови кроликов при введении капсул в 1,5 раза выше максимального содержания анальгина в сыворотке крови при введении таблеток. Максимальная концентрация для таблеток и капсул составляет / соответственно/ 13,6 и 25,4 мкг/мл. Время достижения этой величины более выражено для капсул (1 ч), в то время как для таблеток оно составляет 1 - 2 ч. При применении капсул превышение концентрации анальгина в сыворотке крови по сравнению с применением таблеток держится на протяжении 3,5 ч. Участки элиминации и время полуэлиминации близки и составляют 0,4051/ч, 1,7 ч (таблетки) и 0,3751/ч, 1,9 ч (капсулы). Таким образом, биодоступность анальгина из капсул выше примерно на 25% за счет большей концентрации препарата в начальный период времени. Такое действие анальгина оказывается необходимым при снятии острого болевого синдрома. Кривые динамики изменения концентрации анальгина в сыворотке крови кроликов при введении капсул и таблеток анальгина представлены на рис. [4].

Изучение острой токсичности анальгина в капсулах проведено на нелинейных мышах.

По показателю острой токсичности две лекарственные формы анальгина (в капсулах и таблетках) идентичны.

Таким образом, полученная по предлагаемому способу лекарственная форма анальгина в капсулах представляет собой эффективное и достаточно безопасное средство с высокой относительной степенью биодоступности, обладающее слабым повреждающим влиянием на слизистую оболочку желудка. Способ получения анальгина в капсулах прямым смешиванием порошков исключает контакт субстанции анальгина с водой, повышенную температуру и давление, приводящие к разложению активного вещества и потере терапевтической активности. Лекарственная форма анальгина в капсулах стабильна при хранении (не изменяет цвета, время распадаемости увеличивается незначительно).

Пример 1.

Порошки: анальгин, крахмал картофельный, кальция стеарат просеивают через сито капроновое N 21.

В смесителе смешивают 112,5 кг анальгина, 37,5 кг крахмала картофельного и 0,15 кг стеарата кальция в течение 30 мин.

Смесь фасуют в твердые желатиновые капсулы по 0,3 г.

Пример 2. Порошки: анальгин, крахмал картофельный, кальция стеарат просеивают через сито капроновое N 21.

В смесителе смешивают 130 кг анальгина, 19,8 кг крахмала картофельного и 0,2 кг стеарата кальция в течение 30 мин.

Смесь фасуют в твердые желатиновые капсулы по 0,3 г.

Пример 3. Порошки: анальгин, сахар молочный, кальция стеарат просеивают через капроновое сито N 21.

В смесителе смешивают 120 кг анальгина, 28,65 кг сахара молочного и 1,35кг стеарата кальция в течение 20 мин.

Смесь фасуют в твердые желатиновые капсулы по 0,3 г.

Пример 4. Порошки: анальгин, сахар молочный, кальция стеарат просеивают через капроновое сито N 21.

В смесителе смешивают 135 кг анальгина, 13,5 кг сахара молочного и 1,5 кг стеарата кальция в течение 20 мин.

Смесь фасуют в твердые желатиновые капсулы по 0,3 г.

Источники информации.

1. ФС 42-1156-78.

2. Чичиро В.Е., Грешных Р.Д., Храковская Н.Н., Гриневичюс И., Маркова В. А. , Урбелене Р. , Саленекайте В. Исследования в области совершенствования качества растворов анальгина для инъекций в ампулах. Актуальные вопросы производства медикаментов, Каунас, 1976, с.52 - 55.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. В 2 ч. Ч. 1, Минск, Беларусь, 1987, с.159.

4.Itoh S et all. Chem. Pharm. Bull., 32(8), 3194 - 3198, 1984.

Способ предназначен для получения ненаркотического анальгетика. Порошок анальгина просеивают, смешивают с крахмалом картофельным или сахаром молочным, кальция стеаратом при следующих соотношениях компонентов, мас.%: анальгин 75 - 90; крахмал картофельный или сахар молочный 9 - 24,9; кальция стеарат 0,1 - 1,0, смесь дозируют в твердые желатиновые капсулы.

Способ получения ненаркотического анальгетика, содержащего анальгин, отличающийся тем, что порошок анальгина просеивают, смешивают с крахмалом картофельным или сахаром молочным, кальция стеаратом при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Анальгин - 75 - 90
Крахмал картофельный или сахар молочный - 9 - 24,9
Кальция стеарат - 0,1 - 1,0
смесь дозируют в твердые желатиновые капсулы.