ТРАНСМУКОЗАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ АГОМЕЛАТИН Российский патент 2025 года по МПК A61K9/70 A61K31/165 A61P25/24 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение относится к трансмукозальной терапевтической системе для трансмукозального введения в общее кровообращение и способам ее изготовления, способам лечения и применения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Активный агент агомелатин (N-(2-(7-метокси-1-нафтил)этил)ацетамид) представляет собой мелатонинергический антидепрессант, разработанный Les Laboratoires Servier. Его химическая структура очень схожа со структурой мелатонина.

[0003] Как мелатонинергический агонист, стимулирующий рецепторы МТ1 и МТ2, агомелатин способен опосредовать синхронизацию циркадного ритма подобно мелатонину. При этом, в дополнение и в противоположность мелатонину агомелатин также является антагонистом 5-НТ2В/5-НТ2С, а блокирование серотонинергических рецепторов 5НТ2С вызывает повышенное высвобождение дофамина и норэпинефрина в префронтальной коре. В случае агонизма МТ1/МТ2 и антагонизма 5НТ2С наблюдали неожиданное синергетическое действие, и предполагается, что эта синергия лежит в основе антидепрессивного действия и уникального клинического профиля агомелатина.

[0004] Агомелатин был одобрен в Европе под торговыми наименованиями Валдоксан®, Мелитор® и Тиманакс® и показан для лечения большого депрессивного расстройства (БДР). Доступная на данный момент форма представляет собой покрытую пленкой таблетку, содержащую дозу 25 мг, которую приписывают в начальной дозе в одну таблетку, принимаемую перед сном, с вариантом удвоения дозы в случае отсутствия улучшения. Агомелатин является единственным антидепрессантом на рынке с описанным выше механизмом действия.

[0005] Принимаемый перорально агомелатин подвергается интенсивному пресистемному и системному метаболизму, главным образом посредством цитохрома CYP1A2. Хотя агомелатин хорошо всасывается при пероральном приеме (>80%), его общая биодоступность является очень низкой (менее 5%) с выраженной индивидуальной вариабельностью. Как время до достижения максимальной концентрации в плазме крови, так и период полувыведения tm составляет от 1 до 2 часов, а объем распределения в стационарном состоянии составляет 35 литров со связыванием с белками плазмы 95%.

[0006] По сравнению с другими антидепрессантами агомелатин характеризуется более ранним наступлением эффекта (обычно в течение недели), а основные побочные эффекты, известные для других антидепрессантов, такие как набор массы, половая дисфункция, антихолинергические симптомы и кардиотоксичность, уменьшены. Однако агомелатин несет риск гепатотоксичности, механизм которой остается невыясненным, проявляющейся в повышении значений аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), а в нескольких исключительных случаях результат был фатальным или повлек за собой трансплантацию печени. Кроме того, также сообщалось о печеночной недостаточности, связанной с сильным повышением экспозиции агомелатина, при этом наблюдали до 140-кратного повышения значений ППК и Смаке в случае пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.

[0007] Компаниями Servier и Novartis были предприняты усилия по разработке подъязычной лекарственной формы агомелатина, предположительно с целью избежания пресистемного метаболизма и связанных с ним проблем, изложенных выше (низкая пероральная биодоступность и гепатотоксичность), результатом которых стали плацебо-контролируемые рандомизированные исследования подъязычных таблеток агомелатина с дозой 1 и 2 мг (Servier) или 0,5 и 1 мг (Novartis). В случае исследования Servier 2008/2009 гг.никаких общедоступных результатов опубликовано не было. Исследования Novartis, проводимые в 2011/2011 гг., были в целом безуспешными в том, что эффективность подъязычных таблеток агомелатина была не лучшей, чем у плацебо, и в отсутствии четкой взаимосвязи между дозой и ответом, хотя и было продемонстрировано, что по меньшей мере печеночная токсичность возникает редко. Одной из причин безуспешности исследований оказалось выраженное чувство раздражения, вызываемое агомелатином при контакте со слизистой оболочкой полости рта. Как следствие, FDA решило не одобрять это препарат в США, несмотря на преимущества по сравнению с другими активными веществами при лечении БДР.

[0008] В нескольких патентных заявках от Servier показано, что первая попытка создания таких новых лекарственных форм, также называемых «составами, диспергируемыми в полости рта», например таблеток, была направлена на обеспечение быстрого распада в течение нескольких минут, например менее чем трех минут или даже менее чем одной минуты, предположительно с целью обеспечения очень быстрого начала высвобождения и избежания, насколько это возможно, энтеральной доставки и связанной с ней проблемы печеночного пресистемного эффекта. Более поздний подход включал буккальные составы, такие как таблетки для рассасывания, которые разработаны для более медленного растворения или распада в полости рта с целью поддержания концентрации агомелатина в полости рта достаточной низкой, чтобы ограничить ощущение жжения. Однако это связано с риском преждевременного проглатывания таблетки пациентом, т.е. до высвобождения всего активного вещества. Затем были предложены двух- или многослойные таблетки, содержащие, например, плацебо-сердцевину, чтобы высвобождение большей части активного вещества происходило через некоторое время, оставляя только не содержащую активного вещества плацебо-сердцевину, чтобы гарантировать практически полное высвобождение активного вещества даже если пациент преждевременно проглатывает таблетку.

[0009] Несмотря на это, эти диспергируемые в полости рта составы полностью не решили проблемы соблюдения пациентами схемы лечения, связанной, возможно, с ощущением раздражения, вызываемым агомелатином, и также не удалось предотвратить преждевременное проглатывание таблеток, а лишь ослабить его эффект. Неполное высвобождение активного вещества все еще несет риск в зависимости от времени непреднамеренного проглатывания таблетки. Кроме того, рассасывание таблетки в течение длительного времени означает, что пациент должен держать раздражающий объект во рту, что представляет проблему в контексте соблюдения пациентами схемы лечения. И наконец, механизм доставки препарата в случае таких диспергируемых в полости рта составов зависит от растворения активного вещества сначала в слюне (открытая система), по причине чего концентрацию препарата и, как следствие, доставку препарата очень трудно контролировать. Все эти причины могли привести к отсутствию на данный момент на рыке составов агомелатина помимо традиционных пероральных таблеток, описанных выше.

[0010] Трансмукозальные терапевтические системы или системы трансмукозальной доставки (также называемые некоторыми буккальными пластырями) состоят из одного или более слоев, которые наносятся на слизистую оболочку ротовой полости и прилипают к ней, обеспечивая доставку препарата в течение некоторого времени. Лекарственные формы в форме тонких пленок для применения в полости рта также иногда называют «пероральными тонкими пленками» или ПТП, однако ПТП не обязательно разработаны для прилипания к слизистой оболочке. В трансмукозальной терапевтической системе активное вещество содержится в растворимом слое, и благодаря прилипанию пленки к слизистой оболочке активная доставка обеспечивается за счет комбинации прямого высвобождения активного вещества из трансмукозальной терапевтической системы в слизистую оболочку и непрямой доставки активного вещества посредством растворения в слюне, как в случае диспергируемых в полости рта составов, описанных выше. Чтобы предотвратить непрямую доставку активного вещества, характерную для открытых систем, можно использовать защитный слой, который служит для отделения содержащего активное вещество слоя от остальных частей ротовой полости, в частности от окружающей слюны. В любом случае ПТП имеют преимущество по сравнению с диспергируемыми в полости рта составами, предназначенными для рассасывания, в том, что они не вызывают каких-либо неприятных ощущений наличия раздражающего объекта во рту, поскольку пленка, прикрепленная к слизистой оболочке, не может свободно перемещаться в полости рта и поскольку пленка обычно является достаточно тонкой, чтобы пациент не мог ощущать ее после нанесения.

[0011] Однако трансмукозальные терапевтические системы являются относительно новой формой доставки лекарственных препаратов, что означает ограниченную информацию от технологии составления. Составление подходящих лекарственных форм для трансмукозальной доставки посредством ПТП осложняется из-за ряда аспектов, которые необходимо учитывать, и проблем, которые необходимо решать. Основными требованиями к таким трансмукозальным терапевтическим системам является хорошее прилипание и активное проникновение в комбинации с соответствующим поведением и временем распада. Также важным является осязание, т.е. хорошее ощущение во рту, а также стабильность пленки (т.е. низкая истираемость) перед нанесением. Низкая растворимость агомелатина затрудняет составление этого вещества и, как описано выше, основной проблемой является ощущение раздражения, которое вызывает активное вещество в полости рта. Кроме того, поскольку агомелатин используют в основном для повторной синхронизации циркадного ритма, необходимым профилем высвобождения препарата является быстрое начальное повышение доставки препарата с последующим и предпочтительно снижающимся высвобождением только в течение ночи.

[0012] На сегодняшний день, насколько известно заявителю, не существует доступной коммерческой трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина и не проводятся исследования или испытания таких трансмукозальных терапевтических систем на основе агомелатина.

[0013] В целом, очень необходим альтернативный вариант введения агомелатина, позволяющий преодолеть недостатки перорального, а также подъязычного путей введения. Как отмечено выше, трансмукозальная терапевтическая система могла бы преодолеть эти недостатки.

[0014] Следовательно, в данной области техники существует потребность в трансмукозальной терапевтической системе на основе агомелатина.

ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015] Целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина в качестве альтернативного варианта введения агомелатина, преодолевающего все вышеупомянутые недостатки доступного на сегодня введения агомелатина.

[0016] Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, обеспечивающей исключительно высокий уровень проникновения, который, таким образом, является достаточным для обеспечения терапевтически эффективной дозы.

[0017] Дополнительной целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, обеспечивающей профиль высвобождения препарата с быстрым начальным повышением и делающей возможным применение в течение ночи, например, подходящей для введения незадолго до сна.

[0018] Также дополнительной целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, которая не вызывает раздражающего ощущения на слизистой оболочке или в ином месте в полости рта.

[0019] Другой целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, обеспечивающей соответствующее прилипание к слизистой оболочке, например, в начале, но также с течением времени.

[0020] Одной дополнительной целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, обеспечивающей надлежащий характер распада, например, в контексте времени распада, но также в контексте целостности трансмукозальной терапевтической системы (без преждевременного разделения слоев в случае наличия нескольких слоев).

[0021] Другой целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, для которой снижены гепатотоксичность и индивидуальная вариабельность, а биодоступность повышена по сравнению с пероральным введением.

[0022] Также целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, обеспечивающей хорошую гаптику, т.е. приятное ощущение во рту.

[0023] Дополнительной целью настоящего изобретения является предоставление трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина для трансмукозального введения агомелатина, которая удовлетворяет требованиям необходимости удобного применения и обращения с точки зрения размера и толщины, обеспечивает хорошее соблюдение пациентом схемы лечения и/или изготовление которой является простым и экономически выгодным.

[0024] Достижение этих и других целей возможно за счет настоящего изобретения, которое в соответствии с одним аспектом относится к трансмукозальной терапевтической системе для трансмукозального введения агомелатина, имеющей мукоадгезивную слоистую структуру, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит:

А) агомелатин-содержащий слой, содержащий:

i) агомелатин; и

ii) растворимый пленкообразующий агент.

[0025] В соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением предназначена для применения в способе лечения, предпочтительно для применения в способе лечения большой депрессии.

[0026] В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и, в частности, к способу лечения большой депрессии, включая нанесение трансмукозальной терапевтической системы в соответствии с изобретением на слизистую оболочку пациента-человека.

[0027] В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к применению трансмукозальной терапевтической системы по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предпочтительно для лечения большой депрессии.

[0028] В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способу изготовления агомелатин-содержащего слоя, включающему этапы:

i) объединение по меньшей мере агомелатина и растворимого пленкообразующего агента в растворителе с получением первой композиции для покрытия;

ii) нанесение композиции для покрытия на высвобождающую подложку; и

iii) высушивание нанесенной композиции для покрытия с образованием агомелатин-содержащего слоя.

[0029] В соответствии с определенными вариантами осуществления изобретение также относится к трансмукозальной терапевтической системе для трансмукозального введения агомелатина, получаемой таким способом изготовления.

[0030] В соответствии с определенными вариантами осуществления изобретение также относится к трансмукозальной терапевтической системе для трансмукозального введения агомелатина, имеющей мукоадгезивную слоистую структуру, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит по меньшей мере:

А) агомелатин-содержащий слой, содержащий:

i) 3-10-% масс, агомелатина;

ii) растворимый пленкообразующий агент;

iii) 5-15% масс, жирной кислоты;

iv) 0,1-2% масс, одного или более подсластителей; и

v) 0,2-2,0% масс, ароматизатора;

причем

растворимый полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы, и

масса на единицу площади агомелатин-содержащего слоя находится в диапазоне от 100 до 150 г/м².

[0031] В контексте этого изобретения термин «трансмукозальная терапевтическая система» или «трансмукозальная система доставки» относится к системе, посредством которой активный агент (агомелатин) вводят в общее кровообращение посредством трансмукозальной доставки путем нанесения на слизистую оболочку полости рта, и относится к целой отдельной дозированной единице, которую наносят на слизистую оболочку пациента и которая содержат терапевтически эффективное количество агомелатина в мукоадгезивной слоистой структуре и, необязательно, дополнительный верхний слой сверху агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры. Мукоадгезивная слоистая структура может находиться на высвобождающей подложке (отделяемом защитном слое), таким образом, трансмукозальная терапевтическая система может дополнительно содержать защитную прокладку. В контексте этого изобретения термин «трансмукозальная терапевтическая система» относится, в частности, к системе, обеспечивающей пассивную трансмукозальную доставку, исключающую активный транспорт, как в способах, включающих микропорацию. Также в отличие от некоторых пероральных тонких пленок, которые не обязательно являются мукоадгезивными и которые разработаны для очень быстрого распада в слюне (иногда называемые «флэш-пластинками»), энтеральная доставка полностью не предусмотрена в трансмукозальных терапевтических системах.

[0032] В контексте данного изобретения термин «агомелатин-содержащая мукоадгезивная слоистая структура» или «мукоадгезивная слоистая структура, содержащая терапевтически эффективное количество агомелатина» относится к структуре, содержащей активный агент, которая при введении обеспечивает площадь высвобождения азенапина. Любой дополнительный верхний слой увеличивает общий размер трансмукозальной терапевтической системы, но не увеличивает площадь высвобождения. Агомелатин-содержащая мукоадгезивная слоистая структура содержит по меньшей мере один агомелатин-содержащий слой.

[0033] В контексте этого изобретения термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного агента в трансмукозальной терапевтической системе, достаточному для обеспечения при введении пациенту посредством трансмукозальной терапевтической системы уровней агомелатина в крови в аналогичном диапазоне (например, от около 10% до около 1000% по данным ППК) по сравнению с уровнями в крови, полученными при одноразовом пероральном введении 25 мг агомелатина.

[0034] В контексте этого изобретения термины «активное вещество», «активный агент» и т.п., а также термин «агомелатин» относятся к агомелатину в любой фармацевтически приемлемой химической и морфологической форме и любом физическом состоянии. Эти формы включают, без ограничения, агомелатин в его свободной диссоциированной или любой ассоциированной форме, такой как гидраты, сольваты и т.д., а также агомелатин в форме частиц, которые могут находиться в микронизированной форме, кристаллической форме и, в частности, в одной из его полиморфных форм, и/или в аморфной форме, и в любой форме гибридного типа любой из вышеупомянутых форм или их смеси. Если агомелатин содержится в среде, такой как растворитель, он может быть растворен или диспергирован, или частично растворен, а частично диспергирован.

[0035] Когда говорится, что агомелатин используют в конкретной форме при изготовлении трансмукозальной терапевтической системы, это не исключает взаимодействий между этой формой агомелатина и другими ингредиентами агомелатин-содержащей самоприлипающей слоистой структуры так, что активное вещество находится в другой форме в конечной трансмукозальной терапевтической системе. Это означает, что даже если агомелатин включен в свободной диссоциированной форме, он может находиться в конечной трансмукозальной терапевтической системе в форме гидрата или сольвата, или если он включен в одной из своих полиморфных форм, он может находиться в аморфной форме в конечной трансмукозальной терапевтической системе. Если не указано иное, в частности, количество агомелатина в мукоадгезивной слоистой структуре относится к количеству агомелатина, включенному в трансмукозальную терапевтическую систему во время изготовления трансмукозальной терапевтической системы и рассчитанному с учетом агомелатина в свободной форме, т.е. когда агомелатин включен в количестве 0,1 ммоль, количество агомелатина в само прилипающей слоистой структуре составляет в контексте этого изобретения 24,3 мг (молекулярная масса агомелатина составляет 243 г/моль) вне зависимости от того, был ли агомелатин включен в трансмукозальную терапевтическую систему во время изготовления в своей свободной форме или в любой ассоциированной форме.

[0036] Исходный материал агомелатина, включенный в трансмукозальную терапевтическую систему во время изготовления трансмукозальной терапевтической системы, может находиться в форме частиц. Агомелатин может, например, находиться в мукоадгезивной слоистой структуре в форме частиц в диспергированном и/или растворенном виде.

[0037] В контексте этого изобретения термин «частицы» относится к твердому материалу в виде частиц, содержащему отдельные частицы, размеры которых незначительны по сравнению с материалом. В частности, частицы являются твердыми, включая пластичные/деформируемые твердые тела, включая аморфные и кристаллические материалы.

[0038] В контексте этого изобретения термин «диспергирование» относится к этапу или комбинации этапов, во время которых исходный материал (например, агомелатин) полностью не растворяется. Диспергирование в контексте изобретения включает растворение части исходного материала (например, частиц агомелатина) в зависимости от растворимости исходного материала (например, растворимости агомелатина в композиции для покрытия).

[0039] Существует два основных типа трансмукозальных терапевтических систем, т.е. те, в которых используется защитный слой, и те, в которых не используется. Как также отмечено в вводном разделе уровня техники, активная доставка трансмукозальной терапевтической системы открытого типа без использования защитного слоя всегда будет комбинацией прямой доставки из трансмукозальной терапевтической системы через слизистую оболочку в месте прилипания и непрямой доставки за счет растворения активного вещества из трансмукозальной терапевтической системы в слюне и из слюны через слизистую оболочку. Доля разных путей доставки зависит главным образом от таких факторов, как растворимость активного вещества и время распада трансмукозальной терапевтической системы. При большей растворимости и более быстром распаде трансмукозальной терапевтической системы растворение в слюне будет преобладать над прямой доставкой в слизистую оболочку в месте прилипания. Огромным преимуществом такой непрямой доставки является практическое увеличение в несколько раз площади поверхности слизистой оболочки, через которую происходит системное высвобождение активного вещества. С другой стороны растворение в слюне означает, что концентрацию активного вещества и, следовательно, конечное доставляемое количество трудно контролировать и может существовать риск энтеральной доставки при непреднамеренном проглатывании слюны. В частности, в отношении агомелатина это также связано с проблемой со свободным растворением активного вещества, которое, как известно, потенциально вызывает ощущение раздражения, во всей ротовой полости.

[0040] Трансмукозальные терапевтические системы, в которых используется защитный слой, характеризуются совершенно другим подходом, т.е. в таких системах утрата ограничения по площади высвобождения препарата (фактическим размером пластыря) допускается взамен на ограничение пути доставки прямой трансмукозальной доставкой, которую можно контролировать намного лучше. Таким образом, в контексте настоящего изобретения «защитный слой» представляет собой любой слой в трансмукозальной терапевтической системе, который способен предотвращать растворение (по меньшей мере значительного количества) активного вещества, содержащегося в трансмукозальной терапевтической системе, в слюне. Такой защитный слой может быть нерастворимым или растворяться в течение некоторого времени. В последнем случае время, необходимое для растворения защитного слоя, является по меньшей мере таким же, которое необходимо для доставки (по меньшей мере значительного количества) активного вещества через слизистую оболочку.

[0041] В этом контексте также становится понятно, что такие термины, как «растворение», «растворимый», «растворять» и т.п.в отношении любого из слоев трансмукозальной терапевтической системы (например, защитного слоя, содержащего активное вещество слоя) и в отношении пленкообразующего агента в случае его формования в пленку следует понимать в очень широком смысле, а не строго в научном смысле химического растворения молекулы в растворителе. Любое преобразование твердого состояния рассматриваемого слоя в жидкое состояние, например диспергирование, образование суспензии, гелеобразование пленки и распад на более мелкие частицы геля и т.д., следует считать «растворением» в контексте настоящего изобретения при условии, что «растворенный» материал способен свободно перемещаться в жидкости (например, слюне) так, чтобы все, что находится под рассматриваемым слоем (т.е. слизистая оболочка при растворении контактирующего со слизистой оболочкой слоя или, например, содержащий активное вещество слой при растворении защитного слоя перед содержащим активное вещество слоем), становится доступным для жидкости, отличной от «растворенного» материала. В предпочтительных вариантах осуществления это значение ограничено обычным химическим смыслом растворения молекулы в растворителе. Следует отметить, что термин «растворять» в отношении самих веществ, таких как активный агент агомелатин, или любых эксципиентов и далее будет использоваться в обычном химическом смысле растворения молекулы в растворителе. Например, агомелатин в растворенной форме очевидно не включает агомелатин в диспергированной форме. Сам пленкообразующий агент может присутствовать в композиции для покрытия во время изготовления трансмукозальной терапевтической системы в растворенной форме в обычном химическом смысле (например, не находится в диспергированной форме, форме мелких частиц геля и т.д.), но если пленкообразующий агент сформован в пленку, «растворение» такой пленки также включает гелеобразование пленки и распад на более мелкие частицы геля.

[0042] Содержащий активный агент слой представляет собой последний отвержденный слой, например получаемый после нанесения покрытия и высушивания композиции для покрытия. Содержащий активный агент слой также можно производить путем ламинирования двух или более таких отвержденных слоев (например, высушенных слоев) с одинаковой композицией для обеспечения необходимой массы на единицу площади. Содержащий активный агент слой может быть мукоадгезивным (в форме мукоадгезивного слоя) или же трансмукозальная терапевтическая система может содержать дополнительный контактирующий со слизистой оболочкой слой мукоадгезивного вещества для обеспечения достаточного прилипания. В частности, содержащий активный агент слой представляет собой мукоадгезивный слой.

[0043] В контексте этого изобретения термин «мукоадгезивный» относится к материалу, который, в частности, прилипает к слизистой оболочке после контакта с ней, но который предпочтительно не является липким и который можно трогать, например пальцами, и обрабатывать, например для нанесения в ротовую полость, без непроизвольного прилипания к коже пальцев в сухом состоянии. Мукоадгезивный слой при контакте со слизистой оболочкой является «самоклеящимся», т.е. обеспечивает прилипание к слизистой оболочке так, что как правило не требуется никакого дополнительного средства для фиксации. Степень прилипания предпочтительно является достаточной высокой так, что обычных движений в полости рта недостаточно для смещения мукоадгезивного слоя, прилипшего к слизистой оболочке. «Мукоадгезивная» слоистая структуру включает мукоадгезивный слой для контакта со слизистой оболочкой, который может быть обеспечен в форме содержащего мукоадгезивный активный агент слоя или в форме дополнительного слоя, т.е. мукоадгезивного контактирующего со слизистой оболочкой слоя. Для улучшения прилипания можно использовать мукоадгезивный верхний слой.

[0044] В контексте этого изобретения термин «контактирующий со слизистой оболочкой слой» относится к слою, включенному в трансмукозальную терапевтическую систему, предназначенному для прямого контакта со слизистой оболочкой пациента при введении. Когда трансмукозальная терапевтическая система содержит контактирующий со слизистой оболочкой слой, другие слои не контактируют со слизистой оболочкой и не обязательно имеют мукоадгезивные свойства. Площадь высвобождения обеспечивается площадью содержащего активный агент слоя. Контактирующий со слизистой оболочкой слой можно использовать для улучшения прилипания. Размеры дополнительного контактирующего со слизистой оболочкой слоя и содержащего активный агент слоя обычно совпадают и соответствуют площади высвобождения.

[0045] В контексте этого изобретения термин «масса на единицу площади» относится к сухой массе слоя, например содержащего активный агент слоя, выраженной в г/м². Допустимые отклонения значений массы на единицу площади вследствие производственной вариабельности составляют ± 10%, предпочтительно ± 7,5%.

[0046] Если не указано иное, «%» относится к массовому %.

[0047] В контексте этого изобретения термин «полимер» относится к любому веществу, состоящему из так называемых повторяющихся звеньев, полученных путем полимеризации одного или более мономеров, и включает гомополимеры, которые состоят из мономера одного типа, и сополимеры, состоящие из двух или более типов мономеров. Полимеры могут иметь любую структуру, например, представлять собой линейные полимеры, звездообразный полимер, гребенчатые полимеры, щеточные полимеры с любым расположением мономеров в случае сополимеров, например чередующиеся, статистические, блок-сополимеры или привитые полимеры. Минимальная молекулярная масса варьируется в зависимости от типа полимера и известна специалисту в данной области техники. Например, полимеры могут иметь молекулярную массу более 2000, предпочтительно более 5000 и более предпочтительно более 10000 дальтон. Соответственно, соединения с молекулярной массой менее 2000, предпочтительно менее 5000 или более предпочтительно менее 10000 дальтон обычно называют олигомерами.

[0048] В контексте этого изобретения термин «перекрестносшивающий агент» относится к веществу, которое способно сшивать функциональные группы, содержащиеся в полимере.

[0049] В контексте этого изобретения термин «мукоадгезивный верхний слой» относится к мукоадгезивному слою, который находится сверху агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры, не содержит активный агент, является большим по площади, чем содержащая активный агент структура, и который обеспечивает дополнительную площадь прилипания к слизистой оболочке, но не площадь высвобождения активного агента. Тем самым он улучшает общие адгезионные свойства трансмукозальной терапевтической системы.

[0050] Трансмукозальные терапевтические системы в соответствии с настоящим изобретением можно охарактеризовать некоторыми параметрами, измеряемыми в in vitro тесте проникновения.

[0051] In vitro тест проникновения проводят со слизистой оболочкой человека или животного и предпочтительно с полученной с помощью дерматома расщепленной до толщины 400 мкм слизистой оболочкой свиньи с интактной барьерной функцией, с фосфатным буфером с рН 5,5 или 7,4 в качестве рецепторной среды (37°С) с добавлением или без добавления максимум 40 об. % органического растворителя, например этанола, ацетонитрила, изопропанола, дипропиленгликоля, ПЭГ 400, так, что рецепторная среда может, например, содержать 60 об.% фосфатного буфера с рН 5,5, 30 об.% дипропиленгликоля и 10 об.% ацетонитрила.

[0052] Если не указано иное, in vitro тест проникновения проводят с полученной с помощью дерматома расщепленной до толщины 400 мкм слизистой оболочкой свиньи (слизистой оболочкой пищевода) с интактной барьерной функцией и фосфатным буфером с рН 7,4 в качестве рецепторной среды (37°С). Количество активного вещества, проникающего в рецепторную среду, определяют через регулярные интервалы с использованием метода ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором путем отбора некоторого объема образца. Измеренное количество проникшего активного вещества относится к количеству, проникающему между двумя последними моментами отбора образцов, а не к общему проникающему количеству.

[0053] Таким образом, в контексте этого изобретения параметр «проникающее количество» представлен в мкг/см² и относится к проникающему количеству активного вещества за определенное истекшее время в интервале отбора образцов в расчете на площадь высвобождения. Например, в in vitro тесте проникновения, описанном выше, в котором количество проникающего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например, через 0, 2, 4, 8, 12 и 24 часов, «проникающее количество» активного вещества может, например, быть представлено для интервала отбора образцов от 8 часов до 12 часов и соответствовать измерению в 12 часов.

[0054] Проникающее количество также может быть представлено как «совокупное проникающее количество», соответствующее совокупному количеству проникшего активного вещества в определенный момент времени. Например, в in vitro тесте проникновения, описанном выше, в котором количество проникающего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например, через 0, 2, 4, 8, 12 и 24 часов, «совокупное проникающее количество» активного вещества в 12 часов соответствует сумме проникающих количеств от 0 до 2 часов, от 2 до 4 часов, от 4 до 8 часов и от 8 до 12 часов.

[0055] В контексте этого изобретения параметр «скорость проникновения через слизистую оболочку» для определенного интервала отбора образцов за определенное время представлен в мкг/(см²⋅ч) и рассчитан по количеству, проникшему в указанный интервал отбора образцов, по данным измерения в in vitro тесте проникновения, описанном выше, в мкг/см², деленному на число часов в указанном интервале отбора образцов. Например, скорость проникновения через слизистую оболочку в in vitro тесте проникновения, описанном выше, в котором количество проникшего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например, через 0, 2, 4, 8, 12 и 24 часов, «скорость проникновения через слизистую оболочку» через 12 часов рассчитывают как количество, проникающее в интервале отбора образцов от 8 часов до 12 часов, разделенное на 4 часа.

[0056] «Совокупную скорость проникновения через слизистую оболочку» можно рассчитать из соответствующего совокупного проникающего количества путем деления совокупного проникающего количества на истекшее время. Например, в in vitro тесте проникновения, описанном выше, в котором количество проникшего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например, через 0, 2, 4, 8, 12 и 24 часов, «совокупную скорость проникновения через слизистую оболочку» через 12 часов рассчитывают как совокупное проникающее количество до 12 часов (смотрите выше), разделенное на 12 часов.

[0057] В контексте этого изобретения описанные выше параметры «проникающее количество» и «скорость проникновения через слизистую оболочку» (а также «совокупное проникающее количество» и «совокупная скорость проникновения через слизистую оболочку») относятся к средним значениям, рассчитанным по результатам 3 экспериментов в in vitro тесте проникновения.

[0058] Трансмукозальные терапевтические системы в соответствии с настоящим изобретением также можно охарактеризовать некоторыми параметрами, измеренными в in vivo клиническом исследовании.

[0059] В контексте этого изобретения термин «введение» относится к нанесению лекарственной формы, т.е. трансмукозальной терапевтической системы, на слизистую оболочку полости рта пациента, которая затем сохраняется на слизистой оболочке до растворения агомелатин-содержащей слоистой структуры.

[0060] При обычном непрерывном лечении БДР частоту введения лекарственного препарата сохраняют достаточно высокой, чтобы поддерживать терапевтически эффективную концентрацию в плазме крови. Интервал между двумя введениями лекарственной формы, также называемый интервалом введения, необходимо подбирать соответствующим образом. В контексте этого изобретения термин «интервал введения» относится к периоду времени между двумя последовательными введениями, т.е. к интервалу между двумя последовательными нанесениями трансмукозальной терапевтической системы, на слизистую оболочку полости рта пациента. Для постоянного поддержания концентрации в плазме крови на терапевтическом уровне трансмукозальную терапевтическую систему необходимо заменять, как только растворяется содержащий активный агент слой предыдущей трансмукозальной терапевтической системы или вскоре после этого, когда наносят новую трансмукозальную терапевтическую систему. При таком режиме (постоянный уровень в плазме крови круглые сутки) интервал введения соответствует приблизительно времени распада содержащего активный агент слоя и может составлять, например, 6 часов, 8 часов или 12 часов. Через это время содержащий активный агент слой трансмукозальной терапевтической системы растворяется, любые остатки (например, нерастворимый защитный слой) удаляют из полости рта и наносят новую трансмукозальную терапевтическую систему. Таким образом, при интервале введения 12 часов, возможен режим замены трансмукозальной терапевтической системы два раза в день при круглосуточном лечении.

[0061] При этом в случае непрерывного лечения агомелатином трансмукозальную терапевтическую систему обычно будут применять один раз в день (интервал введения - 24 часа) и предпочтительно перед сном, а время распада будет предпочтительно меньшим, чем интервал введения. В частности, трансмукозальную терапевтическую систему можно наносить на слизистую оболочку пациента незадолго (например, за 5-30 минут) перед сном, чтобы учесть задержку во времени начала действия препарата. Поскольку оказалось, что для агомелатина круглосуточное поддержание концентрации в плазме крови на терапевтическом уровне не является обязательным или даже может быть противопоказано для ресинхронизации циркадного ритма, не обязательно наносить другую трансмукозальную терапевтическую систему как только растворяется содержащий активный агент слой предыдущей трансмукозальной терапевтической системы, например на следующее утро, так, чтобы пациенту не нужно было наносить трансмукозальную терапевтическую систему после этого, например в течение всего дня.

[0062] В контексте этого изобретения термин «комнатная температура» относится к неизмененной температуре, присущей помещениям в лаборатории, где проводят эксперименты, и обычно находится в пределах 15-35°С, предпочтительно около 18-25°С.

[0063] В контексте этого изобретения термин «пациент» относится к субъекту, который демонстрирует клиническое проявление конкретного симптома или симптомов, предполагающих необходимость лечения, которого лечат превентивно или профилактически от патологического состояния, или у которого диагностировали патологическое состояние, подлежащее лечению.

[0064] В контексте этого изобретения термин «фармакокинетические параметры» относится к параметрам, описывающим кривую плазмы крови, например С_макс, C_t и ППК_t1-t2, полученным в клиническом исследовании, например при однократном или многократном введении трансмукозальной терапевтической системы на основе агомелатина здоровым субъектам-людям. Фармакокинетические параметры отдельных субъектов суммируют, используя средние арифметические и геометрические значения, например среднее значение С_макс, среднее значение ППК_t и среднее значение ППК_БЕСК., а также используя дополнительные статистические показатели, такие как соответствующие стандартные отклонения и стандартные погрешности, минимальное значение, максимальное значение и среднее значение при ранжировании списка значений (медиану). В контексте этого изобретения фармакокинетические параметры, например С_макс, C_t и ППК_t1-t2 относятся к средним арифметическим или геометрическим значениям и предпочтительно относятся к средним геометрическим значениям. Нельзя исключить, что абсолютные средние значения, полученные для определенной трансмукозальной терапевтической системы в клиническом исследовании, могут в определенной степени варьироваться в разных исследованиях. Для возможности сравнения абсолютных средних значений между исследованиями в будущем в качестве внутреннего стандарта можно использовать эталонный состав, например любого продукта по изобретению. Сравнение ППК для каждой единицы площади высвобождения соответствующего эталонного продукта в более раннем и последующем исследовании можно использовать для получения поправочного коэффициента, учитывающего различия между исследованиями.

[0065] Клинические исследования в соответствии с настоящим изобретением относятся к исследованиям, проведенным в полном соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации клинических испытаний (ICH) и всеми применимыми местными требованиями Надлежащей клинической практики (НКП) и нормативными требованиями.

[0066] В контексте этого изобретения термин «здоровый субъект-человек» относится к субъектам мужского и женского пола с массой тела от 55 кг до 100 кг и индексом массы тела (ИМТ) от 18 до 29 и нормальными физиологическими параметрами, такими как артериальное давление и т.п. Здоровых субъектов-людей в целях настоящего изобретения отбирают в соответствии с критериями включения и исключения, которые основаны на рекомендациях ICH.

[0067] В контексте этого изобретения термин «популяция субъектов» относится к по меньшей мере десяти здоровым субъектам-людям.

[0068] В контексте этого изобретения термин «среднее геометрическое значение» относится к среднему значению логарифмически преобразованных данных, которые были преобразованы обратно в исходный масштаб.

[0069] В контексте этого изобретения термин «среднее арифметическое значение» относится к сумме значений из всех наблюдений, разделенной на общее число наблюдений.

[0070] В контексте этого изобретения параметр «ППК» соответствует площади под кривой зависимости плазменной концентрации от времени. Значение ППК пропорционально общему количеству активного агента, абсорбированного в кровоток и, следовательно, является показателем биодоступности.

[0071] В контексте этого изобретения параметр «ППК_t1-t2» представлен в (нг/мл)⋅ч и относится к площади под кривой зависимости плазменной концентрации от времени от момента времени t1 до t2 и рассчитывается методом линейных трапеций.

[0072] В контексте настоящего изобретения параметр «С_макс» представлен в (нг/мл) и относится к максимальной наблюдаемой концентрации активного агента в плазме крови.

[0073] В контексте этого изобретения параметр «C_t» представлен в (нг/мл) и относится к концентрации активного агента в плазме крови, наблюдаемой в момент времени t.

[0074] В контексте этого изобретения параметр «t_макс» представлен в ч и относится к моменту времени достижения показателя С_макс. Другими словами, t_макс представляет собой момент времени максимальной наблюдаемой плазменной концентрации.

[0075] В контексте этого изобретения параметр «t_lag» представлен в ч и относится к задержке между временем введения (в случае трансмукозальной терапевтической системы ко времени, когда трансмукозальную терапевтическую систему первый раз наносят на слизистую оболочку полости рта, т.е. t = 0) и временем появления измеримой концентрации в плазме крови. Показатель t_lag можно рассчитать приблизительно как среднее арифметическое значение первого момента времени, когда получена измеряемая (т.е. ненулевая) концентрация активного агента в плазме крови или когда она представлена медианным значением.

[0076] В контексте этого изобретения термин «средняя концентрация в плазме крови» представлен в (нг/мл) и представляет собой среднее значение отдельных концентраций активного агента, например агомелатина, в плазме в каждый момент времени.

[0077] В контексте этого изобретения термин «композиция для покрытия» относится к композиции, содержащей все компоненты содержащего лекарственный препарат слоя в растворителе, которую можно наносить на защитный слой или высвобождающую подложку с получением содержащего лекарственный препарат слоя после высушивания.

[0078] В контексте этого изобретения термин «растворять» в контексте получения композиции для покрытия, например, растворения компонентов композиции для покрытия, таких как активный агент, относится к процессу получения раствора, который является прозрачным и не содержит каких-либо частиц, видимых невооруженным глазом.

[0079] В контексте этого изобретения термин «растворитель» относится к любому жидкому веществу, которое предпочтительно представляет собой летучую органическую жидкость, такую как метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, метиленхлорид, гексан, н-гептан, гептаны, толуол и их смеси.

[0080] В контексте этого изобретения, если не указано иное, термин «около» относится к количеству, которое составляет ± 10% от описанного количества. В некоторых вариантах осуществления термин «около» относится к количеству, которое составляет ± 5% от описанного количества. В некоторых вариантах осуществления термин «около» относится к количеству, которое составляет ± 2% от описанного количества.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0081] На Фиг. 1а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 1a-1f, для периода 0-7 часов.

[0082] На Фиг. 1b проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 1a-1f, через 7 часов.

[0083] На Фиг. 2а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 1а, 2 и 3а, для периода 0-7 часов.

[0084] На Фиг. 2b проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 1а, 2 и 3а, через 7 часов.

[0085] На Фиг. 3а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 3а-3d, для периода 0-6 часов.

[0086] На Фиг. 3b проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 3b и 3e-3h, для периода 0-6 часов.

[0087] На Фиг. 3с проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 3a-3h, через 6 часов.

[0088] На Фиг. 4а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4а-4f, для периода 0 6 часов.

[0089] На Фиг. 4b проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4a-4f, через 6 часов.

[0090] На Фиг. 5а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b и 5a-5d, для периода 0-6 часов.

[0091] На Фиг. 5b проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b и 5a-5d, через 6 часов.

[0092] На Фиг. 6а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 6а 6d, для периода 0-6 часов.

[0093] На Фиг. 6b проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 6a-6d, через 6 часов.

[0094] На Фиг. 7а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b, 6b, 6с, 6d, 7е и 7g, для периода 0-4 часа.

[0095] На Фиг. 7b проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b, 7a-7d и 7f, для периода 0-4 часа.

[0096] На Фиг. 7 с проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b, 6b, 6с, 6d и 7а 7g, через 7 часов.

[0097] На Фиг. 8а проиллюстрирована концентрация агомелатина в плазме крови, полученная в in vivo клиническом исследовании трансмукозальных терапевтических систем, полученных в соответствии с примерами 8а-8 с, для периода 0-8 часов.

[0098] На Фиг. 9а проиллюстрирована скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b и 9a-9f, для периода 0-4 часов.

[0099] На Фиг. 9b проиллюстрировано потребление агомелатина для трансмукозальной терапевтической системы, полученной в соответствии с примерами 4b и 9a-9f, через 4 часов.

[0100] На Фиг. 9 с проиллюстрированы сумма возможных веществ распада и количество агомелатина, выявленные в тесте стабильности при хранении при 25°С и 60% ОВ, а также при 40°С и 75% ОВ в разные моменты времени для ТТС, полученных в соответствии с примером 9а.

[0101] На Фиг. 9d проиллюстрированы сумма возможных веществ распада и количество агомелатина, выявленные в тесте стабильности при хранении при 25°С и 60% ОВ, а также при 40°С и 75% ОВ в разные моменты времени для ТТС, полученных в соответствии с примером 9 с.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

СТРУКТУРА ТРАНСМУКОЗАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

[0102] Настоящее изобретение относится к трансмукозальной терапевтической системе для трансмукозального введения агомелатина, имеющей мукоадгезивную слоистую структуру, содержащую агомелатин.

[0103] Мукоадгезивная слоистая структура содержит терапевтически эффективные количества агомелатина и содержит агомелатин-содержащий содержащий i) агомелатин и ii) растворимый пленкообразующий агент.

[0104] Таким образом, трансмукозальная терапевтическая система для трансмукозального введения агомелатина имеет мукоадгезивную слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество агомелатина, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит:

А) агомелатин-содержащий слой, содержащий:

i) агомелатин; и

ii) растворимый пленкообразующий агент.

[0105] Трансмукозальная терапевтическая система по настоящему изобретению выполнена с возможностью обеспечения исключительно высокой степени доставки активного вещества, чтобы гарантировать, что доставляемое количество препарата является достаточным для обеспечения терапевтически эффективной дозы. Как подробно изложено во введении, так называемые открытые системы, в которых доставка активного вещества обеспечивается комбинацией прямого высвобождения активного вещества из трансмукозальной терапевтической системы в слизистую оболочку и непрямой доставки активного вещества за счет растворения в слюне, обладают исключительными преимуществами в терминах высокой скорости проникновения активного вещества.

[0106] Таким образом, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения трансмукозальная терапевтическая система не содержит защитный слой. Как отмечено выше, защитный слой в контексте настоящего изобретения представляет собой любой слой в трансмукозальной терапевтической системе, который способен предотвращать растворение (по меньшей мере значительного количества) активного вещества, содержащегося в трансмукозальной терапевтической системе, в слюне. Таким образом, в конкретных вариантах осуществления время, необходимое для растворения защитного слоя, является по меньшей мере таким же, которое необходимо для доставки (значительного количества) активного вещества через слизистую оболочку, например, которое необходимо для растворения содержащего активное вещество слоя. Таким образом, в определенных вариантах осуществления защитный слой не растворяется менее чем за 15 минут, менее чем за 10 минут или менее чем за 5 минут после введения трансмукозальной терапевтической системы пациенту-человеку. В некоторых вариантах осуществления защитный слой полностью не растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин менее чем за 30 минут, менее чем за 15 минут или менее чем за 10 секунд.

[0107] В некоторых конкретных вариантах осуществления мукоадгезивная слоистая структура может дополнительно содержать один или более дополнительных слоев, выбранных из:

B) контактирующего со слизистой оболочкой слоя и

C) косметического слоя.

[0108] Таким образом, в конкретных вариантах осуществления мукоадгезивная слоистая структура в соответствии с изобретением содержит дополнительный контактирующий со слизистой оболочкой слой. В других вариантах осуществления мукоадгезивная слоистая структура в соответствии с изобретением не содержит дополнительный контактирующий со слизистой оболочкой слой. В таких вариантах осуществления, но также в конкретных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой может быть мукоадгезивным. Дополнительный контактирующий со слизистой оболочкой слой, при наличии, является мукоадгезивным и обеспечивает (улучшенную) адгезию между мукоадгезивной слоистой структурой и слизистой оболочкой пациента во время применения. Контактирующий со слизистой оболочкой слой находится непосредственно под содержащим активный агент слоем и, таким образом, формирует адгезивный слой между слизистой оболочкой и агомелатин-содержащим слоем во время применения. С точки зрения удобства изготовления и ограничения общего размера пластыря размер агомелатин-содержащего слоя и размер контактирующего со слизистой оболочкой слоя предпочтительно согласованы.

[0109] Как указано выше, мукоадгезивная слоистая структура также может содержать косметический слой. В другом варианте осуществления мукоадгезивная слоистая структура не содержит косметический слой.

[0110] В отличие от контактирующего со слизистой оболочкой слоя косметический слой находится сверху агомелатин-содержащего слоя и не предназначен (обязательно) для контакта со слизистой оболочкой.

[0111] В результате, в некоторых конкретных вариантах осуществления мукоадгезивная слоистая структура может дополнительно содержать один или более дополнительных слоев, выбранных из:

B) контактирующего со слизистой оболочкой слоя и

C) косметического слоя,

причем

дополнительные слои примыкают к агомелатин-содержащему слою, и

контактирующий со слизистой оболочкой слой и косметический слой, при наличии их обоих, примыкают к агомелатин-содержащему слою с противоположных сторон.

[0112] Косметический слой может обеспечивать декоративные аспекты, такие как цвет или печать, или просто предотвращать касание пациентами агомелатин-содержащего слоя во время применения трансмукозальной терапевтической системы. В случае такой защитной функции предпочтительно, чтобы косметический слой полностью покрывал агомелатин-содержащий слой. Таким образом, в определенных вариантах осуществления мукоадгезивная слоистая структура дополнительно содержит косметический слой, а размер агомелатин-содержащего слоя и размер косметического слоя сопоставимы или же косметический слой больше по размеру и превышает по площади поверхности агомелатин-содержащий слой.

[0113] С другой стороны косметический слой не следует путать с защитным слоем. Это не является функцией косметического слоя, и в действительности было бы нежелательным, если бы косметический слой препятствовал высвобождению активного вещества в слюну. Таким образом, косметический слой растворяется достаточно быстро, чтобы не препятствовать растворению активного вещества в слюне, и, в определенных вариантах осуществления, косметический слой растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин менее чем за 3 минуты, менее чем за 1 минуту или менее чем за 30 секунд.

[0114] Элегантным решением для трансмукозальной терапевтической системы в терминах легкости изготовления и также в терминах простоты является при этом то, что агомелатин-содержащий слой сам по себе является трансмукозальной терапевтической системой. Другими словами, в определенных предпочтительных вариантах осуществления трансмукозальная терапевтическая система по настоящему изобретению не содержит ни контактирующий со слизистой оболочкой слой, ни косметический слой, и в частности, мукоадгезивная слоистая структура может просто состоять из агомелатин-содержащего слоя.

[0115] Таким образом, в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения трансмукозальная терапевтическая система может дополнительно содержать мукоадгезивный верхний слой или не содержать мукоадгезивный верхний слой, и предпочтительно не содержит мукоадгезивный верхний слой. Этот мукоадгезивный верхний слой является, в частности, большим по размеру, чем агомелатин-содержащая мукоадгезивная слоистая структура, и прикреплен к ней для повышения адгезивных свойств всей трансмукозальной терапевтической системы. Площадь указанного мукоадгезивного верхнего слоя увеличивает общий размер трансмукозальной терапевтической системы, но не увеличивает площадь высвобождения. Мукоадгезивный верхний слой содержит мукоадгезивный полимер или смесь мукоадгезивных полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, которые могут быть идентичными любому растворимому пленкообразующему агенту, включенному в содержащую активный агент мукоадгезивную слоистую структуру, или отличаться от него.

[0116] Как также отмечено выше, трансмукозальная терапевтическая система состоит из одного или более тонких слоев, таким образом, в определенных вариантах осуществления трансмукозальная терапевтическая система имеет форму пленки. Такая пленка может иметь круглую, прямоугольную или квадратную форму.

[0117] Пленка предпочтительно имеет некоторую степень толщины, поскольку в ином случае будет затруднительно включить необходимое количество активного вещества и поскольку очень тонкие пленки не легко производить, в частности, в отношении обеспечения равномерной толщины. Таким образом, в определенных вариантах осуществления трансмукозальная терапевтическая система имеет форму тонкой пленки, имеющей массу на единицу площади по меньшей мере 25 г/м², предпочтительно по меньшей мере 35 г/м² или более предпочтительно по меньшей мере 40 г/м². Или, если переводить в единицы толщины, трансмукозальная терапевтическая система имеет форму тонкой пленки, имеющей толщину слоя по меньшей мере 15 мкм, предпочтительно по меньшей мере 25 мкм и наиболее предпочтительно по меньшей мере 35 мкм. С другой стороны очень толстые пленки будут восприниматься пациентом как раздражающий объект в ротовой полости и, следовательно, это является недостатком в контексте соблюдения пациентом схемы лечения. Таким образом, в определенных вариантах осуществления трансмукозальная терапевтическая система имеет форму тонкой пленки, имеющей массу на единицу площади, меньшую или равную 300 г/м², предпочтительно меньшую или равную 250 г/м² или более предпочтительно меньшую или равную 200 г/м². Или, в терминах толщины, трансмукозальная терапевтическая система имеет форму тонкой пленки, имеющей толщину слоя менее 550 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и более предпочтительно менее 300 мкм. В предпочтительных вариантах осуществления трансмукозальная терапевтическая система имеет форму тонкой пленки, имеющей массу на единицу площади от 25 до 300 г/м², предпочтительно от 35 до 250 г/м² или более предпочтительно от 40 до 200 г/м², или имеющей толщину слоя от 15 до 550 мкм, предпочтительно от 25 до 400 мкм и более предпочтительно от 35 до 300 мкм.

[0118] Трансмукозальную терапевтическую систему в соответствии с изобретением обычно хранят в запаянном герметичном пакете без каких-либо дополнительных средств защиты. При этом мукоадгезивная слоистая структура также может находиться на отделяемом защитном слое (например, высвобождающей подложке), с которого ее удаляют непосредственно перед нанесением на слизистую оболочку полости рта пациента. Таким образом трансмукозальная терапевтическая система может дополнительно содержать высвобождающую подложку или нет.Трансмукозальную терапевтическую систему, защищенную высвобождающей подложкой, обычно также хранят в запаянном герметичном пакете. Упаковка может иметь функцию защиты от детей и/или легкости в обращении для пожилых людей.

АГОМЕЛАТИН-СОДЕРЖАЩИЙ СЛОЙ

[0119] Как более подробно изложено выше, трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с настоящим изобретением имеет мукоадгезивную слоистую структуру, содержащую агомелатин-содержащий слой.

[0120] Кроме того, агомелатин-содержащий слой содержит:

i) агомелатин; и

ii) растворимый пленкообразующий агент.

[0121] Масса на единицу площади агомелатин-содержащего слоя является одним из факторов, определяющих количество активного вещества. Для получения достаточного количества активного вещества необходима определенная толщина, и также трудно наносить очень тонкий слой, в частности, с достаточной точностью. С другой стороны, толстые слои не только вызывают чувство неудобства в ротовой полости, но также трудны в изготовлении и могут приводить к слишком долгому растворению слоя для необходимого профиля высвобождения. С учетом этого, предпочтительно, чтобы агомелатин-содержащий слой имеет массу на единицу площади по меньшей мере 25 г/м², более предпочтительно по меньшей мере 35 г/м² или наиболее предпочтительно по меньшей мере 40 г/м², или имеет массу на единицу площади, меньшую или равную 300 г/м², более предпочтительно меньшую или равную 250 г/м² или наиболее предпочтительно меньшую или равную 200 г/м², или имеет массу на единицу площади от 25 до 300 г/м², более предпочтительно от 35 до 250 г/м² или наиболее предпочтительно от 40 до 200 г/м². В терминах толщины агомелатин-содержащего слоя предпочтительно, чтобы агомелатин-содержащий слой имел толщину слоя по меньшей мере 15 мкм, предпочтительно по меньшей мере 25 мкм и более предпочтительно по меньшей мере 35 мкм, или имел толщину слоя менее 550 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и более предпочтительно менее 300 мкм.

[0122] В открытой трансмукозальной терапевтической системе, не содержащей защитный слой, что является в особенности предпочтительным в настоящем изобретении (смотрите выше), доставка активного вещества контролируется за счет комбинации прямой и непрямой доставки, как объяснено выше, поэтому в предпочтительных вариантах осуществления площадь высвобождения, т.е. площадь поверхности агомелатин-содержащего слоя, играет несущественную роль в контроле эффективной дозы. При этом для того, чтобы гарантировать, что пластырь преждевременно не будет отклеиваться от слизистой оболочки, и также что он способен содержать достаточное количество активного вещества без необходимости использования очень толстых пленок, необходим определенный минимальный размер. С другой стороны, если площадь высвобождения является слишком большой, трансмукозальная терапевтическая система будет огромной по размеру, неудобной для нанесения и применения, что приведет к плохому соблюдению пациентом схемы лечения. С учетом этого, в определенных вариантах осуществления изобретения трансмукозальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения по меньшей мере 0,1 см², предпочтительно по меньшей мере 0,2 см² или более предпочтительно по меньшей мере 0,5 см², или имеет площадь высвобождения, меньшую или равную 10 см², предпочтительно меньшую или равную 7 см² или более предпочтительно меньшую или равную 5 см², или имеет площадь высвобождения от 0,1 до 10 см², предпочтительно от 0,2 до 7 см² или более предпочтительно от 0,5 до 5 см².

[0123] Как также изложено выше и без ограничения теорией, считается, что достаточное количество активного вещества, содержащееся в трансмукозальной терапевтической системе, необходимо для обеспечения определенных преимущественных признаков трансмукозальной терапевтической системы в соответствии с настоящим изобретением, таких как хорошее in vitro проникновение. С другой стороны, если количество активного вещества является слишком высоким, это может привести не только к нежелательным проблемам при хранении, таким как рекристаллизация активного вещества, когда агомелатин находится в растворенной форме, но также к ощущениям раздражения в полости рта из-за слишком высокой концентрации лекарственного препарата. Количество агомелатина, содержащееся в трансмукозальной терапевтической системе, можно контролировать двумя путями посредством корректировки концентрации и/или массы на единицу площади агомелатин-содержащего слоя. Подробности касательно массы на единицу площади изложены выше. В отношении концентрации агомелатин-содержащий слой содержит по меньшей мере 1% масс, агомелатина, предпочтительно по меньшей мере 2% масс, агомелатина и более предпочтительно по меньшей мере 3% масс, агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит менее или 25% масс, агомелатина, предпочтительно менее или 20% масс, агомелатина и более предпочтительно менее или 10% масс, агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит от 1 до менее чем или 25% масс, агомелатина, предпочтительно от 2 до менее чем или 20% масс, агомелатина и более предпочтительно от 3 до менее чем или 10% масс, агомелатина.

[0124] Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения агомелатин-содержащий слой содержит по меньшей мере 0,1 мг/см², предпочтительно по меньшей мере 0,2 мг/см² или более предпочтительно по меньшей мере 0,4 мг/см² агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит менее или 2,0 мг/см², предпочтительно менее или 1,5 мг/см² или более предпочтительно менее или 1,2 мг/см² агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит от 0,1 до 2,0 мг/см², предпочтительно от 0,2 до 1,5 мг/см² или более предпочтительно от 0,4 до 1,2 мг/см² агомелатина на площадь высвобождения.

[0125] В терминах количества активного вещества мукоадгезивная слоистая структура может содержать по меньшей мере 0,1 мг, предпочтительно по меньшей мере 0,2 мг или более предпочтительно по меньшей мере 0,4 мг агомелатина, или менее или 20 мг, предпочтительно менее или 15 мг или более предпочтительно менее или 10 мг агомелатина, или от 0,1 мг до 20 мг, предпочтительно от 0,2 мг до 15 мг или более предпочтительно от 0,4 мг до 10 мг агомелатина.

[0126] Как более подробно изложено выше, правильных характер растворения агомелатин-содержащего слоя очень важен для контроля путей доставки. Чем быстрее распад трансмукозальной терапевтической системы, тем больше растворение в слюне будет преобладать над прямой доставкой в слизистую оболочку в месте прилипания. Поскольку одной из целей настоящего изобретения является обеспечение исключительно высокой скорости проникновения, непрямая доставка, при которой для доставки препарата используется вся слизистая оболочка, является очень важной и будет преобладать над прямой доставкой. Это означает, что трансмукозальная терапевтическая система должна распадаться относительно быстро. Таким образом, мукоадгезивная слоистая структура может, например, растворяться в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за менее чем 5 часов, предпочтительно за менее чем 3 часа и более предпочтительно за менее чем 2 часа. С другой стороны, если растворение является слишком быстрым, становится высоким риск непреднамеренного проглатывания значительной части активного вещества. Так называемые «флэш-пластинки» представляют собой пленки, разработанные для очень быстрого распада с целью обеспечения энтеральной доставки, когда проглатывание является преднамеренным (и более легким по сравнению с таблетками). Таким образом, трансмукозальная терапевтическая система отличается от флэш-пластинок своим механизмом доставки и обычно растворяется дольше флэш-пластинок. В конкретной ситуации, когда активным веществом является агомелатин, высокие концентрации активного вещества также нежелательны, поскольку существует риск ощущений раздражения, что является другой причиной, по которой растворение предпочтительно не должно быть слишком быстрым. Таким образом, мукоадгезивная слоистая структура может, например, растворяться в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за более чем 30 секунд, предпочтительно за более чем 1 минуту и более предпочтительно за более чем 2 минуты. В предпочтительных вариантах осуществления мукоадгезивная слоистая структура растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за более чем 30 секунд и менее чем 5 часа, предпочтительно за более чем 1 минуту и менее чем 3 часа и более предпочтительно за более чем 2 минуты и менее чем 2 часа.

[0127] Поскольку предпочтительно, чтобы агомелатин-содержащий слой мог непосредственно прилипать к слизистой оболочке, в определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения агомелатин-содержащий слой является мукоадгезивным.

[0128] Как будет дополнительно и более подробно объяснено ниже, в определенных вариантах осуществления предпочтительно использовать в композиции для покрытия для получения агомелатин-содержащего слоя в качестве растворителя этанол, а не воду. Таким образом, агомелатин-содержащий слой в соответствии с настоящим изобретением можно получать (и/или получают) путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей агомелатин, растворимый пленкообразующий агент и этанол. С другой стороны, некоторые растворимые пленкообразующие агенты обладают высокой растворимостью в воде, но ограниченной растворимостью в других растворителях. Таким образом, использование воды в качестве растворителя также обеспечивает преимущество, поэтому агомелатин-содержащий слой можно получать (и/или получают) путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей агомелатин, растворимый пленкообразующий агент и воду. Также возможна комбинация этанола и воды, т.е. агомелатин-содержащий слой также можно получать (и/или получают) путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей агомелатин, растворимый пленкообразующий агент, этанол и воду. В терминах количества воды агомелатин-содержащий слой можно получать (и/или получают) путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей менее 50% масс, или менее 20% масс, или менее 10% масс, или менее 5% масс воды.

[0129] С учетом стабильности агомелатин-содержащего слоя в отношении его композиции предпочтительно, чтобы агомелатин-содержащий слой не содержал каких-либо летучих составляющих, которые несут риск испарения и изменения композиции при хранении. Таким образом, в определенных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой практически не содержит летучий растворитель. В этом смысле летучий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из С1-С3 линейных и разветвленных спиртов, этилацетата, гексана, n-гептана и любых их смесей. С точки зрения трансмукозальной терапевтической системы, применяемой в ротовой полости, летучие растворители включают, в частности, те, которые лучше не проглатывать, такие как метанол, этилацетат, гексан, n-гептан и их смеси. В частности, агомелатин-содержащий слой содержит менее или 5% масс, предпочтительно менее или 3% масс, и более предпочтительно менее или 1% масс летучего растворителя.

[0130] Поскольку агомелатин обладает низкой растворимостью в воде, значительные количества воды в агомелатин-содержащем слое несут риск рекристаллизации, если активное вещество находится в растворенном состоянии. Таким образом, в определенных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой практически не содержит воду, например, содержит менее или 12% масс, менее или 8% масс, менее или 5% масс, или менее или 4% масс. воды.

АГОМЕЛАТИН

[0131] В соответствии с изобретением мукоадгезивная слоистая структура содержит агомелатин в терапевтически эффективном количестве и мукоадгезивная слоистая структура содержит агомелатин-содержащий слой.

[0132] Хотя в соответствии с настоящим изобретением активный агент агомелатин может присутствовать в трансмукозальной терапевтической системе и, в частности, в агомелатин-содержащем слое в любой форме, т.е. в своей свободной, диссоциированной или любой ассоциированной форме, такой как гидраты, сольваты и т.д., а также в форме частиц, которые могут находиться в микронизированной форме, кристаллической форме и, в частности, в одной из полиморфных форм, и/или в аморфной форме, и в любой форме гибридного типа любых из вышеперечисленных форм или их смеси, предпочтительно, чтобы агомелатин присутствовал в свободной диссоциированной форме.

[0133] Кроме того, в определенных вариантах осуществления агомелатин включен в агомелатин-содержащий слой в растворенной форме, в диспергированной форме, в кристаллической форме, в частности, в одной из его полиморфных форм, в аморфной форме, в виде гидрата, сольвата, формы гибридного типа любых из вышеприведенных форм или их смеси.

[0134] В определенных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой получают (и/или получен) путем включения агомелатина в растворенной форме, в диспергированной форме, в кристаллической форме, в частности, в одной из его полиморфных форм, в аморфной форме, в виде гидрата, сольвата, формы гибридного типа любых из вышеприведенных форм или их смеси.

[0135] Агомелатин в агомелатин-содержащем слое может быть (полностью) растворенным или же агомелатин-содержащий слой может содержать частицы агомелатина, предпочтительно состоящие из агомелатина в его свободной диссоциированной форме так, что агомелатин находится в диспергированной форме. Необязательно говорить, что если агомелатин находится в диспергированной форме, агомелатин-содержащий слой все равно может содержать агомелатин в растворенной форме в зависимости от растворимости активного вещества в агомелатин-содержащем слое (который является, например, насыщенным или перенасыщенным).

[0136] В предпочтительном варианте осуществления агомелатин практически полностью растворен, например по меньшей мере 90 моль %, предпочтительно по меньшей мере 95 моль %, более предпочтительно по меньшей мере 98 моль % или наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 моль % агомелатина в агомелатин-содержащем слое находится в растворенной форме. Также предпочтительно, чтобы агомелатин-содержащий слой не содержал кристаллы агомелатина.

[0137] Как отмечено выше, количество агомелатина в трансмукозальной терапевтической системе считается важным для надлежащего высвобождения активного вещества, и его можно, например, корректировать по концентрации агомелатина. Таким образом, в определенных вариантах осуществления концентрация агомелатина в агомелатин-содержащем слое находится в диапазоне от 1 до 25% масс, агомелатина, предпочтительно от 2 до 20% масс, агомелатина и более предпочтительно от 3 до 10% масс, агомелатина агомелатин-содержащего слоя.

[0138] В определенных вариантах осуществления агомелатин имеет чистоту по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% по определению посредством количественной ВЭЖХ. Количественную ВЭЖХ можно проводить посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с УФ-детекцией. В частности, при изократическом проведении ВЭЖХ можно использовать следующие условия:

[0139] Трансмукозальные терапевтические системы в соответствии с настоящим изобретением преимущественно демонстрируют улучшенную стабильность в терминах содержания агомелатина, а также распада агомелатина.

[0140] Таким образом, в определенных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой изначально содержит (т.е. вскоре после изготовления, например, в течение одной недели) количество агомелатина, составляющее по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере 98% и даже более предпочтительно по меньшей мере 99% от теоретического количества агомелатина, включенного в агомелатин-содержащий слой. Теоретическое количество агомелатина рассчитывают из количества агомелатина, используемого в композиции для покрытия, и (фактической) массы на единицу площади нанесенного и высушенного агомелатин-содержащего слоя исследуемой трансмукозальной терапевтической системы.

[0141] Агомелатин-содержащий слой также может изначально содержать общее количество веществ, связанных с распадом агомелатина, составляющее менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2%, более предпочтительно менее 0,1% и даже более предпочтительно менее 0,05%.

[0142] В определенных других вариантах осуществления трансмукозальные терапевтические системы в соответствии с настоящим изобретением стабильны при хранении, то есть они могут сохранять изначальное содержание агомелатина или демонстрировать низкие количества продуктов распада, как показано ниже.

[0143] В одном из таких вариантов осуществления после хранения при 25°С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 9 месяцев и наиболее предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев агомелатин-содержащий слой содержит количество агомелатина по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере 98% и даже более предпочтительно по меньшей мере 99% от теоретического количества агомелатина, включенного в агомелатин-содержащий слой.

[0144] После хранения при 25°С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 9 месяцев и наиболее предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев агомелатин-содержащий слой также может содержать общее количество веществ, связанных с распадом агомелатина, составляющее менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2%, более предпочтительно менее 0,1% и наиболее предпочтительно менее 0,05%.

[0145] В одном из таких вариантов осуществления после хранения при 40°С/75% ОВ в течение по меньшей мере 3 месяцев и предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев агомелатин-содержащий слой содержит количество агомелатина по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере 98% и даже более предпочтительно по меньшей мере 99% от теоретического количества агомелатина, включенного в агомелатин-содержащий слой.

[0146] После хранения при 40°С/75% ОВ в течение по меньшей мере 3 месяцев и предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев агомелатин-содержащий слой также может содержать общее количество веществ, связанных с распадом агомелатина, составляющее менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2%, более предпочтительно менее 0,1% и даже более предпочтительно менее 0,05%.

[0147] Способ определения содержания агомелатина и общего количества веществ, связанных с распадом агомелатина, а также силы прилипания и силы отлипания предпочтительно осуществляют так, как описано в примерах 9а и 9 с.

РАСТВОРИМЫЙ ПЛЕНКООБРАЗУЮЩИЙ АГЕНТ

[0148] Как изложено выше, трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с настоящим изобретением имеет мукоадгезивную слоистую структуру, содержащую агомелатин-содержащий слой, содержащий растворимый пленкообразующий агент.

[0149] Этот растворимый пленкообразующий агент обеспечивает достаточную когезию агомелатин-содержащего слоя пока он находится в сухом состоянии. В соответствии с определенными вариантами осуществления растворимый пленкообразующий агент также может обеспечивать достаточное прилипание к слизистой оболочке после смачивания, т.е. при контакте со слизистой оболочкой. В таких вариантах осуществления, но также в целом, растворимый пленкообразующий агент может быть выбран из мукоадгезивных полимеров.

[0150] Пленкообразующий агент обеспечивает основной контроль характера растворения агомелатин-содержащего слоя. По этой причине пленкообразующий агент является «растворимым». В определенных конкретных вариантах осуществления это означает, что первый растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади от 30 до 100 г/м² или 50 г/м², растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за менее чем 5 часов, предпочтительно менее чем 3 часа, более предпочтительно менее чем 2 часа и наиболее предпочтительно менее чем 1 час.Растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади от 30 до 100 г/м² или 50 г/м², также может растворяться в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за более чем 5 секунд, предпочтительно более чем 30 секунд, более предпочтительно более чем 1 минуту и наиболее предпочтительно более чем 2 минуты. Следует отметить, что растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади от 30 до 100 г/м² или 50 г/м², может растворяться за более чем 5 секунд и менее чем 5 часов, предпочтительно за более чем 30 секунд и менее чем 3 часа, более предпочтительно за более чем 1 минуту и менее чем 2 часа и наиболее предпочтительно за более чем 2 минуты и менее чем 1 час.

[0151] Пленкообразующие агенты, подходящие в качестве растворимого пленкообразующего агента в соответствии с изобретением, выбраны, например, из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон (коммерчески доступный как коллидон® 30F от BASF), метилцеллюлоза (коммерчески доступная как Methocel® от Colorcon), этилцеллюлоза (коммерчески доступная как Ethocel® от Colorcon), гидроксиэтилцеллюлоза (коммерчески доступная как Natrosol® 250 L от Ashland Industries), гидроксипропилцеллюлоза (коммерчески доступная как Klucel® от Ashland Industries), гидроксипропилметилцеллюлоза (также известная как гипромеллоза, коммерчески доступная как Pharmacoat® от Shin-Etsu), карбоксиметилцеллюлоза натрия (несшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, также называемая КМЦ или кармеллозой, коммерчески доступная как Blanose® от Ashland Industries), привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (коммерчески доступные как Soluplus® от BASF), поливиниловый спирт (коммерчески доступный как Mowiol® 4-88 от Kuraray), сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (коммерчески доступные как Kollicoat® IR от BASF), сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата (также называемые коповидонами и коммерчески доступные, например, как коллидон® VA64 от BASF), полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (коммерчески доступные как эудрагит® L100, эудрагит® Ы2,5, эудрагит® S100 и эудрагит® S 12,5 от Evonik) и сополимеры метакриловой кислоты и этилметакрилата (коммерчески доступные как эудрагит® L100-55 и эудрагит® L30D55 от Evonik), и природных пленкообразующих агентов, таких как шеллак, пектин, желатин, альгинат, пуллулан и производные крахмала, и любых их смесей.

[0152] Пленкообразующий агент должен быть способен не только обеспечивать достаточную когезию агомелатин-содержащего слоя, но предпочтительно обеспечивать пленку, которая не является липкой в сухом состоянии, так, чтобы пациент мог дотрагиваться и производить действия с агомелатин-содержащим слоем, например, наносить его на слизистую оболочку полости рта без прилипания к пальцам. В дополнение, поскольку растворимый пленкообразующий агент обеспечивает основной контроль характера растворения агомелатин-содержащего слоя, которое не должно быть ни слишком быстрым, ни слишком медленным, растворимый пленкообразующий агент предпочтительно является растворимым, диспергируемым или иным образом распадается в водной среде, в частности в слюне, или, в упрощенном варианте, в воде. С другой стороны, в терминах простоты изготовления и обеспечения возможности процесса изготовления без использования воды, что является предпочтительным в контексте избежания образования кристаллов или рекристаллизации активного агента, также предпочтительны пленкообразующие агенты, которые растворимы в других растворителях, таких как С1-С3 спирты, в частности этанол. Хотя предпочтительно, чтобы пленкообразующий агент был растворимым как в воде, так и в этаноле, высокая растворимость может приводить к слишком быстрому растворению агомелатин-содержащего слоя. Таким образом, выбор пленкообразующего агента не является простой задачей.

[0153] Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что с учетом вышесказанного, для растворимых пленкообразующих агентов предпочтительными являются полимеры, такие как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидр оксиэтил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и любые их смеси. В особенности предпочтительными для растворимого пленкообразующего агента предпочтительными являются полимеры, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и полив инилкапролактама, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата и любые их смеси, и наиболее предпочтительно растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон, или их смесь.

[0154] Гидроксипропилцеллюлоза коммерчески доступна от Ashland под торговым наименованием Klucel™ и поставляется в нескольких сортах.

[0155] Сорта отличаются друг от друга по молекулярной массе ММ (измеряемой посредством ГФХ-эксклюзионной хроматографии) и вязкости по Брукфильду (25°С, ОЖФ, без влаги) и являются следующими:

Сорт HF имеет ММ 1150000 и вязкость по Брукфильду 1500 3000 (1% в воде),

сорт MF имеет ММ 850000 и вязкость по Брукфильду 4000-6500 (2% в воде),

сорт GF имеет ММ 370000 и вязкость по Брукфильду 150-400 (2% в воде),

сорт JF имеет ММ 140000 и вязкость по Брукфильду 150-400 (5% в воде),

сорт LF имеет ММ 95000 и вязкость по Брукфильду 75-150 (5% в воде),

сорт EF имеет ММ 80000 и вязкость по Брукфильду 300-600 (10% в воде),

сорт ELF имеет ММ 40000 и вязкость по Брукфильду 150-300 (10% в воде).

[0156] Таким образом, в определенных вариантах осуществления гидроксипропилцеллюлоза имеет молекулярную массу (измеренную посредством ГФХ-эксклюзионной хроматографии) от 30000 до 1500000 и более предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза имеет молекулярную массу (измеренную посредством ГФХ-эксклюзионной хроматографии), выбранную из

от 35000 до 45000, в частности 40000,

от 75000 до 85000, в частности 80000,

от 90000 до 100000, в частности 95000,

от 130000 до 150000, в частности 140000,

от 350000 до 400000, в частности 370000,

от 800000 до 900000, в частности 850000,

от 1100000 до 1200000, в частности 1150000. В особенности предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу (измеренную посредством ГФХ-эксклюзионной хроматографии) от 75000 до 85000, в частности 80000.

[0157] Поливинилпирролидон предпочтительно представляет собой растворимый поливинилпирролидон.

[0158] Термин «растворимый поливинилпирролидон» относится к поливинилпирролидону, также известному как повидон, который является растворимым более чем на 10% по меньшей мере в этаноле, предпочтительно также в воде, диэтиленгликоле, метаноле, n-пропаноле, 2-пропаноле, n-бутаноле, хлороформе, метиленхлориде, 2-пирролидоне, макроголе 400, 1,2-пропиленгликоле, 1,4-бутандиоле, глицерине, триэтаноламине, пропионовой кислоте и уксусной кислоте. Примеры коммерчески доступных поливинилпирролидонов включают коллидон® 12 PF, коллидон® 17 PF, коллидон® 25, коллидон® 30 и коллидон® 90 F, поставляемый BASF, или повидон K90F. Разные сорта коллидона® определены в терминах K-значения, отображающего среднюю молекулярную массу сортов поливинилпирролидона. Коллидон® 12 PF характеризуется K-значением в диапазоне от 10,2 до 13,8, что соответствует номинальному K-значению 12. Коллидон® 17 PF характеризуется K-значением в диапазоне от 15,3 до 18,4, что соответствует номинальному K-значению 17. Коллидон® 25 характеризуется K-значением в диапазоне от 22,5 до 27,0, что соответствует номинальному K-значению 25, коллидон® 30 характеризуется К-значением в диапазоне от 27,0 до 32,4, что соответствует номинальному K-значению 30. Коллидон® 90 F характеризуется K-значением в диапазоне от 81,0 до 97,2, что соответствует номинальному K-значению 90. Предпочтительными сортами коллидон® являются коллидон® 12 PF, коллидон® 30 и коллидон® 90 F. Для всех сортов и типов поливинилпирролидона предпочтительно, чтобы количество пероксидов находилось в определенных пределах, в частности, количество пероксида было равным или меньшим 500 м. д., более предпочтительно равным или меньшим 150 м. д. и наиболее предпочтительно равным или меньшим 100 м. д.

[0159] В контексте этого изобретения термин «К-значение» относится к значению, рассчитанному из относительной вязкости поливинилпирролидона в воде в соответствии с монографиями Европейской фармакопеи (Ph.Eur.) и USP для «повидона».

[0160] Таким образом, в определенных вариантах осуществления поливинилпирролидон выбран из поливинилпирролидонов, имеющих К-значение в диапазоне, выбранном из группы диапазонов, состоящей из

от 9 до 15 и предпочтительно от 10,2 до 13,8,

от 15 до 20 и предпочтительно от 15,3 до 18,4,

от 20 до 27 и предпочтительно от 22,5 до 27,0,

от 27 до 35 и предпочтительно от 27,0 до 32,4 и

от 75 до 110 и предпочтительно от 81,0 до 97,2, или любых их смесей, и более предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, имеющий К-значение в диапазоне от 27,0 до 32,4 или от 81,0 до 97,2 и любые его смеси, и наиболее предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, имеющий К-значение в диапазоне от 81,0 до 97,2.

[0161] Чтобы обеспечить возможность достаточной когезии агомелатин-содержащего слоя, необходимо включить некоторое количество растворимого пленкообразующего агента. Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления количество растворимого пленкообразующего агента составляет по меньшей мере 65% масс, более предпочтительно по меньшей мере 75% масс и наиболее предпочтительно по меньшей мере 85% масс. С другой стороны количество растворимого пленкообразующего агента также может быть меньшим или равным 98% масс, меньшим или равным 94% масс, или меньшим или равным 90% масс В определенных вариантах осуществления количество растворимого пленкообразующего агента находится в диапазоне от 65 до 98% масс, от 75 до 94% масс, или от 80 до 90% масс, от агомелатин-содержащего слоя.

[0162] Такой пленкообразующий агент может присутствовать как растворимый пленкообразующий агент в агомелатин-содержащем слое и слое, но также может содержаться в необязательном верхнем слое.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ

[0163] Агомелатин-содержащий слой трансмукозальной терапевтической системы в соответствии с изобретением может содержать дополнительные эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей, ароматизаторов, красителей, усилителей проникновения, солюбилизаторов, стабилизаторов, пластификаторов, увлажнителей, разрыхлителей, эмульгаторов, антиоксидантов, стабилизаторов, буферных реагентов и дополнительных пленкообразующих агентов.

[0164] Такие добавки могут присутствовать в агомелатин-содержащем слое в количестве от 0,001 до 15% масс, от агомелатин-содержащего слоя на добавку. В определенных вариантах осуществления общее количество всех добавок составляет от 0,001 до 25% масс, от агомелатин-содержащего слоя Далее по тексту, если приведен диапазон для количества конкретной добавки, такой диапазон относится к количеству на отдельную добавку.

[0165] Следует отметить, что в фармацевтических составах компоненты состава классифицируют в соответствии с их физико-химическими и физиологическими свойствами и в соответствии с их функцией. Это, в частности, означает, что вещество или соединение, попадающее в одну категорию, не исключено от отнесения к другой категории компонентов состава. Например, некоторые полимер может быть ингибитором кристаллизации, но также придающим липкость агентом. Некоторые вещества могут, например, быть типичными смягчителями, но в то же время действовать как усилители проникновения. Специалист в данной области техники способен определить на основании своих общих знаний, к которой категории или категориям компонентов состава принадлежит определенное вещество или соединение. Далее приведена подробная информация по эксципиентам и добавкам, которую, однако, не следует воспринимать как исключительную. Другие вещества, явным образом не перечисленные в настоящем описании, также можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, а вещества и/или соединения, явным образом перечисленные для одной категории компонентов состава, не исключены для использования в качестве другого компонента состава в контексте настоящего изобретения.

[0166] Ввиду потенциального эффекта жжения или раздражения со стороны агомелатина в особенности предпочтительными являются вещества, которые способны маскировать или модифицировать вкус или которые могут смягчить эффект агомелатина. Например, исследователи показали, что определенные жирные кислоты могут уменьшать индуцированные капсаицином эффекты, такие как боль/зуд.

[0167] Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой дополнительно содержит один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей и ароматизирующих агентов.

[0168] Жирная кислота может, в частности, представлять собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную карбоновую кислоту, содержащую 4-24 атома углерода, и в частности, может быть выбрана из группы, состоящей из каприловой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, а-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексаеновой кислоты. В особенности предпочтительными являются олеиновая кислота и линолевая кислота.

[0169] В терминах количества агомелатин-содержащий слой предпочтительно содержит одну или более жирных кислот в количестве по меньшей мере 1% масс, более предпочтительно по меньшей мере 3% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 4% масс. Агомелатин-содержащий слой также может содержать одну или более жирных кислот в количестве менее или 15% масс, предпочтительно менее или 12% масс, и более предпочтительно менее или 10% масс. И наконец, агомелатин-содержащий слой также может содержать одну или более жирных кислот в количестве от 1 до 15% масс, предпочтительно от 3 до 12% масс, и более предпочтительно от 4 до 10% масс.

[0170] В определенных предпочтительных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, глюкозы, фруктозы, сорбита, маннита, изомальта, мальтита, лактита, ксилита, эритрита, сукралозы, ацесульфама калия, аспартама, цикламата, неогесперидина, неотама, стевиоловых гликозидов, тауматина и сахарина натрия. В особенности предпочтительно, что агомелатин-содержащий слой содержал один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, сукралозы и сахарина натрия. В таком в особенности предпочтительном варианте осуществления, т.е. когда агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, сукралозы и сахарина натрия, количество подсластителя составляет по меньшей мере 0,05% масс, предпочтительно по меньшей мере 0,1% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 0,3% масс, и/или составляет менее или 2,0% масс, предпочтительно менее или 1,5% масс, и более предпочтительно менее или 1,0% масс, и/или составляет от 0,05 до 2,0% масс, предпочтительно от 0,1 до 1,5% масс, и более предпочтительно от 0,3 до 1,0% масс, каждого.

[0171] Также в предпочтительных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из ванилина, метилсалицилата, ментола, манзаната, диацетила, ацетилпропионила, ацетоина, изоамилацетата, бензальдегида, коричного альдегида, этил про пионата, метилантранилата, лимонена, этилдекадиеноата, аллилгексаноата, этилмальтола, 2,4-дитиапентана, этилванилина и эвкалиптола, а также ароматизирующие композиции, такие как ароматизатор с запахом перечной мяты. Ванилин, метилсалицилат, ментол, ароматизатор с запахом перечной мяты и эвкалиптол являются в особенности предпочтительными. В таком в особенности предпочтительном варианте осуществления, т.е. когда агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из ванилина, метилсалицилата, ментола, ароматизатора с запахом перечной мяты и эвкалиптола, количество ароматизатора составляет по меньшей мере 0,1% масс, предпочтительно по меньшей мере 0,3% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 0,4% масс, и/или составляет менее или 10% масс, предпочтительно менее или 6% масс, и более предпочтительно менее или 4% масс, и/или составляет от 0,1 до 10% масс, предпочтительно от 0,3 до 6% масс, и более предпочтительно от 0,4 до 4% масс, каждого, или количество составляет по меньшей мере 0,1% масс, предпочтительно по меньшей мере 0,5% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 0,7% масс, и/или составляет менее или 15% масс, предпочтительно менее или 10% масс, и более предпочтительно менее или 8% масс, и/или составляет от 0,1 до 15% масс, предпочтительно от 0,5 до 10% масс, и более предпочтительно от 0,7 до 8% масс, в целом. Подходящие ароматизаторы также коммерчески доступны от компании Mane, и любые из них, идентифицируемые по такому запаху, как яблоко, карамель, шоколад, лимон, мята и т.д., можно использовать в качестве ароматизатора в настоящем изобретении.

[0172] В определенных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой содержит один или более красителей. Может быть включен любой краситель для применения в фармации/пищевой индустрии, в частности, одобренные для применения FDA в США или Европейскими агентствами EFSA/EMA. Такие красители могут быть, например, выбранными из группы, состоящей из диоксида титана, бриллиантового синего FCF, индиго кар мина, прочного зеленого FCF, эритрозина, очаровательного красного АС, тартрацина и желтого заката FCF, куркумина, рибофлавина, рибофлавин-5'-фосфата, хинолинового желтого, оранжево-желтого S, кошениля, карминовой кислоты, азорубина, кармуазина, амаранта, пунцового 4R, кошенильно-красного А, патентованного синего V, индиготина, хлорофиллов, хлорофиллинов, комплексов меди с хлорофиллом и хлорофиллинами, зеленого S, карамели простой, карамели едкого сульфата, карамели аммиака, карамели сульфата аммиака, бриллиантового черного BN, черного PN, растительного угля, коричневого НТ, каротенов, аннатто, биксина, норбиксина, экстракта паприки, капсантина, капсорубина, ликопена, бета-апо-8'-каротиналя, лютеина, кантаксантина, свекольного красного, бетанина, антоцианинов, карбоната кальция, оксидов и гидроксидов железа, алюминия, серебра, золота и литолрубина BK.

[0173] Агомелатин-содержащий слой может содержать один или более дополнительных пленкообразующих агентов в дополнение к описанным для растворимого пленкообразующего агента выше. Такой дополнительный пленкообразующий агент отличается от описанных ранее для растворимого пленкообразующего агента. Один или более дополнительных пленкообразующих агентов могут содержаться в агомелатин-содержащем слое в количестве по меньшей мере 2% масс, предпочтительно по меньшей мере 5% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 10% масс, и/или в количестве, меньшем или равном 40% масс, предпочтительно меньшем или равном 30% масс, и более предпочтительно меньшем или равном 25% масс, и/или в количестве от 2 до 40% масс, предпочтительно от 5 до 30% масс, и более предпочтительно от 10 до 25% масс каждого, и/или в количестве по меньшей мере 5% масс, предпочтительно по меньшей мере 15% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 20% масс, или в количестве, меньшем или равном 40% масс, предпочтительно меньшем или равном 30% масс, и более предпочтительно меньшем или равном 25% масс, и/или в количестве от 5 до 40% масс, предпочтительно от 15 до 30% масс, и более предпочтительно от 20 до 25% масс, в целом.

[0174] В определенных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой содержит один или более солюбилизаторов. Подходящие солюбилизаторы могут быть, например, выбранными из группы, состоящей из этоксилированного сорбита, эстерифицированного с жирными кислотами, такого как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полноксиэтиленсорбитанмоностеарат и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (коммерчески доступный как Твин 80 или полисорбат 80), сафлоровых олеасом, пропандиола и полиэтоксилированного касторового масла. Такие солюбилизаторы могут содержаться в агомелатин-содержащем слое в количестве по меньшей мере 0,3% масс, предпочтительно по меньшей мере 0,5% масс и более предпочтительно по меньшей мере 1,0% масс, и/или в количестве, меньшем или равном 5% масс, предпочтительно меньшем или равном 4% масс, и более предпочтительно меньшем или равном 3% масс, и/или в количестве от 0,3 до 5% масс, предпочтительно от 0,5 до 4% масс, и более предпочтительно от 1,0 до 3% масс, каждого.

[0175] Агомелатин-содержащий слой может также содержать один или более эмульгаторов. Такие эмульгаторы могут быть, например, выбранными из группы, состоящей из соевого лецитина, фосфатов натрия, моно- и диглицеридов жирных кислот, стеароиллактилата натрия, сложных эфиров диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов и полиэтоксилированного гидрогенизированного касторового масла (коммерчески доступного как кремофор RH 40 от BASF). Эмульгаторы могут, например содержаться в агомелатин-содержащем слое в количестве по меньшей мере 1% масс, предпочтительно по меньшей мере 3% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 5% масс, и/или в количестве, меньшем или равном 25% масс, предпочтительно меньшем или равном 20% масс, и более предпочтительно меньшем или равном 15% масс, и/или в количестве от 1 до 25% масс, предпочтительно от 3 до 20% масс, и более предпочтительно от 5 до 15% масс каждого.

[0176] В конкретных вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой содержит один или более пластификаторов. Один или более пластификаторов могут быть выбраны из группы, состоящей из моно-, ди-, олиго- и полисахаридов и производных, таких как сорбит (коммерчески доступный как Sorbidex™ от Cargill), полиэтиленгликоля, триацетина, триэтил цитрата, пропиленгликоля, глицерина и среднецепочечных триглицеридов. Агомелатин-содержащий слой может содержать один или более пластификаторов в количестве по меньшей мере 0,5% масс, предпочтительно по меньшей мере 1% масс и более предпочтительно по меньшей мере 5% масс, и/или в количестве, меньшем или равном 25% масс, предпочтительно меньшем или равном 20% масс или более предпочтительно меньшем или равном 15% масс, и/или в количестве от 0,5 до 25% масс, предпочтительно от 1 до 20% масс и более предпочтительно от 5 до 15% масс каждого.

[0177] Агомелатин-содержащий слой также может содержать усилитель проникновения. В одном варианте осуществления агомелатин-содержащий слой содержит усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (транскутол), дипропиленгликоля, левулиновой кислоты, 2,5-диметилизосорбида (доттисол), лауриллактата, молочной кислоты, диметилэтиленмочевины, N,N'-диметилпропиленмочевины, N,N-диэтилметатолуамида (ДЭТА), монокаприлата пропиленгликоля, 2-метокси-4-(проп-2-ен-1-ил)фенола и лаурокапрама. Такие усилители проникновения могут содержаться в агомелатин содержащем слое в количестве по меньшей мере 1% масс, предпочтительно по меньшей мере 2% масс, и более предпочтительно по меньшей мере 5% масс, и/или в количестве, меньшем или равном 20% масс, предпочтительно меньшем или равном 15% масс, и более предпочтительно меньшем или равном 10% масс, и/или в количестве от 1 до 20% масс, предпочтительно от 2 до 15% масс, и более предпочтительно от 5 до 10% масс, каждого.

[0178] С другой стороны определенные соединения, которые можно считать усилителями проникновения, не являются предпочтительными. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления агомелатин-содержащий слой не содержит усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из желчной кислоты, солей желчных кислот, производных желчных кислот, ацилкарнитинов, додецилсульфата натрия, диметилсульфоксида, лаурилсульфата натрия, терпенов, цикл о декстринов, производных циклодекстринов, сапонинов, производных сапонинов, хитозана, ЭДТА, лимонной кислоты и салицилатов, в количестве более 5% масс, предпочтительно более 1% масс, более предпочтительно более 0,2% масс, и наиболее предпочтительно более 0,1% масс.

[0179] Агомелатин-содержащий слой в соответствии с изобретением может содержать регулятор рН. Предпочтительно регулятор рН выбран из моно- и политропных кислот, моно-, ди- и трикислых оснований, буферных растворов со смесями слабой кислоты и ее конъюгатного основания, производных аминов, неорганических щелочных производных, полимеров с основными и кислотными функциональными группами, соответственно.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

[0180] Трансмукозальные терапевтические системы в соответствии с изобретением разработаны для трансмукозального введения определенного количества агомелатина в общее кровообращение, в частности в ночное время.

[0181] Применение трансмукозальной терапевтической системы по изобретению в целом и предпочтительно состоит из нанесения мукоадгезивной слоистой структуры (после удаления необязательно присутствующей высвобождающей подложки) на слизистую оболочку полости рта пациента-человека и сохранение ее на слизистой оболочке до растворения. Местом нанесения может быть внутренняя поверхность щеки, подъязычное пространство, десна или небо, т.е. в предпочтительном варианте осуществления применение трансмукозальной терапевтической системы заключается в нанесении мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку щеки, подъязычного пространства, десны или неба, и предпочтительно слизистую оболочку щеки полости рта пациента-человека и сохранение ее на слизистой оболочке до растворения.

[0182] В конкретных вариантах осуществления изобретения описанная выше трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением обеспечивает скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку по данным измерения со слизистой оболочкой пищевода свиньи от 10 мкг/см²-ч до 150 мкг/см²-ч через 1 час.

[0183] В определенных вариантах осуществления изобретения трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением обеспечивает совокупное высвобождение агомелатина по данным измерения со слизистой оболочкой пищевода свиньи по меньшей мере 0,02 мг/см², предпочтительно по меньшей мере 0,05 мг/см² и более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мг/см², и/или менее или 0,5 мг/см², предпочтительно менее или 0,4 мг/см² и более предпочтительно менее или 0,3 мг/см², и/или от 0,02 мг/см² до 0,5 мг/см², предпочтительно от 0,05 мг/см² до 0,4 мг/см² и более предпочтительно от 0,1 мг/см² до 0,3 мг/см² в течение периода времени 8 часов.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ/МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

[0184] В соответствии с конкретным аспектом настоящего изобретения трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением предназначена для применения в способе лечения и, в частности, в способе лечения пациента-человека. В соответствии с другом аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения, в котором трансмукозальную терапевтическую систему в соответствии с изобретением вводят пациенту-человеку. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению трансмукозальной терапевтической системы по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предпочтительно для лечения пациента-человека.

[0185] Большинство пациентов, более 80% тех, кто страдает классическими расстройствами настроения (большая депрессия, депрессивные фазы биполярного расстройства или генерализованное тревожное расстройство) демонстрируют нарушения цикла сна-бодрствования и архитектуры сна. Что характерно, трудности с засыпанием (повышенная скрытая сонливость) с последующим беспокойным сном приводят к выраженной сонливости в дневное время, что дополнительно нарушает их способность должным образом функционировать в ежедневной жизни, с получением замкнутого круга. Что касается депрессии, хотя не существует специальных руководств по лечению, доступные варианты часто базируются на допущении, что депрессия и нарушения сна взаимно связаны и, следовательно, успешное лечение одного из патологических состояний благоприятно скажется на другом.

[0186] В последние годы становится все более понятно, что нарушение циркадного ритма - несогласованность и дисфункция «биологических часов», которые привязывают основные физиологические функции, такие как температура тела и кровяное давление, но также очень сложные ответы нейромедиаторов, ко времени суток, - является основным фактором при большом депрессивном расстройстве, который требует терапевтического внимания. Было предположено, что нарушение связи между супрахиазмальным ядром, шишковидной железой и вырабатываемым нею нейрогормоном мелатонином является основной причиной этих явлений. Мелатонин активно продвигали (и продавали) как «нефотический агент для ресинхронизации циркадного ритма» для лечения синдрома смены часовых поясов и бессонницы, связанной со сменной работой, и было опубликовано много данных по антидепрессивным и анксиолитическим эффектам мелатонина. Поскольку для мелатонина пероральная биодоступность является низкой, были исследованы синтетические агонисты рецепторов мелатонина, наиболее ярким из которых является агомелатин.

[0187] Хотя агомелатин одобрен для лечения депрессии, была предположена возможность лечения других показаний, таких как биполярные расстройства, генерализованное тревожное расстройство, синдром Смита - Магениса, перивентрикулярная лейкомаляция и ОКР.

[0188] Таким образом, в определенных вариантах осуществления трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением предназначена предпочтительно для применения в способе лечения большой депрессии. Аналогично, в определенных других вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения большой депрессии, в котором трансмукозальную терапевтическую систему в соответствии с изобретением вводят пациенту-человеку. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению трансмукозальной терапевтической системы по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения большой депрессии.

[0189] Лечение депрессии или большой депрессии, также называемой большим депрессивным расстройством, может включать лечение таких состояний, как большие депрессивные эпизоды, симптомы тревожности, нарушения цикла сна-бодрствования, сонливость в дневное время и бессонница (большинство пациентов с БДР, т.е. более 80% страдают депрессией в комбинации с бессонницей) у пациентов с депрессией/БДР. В других вариантах осуществления лечение в целом может также относиться к лечению биполярного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, синдрома Смита - Магениса, перивентрикулярной лейкомаляции или ОКР.

[0190] Как отмечено выше, трансмукозальная доставка позволяет избежать пресистемного метаболизма и, таким образом, трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением характеризуется меньшим риском гепатотоксичности в отличие от пероральных лекарственных форм агомелатина. Таким образом, ограничения в отношении группы пациентов для лечения отсутствуют. Лечение включает лечение пациентов-людей с печеночной недостаточностью или без, включая пациентов с по меньшей мере слабой или по меньшей мере умеренной печеночной недостаточностью.

[0191] Также в определенных вариантах осуществления лечение с помощью трансмукозальной терапевтической системы по изобретению обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с агомелатином побочного эффекта по сравнению с эквивалентной пероральной дозой агомелатина. Как отмечено выше, в определенных конкретных вариантах осуществления таким связанным с агомелатином побочным эффектом является гепатотоксичность. Сравнение с эквивалентной пероральной дозой агомелатина следует понимать как сравнение в отношении частоты и интенсивности побочных эффектов в клиническом исследовании при применении дозы трансмукозального и перорального агомелатина, которая приводит по существу к одинаковой экспозиции агомелатина в плазме крови. Частота по меньшей мере одного связанного с агомелатином побочного эффекта по сравнению с эквивалентной пероральной дозой агомелатина может быть снижена по меньшей мере на около 30%, предпочтительно по меньшей мере на около 40%, более предпочтительно по меньшей мере на около 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на около 80%, и/или интенсивность по меньшей мере одного связанного с агомелатином побочного эффекта по сравнению с эквивалентной пероральной дозой агомелатина может быть снижена. Интенсивность побочного эффекта можно определить, например, путем классификации побочных эффектов по шкале с указанием «слабой», «умеренной» или «сильной» интенсивности, а снижение интенсивности можно количественно оценить путем сравнения медианной интенсивности.

[0192] В любом из вариантов лечения, изложенных для вышеприведенных аспектов, трансмукозальную терапевтическую систему предпочтительно применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения. В предпочтительных вариантах осуществления трансмукозальную терапевтическую систему применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку щеки, подъязычного пространства, десны или неба в полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения. В других предпочтительных вариантах осуществления трансмукозальную терапевтическую систему применяют вечером или в ночное время перед сном.

[0193] В другом варианте осуществления трансмукозальная терапевтическая система в соответствии с изобретением также может быть предназначена для применения в способе уменьшения по меньшей мере одного связанного с агомелатином побочного эффекта по сравнению с эквивалентной пероральной дозой агомелатина у пациента.

[0194] Изобретение также относится к способу уменьшения по меньшей мере одного связанного с агомелатином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение пероральным агомелатином, включающему

a) прекращение терапии агомелатином; и

b) нанесение трансмукозальной терапевтической системы в соответствии с изобретением на слизистую оболочку полости рта пациента-человека, причем трансмукозальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с агомелатином побочного эффекта по сравнению с эквивалентной пероральной дозой агомелатина.

[0195] В таком способе трансмукозальная терапевтическая система может доставлять количество агомелатина, эквивалентное количеству агомелатина, обеспечиваемому изначально терапией пероральным агомелатином.

СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

[0196] Изобретение дополнительно относится к способу изготовления агомелатин-содержащего слоя для применения в трансмукозальной терапевтической системе и соответствующей мукоадгезивной слоистой структуры, содержащей агомелатин-содержащий слой, и соответствующей трансмукозальной терапевтической системы. [0197] В соответствии с изобретением способ изготовления агомелатин-содержащего слоя включает такие этапы:

i) объединение по меньшей мере агомелатина и растворимого пленкообразующего агента в растворителе с получением первой композиции для покрытия;

ii) нанесение композиции для покрытия на высвобождающую подложку; и

iii) высушивание нанесенной композиции для покрытия с образованием агомелатин-содержащего слоя.

[0198] В таком способе подходящие растворимые пленкообразующие агенты являются такими же, как упомянутые ранее. Таким образом, в определенных вариантах осуществления растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади 50 г/м², растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне, или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин менее чем за 5 часов, предпочтительно менее чем за 3 часа, более предпочтительно менее чем за 2 часа и наиболее более предпочтительно менее чем за 1 час, и/или более чем за 5 секунд, предпочтительно более чем за 30 секунд, более предпочтительно более чем за 1 минуту и наиболее предпочтительно более чем за 2 минуты, и/или более чем за 5 секунд и менее чем за 5 часов, предпочтительно более чем за 30 секунд и менее чем за 3 часа, более предпочтительно более чем за 1 минуту и менее чем за 2 часа и наиболее предпочтительно более чем за 2 минуты и менее чем за 1 час.

[0199] Растворимый пленкообразующий агент также может быть выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиле нглико ля, полив инилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли, сополимеры метакриловой кислоты и метил метакрилата и сополимеры метакриловой кислоты и этилметакрилата, природных пленкообразующих агентов, таких как шеллак, пектин, желатин, альгинат, пуллулан и производные крахмала, и любых их смесей. Растворимый пленкообразующий агент предпочтительно выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и любые их смеси, и более предпочтительно выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата и любые их смеси.

[0200] В конкретных вариантах осуществления растворимый пленкообразующий агент может представлять собой гидроксипропилцеллюлозу, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу от 50000 до 1500000, и более предпочтительно растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу 80000, 95000, 370000 или 1150000.

[0201] В других конкретных вариантах осуществления растворимый пленкообразующий агент представляет собой поливинилпирролидон, предпочтительно выбранный из растворимого поливинилпирролидона и, в частности, из поливинилпирролидонов, имеющих К-значение в диапазоне, выбранном из группы диапазонов, состоящей из

от 9 до 15 и предпочтительно от 10,2 до 13,8,

от 15 до 20 и предпочтительно от 15,3 до 18,4,

от 20 до 27 и предпочтительно от 22,5 до 27,0,

от 27 до 35 и предпочтительно от 27,0 до 32,4 и

от 75 до 110 и предпочтительно от 81,0 до 97,2.

[0202] В этом способе изготовления на этапе i) агомелатин можно растворять или можно диспергировать с получением композиции для покрытия.

[0203] Поскольку агомелатин плохо растворяется в воде и, следовательно, существует риск рекристаллизации, предпочтительно не использовать воду. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления растворитель не содержит воду в количестве более чем 5% масс, предпочтительно более чем 2% масс, более предпочтительно более чем 1% масс, и наиболее предпочтительно более чем 0,5% масс. С другой стороны, в зависимости от растворимости растворимого пленкообразующего агента для применения в разных растворителях, использование воды может обеспечить преимущество. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления растворитель содержит воду.

[0204] Таким образом, в вышеописанном способе растворитель предпочтительно содержит спиртовой растворитель, выбранный из метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и более предпочтительно растворитель содержит этанол или состоит из этанола.

[0205] Предпочтения в отношении растворимого пленкообразующего агента и других составляющих агомелатин-содержащего слоя являются такими же, как изложены выше. Таким образом, в одном варианте осуществления этап i) состоит из объединения по меньшей мере агомелатина, растворимого пленкообразующего агента и одного или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей и ароматизаторов, в растворителе с получением композиции для покрытия. Также на этапе i) агомелатин можно использовать для объединения в растворенной форме, в диспергированной форме, в кристаллической форме, в частности, в одной из его полиморфных форм, в аморфной форме, в виде гидрата, сольвата, формы гибридного типа любых из вышеприведенных форм или их смеси.

[0206] На этапе iii) высушивание предпочтительно проводят за один или более циклов при комнатной температуре и/или при температуре 40-90°С, более предпочтительно 60-80°С.

[0207] Мукоадгезивную слоистую структуру, содержащую агомелатин-содержащий слой, и соответствующую трансмукозальную терапевтическую систему можно изготавливать, используя вышеизложенный способ, используя дополнительные этапы изготовления, такие как штампование отдельной трансмукозальной терапевтической системы и ее упаковку, например, путем запечатывания в пакете из основного упаковочного материала, как известно специалисту в данной области техники. Такие дополнительные этапы предпочтительно приводят к получению мукоадгезивной слоистой структуры или трансмукозальной терапевтической системы, описанных в предыдущих разделах.

[0208] В частности, настоящее изобретение также относится к агомелатин-содержащим слоям, а также мукоадгезивный слоистым структурам и трансмукозальной терапевтической системе, получаемым (и/или полученным) вышеописанным способом.

ПРИМЕРЫ

[0209] Настоящее изобретение теперь будет более подробно описано со ссылкой на прилагаемые примеры. При этом следует понимать, что нижеприведенное описание является лишь иллюстративным и его никоим образом не следует воспринимать как ограничение настоящего изобретения. Числовые значения, представленные в примерах в отношении количества ингредиентов в композиции или массы на единицу площади, могут незначительно варьироваться из-за вариабельности процесса изготовления.

ПРИМЕРЫ 1A-1F Композиция для покрытия

[0210] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров la If обобщены в таблице 1.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 1.1.

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0212] Для примеров 1a-1f первый стакан загружали агомелатином. Добавляли приблизительно треть этанола, эвкалиптола, ментола, метилсалицилата, ароматизатора с запахом свежей перечной мяты Novamint, коллифора RH 40, FD&C красного №40 и сукралозы, а затем перемешивали. При перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Второй стакан загружали дистиллированной водой. Добавляли полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли оставшийся этанол. Содержимое двух стаканов смешивали при перемешивании с получением красноватого раствора с видимым кристаллическим осадком.

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0213] Для примеров 1b-1f стакан загружали этанолом, а затем перемешивали. При перемешивании добавляли этилцеллюлозу и касторовое масло с получением мутноватой смеси.

[0214] Полученную защитную композицию наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 70°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 20,9 г/м² (Пр. 1b, 1е и 1f) и 20,8 г/м² (Пр. 1с и 1d).

[0215] Высвобождающую подложку удаляли перед нанесением защитного слоя на агомелатин-содержащий слой.

Нанесение первой композиции для покрытия

[0216] Полученную агомелатин-содержащую первую композицию для покрытия из примера 1а наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре и 10 мин при 50°С (Пр. 1а). В случае примера 1а высушенная пленка является конечной агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структурой.

[0217] Толщина покрытия дала массу на единицу площади 57,9 г/м² (Пр. 1а).

[0218] Полученные агомелатин-содержащие первые композиции для покрытия из примеров 1b-1f наносили поверх высушенного защитного слоя и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 4 мин при 90°С (Пр. 1b и Пр. 1f), в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре и 10 мин при 50°С (Пр. 1с), в течение прибл. 6 мин при комнатной температуре, 12 мин при 50°С и 4 мин при 90°С (Пр. 1d) и в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С (Пр. 1е), соответственно.

[0219] Толщина покрытия дала массу на единицу площади 57,9 г/м² (Пр. 1а), 53,9 г/м² (Пр. 1b), 34,9 г/м² (Пр. 1с), 72,1 г/м² (Пр. 1d), 50,5 г/м² (Пр. 1е) и 53,4 г/м² (Пр. 1f), соответственно, для агомелатин-содержащего слоя.

Получение трансмукозальной терапевтической системы (касается всех примеров)

[0220] Отдельные трансмукозальные терапевтические системы штамповали из агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры. Это является преимуществом, когда ПТП на основании только своих физических свойств недостаточно прилипает к слизистой оболочке и/или когда агомелатин-содержащий слой во избежание излишних потерь имеет выраженные углы (имеет квадратную или прямоугольную форму). Затем трансмукозальные терапевтические системы штампуют и запечатывают трансмукозальные терапевтические системы в пакеты из первичного упаковочного материала, как это принято в данной области техники, например, в защитной атмосфере с продувкой газообразным азотом.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0221] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами la 1f определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Из трансмукозальных терапевтических систем выштамповывали куски площадью 0,798 см², наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблице 1.2 и на Фиг. 1а.

Потребление агомелатина

[0223] Потребление агомелатина через 7 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 7 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 1.3 и на Фиг. 1b.

[0224] Таблица 1.3

[0225] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и хорошее потребление. В частности, было показано, что пример 1а без защитного слоя имеет преимущество быстрого высвобождения активного вещества по сравнению с примерами с защитным слоем. Примеры 1b-1d демонстрируют, что при повышении массы на единицу площади (и, следовательно, повышения количества активного вещества) также повышается скорость проникновения. Аналогично, повышение количества активного вещества за счет изменения концентрации активного вещества также приводит к повышению скорости проникновения (примеры 1е и 1f).

ПРИМЕР 2

Получение образца для определения проникновения

[0226] В примере 2 определяли скорость проникновения через слизистую оболочку для чистого агомелатина в естественной слюне для трансмукозальных терапевтических систем из примеров 1а и 3а. Для этого в примере 2 вместо трансмукозальных терапевтических систем готовили агомелатин-содержащий раствор из 0,877 мг агомелатина в 300 μл естественной слюны.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0227] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 1а (с содержанием некоторого количества кристаллического материала), 3а (без кристаллов), а также агомелатин-содержащего раствора, описанного выше (Пр. 2), определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г. ), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. В случае примеров 1а и За из трансмукозальных терапевтических систем выштамповывали куски площадью 0,798 см² и наносили на слизистую оболочку. Слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой погружали с верхней стороны в 300 μл естественной слюны (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,595 см²). В случае примера 2, вместо нанесения трансмукозальной терапевтической системы и добавления естественной слюны, описанный выше образец для определения проникновения непосредственно наносили на слизистую оболочку (также площадью 1,595 см²) так, чтобы содержание АФИ на слизистую оболочку составляло около 0,55 мг/см². Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблице 2.1 и на Фиг. 2а.

Потребление агомелатина

[0229] Потребление агомелатина через 7 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 7 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 2.2 и на Фиг. 2b.

[0230]

[0231] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и удовлетворительное потребление.

ПРИМЕРЫ ЗА-ЗН Композиция для покрытия

[0232] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 3a-3h обобщены в таблицах 3.1 и 3.2 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблицах 3.1 и 3.2.

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0235] Для примера За стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, эвкалиптол, ментол, метилсалицилат, ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint, коллифор RH 40, FD&C красный №40, сукралозу и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли поливинилпирролидон с получением прозрачного красного раствора после приблизительно 2,5 часа перемешивания.

[0236] Для примеров 3b 3h использовали такую же композицию для покрытия для агомелатин-содержащего слоя, которую получали следующим образом: стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, ментол, эвкалиптол, метилсалицилат, коллифор RH 40, FD&C красный №40, сукралозу и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. Получали прозрачный раствор. Добавляли поливинилпирролидон и после перемешивания в течение ночи каплями добавляли ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint с получением прозрачного красного раствора.

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0237] Для примера 3с стакан загружали этилцеллюлозой. Добавляли этанол, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли касторовое масло с получением мутноватой смеси.

[0238] Для примеров 3e-3h стакан загружали этанолом. Добавляли очищенную воду и коллидон, а смесь затем перемешивали с получением раствора. При перемешивании добавляли эудрагит и глицерин с получением прозрачной смеси. Для примеров 3f и 3g добавляли раствор гидроксида натрия для получения рН, указанного в таблице 3.2 выше.

[0239] Полученную вторую композицию для покрытия из примеров 3с и 3e-3h наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 70°С (Пр. 3с) и в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре 10 мин при 35°С и 2 мин при 80°С (Пр. 3e-3h), соответственно. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 12,3 г/м² (Пр. 3с), 26,8 г/м² (Пр. 3е), 26,0 г/м² (Пр. 3f), 20,5 г/м² (Пр. 3g) и 22,9 г/м² (Пр. 3h), соответственно. В случае примера 3d в качестве защитного слоя использовали коммерчески доступную пленку из полиэтилентерефталата толщиной 15 мкм.

Нанесение первой композиции для покрытия

[0240] Полученную агомелатин-содержащую первую композицию для покрытия из примеров 3а и 3Ь наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 15 мин при комнатной температуре и 5 мин при 70°С (Пр. 3а) или в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С (Пр. 3b), соответственно. В случае примеров 3а и 3b высушенная пленка является конечной агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структурой.

[0241] Полученные агомелатин-содержащие первые композиции для покрытия из примеров 3с и 3е 3h наносили поверх высушенного защитного слоя и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С (Пр. 3с и 3е-3h).

[0242] Толщина покрытия дала массу на единицу площади 55,4 г/м² (Пр. 3а) и 50,0 г/м² (3b, 3с и 3е 3h), соответственно. Процесс покрытия 3d был идентичным с примерами 3b, 3с и 3e-3h, за исключением того, что композицию для покрытия наносили на пленку из полиэтилентерефталата толщиной 15 мкм, обеспечивая, таким образом, трансмукозальную терапевтическую систему защитным слоем (из пленки из полиэтилентерефталата).

Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0243] Трансмукозальные терапевтические системы из примеров 3b, 3с и 3e-3h получали путем ламинирования защитных слоев с агомелатин-содержащими слоями. Высвобождающую подложку удаляли перед ламинированием.

[0244] Дополнительные этапы (например, штамповку отдельных устройств) проводили как в примере 1.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0245] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 3a-3h определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Из трансмукозальных терапевтических систем выштамповывали куски площадью 0,522 см², наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблицах 3.3 и 3.4 и на Фиг. 3а и 3b.

Потребление агомелатина

[0248] Потребление агомелатина через 6 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 6 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 3.5 и на Фиг. 3с.

[0250] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и хорошее потребление.

ПРИМЕРЫ 4A-4F Композиция для покрытия

[0251] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 4а 4f обобщены в таблицах 4.1 и 4.2 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблицах 4.1 и 4.2.

[0252] Таблица 4.1

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0254] Для примера 4а стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, ментол, эвкалиптол, метилсалицилат, коллифор RH 49, FD&C красный №40, сукралозу и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли поливинилпирролидон и ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint с получением вязкой смеси.

[0255] Для примера 4b стакан загружали этанолом. Добавляли эвкалиптол, ментол, метилсалицилат, коллифор RH 49, FD&C красный №40, сукралозу и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли гидроксипропилцеллюлозу, ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint и агомелатин с получением вязкой смеси.

[0256] Для примера 4 с стакан загружали этанолом. Добавляли эвкалиптол, ментол, метилсалицилат, ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint, коллифор RH 49, FD&C красный №40, сукралозу и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли Soluplus, Miglyol 812 и агомелатин с получением смеси с низкой вязкостью.

[0257] Для примеров 4d, 4е и 4f стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, эвкалиптол, ментол, метилсалицилат, ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint, коллифор RH 49, FD&C красный №40, сукралозу и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли полив инилпирро лид он с получением вязкой смеси.

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0258] Для примеров 4е и 4f стакан загружали этанолом. Добавляли очищенную воду и FD&C синий №1, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли коллидон, эудрагит и глицерин с получением смеси.

[0259] Полученную вторую композицию для покрытия из примеров 4е и 4f наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 35°С и 2 мин при 80°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 47,4 г/м².

Получение адгезивной композиции

[0260] Для примера 4е стакан загружали этанолом. Добавляли очищенную воду и ментол, а смесь затем перемешивали. При перемешивании добавляли гидроксиэтилцеллюлозу, касторовое масло и полисорбат 80 с получением мутной смеси.

[0261] Для примера 4f стакан загружали этанолом. Добавляли ментол, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли гидр оксипр опил целлюлозу и касторовое масло с получением вязкой смеси.

[0262] Полученную адгезивную композицию из примеров 4е и 4f наносили поверх вышеописанного защитного слоя и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 25,2 г/м² (Пр. 4е) и 23,5 г/м² (Пр. 4f), соответственно. Из адгезивного защитного слоя выштамповывали куски размером 1,1 см².

Нанесение первой композиции для покрытия

[0263] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия из примеров 4а-4f наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтиле нтерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С (Пр. 4а-4с) и в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 15 мин при 50°С и 2 мин при 90°С (Пр. 4d-4f), соответственно. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 49,5 г/м² (Пр. 4а), 48,6 г/м² (Пр. 4b), 58,5 г/м² (Пр. 4с) и 115,4 г/м² (Пр. 4d, Пр. 4е и Пр. 4f), соответственно.

[0264] В случае примеров 4a-4d высушенная пленка является конечной агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структурой. В случае примеров 4е и 4f из высушенной пленки выштамповывали куски размером 0,28 см² и ламинировали с вышеописанными кусками адгезивного защитного слоя так, чтобы защитный слой равномерно простирался во все стороны агомелатин-содержащего слоя, с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры.

Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0265] Смотрите пример 1.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0266] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 4а-4е определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Куски площадью 0,522 см², выштампованные из трансмукозальных терапевтических систем из примеров 4a-4d, а также вышеописанных агомелатин-содержащих мукоадгезивных слоистых структур из примеров 4е и 4f, наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблице 4.3 и на Фиг. 4а.

Потребление агомелатина

[0268] Потребление агомелатина через 6 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 6 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 4.4 и на Фиг. 4b.

[0270] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и удовлетворительное потребление. В частности, проникновение через слизистую оболочку является неожиданно высоким по сравнению с такими же составами, имеющими защитный слой (пример 4d в сравнении с примерами 4е и 4f). Также показано, что гидроксипропилцеллюлоза имеет функциональные характеристики, аналогичные с поливинилпирролидоном (смотрите примеры 4а и 4b), которые даже лучше, чем в случае систем, имеющих защитный слой, которые имеют более чем в два раза большее содержание активного вещества (примеры 4а и 4b в сравнении с 4е и 4f).

ПРИМЕРЫ 5A-5D Композиция для покрытия

[0271] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 4b и 5а-5d обобщены в таблицах 4.1 выше и таблице 5.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблицах 4.1 и 5.1.

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0273] Для примеров 5а и 5b стакан загружали агомелатином. Добавляли ароматизатор ваниль, этанол, сукралозу, сахарин Na, олеиновую кислоту, FD&C желтый №5 и гидроксипропилцеллюлозу, а затем перемешивали смесь с получением прозрачной смеси.

[0274] Для примера 5 с стакан загружали агомелатином. Добавляли поливиниловый спирт, а смесь перемешивали с получением белой смеси.

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0275] Для примеров 5b и 5 с стакан загружали очищенной водой или этанолом, соответственно. При перемешивании добавляли FD&C красный №40 и гидроксипропилцеллюлозу с получением мутной смеси.

[0276] Для примера 5d стакан загружали этанолом. Добавляли очищенную воду и FD&C синий №1, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли коллидон, эудрагит и глицерин с получением смеси.

[0277] Полученную вторую композицию для покрытия из примеров 5b, 5 с и 5d наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 15 мин при 40°С и 15 мин при 70°С (Пр. 5b) и прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 10 мин при 70°С (Пр. 5с) и прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 35°С и 2 мин при 80°С (Пр. 5d), соответственно. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 105,1 г/м²(Пр. 5b), 99,6 г/м² (Пр. 5с) и 78,3 г/м² (Пр. 5d), соответственно. В случае примера 5с из высушенного защитного слоя выштамповывали куски размером 0,8 см².

Получение адгезивной композиции

[0278] Для примера 5d стакан загружали этанолом. Добавляли очищенную воду и метанол, а смесь затем перемешивали. При перемешивании добавляли гидроксиэтилцеллюлозу, касторовое масло и полисорбат 80 с получением гомогенной смеси.

[0279] Полученную адгезивную композицию из примера 5d наносили поверх вышеописанного защитного слоя и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 95,6 г/м² (Пр. 5d).

[0280] Из адгезивного защитного слоя выштамповывали куски размером 0,8 см². Нанесение первой композиции для покрытия

[0281] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия из примеров 5а, 5с и 5d наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 10 мин при 70°С (Пр. 5а) и 5 мин при 70°С (Пр. 5с) и в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 15 мин при 50°С и 2 мин при 90°С (Пр. 5d), соответственно. В случае примера 5а высушенная пленка является конечной агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структурой. В случае примеров 5 с и 5d из высушенной пленки выштамповывали куски размером 0,28 см² и ламинировали с вышеописанными кусками защитного слоя или адгезивного защитного слоя так, чтобы защитный слой равномерно простирался во все стороны агомелатин-содержащего слоя, с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры.

[0282] Полученную агомелатин-содержащую первую композицию для покрытия из примера 5b наносили поверх высушенного защитного слоя и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 10 мин при 70°С.

[0283] Толщина покрытия дала массу на единицу площади 95,7 г/м² (Пр. 5а), 95,9 г/м² (Пр. 5b), 82,9 г/м² (Пр. 5с) и 115,4 г/м² (5d), соответственно. Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0284] Смотрите пример 1.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0285] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 4b, а также 5a-5d определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Куски площадью 0,28 см² (пример 4b) и 0,8 см² (примеры 5а и 5b), выштампованные из трансмукозальных терапевтических систем, а также вышеописанных агомелатин-содержащих мукоадгезивных слоистых структур из примеров 5 с и 5d, наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблице 5.2 и на Фиг. 5а.

[0286] Таблица 5.2

Потребление агомелатина

[0287] Потребление агомелатина через 6 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 8 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 5.3 и на Фиг. 5b.

[0289] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и удовлетворительное потребление. Хотя все составы демонстрировали хороший профиль проникновения, сравнение примера 4b (площадь высвобождения 0,28 см², площадь слизистой оболочки 1,145 см²) с примерами 5а и 5b (площадь высвобождения 0,8 см², площадь слизистой оболочки 1,145 см²) демонстрирует важную роль общей площади слизистой оболочки для проникновения в открытых системах.

ПРИМЕРЫ 6A-6D

Композиция для покрытия

[0290] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 6a-6d обобщены в таблице 6.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 6.1.

Изготовление композиции для покрытия

[0292] Для примеров 6а-6с стакан загружали агомелатином. Добавляли ароматизатор ваниль, этанол, сукралозу, сахарин Na и олеиновую кислоту (Пр. 6b и 6с), а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли гидроксипропилцеллюлозу с получением прозрачного раствора.

[0293] Для примера 6d стакан загружали агомелатином. Добавляли ароматизатор ваниль, этанол, сукралозу, сахарин Na и олеиновую кислоту, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли диоксид титана и гидроксипропилцеллюлозу с получением белой смеси.

Нанесение композиции для покрытия

[0294] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия из примеров 6а-6d наносили на полиэфирную пленку (силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 10 мин при 70°С.Толщина покрытия дала массу на единицу площади 93,8/м² (Пр. 6а), 93,6 г/м² (Пр. 6b), 94,3 г/м² (Пр. 6с) и 98,3 г/м² (Пр. 6d), соответственно. Высушенную пленку дополнительно не ламинировали с дополнительным защитным слоем, как и конечную агомелатин-содержащую мукоадгезивную слоистую структуру.

Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0295] Смотрите пример 1.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0296] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 6a-6d определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Из трансмукозальных терапевтических систем выштамповывали куски площадью 0,524 см², наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблице 6.2 и на Фиг. 6а.

Потребление агомелатина

[0298] Потребление агомелатина через 6 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 6 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 6.3 и на Фиг. 6b.

[0299]

[0300] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и удовлетворительное потребление. Эти примеры показывают, что удовлетворительный профиль проникновения можно получить даже при более низкой концентрации агомелатина и что функциональные характеристики гидроксипропилцеллюлозы сравнимы с поливинилпирролидоном. Также показано, что некоторое количество жирной кислоты вероятно также повышает скорость проникновения (смотрите пример 6b в комбинации с примерами 6а и 6с).

ПРИМЕРЫ 7A-7G

Композиция для покрытия

[0301] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 4b и 6b-6d обобщены в таблицах 4.1 и 6.1 выше. Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 7а 7g обобщены в таблицах 7.1 и 7.2 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в этих таблицах.

[0303]

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0304] Первую композицию для покрытия для примера 7g получали по аналогии с примером 4b.

[0305] Для примеров 7а-7 с стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли повидон К90 и повидон К30 (Пр. 7а), гидроксипропилцеллюлозу (Пр. 7b) и повидон К90 (Пр. 7с), соответственно, с получением вязкой смеси.

[0306] Для примера 7d стакан загружали агомелатином. Добавляли поливиниловый спирт, а смесь перемешивали с получением белой смеси.

[0307] Для примера 7е стакан загружали поливиниловым спиртом. Добавляли очищенную воду, а смесь затем перемешивали и нагревали до 95°С. При перемешивании добавляли ароматизатор ваниль, сукралозу, сахарин Na, олеиновую кислоту и агомелатин с получением вязкой смеси.

[0308] Для примера 7f стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, ароматизатор ваниль, сукралозу, сахарин Na, олеиновую кислоту и FD&C желтый №5, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли гидроксипропилцеллюлозу с получением вязкой смеси.

Нанесение первой композиции для покрытия

[0309] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия из примеров 7а-7f наносили на полиэфирную пленку (силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 10 мин при 70°С (Пр. 7а-7с и 7f) и 5 мин при 70°С (Пр. 7d) и 15 мин при 70°С (Пр. 7е), соответственно. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 104,4 г/м² (Пр. 7а), 103,2 г/м² (Пр. 7b), 100,7 г/м² (Пр. 7с), 82,9 г/м² (Пр. 7d), 98,4 г/м² (Пр. 7е) и 95,7 г/м² (Пр. 71).

[0310] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия из примера 7g наносили на полиэфирную пленку (силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 15 мин при 50°С и 2 мин при 90°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 115,4 г/м².

[0311] Из высушенных агомелатин-содержащих слоев выштамповывали куски размером 0,28 см².

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0312] Для примеров 7a-7d и 7g (одинаковый защитный слой), а также для примеров 7е и 7f (одинаковый защитный слой) стакан загружали ароматизатором ваниль. Добавляли сукралозу, сахарин, олеиновую кислоту, этанол, очищенную воду, FD&C красный и полиэтиленгликоль (примеры 7a-7d и 7g) и глицерин (примеры 7е и 7f), соответственно, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли коллидон и эудрагит с получением прозрачного раствора.

[0313] Полученную вторую композицию для покрытия наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 5 мин при 70°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 92,2 г/м² (7a-7d и 7g) и 81,2 г/м² (примеры 7е и 7f), соответственно.

[0314] Из высушенных защитных слоев выштамповывали куски размером 0,8 см². Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0315] В случае примеров 7а 7d и 7g куски агомелатин-содержащих слоев прикрепляли к кускам соответствующих защитных слоев, используя небольшие количества 23,5% раствора ПВП90 в этаноле, так, чтобы защитный слой равномерно простирался во все стороны агомелатин-содержащего слоя, а затем ламинировали с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры. В случае примеров 7е и 7f высушенную пленку ламинировали с соответствующим защитным слоем, также так, чтобы защитный слой равномерно простирался во все стороны агомелатин-содержащего слоя, с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры.

[0316] Дополнительные этапы (например, штамповку отдельных устройств) проводили как в примере 1.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0317] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 4b, 6b-6d и 7a-7g определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Вышеописанные агомелатин-содержащие мукоадгезивные слоистые структуры наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблицах 7.3 и 7.4 и на Фиг. 7а и 7b.

Потребление агомелатина

[0320] Потребление агомелатина через 4 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 4 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 7.5 и на Фиг. 7с.

[0322] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и удовлетворительное потребление. Эти примеры показывают, что удовлетворительный профиль проникновения можно получить даже при более низкой концентрации агомелатина и что функциональные характеристики гидроксипропилцеллюлозы и поливинилового спирта сравнимы с поливинилпирролидоном (смотрите примеры 7b, 7с и 7d).

ПРИМЕРЫ 8А-8С

Композиция для покрытия

[0323] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 4b, 8а и 8b обобщены в таблицах 4.1 выше и 8.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблицах 4.1 и 8.1.

[0324]

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0325] Для примеров 8а-8с стакан загружали агомелатином. Добавляли этанол, эвкалиптол, ментол, метилсалицилат, ароматизатор с запахом свежей перечной мяты Novamint, коллифор RH 40, сукралозу, FD&C красный №40 и полисорбат 80, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли повидон с получением вязкой смеси.

Нанесение первой композиции для покрытия

[0326] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия из примеров 8а-8с наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 50°С и 2 мин при 90°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 109,7 г/м².

[0327] В случае примера 8а высушенная пленка является конечной агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структурой. В случае примеров 8b и 8с из высушенных агомелатин-содержащих слоев выштамповывали куски размером 1,6 см².

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0328] Для примера 8b стакан загружали этанолом. Добавляли FD&C зеленый №3, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли этилцеллюлозу N50F, касторовое масло и глицерин с получением смеси.

[0329] Вторую композицию для покрытия из примера 8 с получали по аналогии с примером 5d выше.

[0330] Полученную вторую композицию для покрытия наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 70°С (Пр. 8b) и прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 35°С и 2 мин при 80°С (Пр. 8с). Толщина покрытия дала массу на единицу площади 19,2 г/м² (Пр. 8b) и 78,3 г/м² (Пр. 8с), соответственно.

Получение адгезивной композиции

[0331] Стакан загружали этанолом. Добавляли очищенную воду и ментол, а смесь затем перемешивали. При перемешивании добавляли гидроксиэтилцеллюлозу, касторовое масло и полисорбат 80 с получением гомогенной смеси.

[0332] Полученную адгезивную композицию наносили поверх высушенного защитного слоя и сушили в течение прибл. 5 мин при комнатной температуре, 10 мин при 50°С и 2 мин при 90°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 42,9 г/м² (Пр. 8b) и 95,7 г/м² (Пр. 8с), соответственно. Из высушенного адгезивного защитного слоя выштамповывали куски размером 5,5 см².

Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0333] В случае примеров 8b и 8 с высушенную пленку ламинировали с соответствующим адгезивным защитным слоем с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры.

[0334] Дополнительные этапы (например, штамповку отдельных устройств) проводили как в примере 1.

In vivo исследования с геттингенсиким карликовыми свиньями

[0335] Чтобы оценить доставку агомелатина, проводили in vivo эксперименты с геттингенсиким карликовыми свиньями (самки, около 6-7 месяцев, масса тела на момент начала исследования 13,8-14,3 кг). Использовали четырех карликовых свиней. Трансмукозальные терапевтические системы из примеров 8а, 8b и 8с, полученные, как описано выше, наносили на слизистую оболочку щеки одного животного в случае примеров 8а и 8b и двух животных в случае примера 8 с (одна система на животное). Общее время использования трансмукозальных терапевтических систем составляло около 4 часов (через 4 часа область нанесения очищали, чтобы удалить потенциальные остатки трансмукозальной терапевтической системы). Никаких остатков не наблюдали для Пр. 8а и незначительное количество остатков наблюдали для Пр. 8b с 8с с защитным слоем.

[0336] Во время исследования карликовых свиней держали под наркозом.

[0337] Образцы крови брали в 8 моментов времени после нанесения трансмукозальных терапевтических систем. Образцы получали в моменты 0 (до обработки), 0,5, 1, 1,5, 2, 4 (непосредственно перед удалением исследуемого продукта), 5 и 8 часов. Анализ образцов плазмы проводили в соответствии с Принципами надлежащей лабораторной практики OECD (пересмотренными в 1997 г.). Эти принципы согласуются с другими международными нормами GLP.

[0338] Концентрацию агомелатина в плазме карликовых свиней определяли, используя валидированную жидкость-жидкостную экстракцию с последующим анализом ЖХ-МС/МС. Измерения для всех образцов, взятых до начала обработки, были ниже предела количественного обнаружения (0,100 нг/мл).

[0339] Измеренная концентрация агомелатина в плазме крови обобщена в таблице 8.2 и проиллюстрирована на Фиг. 8а.

[0340] Дополнительно микроскопически определяли состояние слизистой оболочки и получали оценку Дрейза на основании схемы оценивания ниже, которая соответствует руководству OECD для тестирования химических веществ №404, принятому 28-го июля 2015 г.: "Acute Dermal Irritation/Corrosion", непосредственно после удаления ПТП, через 4 часа после нанесения и очистки стороны нанесения ПТП.

[0341] Ни один из составов не демонстрировал какого-либо раздражающего действия через 4 часа после удаления трансмукозальной терапевтической системы (смотрите таблицу 8.2).

[0343] Максимальная плазменная концентрация была измерена через 2-4 часа после начала обработки и находилась в диапазоне от 9,0 до 11,8 нг/мл в случае ПТП в соответствии с Пр. 8b и 8с с защитным слоем и 57,2 нг/мл в случае ПТП в соответствии с Пр. 8а без защитного слоя. В случае трансмукозальной терапевтической системы в соответствии с Пр. 8а без защитного слоя могут быть достигнуты очень высокие значения ФК данных, что можно объяснить открытой системой, которая обеспечивает возможность доставки АФИ через слизистую оболочку всей полости рта. Высокая скорость доставки все еще обеспечивает преимущество, поскольку размер пластыря и/или концентрация активного вещества могут быть меньшими в сравнении с системами, содержащими защитный слой. Трансмукозальные терапевтические системы с защитным слоем, хотя и ограничены площадью проникновения 1,6 см², демонстрируют меньшее, но все равно высокое проникновение в течение 4 часов. Поскольку агомелатин был количественно определяем через 4 часа после удаления трансмукозальных терапевтических систем с более высокими данными ФК, в слизистой оболочке потенциально мог присутствовать остаточный агомелатин.

ПРИМЕРЫ 9A-9F Композиция для покрытия

[0344] Составы агомелатин-содержащих композиций для покрытия для примеров 4b и 9а 9f обобщены в таблицах 4.1 выше и 9.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблицах 4.1 и 9.1.

Получение первой композиции для покрытия (агомелатин-содержащий слой)

[0346] Для раствора TiO₂ стакан загружали 2,80 г TiO₂. Добавляли олеиновую кислоту, а

смесь затем перемешивали с получением раствора TiO₂.

[0347] Для примеров 9b, 9с и 9d стакан загружали ароматизатором ваниль. Добавляли сукралозу, сахарин Na, этанол, гидроксипропилцеллюлозу GF, гидроксипропилцеллюлозу EF, раствор карбопола и агомелатин, а затем перемешивали смесь. При перемешивании добавляли раствор TiO₂ с получением вязкой смеси.

[0348] Для примера 9а стакан загружали ароматизатором ваниль. Добавляли сукралозу, сахарин Na, агомелатин и этанол, а смесь затем перемешивали. При перемешивании добавляли раствор TiO₂ и гидроксипропилцеллюлозу с получением вязкой смеси.

[0349] Для примеров 9е и 9f стакан загружали ароматизатором ваниль. Добавляли сукралозу, сахарин Na и этанол, а смесь затем перемешивали. При перемешивании добавляли раствор карбопола, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, агомелатин и раствор TiO₂ с получением вязкой смеси.

Нанесение первой композиции для покрытия

[0350] Полученную агомелатин-содержащую композицию для покрытия наносили на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 40°С и 10 мин при 70°С. Толщина покрытия дала массу на единицу площади 117,0 г/м² (Пр. 9а-9d), 123,5 г/м² (Пр. 9е) и 117,5 г/м² (Пр. 9f), соответственно.

[0351] В случае примеров 9а и 9b высушенная пленка является конечной агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структурой. В случае примера 9d из высушенных агомелатин-содержащих слоев выштамповывали кусок размером 0,28 см².

Получение второй композиции для покрытия (защитный слой)

[0352] Для примеров 9с 9f стакан загружали ароматизатором ваниль. Добавляли сукралозу, сахарин Na, олеиновую кислоту, FD & С красный №40, этанол и очищенную воду, а смесь затем перемешивали. При перемешивании добавляли гидроксипропилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу с получением вязкой смеси.

[0353] Полученную защитную композицию дважды наносили поверх высушенного агомелатин-содержащего слоя (для примеров 9с, 9е и 9f) или на полиэфирную пленку (пленка из полиэтилентерефталата, силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве высвобождающей подложки) (для примера 9d) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре, 15 мин при 50°С и 10 мин при 80°С.Толщина покрытия дала общую массу на единицу площади (агомелатин-содержащий слой и защитный слой) 382 г/см² (Пр. 9с), 272,2 г/м² (Пр. 9d) или 388,1 г/м² (Пр. 9е и 9f).

[0354] В случае примеров 9с, 9е и 9f из высушенных слоев выштамповывали куски размером 0,28 см² с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры.

[0355] В случае примера 9d из защитного слоя выштамповывали кусок размером 0,28 см² и прикрепляли к соответствующему агомелатин-содержащему слою с помощью небольшого количества второй композиции для покрытия так, чтобы защитный слой равномерно простирался во все стороны агомелатин-содержащего слоя, с получением агомелатин-содержащей мукоадгезивной слоистой структуры.

Получение трансмукозальной терапевтической системы

[0356] Смотрите пример 1.

Измерение скорости проникновения через слизистую оболочку

[0357] Проникающее количество и соответствующие скорости проникновения через слизистую оболочку для трансмукозальных терапевтических систем в соответствии с примерами 4b и 9a-9f определяли с помощью in vitro экспериментов в соответствии с руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.), используя слизистую оболочку свиньи (слизистую оболочку пищевода). Для получения слизистой оболочки толщиной 400 мкм с интактной барьерной функцией для всех трансмукозальных терапевтических систем использовали дерматом. Куски площадью 0,28 см², выштампованные из трансмукозальных терапевтических систем из примеров 9а и 9b, а также вышеописанных агомелатин-содержащих мукоадгезивных слоистых структур, наносили на слизистую оболочку и погружали слизистую оболочку с трансмукозальной терапевтической системой с верхней стороны в искусственную слюну (нижняя сторона находилась в контакте с рецепторной средой, а верхняя сторона размещалась на слизистой оболочке площадью 1,145 см²). Измеряли количество агомелатина, проникающее в рецепторную среду (фосфатный буферный раствор, рН 7,4) при температуре 37 ± 1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через слизистую оболочку. Результаты представлены в таблицах 9.2 и 9.3 и на Фиг. 9а.

[0358] Таблица 9.2

Потребление агомелатина

[0360] Потребление агомелатина через 4 часов рассчитывали на основании совокупного проникшего количества через 4 часов и исходного содержания агомелатина. Результаты представлены в таблице 9.4 и на Фиг. 9с.

[0362] In vitro эксперименты показали хорошую скорость проникновения через слизистую оболочку и хорошее потребление. Эти примеры снова демонстрируют, что открытые системы без защитного слоя обеспечивают повышенную доставку активного вещества по сравнению с системами с защитными слоями.

Измерения стабильности при хранении

[0363] Для примеров 9а и 9 с проводили тестирование долгосрочной стабильности при хранении в разных условиях тестирования, т.е. хранении при 25°С и относительной влажности (ОВ) 60% и при 40°С и 75% ОВ. Образцы брали из трансмукозальных терапевтических систем через 3, 6, 9 и 12 месяцев хранения при 25°С и 60% ОВ и через 3 и 6 месяцев хранения при 40°С и 75% ОВ, определяли содержание воды и этанола, а количество агомелатина, а также различных возможных продуктов распада определяли специальным методом количественной ВЭЖХ на основании содержания агомелатина, рассчитанного из (фактической) массы на единицу площади тестируемых трансмукозальных терапевтических систем. Результаты представлены в таблицах 9.5 9.8, а также на Фиг. 9с и 9d.

[0368] Данные по стабильности показывают, что исходная стабильность, а также стабильность при хранении является превосходной для примеров 9а и 9 с, как в контексте количества агомелатина (в частности в отношении количества агомелатина, остающегося после хранения), так и суммарных возможных продуктов распада.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ 10

[0369] Как более подробно изложено выше, растворимый пленкообразующий агент предпочтительно является растворимым, диспергируемым или иным образом распадается в водной среде, такой как вода, а с другой стороны, также предпочтительными являются пленкообразующие агенты, которые растворимы, например, в этаноле.

[0370] Для наблюдения за характером растворения потенциальных пленкообразующих агентов готовили 10% масс.(+/- 0,1%-точечные) смеси полимера в воде, в этаноле или в 1:1 смеси вода/этанол и записывали характер растворения. Также записывали вязкость и другие наблюдения. Результат представлен в таблице 10.1 ниже.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО АБСОРБЦИИ ВОДЫ 11

[0372] Некоторые растворимые пленкообразующие агенты демонстрируют гигроскопическое поведение. Чтобы оценить абсорбцию воды со временем, готовили разные композиции для покрытия и получали пленку путем нанесения композиций для покрытия и сушки покрытых слоев. Пленки хранили 7 дней при комнатной температуре, в открытом или упакованном виде в запаянном пакете. Подробная информация по композиции, условиях сушки для покрытых пленок и полученные результаты представлены в таблице 11.1 ниже.

Изобретение относится, в частности, к следующим дополнительным пунктам:

1. Трансмукозальная терапевтическая система для трансмукозального введения агомелатина, имеющая мукоадгезивную слоистую структуру, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит

А) агомелатин-содержащий слой, содержащий

i) агомелатин; и

ii) растворимый пленкообразующий агент.

2. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 1,

причем

растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади от 30 до 100 г/м² или 50 г/м², растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне, или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за менее чем 5 часов, менее чем 3 часа, менее чем 2 часа или менее чем 1 час, или за более чем 5 секунд, более чем 30 секунд, более чем 1 минуту или более чем 2 минуты, или за более чем 5 секунд и менее чем 5 часов, за более чем 30 секунд и менее чем 3 часа, более чем 1 минуту и менее чем 2 часа или за более чем 2 минуты и менее чем 1 час.

3. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 1 или п. 2,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиле нглико ли, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеры метакриловой кислоты и этилметакрилата, и природных пленкообразующих агентов, таких как шеллак, пектин, желатин, альгинат, пуллулан и производные крахмала, и любых их смесей.

4. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 3,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидро ксипро пилце ллюл оз а, гидро ксипро пилмети лце ллюл оза, кар боксимети лце лл юл оза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и любые их смеси.

5. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 4,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата и любые их смеси.

6. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 5,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

7. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 6,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу от 50000 до 1500000.

8. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 7,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу 80000, 95000, 370000 или 1150000.

9. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 5,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой поливинилпирролидон.

10. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 9,

причем поливинилпирролидон выбран из растворимых поливинилпирролидонов.

причем поливинилпирролидон выбран из поливинилпирролидонов, имеющих К-значение в диапазоне, выбранном из группы диапазонов, состоящей из

от 9 до 15 и предпочтительно от 10,2 до 13,8,

от 15 до 20 и предпочтительно от 15,3 до 18,4,

от 20 до 27 и предпочтительно от 22,5 до 27,0,

от 27 до 35 и предпочтительно от 27,0 до 32,4 и

от 75 до 110 и предпочтительно от 81,0 до 97,2.

12. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-11,

причем количество растворимого пленкообразующего агента составляет по меньшей мере 65% масс, по меньшей мере 75% масс, или по меньшей мере 85% масс, или количество растворимого пленкообразующего агента составляет менее или 98% масс, менее или 94% масс, или менее или 90% масс, или количество растворимого пленкообразующего агента находится в диапазоне от 65 до 98% масс, от 75 до 94% масс, или от 80 до 90% масс, от агомелатин-содержащего слоя.

13. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-12,

причем агомелатин-содержащий слой содержит по меньшей мере 1% масс, агомелатина, по меньшей мере 2% масс, агомелатина или по меньшей мере 3% масс, агомелатина.

14. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-13,

причем агомелатин-содержащий слой содержит менее или 25% масс, агомелатина, менее или 20% масс, агомелатина или менее или 10% масс, агомелатина.

15. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-14,

причем агомелатин-содержащий слой содержит от 1 до менее чем или 25% масс, агомелатина, от 2 до менее чем или 20% масс, агомелатина или от 3 до менее чем или 10% масс, агомелатина.

16. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-15,

причем агомелатин-содержащий слой дополнительно содержит один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей, ароматизаторов, красителей, усилителей проникновения, солюбилизаторов, стабилизаторов, пластификаторов, увлажнителей, разрыхлителей, эмульгаторов, антиоксидантов, стабилизаторов, буферных реагентов и дополнительных пленкообразующих агентов.

17. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой дополнительно содержит один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей и ароматизирующих агентов.

18. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 17, причем жирная кислота представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную карбоновую кислоту, содержащую 4-24 атома углерода, и в частности, выбрана из группы, состоящей из каприловой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, а-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексаеновой кислоты.

19. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 18, причем жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту или линолевую кислоту.

20. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 16 19, причем агомелатин-содержащий слой содержит одну или более жирных кислот в количестве по меньшей мере 1% масс, по меньшей мере 3% масс, или по меньшей мере 4% масс, или в количестве, меньшем или равном 15% масс, меньшем или равном 12% масс, или меньшем или равном 10% масс, или в количестве от 1 до 15% масс, от 3 до 12% масс, или от 4 до 10% масс.

21. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, глюкозы, фруктозы, сорбита, маннита, изомальта, мальтита, лактита, ксилита, эритрита, сукралозы, ацесульфама калия, аспартама, цикламата, неогесперидина, неотама, стевиоловых гликозидов, тауматина и сахарина натрия.

22. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 21, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, сукралозы и сахарина натрия.

23. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 22, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сукралозы, сахарозы и сахарина натрия в количестве по меньшей мере 0,05% масс, по меньшей мере 0,1% масс, или по меньшей мере 0,3% масс, или в количестве, меньшем или равном 2,0% масс, меньшем или равном 1,5% масс, или меньшем или равном 1,0% масс, или в количестве от 0,05 до 2,0% масс, от 0,1 до 1,5% масс, или от 0,3 до 1,0% масс, каждого.

24. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из ванилина, метилсалицилата, ментола, манзаната, диацетила, ацетилпропионила, ацетоина, изо амилацетата, бенз альдегида, коричного альдегида, этил про пионата, метилантранилата, лимонена, этилдекадиеноата, аллилгексаноата, этилмальтола, 2,4-дитиапентана, этилванилина и эвкалиптола, а также ароматизирующие композиции, такие как ароматизатор с запахом перечной мяты.

25. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 24, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из ванилина, метилсалицилата, ментола, ароматизатора с запахом перечной мяты и эвкалиптола, в количестве по меньшей мере 0,1% масс, по меньшей мере 0,3% масс, или по меньшей мере 0,4% масс, или в количестве, меньшем или равном 10% масс, меньшем или равном 6% масс, или меньшем или равном 4% масс, или в количестве от 0,1 до 10% масс, от 0,3 до 6% масс, или от 0,4 до 4% масс, каждого, или в количестве по меньшей мере 0,1% масс, по меньшей мере 0,5% масс, или по меньшей мере 0,7% масс, или в количестве, меньшем или равном 15% масс, меньшем или равном 10% масс, или меньшем или равном 8% масс, или в количестве от 0,1 до 15% масс, от 0,5 до 10% масс, или от 0,7 до 8% масс, в целом.

26. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более красителей, выбранных из группы, состоящей из диоксида титана, бриллиантового синего FCF, индигокармина, прочного зеленого FCF, эритрозина, очаровательного красного АС, тартрацина и желтого заката FCF, куркумина, рибофлавина, рибофлавин-5'-фосфата, хинолинового желтого, оранжево-желтого S, кошениля, карминовой кислоты, азорубина, кармуазина, амаранта, пунцового 4R, кошенильно-красного А, патентованного синего V, индиготина, хлорофиллов, хлорофиллинов, комплексов меди с хлорофиллом и хлорофиллинами, зеленого S, карамели простой, карамели едкого сульфата, карамели аммиака, карамели сульфата аммиака, бриллиантового черного BN, черного PN, растительного угля, коричневого НТ, каротенов, аннатто, биксина, норбиксина, экстракта паприки, капсантина, капсорубина, ликопена, бета-апо-8'-каротиналя, лютеина, кантаксантина, свекольного красного, бетанина, антоцианинов, карбоната кальция, оксидов и гидроксидов железа, алюминия, серебра, золота и литолрубина ВК.

27. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более дополнительных пленкообразующих агентов, причем дополнительные пленкообразующие агенты отличаются от растворимого пленкообразующего агента.

28. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 27, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более дополнительных пленкообразующих агентов в количестве по меньшей мере 2% масс, по меньшей мере 5% масс, или по меньшей мере 10% масс, или в количестве, меньшем или равном 40% масс, меньшем или равном 30% масс, или меньшем или равном 25% масс, или в количестве от 2 до 40% масс, от 5 до 30% масс или от 10 до 25% масс каждого, или в количестве по меньшей мере 5% масс, по меньшей мере 15% масс, или по меньшей мере 20% масс, или в количестве, меньшем или равном 40% масс, меньшем или равном 30% масс или меньшем или равном 25% масс, или в количестве от 5 до 40% масс, от 15 до 30% масс, или от 20 до 25% масс, в целом.

29. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более солюбилизаторов, выбранных из группы, состоящей из этоксилированного сорбита, эстерифицированного с жирными кислотами, такого как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, сафлоровых олеасом, пропандиола и полиэтоксилированного касторового масла.

30. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 29, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более солюбилизаторов в количестве по меньшей мере 0,3% масс, по меньшей мере 0,5% масс, или по меньшей мере 1,0% масс, или в количестве, меньшем или равном 5% масс, меньшем или равном 4% масс, или меньшем или равном 3% масс, или в количестве от 0,3 до 5% масс, от 0,5 до 4% масс, или от 1,0 до 3% масс, каждого.

31. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из соевого лецитина, фосфатов натрия, моно- и диглицеридов жирных кислот, стеароиллактилата натрия, сложных эфиров диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов и полиэтоксилированного гидрогенизированного касторового масла.

32. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 31, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более эмульгаторов в количестве по меньшей мере 1% масс, по меньшей мере 3% масс, или по меньшей мере 5% масс, или в количестве, меньшем или равном 25% масс, меньшем или равном 20% масс, или меньшем или равном 15% масс, или в количестве от 1 до 25% масс, от 3 до 20% масс, или от 5 до 15% масс, каждого.

33. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 16, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более пластификаторов, выбранных из группы, состоящей из моно-, ди-, олиго- и полисахаридов и производных, таких как сорбит, полиэтиленгликоля, триацетина, триэтилцитрата, пропиленгликоля, глицерина и среднецепочечных триглицеридов.

34. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 33, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более пластификаторов в количестве по меньшей мере 0,5% масс, по меньшей мере 1% масс, или по меньшей мере 5% масс, или в количестве, меньшем или равном 25% масс, меньшем или равном 20% масс, или меньшем или равном 15% масс, или в количестве от 0,5 до 25% масс, от 1 до 20% масс, или от 5 до 15% масс, каждого.

35. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-34, причем агомелатин-содержащий слой не содержит усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из желчной кислоты, солей желчных кислот, производных желчных кислот, ацилкарнитинов, додецилсульфата натрия, диметилсульфоксида, лаурилсульфата натрия, терпенов, цикл о декстринов, производных циклодекстринов, сапонинов, производных сапонинов, хитозана, ЭДТА, лимонной кислоты и салицилатов, в количестве более 0,1% масс, более 0,2% масс, более 1% масс, или более 5% масс.

36. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-35, причем агомелатин-содержащий слой содержит усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, дипропиленгликоля, левулиновой кислоты, 2,5-диметилизосорбида, лауриллактата, диметилэтиленмочевины, N,N-диэтилметатолуамида, монокаприлата пропиленгликоля, 2-метокси-4-(проп-2-ен-1-ил)фенола, молочной кислоты и лаурокапрама.

37. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 16-36, причем агомелатин-содержащий слой содержит один или более усилителей проникновения в количестве по меньшей мере 1% масс, по меньшей мере 2% масс, или по меньшей мере 5% масс, или в количестве, меньшем или равном 20% масс, меньшем или равном 15% масс, или меньшем или равном 10% масс, или в количестве от 1 до 20% масс, от 2 до 15% масс, или от 5 до 10% масс, каждого.

38. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-37, причем агомелатин-содержащий слой практически не содержит воду.

39. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 38, причем агомелатин-содержащий слой содержит менее или 12% масс, менее или 8% масс, менее или 5% масс, или менее или 4% масс. воды.

40. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-39, причем агомелатин-содержащий слой практически не содержит летучий растворитель, причем летучий растворитель выбран из группы, состоящей из С1-С3 линейных и разветвленных спиртов, этилацетата, гексана, n-гептана и любых их смесей.

41. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 40, причем агомелатин-содержащий слой содержит менее или 5% масс, менее или 3% масс, или менее или 1% масс, летучего растворителя.

42. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-41, причем агомелатин-содержащий слой можно получать путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей агомелатин, растворимый пленкообразующий агент и этанол.

43. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-42, причем агомелатин-содержащий слой можно получать путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей агомелатин, растворимый пленкообразующий агент и воду.

44. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 42 или п. 43, причем агомелатин-содержащий слой можно получать путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей агомелатин, растворимый пленкообразующий агент, этанол и воду.

45. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 42-44, причем агомелатин-содержащий слой можно получать путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей менее 50% масс, или менее 20% масс, или менее 10% масс, или менее 5% масс. воды.

46. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-45, причем агомелатин-содержащий слой имеет массу на единицу площади по меньшей мере 25 г/м², по меньшей мере 35 г/м² или по меньшей мере 40 г/м², или имел массу на единицу площади, меньшую или равную 300 г/м², меньшую или равную 250 г/м² или меньшую или равную 200 г/м², или имел массу на единицу площади от 25 до 300 г/м², от 35 до 250 г/м² или от 40 до 200 г/м².

47. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1 46, причем агомелатин-содержащий слой содержит по меньшей мере 0,1 мг/см², по меньшей мере 0,2 мг/см² или по меньшей мере 0,4 мг/см² агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит менее или 2,0 мг/см², менее или 1,5 мг/см² или менее или 1,2 мг/см² агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит от 0,1 до 2,0 мг/см², от 0,2 до 1,5 мг/см² или от 0,4 до 1,2 мг/см² агомелатина.

48. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-47, причем агомелатин включен в агомелатин-содержащий слой в растворенной форме, в диспергированной форме, в кристаллической форме, в частности, в одной из его полиморфных форм, в аморфной форме, в виде гидрата, сольвата, формы гибридного типа любых из вышеприведенных форм или их смеси.

49. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1 48, причем агомелатин-содержащий слой можно получать путем включения агомелатина в растворенной форме, в диспергированной форме, в кристаллической форме, в частности, в одной из его полиморфных форм, в аморфной форме, в виде гидрата, сольвата, формы гибридного типа любых из вышеприведенных форм или их смеси.

50. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-49, причем агомелатин в агомелатин-содержащем слое растворен или находится в диспергированной форме.

51. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 50, причем агомелатин в агомелатин-содержащем слое находится в диспергированной форме.

52. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 50, причем агомелатин в агомелатин-содержащем слое растворен.

53. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-52, причем по меньшей мере 90 моль %, предпочтительно по меньшей мере 95 моль %, более предпочтительно по меньшей мере 98 моль % и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 моль % агомелатина в агомелатин-содержащем слое находится в растворенной форме.

54. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-53, причем агомелатин-содержащий слой не содержит кристаллы агомелатина.

55. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-54, причем агомелатин имеет чистоту по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% по определению посредством количественной ВЭЖХ.

56. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-55, причем мукоадгезивная слоистая структура дополнительно содержит один или более дополнительных слоев, выбранных из

B) контактирующего со слизистой оболочкой слоя и

C) косметического слоя, причем

дополнительные слои примыкают к агомелатин-содержащему слою, и контактирующий со слизистой оболочкой слой и косметический слой, при наличии их обоих, примыкают к агомелатин-содержащему слою с противоположных сторон.

57. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 56, причем мукоадгезивная слоистая структура не содержит контактирующий со слизистой оболочкой слой.

58. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 56, причем мукоадгезивная слоистая структура дополнительно содержит контактирующий со слизистой оболочкой слой, а контактирующий со слизистой оболочкой слой является мукоадгезивным.

59. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 58, причем мукоадгезивная слоистая структура дополнительно содержит контактирующий со слизистой оболочкой слой,

причем размер агомелатин-содержащего слоя и размер контактирующего слизистой оболочкой слоя являются сопоставимыми.

60. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 56-59, причем мукоадгезивная слоистая структура не содержит косметический слой.

61. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 56-59, причем мукоадгезивная слоистая структура дополнительно содержит косметический слой, причем косметический слой предотвращает касание пациентом агомелатин-содержащего слоя во время применения трансмукозальной терапевтической системы.

62. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 56-59 и 61. причем мукоадгезивная слоистая структура дополнительно содержит косметический слой, причем размер агомелатин-содержащего слоя и размер косметического слоя сопоставимы или же косметический слой больше по размеру и превышает по площади поверхности агомелатин-содержащий слой.

63. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 56-59, 61 и 62. причем косметический слой растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин менее чем за 3 минуты, менее чем за 1 минуту или менее чем за 30 секунд.

64. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-55, причем мукоадгезивная слоистая структура состоит из агомелатин-содержащего слоя.

65. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-64, причем агомелатин-содержащий слой является мукоадгезивным.

66. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-65, причем мукоадгезивная слоистая структура содержит агомелатин в терапевтически эффективном количестве.

67. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-66, причем мукоадгезивная слоистая структура содержит по меньшей мере 0,1 мг, по меньшей мере 0,2 мг или по меньшей мере 0,4 мг агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит менее или 20 мг, менее или 15 мг или менее или 10 мг агомелатина, или агомелатин-содержащий слой содержит от 0,1 мг до 20 мг, от 0,2 мг до 15 мг или от 0,4 мг до 10 мг агомелатина.

68. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-67, причем мукоадгезивная слоистая структура растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за более чем 30 секунд и менее чем 5 часов, или за более чем 1 минуту и менее чем 4 часа, или более чем 2 минуты и менее чем 3 часа, или более чем 4 минуты и менее чем 2 часа.

69. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-68, причем трансмукозальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения по меньшей мере 0,1 см², по меньшей мере 0,2 см² или по меньшей мере 0,5 см², или имеет площадь высвобождения, меньшую или равную 10 см², меньшую или равную 7 см² или меньшую или равную 5 см², или имеет площадь высвобождения от 0,1 до 10 см², от 0,2 до 7 см² или от 0,5 до 5 см².

70. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-69, причем трансмукозальная терапевтическая система не содержит защитный слой, причем защитный слой не растворяется менее чем за 15 минут, менее чем за 10 минут или менее чем за 5 минут после введения трансмукозальной терапевтической системы пациенту-человеку.

71. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-70, причем трансмукозальная терапевтическая система не содержит защитный слой, причем защитный слой полностью не растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин менее чем за 30 минут, менее чем за 15 минут или менее чем за 10 секунд.

72. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-71, причем трансмукозальная терапевтическая система не содержит защитный слой.

73. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-72, дополнительно содержащая высвобождающую подложку.

74. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-65, причем трансмукозальная терапевтическая система не содержит защитную прокладку.

75. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-74, причем трансмукозальная терапевтическая система имеет форму пленки.

76. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 75, причем трансмукозальная терапевтическая система имеет форму тонкой пленки, имеющей массу на единицу площади по меньшей мере 25 г/м², по меньшей мере 35 г/м² или по меньшей мере 40 г/м², или имел массу на единицу площади, меньшую или равную 300 г/м², меньшую или равную 250 г/м² или меньшую или равную 200 г/м², или имеет массу на единицу площади от 25 до 300 г/м², от 35 до 250 г/м² или от 40 до 200 г/м².

77. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-76, причем трансмукозальная терапевтическая система имеет форму пленки, имеющей круглую, прямоугольную или квадратную форму.

78. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-77, причем применение трансмукозальной терапевтической системы состоит из нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения.

79. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 78, причем применение трансмукозальной терапевтической системы состоит из нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку щеки, подъязычного пространства, десны или неба в полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения.

80. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-79, причем трансмукозальная терапевтическая система обеспечивает скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку по данным измерения со слизистой оболочкой пищевода свиньи от 10 мкг/см²-ч до 150 мкг/см²-ч через 1 час.

81. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-80, при этом трансмукозальная терапевтическая система обеспечивает совокупное высвобождение агомелатина по данным измерения со слизистой оболочкой пищевода свиньи по меньшей мере 0,02 мг/см², по меньшей мере 0,05 мг/см² или по меньшей мере 0,1 мг/см², и/или менее или 0,5 мг/см², менее или 0,4 мг/см² или менее или 0,3 мг/см², и/или от 0,02 мг/см² до 0,5 мг/см², от 0,05 мг/см² до 0,4 мг/см² или от 0,1 мг/см² до 0,3 мг/см² в течение периода времени 8 часов.

82. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 181 для применения в способе лечения пациента-человека.

83. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 82 для применения в способе лечения большой депрессии.

84. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 82 или п. 83 для применения в способе лечения,

причем трансмукозальную терапевтическую систему применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения.

85. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 84 для применения в способе лечения,

причем трансмукозальную терапевтическую систему применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку щеки, подъязычного пространства, десны или неба в полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения.

86. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 82-85 для применения в способе лечения, причем трансмукозальную терапевтическую систему применяют вечером или в ночное время перед сном.

87. Способ лечения,

причем трансмукозальную терапевтическую систему по любому из пп. 1-81 применяют для лечения пациента-человека.

88. Способ лечения большой депрессии по п. 88,

причем трансмукозальную терапевтическую систему по любому из пп. 1-81 применяют для лечения пациента-человека.

89. Способ лечения по п. 88 или п. 89,

причем трансмукозальную терапевтическую систему по любому из пп. 1-81

применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку

полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения.

90. Способ лечения по п. 89,

причем трансмукозальную терапевтическую систему по любому из пп. 1 82 применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку, в частности слизистую оболочку щеки, подъязычного пространства, десны или неба в полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения.

91. Способ лечения по любому из пп. 87-90,

причем трансмукозальную терапевтическую систему применяют вечером или в ночное время перед сном.

92. Способ изготовления агомелатин-содержащего слоя, включающий такие этапы:

i) объединение по меньшей мере агомелатина и растворимого пленкообразующего агента в растворителе с получением первой композиции для покрытия;

ii) нанесение композиции для покрытия на высвобождающую подложку; и

iii) высушивание нанесенной композиции для покрытия с образованием агомелатин-содержащего слоя.

93. Способ по п. 92,

причем на этапе i) агомелатин является растворенным.

94. Способ по п. 92,

причем на этапе i) агомелатин является диспергированным.

95. Способ по любому из пп. 92-94,

причем растворитель содержит спиртовой растворитель, выбранный из метанола, этанола, изопропанола и их смесей.

96. Способ по п. 95,

причем растворитель содержит этанол или состоит из этанола.

97. Способ по любому из пп. 92-95, причем растворитель содержит воду.

98. Способ по любому из пп. 92-96,

причем растворитель не содержит воду в количестве более чем 5% масс, более чем 2% масс, более чем 1% масс, или более чем 0,5% масс.

99. Способ по любому из пп. 92-98,

причем высушивание проводят при температуре 40 90°С или 60 80°С.

100. Способ по любому из пп. 92-99,

причем этап i) состоит из объединения по меньшей мере агомелатина, растворимого пленкообразующего агента и одного или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей и ароматизаторов, в растворителе с получением композиции для покрытия.

101. Способ по любому из пп. 92-100,

причем растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади 50 г/м², растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне, или в любой другой водной среде при 37°С и 150 об/мин за менее чем 5 часов, менее чем 3 часа, менее чем 2 часа или менее чем 1 час, или за более чем 5 секунд, более чем 30 секунд, более чем 1 минуту или более чем 2 минуты, или за более чем 5 секунд и менее чем 5 часов, за более чем 30 секунд и менее чем 3 часа, более чем 1 минуту и менее чем 2 часа или за более чем 2 минуты и менее чем 1 час.

102. Способ по любому из пп. 92-101,

причем растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиле нглико ли, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеры метакриловой кислоты и этилметакрилата, природных пленкообразующих агентов, таких как шеллак, пектин, желатин, альгинат, пуллулан и производные крахмала, и любых их смесей.

103. Способ по п. 102,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидро ксипро пилце ллюл оз а, гидро ксипро пилметил целлюлоза, карбокс иметил целлюлоза натрия, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и любые их смеси.

104. Способ по п. 103,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из полимеров, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, привитые сополимеры на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата и любые их смеси.

105. Способ по п. 104, причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

106. Способ по п. 105,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу от 50000 до 1500000.

107. Способ по п. 106,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу 80000, 95000, 370000 или 1150000.

108. Способ по п. 104,

причем растворимый пленкообразующий агент представляет собой поливинилпирролидон.

109. Способ по п. 108,

причем поливинилпирролидон выбран из растворимых поливинилпирролидонов.

110. Способ по п. 108 или п. 109,

причем поливинилпирролидон выбран из поливинилпирролидонов, имеющих К-значение в диапазоне, выбранном из группы диапазонов, состоящей из

от 9 до 15 и предпочтительно от 10,2 до 13,8,

от 15 до 20 и предпочтительно от 15,3 до 18,4,

от 20 до 27 и предпочтительно от 22,5 до 27,0,

от 27 до 35 и предпочтительно от 27,0 до 32,4 и

от 75 до 110 и предпочтительно от 81,0 до 97,2.

111. Способ по любому из пп. 92 110,

причем на этапе 1) агомелатин используют для объединения в растворенной форме, в диспергированной форме, в кристаллической форме, в частности, в одной из его полиморфных форм, в аморфной форме, в виде сокристалла, в виде гидрата, сольвата, формы гибридного типа любых из вышеприведенных форм или их смеси.

112. Трансмукозальная терапевтическая система для трансмукозального введения агомелатина, получаемая способом изготовления по любому из пп. 92-111.

113. Трансмукозальная терапевтическая система для трансмукозального введения агомелатина, имеющая мукоадгезивную слоистую структуру, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит по меньшей мере

А) агомелатин-содержащий слой, содержащий

i) 3-10-% масс, агомелатина;

ii) растворимый пленкообразующий агент и

iii) 5-15% масс, жирной кислоты,

iv) 0,1-2% масс, одного или более подсластителей и

v) 0,2-2,0% масс, ароматизатора,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы, и

масса на единицу площади агомелатин-содержащего слоя находится в диапазоне от 100 до 150 г/м².

Настоящее изобретение относится к трансмукозальным терапевтическим системам для трансмукозального введения агомелатина, имеющим мукоадгезивную слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество агомелатина, таким трансмукозальным терапевтическим системам на основе агомелатина для применения в способе лечения, к способу лечения, включающему применение таких трансмукозальных терапевтических систем на основе агомелатина, и способам изготовления таких трансмукозальных терапевтических систем. Технический результат заключается в преимущественном проникновении и высвобождении агомелатина. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 21 ил., 11 табл.

1. Трансмукозальная терапевтическая система для трансмукозального введения агомелатина, имеющая мукоадгезивную слоистую структуру, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит

A) агомелатин-содержащий слой, содержащий

i) агомелатин; и

ii) растворимый пленкообразующий агент,

причем трансмукозальная терапевтическая система находится в форме пленки, и

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы.

2. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 1,

в которой

растворимый пленкообразующий агент при формовании в пленку, имеющую массу на единицу площади от 30 до 100 г/м² или 50 г/м², растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°C и 150 об/мин за менее чем 5 часов, менее чем 3 часа, менее чем 2 часа или менее чем 1 час, или за более чем 5 секунд, более чем 30 секунд, более чем 1 минуту или более чем 2 минуты, или за более чем 5 секунд и менее чем 5 часов, за более чем 30 секунд и менее чем 3 часа, более чем 1 минуту и менее чем 2 часа или за более чем 2 минуты и менее чем 1 час.

3. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 1 или 2,

причем количество растворимого пленкообразующего агента составляет по меньшей мере 65% масс., по меньшей мере 75% масс. или по меньшей мере 85% масс., или количество растворимого пленкообразующего агента составляет менее или 98% масс., менее или 94% масс. или менее или 90% масс., или количество растворимого пленкообразующего агента находится в диапазоне от 65 до 98% масс., от 75 до 94% масс. или от 80 до 90% масс. от агомелатин-содержащего слоя.

4. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-3,

причем агомелатин-содержащий слой содержит по меньшей мере 1% масс. агомелатина, по меньшей мере 2% масс. агомелатина или по меньшей мере 3% масс. агомелатина, и/или

причем агомелатин-содержащий слой содержит менее или 25% масс. агомелатина, менее или 20% масс. агомелатина или менее или 10% масс. агомелатина, и/или

причем агомелатин-содержащий слой содержит от 1 до менее чем или 25% масс. агомелатина, от 2 до менее чем или 20% масс. агомелатина или от 3 до менее чем или 10% масс. агомелатина, и/или

причем агомелатин в агомелатин-содержащем слое растворен или находится в диспергированной форме, и/или

причем агомелатин-содержащий слой не содержит кристаллы агомелатина.

5. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-4,

причем агомелатин-содержащий слой дополнительно содержит один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, подсластителей, ароматизаторов, красителей, усилителей проникновения, солюбилизаторов, стабилизаторов, пластификаторов, увлажнителей, разрыхлителей, эмульгаторов, антиоксидантов, буферных реагентов и дополнительных пленкообразующих агентов,

при этом, в частности, жирная кислота представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную карбоновую кислоту, содержащую 4-24 атома углерода, и, в частности, выбрана из группы, состоящей из каприловой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексаеновой кислоты, и/или

при этом, в частности, агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, глюкозы, фруктозы, сорбита, маннита, изомальта, мальтита, лактита, ксилита, эритрита, сукралозы, ацесульфама калия, аспартама, цикламата, неогесперидина, неотама, стевиоловых гликозидов, тауматина и сахарина натрия, и/или

при этом, в частности, агомелатин-содержащий слой содержит один или более природных или искусственных ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из ванилина, метилсалицилата, ментола, манзаната, диацетила, ацетилпропионила, ацетоина, изоамилацетата, бензальдегида, коричного альдегида, этилпропионата, метилантранилата, лимонена, этилдекадиеноата, аллилгексаноата, этилмальтола, 2,4-дитиапентана, этилванилина и эвкалиптола, а также ароматизирующие композиции, такие как ароматизатор с запахом перечной мяты.

6. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-5,

причем агомелатин-содержащий слой практически не содержит воду и/или

причем агомелатин-содержащий слой содержит менее или 12% масс., менее или 8% масс., менее или 5% масс. или менее или 4% масс. воды.

7. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-6,

причем агомелатин-содержащий слой может быть получен путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей

агомелатин, растворимый пленкообразующий агент и этанол, или

агомелатин, растворимый пленкообразующий агент и воду, и/или

агомелатин, растворимый пленкообразующий агент, этанол и воду, и/или

причем агомелатин-содержащий слой можно получать путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, содержащей менее 50% масс., или менее 20% масс., или менее 10% масс., или менее 5% масс. воды.

8. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-7,

причем агомелатин-содержащий слой имеет массу на единицу площади по меньшей мере 25 г/м², по меньшей мере 35 г/м² или по меньшей мере 40 г/м², или имел массу на единицу площади, меньшую или равную 300 г/м², меньшую или равную 250 г/м² или меньшую или равную 200 г/м², или имел массу на единицу площади от 25 до 300 г/м², от 35 до 250 г/м² или от 40 до 200 г/м².

9. Трансмукозальная терапевтическая система по п. 8,

причем мукоадгезивная слоистая структура содержит или не содержит контактирующий со слизистой оболочкой слой, и/или

причем мукоадгезивная слоистая структура содержит или не содержит косметический слой, и/или

причем трансмукозальная терапевтическая система не содержит защитный слой.

10. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-9,

в которой

мукоадгезивная слоистая структура растворяется в воде, в искусственной или естественной слюне или в любой другой водной среде при 37°C и 150 об/мин за более чем 30 секунд и менее чем 5 часов, или за более чем 1 минуту и менее чем 4 часа, или более чем 2 минуты и менее чем 3 часа, или более чем 4 минуты и менее чем 2 часа.

11. Трансмукозальная терапевтическая система по любому из пп. 1-10,

причем трансмукозальная терапевтическая система обеспечивает скорость проникновения агомелатина через слизистую оболочку по данным измерения со слизистой оболочкой пищевода свиньи от 10 мкг/см²-ч до 150 мкг/см²-ч через 1 час и/или

при этом трансмукозальная терапевтическая система обеспечивает совокупное высвобождение агомелатина по данным измерения со слизистой оболочкой пищевода свиньи по меньшей мере 0,02 мг/см², по меньшей мере 0,05 мг/см² или по меньшей мере 0,1 мг/см², и/или менее или 0,5 мг/см², менее или 0,4 мг/см² или менее или 0,3 мг/см², и/или от 0,02 мг/см² до 0,5 мг/см², от 0,05 мг/см² до 0,4 мг/см² или от 0,1 мг/см² до 0,3 мг/см² в течение периода времени 8 часов.

12. Применение трансмукозальной терапевтической системы по любому из пп. 1-11 для лечения большой депрессии у пациента-человека.

13. Применение трансмукозальной терапевтической системы для лечения большой депрессии по п. 12,

причем трансмукозальную терапевтическую систему применяют путем нанесения мукоадгезивной слоистой структуры на слизистую оболочку и, в частности, на слизистую оболочку щеки, подъязычного пространства, десны или неба в полости рта пациента-человека и сохранения ее на слизистой оболочке до растворения, и/или

причем трансмукозальную терапевтическую систему применяют вечером или в ночное время перед сном.

14. Способ изготовления агомелатин-содержащего слоя, включающий такие этапы:

i) объединение по меньшей мере агомелатина и растворимого пленкообразующего агента в растворителе с получением первой композиции для покрытия;

ii) нанесение композиции для покрытия на высвобождающую подложку; и

iii) высушивание нанесенной композиции для покрытия с образованием агомелатин-содержащего слоя,

причем растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы.

15. Трансмукозальная терапевтическая система для трансмукозального введения агомелатина, имеющая мукоадгезивную слоистую структуру, причем указанная мукоадгезивная слоистая структура содержит по меньшей мере

A) агомелатин-содержащий слой, содержащий

i) 3-10-% масс. агомелатина;

ii) растворимый пленкообразующий агент и

iii) 5-15% масс. жирной кислоты,

iv) 0,1-2% масс. одного или более подсластителей и

v) 0,2-2,0% масс. ароматизатора,

причем

растворимый пленкообразующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы, и

масса на единицу площади агомелатин-содержащего слоя находится в диапазоне от 100 до 150 г/м².