Способ получения аморфного гидроксиапатита Российский патент 2025 года по МПК C01B25/32 

Изобретение относится к области получения биологически активных фармацевтических материалов, являющихся компонентами лекарственных средств. Получаемый материал - аморфный гидроксиапатит может быть использован в фармакологии, стоматологии и хирургии, а также в косметологии.

Известен способ получения частиц аморфного гидроксиапатита путем взаимодействия соли кальция с фосфорной кислотой или фосфатом в водном растворе. В качестве кальциевой соли могут быть использованы нитрат кальция, хлорид кальция, ацетат кальция, гидроксид кальция. В качестве фосфатов используют фосфат аммония, диаммонийводородфосфат, дигидрофосфат аммония, фосфат натрия, динатрийводородфосфат, дигидрофосфат натрия, фосфат калия, дикалийводородфосфат, дигидрофосфат калия фосфорной кислоты. Мелкие частицы аморфного гидроксиапатита получают путем смешивания, например, мешалкой, ультразвуковой волной, гомогенизатором, водного раствора соли кальция и водного раствора фосфата при определенных условиях. Температура во время смешивания предпочтительно находится в диапазоне от 0 до 30°C. При этом водный раствор соли кальция и водный раствор фосфата доводят до щелочного водного раствора, чтобы рН составлял 8-12. Используемые щелочные водные растворы включают водный раствор аммиака, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида кальция (патент JP 5061341; МПК C01B25/32; 2012 г.).

Однако известный способ обладает рядом недостатков. Во-первых, необходимость использования определенного рН среды усложняет процесс. Во-вторых, использование солей кальция и в случае использования фосфатов в качестве исходных соединений приводит к загрязнению конечного продукта анионами кислотного остатка и катионами фосфатных солей, что требует дополнительной очистки продукту от примесей.

Известен способ получения аморфного гидроксиапатита, обладающего противоопухолевой активностью, путем осаждения в жидкой фазе с использованием Ca(NO₃)₂ и (NH₄)₂HPO₄ в качестве сырья. Способ включает следующие стадии : смешивание водного раствора Ca(NO₃)₂ и водного раствора (NH₄)₂HPO₄ при температуре от 0 до 8°C при рН на уровне 10 или более при перемешивании; после завершения реакции осадок отделяют центрифугированием; промывают и подвергают сублимационной сушке. Предпочтительно проводить смешивание водного раствора Ca(NO₃)₂ и водного раствора (NH₄)₂HPO₄ при температуре от 0 до 8°C (заявка CN 104825490; МПК A61K33/42, A61K9/14, A61P35/00; 2015 г.).

Однако известный способ обладает следующими недостатками: длительность стадии перемешивания (8 - 30 часов); загрязнение конечного продукта анионами кислотного остатка и аммонийными катионами, что требует дополнительной глубокой очистки, в частности, этанолом.

Известен способ получения аморфного гидроксиапатита с использованием в качестве исходного сырья Ca(NO₃)₂, (NH₄)₂HPO₄ и NH₄ОН, включающий получение водного раствора нитрата кальция при быстром осаждении Ca(NO₃)₂ в деионизированной воде с перемешиванием с помощью магнитного поля в течение 5 мин (500 об/мин), параллельно получение раствора (NH₄)₂HPO₄ в 25%-ном водном растворе аммиака (%-ный анализ двух растворов со значением рН 9-10) путем перемешивания с магнитном поле в течение 5 минут (500 об/мин), затем оба раствора сливают и осуществляют магнитное перемешивание в течение 30 секунд (500 об/мин), с фильтрующей бутылкой для перекачивания, после чего трижды промывают деионизированной водой и спиртом до получения молочно-белого материала с последующей сублимационной сушкой в течение 24 часов для получения аморфного порошка апатита Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅(OH) (заявка WO 2017080390; МПК A61K6/04, A61K6/838, А61L27/04, A61L27/12, A61L27/54, A61L27/58, B82Y40/00, C01B25/32; 2017 г.).

Однако недостатком известного способа является его сложность, обусловленная необходимостью поддержания определенного значения рН раствора и неоднократным промыванием раствора деионизированной водой и спиртом.

Известен способ получения аморфного карбонированного и фторированного гидроксиапатита, включающий введение водного раствора ортофосфорной кислоты в водную суспензию гидроксида кальция при перемешивании, в котором наряду с введением ортофосфорной кислоты одновременно вводят фтористоводородную кислоту и кислый углекислый кальций при 8-10°С в инертной атмосфере до достижения в смеси рН 7,2-7,5(патент RU 2179437; МПК A61K 7/16, A61K 33/06; 2002 г.)(прототип).

Однако недостатками известного способа являются, во-первых, невозможность получения аморфного гидроксиапатита высокой чистоты поскольку при одновременной подаче ортофосфорной кислоты и фтористоводородной кислоты и кислым углекислым кальцием происходит образование фосфатов различного состава, загрязняющих конечный продукт, во-вторых, усложнение процесса за счет необходимости использования инертной атмосферы в процессе получения.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать простой способ получения аморфного гидроксиапатита, обеспечивающий высокий выход готового продукта с высокой степенью чистоты.

Поставленная задача решена в способе получения аморфного гидроксиапатита, включающем взаимодействие гидроксида кальция и фосфорной кислоты путем добавления в водную суспензию гидроксида кальция фосфорной кислоты, в котором в предварительно полученную водную суспензию гидроксида кальция при соотношении, масс.: Ca(OH)₂ : H₂O = 1 : 10÷20, добавляют 15 - 20%-ную фосфорную кислоту в количестве, соответствующем соотношению, мол.: Ca(OH)₂ : H₃PO₄= 5 : 3, при постоянном перемешивании со скоростью 2,0÷5,5 мл/мин и начальной температурой 4°С, причем в случае повышения температуры выше 8°С подачу кислоты прекращают до понижения температуры до начального значения 4°С, после чего подачу возобновляют, затем фильтруют и сушат полученный осадок при 100÷150°С в течение 2÷4 часов.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известен способ получения аморфного гидроксиапатита путем взаимодействия суспензии гидроксида кальция и раствора фосфорной кислоты в предлагаемых условиях концентрации исходных реагентов и режима подачи.

Аморфный гидроксиапатит относится к широкому спектру неорганических аморфных материалов, у которых отсутствует долгосрочный порядок в расположении атомов. Атомная структура аморфных неорганических материалов характеризуется случайным расположением атомов без отчетливой кристаллической решетки или периодического рисунка. По сравнению с кристаллическим аналогом такое неупорядоченное расположение придает аморфному гидроксиапатиту ряд преимуществ при его использовании в качестве биоактивного материала, а именно, длительное ремоделирование костной ткани за счет обеспечения поддержки необходимого объема пространства и его рельефа; высокую остеоиндуктивность, поскольку аморфная модификация гидроксиапатита способна не только поддерживать жизнедеятельность остеобластов, но и стимулировать образование костной ткани de novo; высокую биосовместимость, поскольку после имплантации аморфный гидроксиапатит может напрямую срастаться с костной тканью в организме. Эти преимущества аморфной модификации обусловливают актуальность разработки способов ее получения, обеспечивающих как высокий выход готового продукта, так и его высокую чистоту за счет отсутствия примесных соединений. Экспериментальные исследования, проведенные авторами, позволили выявить условия получения аморфного гидроксиапатита, обеспечивающие как высокий выход готового продукта, так и его высокую чистоту за счет отсутствия примесных соединений: температурные пределы процесса, скорости подачи раствора фосфорной кислоты и оптимальные концентрации содержания исходных компонентов. Так, при использовании водной суспензии гидроксида кальция с массовым соотношением менее, чем Ca(OH)₂ : H₂O= 1 : 10; возникают сложности с равномерностью распределения реагентов перемешиванием, а более, чем Ca(OH)₂ : H₂O= 1 : 20; наблюдается неоправданный расход воды (чрезмерное разбавление). Использование в качестве исходного компонента раствора фосфорной кислоты с концентрацией более, чем 20%; приводит к нарушению условий равновесного протекания реакции ввиду значительного градиента концентраций реагентов в области их первоначального контакта, а менее, чем 10%, опять же приводит к лишнему разбавлению, что отрицательно сказывается на скорость протекания реакции. Соотношение, в котором берут исходные компоненты, также является существенным признаком предлагаемого технического решения. Так отклонение от мольного соотношения менее, чем 5 : 3, то есть избыток фосфорной кислоты приводит к образованию Ca₃(PO₄)₂ и Ca₂P₂O₇, загрязняющих конечный продукт - гидроксиапатит. Увеличение соотношения более, чем 5 : 3, то есть при недостатке фосфорной кислоты происходит неполное протекание реакции, и в гидроксиапатите остается непрореагировавший Ca(OH)₂, также загрязняющий конечный продукт. Существенна температура процесса, при нагреве более 8°С во время синтеза возникают побочные реакции и начинают образовываться загрязняющие гидроксиапатит фосфаты кальция другого состава (главным образом - Ca₂P₂O₇), а охлаждение ниже 4°С лишь увеличивает расход энергии на охлаждение, не повышая чистоту конечного продукта. Температурный режим обусловливает скорость подачи реагента - раствора фосфорной кислоты, реакция идет с выделением тепла, и от скорости его отведения зависит как условия подачи фосфорной кислоты, так и скорость ее подачи.

Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом. Предварительно готовят водную суспензию гидроксида кальция при соотношении, масс.: Ca(OH)₂ : H₂O = 1 : 10÷20. В суспензию добавляют 15 - 20%-ную фосфорную кислоту в количестве, соответствующем соотношению, мол.: Ca(OH)₂ : H₃PO₄= 5 : 3, при постоянном перемешивании со скоростью 2,0÷5,5 мл/мин при начальной температуре 4°С, причем в случае повышения температуры выше 8°С подачу кислоты прекращают до понижения температуры до начального значения 4°С, после чего подачу возобновляют, после завершения реакции суспензию фильтруют и сушат полученный осадок при 100÷150°С в течение 2÷4 часов. Конечный продукт - аморфный гидроксиапатит аттестован РФА (рентгенофазовый анализ) (см. фиг.1) и СЭМ (сканирующий электронный микроскоп) (см. фиг.2), которые подтверждают его аморфную структуру.

На фиг. 1 представлены спектры рентгенофазового анализа аморфного гидроксиапатита Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ .(пример 1).

На фиг. 2 представлена микрофотография аморфного гидроксиапатита Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ (пример 1).

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Берут 5 г Ca(OH)₂, помещают в охлаждаемый реактор и заливают 100 мл воды, что соответствует соотношению, масс.: Ca(OH)₂ : H₂O= 1 : 20, при перемешивании со скоростью 2 мл/мин добавляют к суспензии 20 мл 20% раствора фосфорной кислоты, что соответствует соотношению, мол.: Ca(OH)₂:H₃PO₄= 5:3, при постоянном контроле температуры, начальная температура 4°С, при повышении температуры до 8°С, подачу фосфорной кислоты прекращают до снижения температуры до начального значения 4°С, после чего возобновляют подачу оставшейся кислоты с той же скоростью. Затем полученную суспензию фильтруют и осадок сушат при 150°С в течение 2 часов, в результате получают белый порошок аморфного гидроксиапатит состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. Размер частиц менее 10 мкм. Выход 100% Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂.

Пример 2. Берут 5 г Ca(OH)₂, помещают в охлаждаемый реактор и заливают 100 мл воды, что соответствует соотношению, масс.: Ca(OH)₂ : H₂O= 1 : 20, при перемешивании со скоростью 3,5 мл/мин добавляют к суспензии 50 мл 10% раствора фосфорной кислоты, что соответствует соотношению, мол.: Ca(OH)₂:H₃PO₄= 5:3, при постоянном контроле температуры, начальная температура 4°С, при повышении температуры до 8°С, подачу фосфорной кислоты прекращают до снижения температуры до начального значения 4°С, после чего возобновляют подачу оставшейся кислоты с той же скоростью. Затем полученную суспензию фильтруют и осадок сушат при 150°С в течение 2 часов, в результате получают белый порошок аморфного гидроксиапатит состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ (см. фиг.1,2). Размер частиц менее 10 мкм. Выход 100% Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂.

Пример 3. Берут 15 г Ca(OH)₂, помещают в охлаждаемый реактор и заливают 150 мл воды, что соответствует соотношению, масс.: Ca(OH)₂ : H₂O= 1 : 10, при перемешивании со скоростью 5,5 мл/мин добавляют к суспензии 80 мл 10% раствора фосфорной кислоты, что соответствует соотношению, мол.: Ca(OH)₂:H₃PO₄= 5:3, при постоянном контроле температуры, начальная температура 4°С, при повышении температуры до 8°С, подачу фосфорной кислоты прекращают до снижения температуры до начального значения 4°С, после чего возобновляют подачу оставшейся кислоты с той же скоростью. Затем полученную суспензию фильтруют и осадок сушат при 100°С в течение 4 часов, в результате получают белый порошок аморфного гидроксиапатит состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. Размер частиц менее 10 мкм. Выход 100% Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂.

Таким образом, авторами предлагается технологически простой способ получения полностью беспримесного аморфного гидроксиапатита с выходом 100% , пригодного для изготовления фармацевтических композиций и лекарственных средств и препаратов.

Изобретение относится к области получения аморфного гидроксиапатита, который может быть использован в фармакологии, стоматологии и хирургии, а также в косметологии. Предлагаемый способ включает взаимодействие гидроксида кальция и фосфорной кислоты путем добавления в водную суспензию гидроксида кальция фосфорной кислоты, в предварительно полученную водную суспензию гидроксида кальция при соотношении, масс., Ca(OH)₂:H₂O = 1:10-20 добавляют 15-20%-ную фосфорную кислоту в количестве, соответствующем соотношению, мол., Ca(OH)₂:H₃PO₄ = 5:3, при постоянном перемешивании со скоростью 2,0-5,5 мл/мин и начальной температурой 4°С, причем в случае повышения температуры выше 8°С подачу кислоты прекращают до понижения температуры до начального значения 4°С, после чего подачу возобновляют, затем фильтруют и сушат полученный осадок при 100-150°С в течение 2-4 ч. Технологически простой способ за счет предлагаемых условий концентрации исходных реагентов и режима подачи обеспечивает высокий выход готового продукта с высокой степенью чистоты. 2 ил., 3 пр.

Способ получения аморфного гидроксиапатита, включающий взаимодействие гидроксида кальция и фосфорной кислоты путем добавления в водную суспензию гидроксида кальция фосфорной кислоты, отличающийся тем, что в предварительно полученную водную суспензию гидроксида кальция при соотношении, масс., Ca(OH)₂:H₂O = 1:10-20 добавляют 15-20%-ную фосфорную кислоту в количестве, соответствующем соотношению, мол., Ca(OH)₂:H₃PO₄= 5:3, при постоянном перемешивании со скоростью 2,0-5,5 мл/мин и начальной температурой 4°С, причем в случае повышения температуры выше 8°С подачу кислоты прекращают до понижения температуры до начального значения 4°С, после чего подачу возобновляют, затем фильтруют и сушат полученный осадок при 100-150°С в течение 2-4 ч.