ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[01] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (TTS) для трансдермального введения азенапина в большой круг кровообращения и к способам получения, к способу лечения и применению этой системы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[02] Активный агент азенапин (3aRS,12bRS)-rel-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол) представляет собой атипичное антипсихотическое средство, относящееся к семейству дибензо-оксепинопирролов, тетрациклическая структура которого не является родственной структурам других антипсихотических средств, таких как оланзапин, кветиапин или клозапин (трициклическая структура), рисперидон, зипразидон или арипипразол (бициклическая структура). Азенапин является антагонистом D2-дофаминового рецептора и 5-НТ2А-серотонинового рецептора с высоким сродством к последнему и был разработан компанией Schering-Plough/Organon для лечения шизофрении и истерического сумеречного помрачения сознания, ассоциированных с биполярным расстройством.
[03] В настоящее время азенапин является коммерчески доступным в виде сублингвальных таблеток, которые вводятся в дозировке 5 мг или 10 мг два раза в день (BID) с торговыми названиями Sycrest (Swissmedic) и Saphris (Schering-Plough).
[04] Сублингвальное введение позволяет избежать эффекта первого прохождения при оральном введении для того, чтобы повысить биодоступность, которая составляет 35% при сублингвальном введении и <2% при приеме внутрь. Однако сублингвальное введение ассоциируется с горьким и неприятным вкусом, а также с онемением слизистой оболочки языка/полости рта, вызванным локальным анестезирующим эффектом, тошнотой и головной болью. Далее, сразу же после сублингвального введения в течение 10 мин не разрешается есть, пить и курить. Эти недостатки могут привести к пониженной комплаентности пациента и неправильному введению, например, к уменьшению дозы, пропуску приема лекарства, нерегулярному приему лекарства или к полному отказу от намеченного приема азенапина. Кроме того, сублингвальное введение трудно контролировать у помещенных в больницу психических больных, и оно может не подходить для детей, пожилых людей и других пациентов, испытывающих затруднения при глотании или для тех, кто не способен самостоятельно принимать лекарственное средство.
[05] Недостатков сублингвального введения можно избежать путем трансдермального введения азенапина. При этом желательным является пассивный транспорт азенапина. Пассивный транспорт активных агентов из трансдермальной терапевтической системы (TTS) через кожу обеспечивает применение движущей силы на основе градиента концентрации между концентрацией активного агента в трансдермальной системе и на внешней поверхности кожи и концентрацией в токе крови. Такой пассивный транспорт является предпочтительным ввиду сложности TTS и удобства введения по сравнению с TTS, использующей применение активного транспорта, такого как ионтофорез или микропорация.
[06] Трансдермальная доставка азенапина была изучена, но оказалось, что пассивная трансдермальная доставка азенапина ограничена, например, в смысле использования активного ингредиента. Кроме того, трансдермальная доставка азенапина может сопровождаться проблемами, заключающимися в раздражении кожи. До настоящего времени коммерческая TTS с азенапином не является доступной.
[07] Таким образом, существует необходимость в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина.
ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[08] Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении TTS, преодолевающей указанные выше недостатки существующего метода введения азенапина.
[09] Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, обеспечивающей скорость проникновения, которая достаточна для достижения терапевтически эффективной дозы.
[010] Дальнейшей целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, обеспечивающей терапевтически эффективные количества азенапина в течение по меньшей мере 20 часов, предпочтительно, в течение по меньшей мере 1 дня, во время периода введения в кожу пациента в течение меньшей мере 20 часов, предпочтительно, в течение по меньшей мере 1 дня.
[011] Дальнейшей целью некоторых вариантов настоящего изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, причем терапевтически эффективные количества азенапина достигаются в течение 1 дня за счет указанной трансдермальной терапевтической системы во время периода введения в кожу пациента в течение 1 дня, предпочтительно, в течение по меньшей мере 1 дня, что позволяет заменять TTS один раз в день при примерно круглосуточном применении.
[012] Другой целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, при этом флуктуация концентрации азенапина в плазме крови уменьшена по сравнению с сублингвальным введением, в частности в стабильном состоянии.
[013] Еще одной целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина с повышенной биодоступностью азенапина.
[014] Еще одной целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина при высоком коэффициенте использования активного ингредиента.
[015] Еще одной целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина без возникновения проблем, связанных со значительным раздражением кожи.
[016] Еще одной целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, которая соответствует требованиям обычного нанесения относительно размера и толщины и/или которая удобна в обращении и не требует больших затрат при ее получении.
[017] Эти и другие цели достигаются данным изобретением, которое в соответствии с первым аспектом относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
А) подложку;
В) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилокеанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
С) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей.
[018] Согласно предпочтительному варианту количество полимера колеблется от 55 до 98%, предпочтительно, от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу, более предпочтительно, от 92 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно другому предпочтительному варианту полимером является полисилоксан.
[019] Согласно предпочтительному варианту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полисилоксан в количестве от 92 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей.
[020] Согласно предпочтительному варианту слой, содержащий азенапин, содержит также по меньшей мере один вспомогательное средство, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, реагентов, придающих клейкость, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости. Предпочтительно, когда слой, содержащий азенапин, включает стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и/или ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[021] Согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению служит для применения в способе лечения, в частности, для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства.
[022] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению служит для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, причем эта трансдермальная терапевтическая система по изобретению наносится на кожу пациента в интервале дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно, около 24 часов.
[023] Согласно другим вариантам изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения, в частности, к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающему нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению.
[024] Согласно некоторым другим вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению служит в общем для применения в способе лечения психоза и, в частности, для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, стрессорного посттравматического расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, в частности, во время введения в течение продолжительного периода времени, например, во время периода введения от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 ч. Такие методы введения предпочтительно требуют замены TTS один раз в день при круглосуточном лечении, то есть, с интервалом дозирования около 24 часов.
[025] Таким образом, согласно некоторым другим вариантам данное изобретение относится к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, при этом трансдермальная терапевтическая система по изобретению наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 часов.
[026] Согласно некоторым другим вариантам изобретения данное изобретение относится к способу лечения психоза в общем и, в частности, к способу лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессорного расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, в частности, во время введения а течение продолжительного периода времени, например, во время периода введения от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 ч. Такие методы введения предпочтительно требуют замены TTS один раз в день при круглосуточном лечении, то есть, с интервалом дозирования около 24 часов.
[027] Далее, настоящее изобретение относится к способу изготовления слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе по изобретению, включающему стадии:
1) соединения по меньшей мере компонентов:
1. азенапина в виде основания азенапина;
2. полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилокеанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. необязательно по меньшей мере одной добавки; для получения состава покрытия;
2) нанесения состава покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки композиции с покрытием для образования слоя, содержащего азенапин.
Предпочтительные варианты, рассматривающие транедермальную терапевтическую систему по изобретению, описанную выше и далее, также являются релевантными по отношению к контексту указанного выше способа по изобретению.
[028] Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий:
1. азенапин в виде свободного основания;
2. полисилоксан в количестве по меньшей мере 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор и
4. ингибитор кристаллизации; и
В) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
[029] Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. полисилоксан в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
С) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей, при этом вес матриксного слоя колеблется от 70 до 100 г/м2.
[030] Согласно предпочтительному варианту матриксный слой, содержащий азенапин, включает:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксан в количестве от 92 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и/или
4. ингибитор кристаллизации в количестве 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[031] Согласно некоторым предпочтительным вариантам изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания;
2. полисилоксан в количестве по меньшей мере 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и
3. токоферол; и
4. поливинилпирролидон;
и
С) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
[032] Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксан в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. токоферол в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и
4. поливинилпирролидон в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей, при этом вес матриксного слоя колеблется от 70 до 100 г/м2.
[033] Согласно предпочтительному варианту матриксный слой, содержащий азенапин, включает:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксан в количестве от 92 до 98% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
3. токоферол в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
4. поливинилпирролидон в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
при этом вес матриксного слоя колеблется от 70 до 100 г/м2.
[034] Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
Следует иметь в виду, что количество, указанное для по меньшей мере одного силиконового полимера, относится к общему количеству по меньшей мере одного силиконового полимера, то есть, к общему количеству одного или более силиконовых полимеров. Например, если в слое, содержащем азенапин содержатся два силиконовых полимера, количество равное от 85 до 98% по весу относится к общему количеству двух силиконовых полимеров.
[035] Согласно предпочтительному варианту этого второго аспекта настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
С) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
Как указано выше, количество по меньшей мере одного силиконового полимера представляет собой общее количество силиконового(-ых) полимера(-ов) в слое, содержащем азенапин. Предпочтительные признаки, касающиеся поверхностной плотности слоя, стабилизатора, ингибитора кристаллизации, азенапина и силиконового полимера будут указаны ниже. Например, предпочтительно, если поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, составляет от 50 до 120 г/м2, более предпочтительно от 70 до 100 г/м2. Далее, предпочтительно, если стабилизатором является токоферол, аскорбилпальмитат или их комбинация, а ингибитором кристаллизации является поливинилпирролидон. Далее, предпочтительно, если азенапин применяется в виде свободного основания. Более того, силиконовый полимер предпочтительно получен путем поликонденсации полидиметилсилоксана с концевыми силанольными группами с силикатной смолой. Более предпочтительно, когда отношение полидиметилсилоксана с концевыми силанольными группами к силикатной смоле находится в пределах от 70:30 до 50:50, предпочтительно от 56:44 до 54:46, например, около 55:45. Особенно предпочтительно, когда остаточная функциональность по меньшей мере одного силиконового полимера кэпирована триметилсилоксигруппами. Это обеспечивает совместимость силиконового полимера с аминами.
[036] Согласно другому предпочтительному варианту второго аспекта данного изобретения и его предпочтительным вариантам, описанным выше, данное изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, описанной выше, для применения в способе лечения человека, предпочтительно для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, в частности, острой мании или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Предпочтительно, когда трансдермальная терапевтическая система наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 ч.
[037] Настоящее изобретение относится также к способу получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе согласно второму аспекту изобретения, включающему стадии:
1) соединения по меньшей мере компонентов:
1. азенапина в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере одного силиконового полимера в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
3. необязательно стабилизатора; и
4. необязательно ингибитора кристаллизации для получения состава для покрытия;
2) нанесение состава для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки композиции с покрытием для образования слоя, содержащего азенапин.
Описанные выше предпочтительные признаки трансдермальной терапевтической системы согласно второму аспекту изобретения применяются также к указанному способу по изобретению.
[038] Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
Следует иметь в виду, что количество, указанное для по меньшей мере одного полиизобутилена, относится к общему количеству по меньшей мере одного полиизобутилена, то есть, к общему количеству одного или более полиизобутиленов. Например, если в слое, содержащем азенапин содержатся два полиизобутилена, количество равное от 85 до 98% по весу относится к общему количеству двух полиизобутиленов.
[039] Согласно предпочтительному варианту этого третьего аспекта настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. гидрофильный полимер в количестве от 1 до 20% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
Как указано выше, количество по меньшей мере одного полиизобутилена представляет собой общее количество полиизобутилена(-ов) в слое, содержащем азенапин. Предпочтительные признаки, касающиеся поверхностной плотности слоя, стабилизатора, ингибитора кристаллизации, азенапина и силиконового полимера будут указаны ниже. Предпочтительные признаки, касающиеся поверхностной плотности слоя, гидрофильного полимера, азенапина и полиизобутилена будут указаны ниже. Например, предпочтительно, если вес слоя, содержащего азенапин, составляет от 40 до 250 г/м2. Гидрофильный полимер способствует тому, что TTS поглощает воду, что благоприятно для проникновения в кожу. Предпочтительно, когда гидрофильным полимером является поливинилпирролидон. Далее, предпочтительно, когда азенапин находится в виде свободного основания. Количество азенапина предпочтительно находится в пределах от 4 до 12% по весу, предпочтительно от 6 до 10% по весу в расчете на общую поверхностную плотность слоя, содержащего азенапин. Более того, предпочтительно, если по меньшей мере один полиизобутилен представляет собой комбинацию низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена в соотношении от 99:1 до 50:50, предпочтительно от 90:10 до 60:40, более предпочтительно от 85:15 до 70:30. Особенно предпочтительно, если низкомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 38,000 до 42,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 34,000 до 40,000 г/моль, а высокомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 1,100,000 до 1,120,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,540,000 до 1,560,000 г/моль. Количество по меньшей мере одного полиизобутилена предпочтительно составляет от 70 до 90% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапина.
[040] Согласно другому предпочтительному варианту третьего аспекта изобретения и его предпочтительным вариантам, описанным выше, настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, описанной выше, для применения в способе лечения человека, предпочтительно для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Согласно одному предпочтительному варианту трансдермальная терапевтическая система наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 ч. В этом контексте слой, содержащий азенапин, в трансдермальной терапевтической системе предпочтительно имеет поверхностную плотность от 40 до 125 г/м2, более предпочтительно от 60 до 100 г/м2. Согласно другому предпочтительному варианту трансдермальная терапевтическая система наносится на кожу пациента в интервале дозирования равном по меньшей мере 72 часам, предпочтительно около 84 часов. В этом контексте слой, содержащий азенапин, в трансдермальной терапевтической системе предпочтительно имеет поверхностную плотность от величины более 125 до 250 г/м2, более предпочтительно от 150 до 250 г/м2. Неожиданно авторами данного изобретения было установлено, что в зависимости от поверхностной плотности TTS, ее можно применять для различных интервалов дозирования с предпочтительными величинами, указанными выше.
[041] Настоящее изобретение относится также к способу получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе согласно третьему аспекту изобретения, включающему стадии:
1) соединения по меньшей мере следующих компонентов:
1. азенапина в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере одного полиизобутилена в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и
3. необязательно, гидрофильного полимера; для получения состава покрытия;
2) нанесения состава покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки композиции с нанесенным покрытием для образования слоя, содержащего азенапин.
Описанные выше предпочтительные признаки трансдермальной терапевтической системы согласно третьему аспекту изобретения применяются также к указанному способу по изобретению.
[042] В смысле данного изобретения термин "трансдермальная терапевтическая система" (TTS) относится к системе, с помощью которой активный агент (азенапин) вводится в большой круг кровообращения путем трансдермальной доставки, и относится ко всей отдельной единице дозирования, которая наносится на кожу пациента и которая включает терапевтически эффективное количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре и необязательно в дополнительном адгезионном слое на поверхности самоклеящейся слоистой структуры. Самоклеящаяся слоистая структура может быть размещена на высвобождающейся подложке (отделяемом защитном слое), таким образом, такая TTS может также включать высвобождающуюся подложку. В данном изобретении обозначение "TTS" в частности относится к системе, обеспечивающей пассивную трансдермальную доставку, исключающую активный транспорт, осуществляемый в способах, включающих ионтофорез или микропорацию.
[043] В смысле данного изобретения термин "самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин" или "самоклеящаяся слоистая структура, содержащая терапевтически эффективное количество азенапина" относится к структуре, содержащей активный агент, обеспечивающей наличие поверхности для высвобождения азенапина во время введения. Адгезивный покрывной слой дополняет общий размер, но не увеличивает поверхность высвобождения. Структура самоклеящегося слоя, содержащего азенапин, включает подложку, по меньшей мере один слой, содержащий азенапин, и необязательно по меньшей мере один слой, контактирующий с кожей.
[044] В данном изобретении термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного агента в TTS, достаточному для обеспечения, если TTS применяется для пациента, того же содержание азенапина в крови (а именно, от около 10% до около 1000% при измерении по AUC), что и содержание в крови, полученное при введении в состоянии равновесия 5 мг сублингвального азенапина ежедневно в течение заданного продолжительного промежутка времени (например, 1, 3.5 и 7 дней). TTS обычно содержит больше активного агента в системе, чем в действительности достигается в коже и в большом круге кровообращения. Это избыточное количество активного агента обычно необходимо для обеспечения достаточной движущей силы для пассивного транспорта из TTS в большой круг кровообращения. Однако согласно данному изобретению предпочтительно, чтобы TTS обеспечивала высокий коэффициент использования активного ингредиента.
[045] В данном изобретении термины "активный", "активный агент" и т.п., а также термин "азенапин" относятся к азенапину в любом фармацевтически приемлемом химическом реагенте и в любых морфологических формах, и в любом физическом состоянии. Эти формы обычно включают азенапин в виде его свободного основания, протонированный или частично протонированный азенапин, соли азенапина и, в частности, соли присоединения кислот, образовавшиеся при добавлении неорганической или органической кислоты, такие как азенапина гидрохлорид или азенапина малеат, гидраты, комплексы и т.д., а также азенапин в виде частиц, которые могут быть микронизированными, кристаллическими и/или аморфными, и любые смеси упомянутых выше форм. Азенапин, когда он содержится в такой среде, как растворитель, может быть растворен или диспергирован, или частично растворен или частично диспергирован.
[046] В данном изобретении термин "азенапин в виде свободного основания" относится к азенапину в любом фармацевтически приемлемом химическом реагенте и в любых морфологических формах, и в любом физическом состоянии. Предпочтительно этот термин не включает азенапин в виде солей азенапина. В частности, это термин не включает азенапин в протонированном виде или в виде солей азенапина.
[047] Если не указано иное, количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре, в частности, относится к количеству азенапина, включенного в TTS во время получения TTS и оно рассчитывается в расчете на азенапин в виде свободного основания. Например, когда а) 0.1 ммоль (равняется 28.6 мг) основания азенапина или b) 0.1 ммоль (равняется 40.2 мг) азенапина малеата включен в TTS в процессе получения, количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре согласно данному изобретению в обоих случаях равно 0.1 ммоль или 28.6 мг.
[048] Исходный азенапин, включенный в состав TTS во время получения TTS может быть в форме частиц. Предпочтительно, когда азенапин содержится в самоклеящейся слоистой структуре в виде частиц.
[049] В данном изобретении термин "частицы" относится к твердому дисперсному материалу, содержащему отдельные частицы, размеры которых незначительны по сравнению с самим материалом. В частности, частицы являются твердыми, включая пластичные/деформируемые твердые ингредиенты, в том числе, аморфные и кристаллические материалы.
[050] В данном изобретении термин "диспергирование" относится к стадии или к комбинации стадий, когда исходный материал (например, азенапин) растворен неполностью. Диспергирование в смысле данного изобретения включает растворение части исходного материала (например, частиц азенапина), которое зависит от растворимости исходного материала (например, растворимости азенапина в композиции покрытия).
[051] Существуют два основных типа TTS, использующих пассивную доставку активного агента, а именно, TTS матриксного типа и TTS резервуарного типа. В TTS матриксного типа активный агент включен в матрицу, в то время как в TTS резервуарного типа активный агент включен в жидкий или полужидкий резервуар.
[052] В смысле настоящего изобретения термин "TTS матриксного типа" относится к системе или структуре, где активный агент гомогенно растворен и/или диспергирован в полимерном носителе, то есть, в матрице, которая образует с активным агентом и необязательно остальными ингредиентами матриксный слой. В такой системе матриксный слой регулирует высвобождение активного агента из TTS. Соответственно, слой, содержащий азенапин, согласно одному из вариантов может быть матриксным слоем, содержащим азенапин, где азенапин предпочтительно гомогенно распределен в полимерной матрице. Далее, матриксный слой, содержащий азенапин, необязательно может включать мембрану, регулирующую скорость, для того, чтобы регулировать высвобождение активного агента из TTS. Кроме того, согласно некоторым вариантам матриксный слой, содержащий азенапин, может включать два матриксных слоя, которые могут быть ламинированы вместе или которые могут быть разделены мембраной, регулирующей скорость, чтобы регулировать высвобождение активного агента. Таким образом, термин "матриксный слой, содержащий азенапин" охватывает и однослойные, и многослойные системы, необязательно содержащие мембрану, регулирующую скорость. Предпочтительно, когда матриксный слой, содержащий азенапин, представляет собой монослой, содержащий активный агент, гомогенно растворенный и/или диспергированный в полимерной матрице. Высвобождение активного агента из TTS матриксного типа в основном регулируется матрицей, включающей сам активный агент.TTS матриксного типа предпочтительнее тем, что в них по сравнению с TTS резервуарного типа не являются необходимыми мембраны, регулирующие скорость, и не может произойти сброс дозы из-за разрушения мембраны. В целом, трансдермальные терапевтические системы матриксного типа (TTS) обычно несложно изготовить, и они удобны для использования пациентами.
[053] TTS с резервуаром, содержащие активный агент, называются термином "TTS резервуарного типа". В такой системе высвобождение активного агента часто регулируется мембраной, регулирующей скорость. Соответственно, слой, содержащий азенапин, согласно одному из вариантов может быть резервуарным слоем, содержащим азенапин, который предпочтительно содержит жидкий или полужидкий резервуар, включающий азенапин, и полимерный слой, причем резервуар и полимерный слой могут быть необязательно разделены мембраной, регулирующей скорость. В резервуаре азенапин предпочтительно растворен в растворителе, таком как этанол или вода, или в силиконовом масле. Полимерный слой предпочтительно служит слоем, контактирующим с кожей, и имеет адгезивные свойства. TTS резервуарного типа не должны рассматриваться как системы матриксного типа в смысле данного изобретения. В частности, в смысле данного изобретения системы микрорезервуарного типа (двухфазные системы, имеющие фазу, содержащую внутри активный агент, во внешней фазе матриксного типа), считающиеся в данной области техники смесью TTS матриксного типа и TTS резервуарного типа, в смысле данного изобретения рассматриваются как системы матриксного типа. TTS матриксного типа могут в частности быть в виде TTS с "лекарством в адгезивном слое", относящихся к системам, в которых активный агент гомогенно растворен и/или диспергирован в адгезивной матрице, чувствительной к давлению.
[054] В смысле данного изобретения термин "слой, содержащий азенапин" относится к любой монослойной или многослойной системе, содержащей активный агент и полимер. Этот термин охватывает матриксные слои, содержащие азенапин, и резервуарные слои, содержащие азенапин. Если слой, содержащий азенапин, представляет собой матриксный слой, содержащие азенапин, указанный слой предпочтительно входит в состав TTS матриксного типа, и азенапин гомогенно растворен и/или диспергирован в полимерной матрице. Если полимер является адгезивом, чувствительным к давлению, матриксный слой может также быть слоем, контактирующим с кожей, то есть, адгезивным слоем TTS. Альтернативно, в качестве адгезивного слоя может быть дополнительный слой для контакта с кожей, при этом указанный дополнительный слой для контакта с кожей обычно не содержит активного агента. Дополнительный слой для контакта с кожей может располагаться на поверхности матриксного слоя, содержащего азенапин, или может быть отделен от матриксного слоя, содержащего азенапин, мембраной, регулирующей скорость. Предпочтительно, если матриксный слой, содержащий азенапин, обладает достаточными адгезивными свойствами, чтобы он также являлся слоем, контактирующим с кожей при отсутствии дополнительного слоя для контакта с кожей. Если слой, содержащий азенапин, является резервуарным слоем, содержащим азенапин, указанный слой обычно содержится в TTS резервуарного типа, и этот слой содержит азенапин в резервуаре и полимерный слой. Необязательно, чтобы мембрана, регулирующая скорость, отделяла резервуар от полимерного слоя. Полимерный слой обычно служит как слой TTS для контакта с кожей. Полимерный слой обычно не содержит активного агента. Альтернативно, в качестве адгезивного слоя может содержаться дополнительный слой, контактирующий с кожей. Слой, контактирующий с кожей, обычно не содержит активного агента. Адгезивные свойства TTS резервуарного типа могут быть также достигнуты за счет резервуарного слоя, содержащего азенапин, включающего структуру с адгезивом на периферии, при этом резервуар и необязательно мембрана, регулирующая скорость, наносятся на адгезивный слой, имеющий большую поверхность и больший диаметр, чем резервуар и мембрана, за счет чего выступающий адгезивный слой будет обеспечивать адгезивные свойства.
[055] Используемый в данном изобретении слой, содержащий азенапин, предпочтительно является матриксным слоем, содержащим азенапин, и он относится к готовому, предпочтительно затвердевшему слою, предпочтительно, когда матриксный слой, содержащий азенапин, получают после нанесения покрытия и сушки композиции для покрытия, содержащей растворитель, как описано в данной заявке. Матриксный слой, содержащий азенапин, может быть также получен путем ламинирования двух или более таких затвердевших слоев (например, высушенных слоев) одной и той же композиции для обеспечения желательной поверхностной плотности. Матриксный слой может быть самоклеящимся (в виде адгезивной матрицы, чувствительной к давлению) или TTS может включать дополнительный слой адгезива, чувствительного к давлению, контактирующий с кожей, для обеспечения достаточной клейкости. Предпочтительно, если матриксный слой представляет собой адгезивную матрицу, чувствительную к давлению.
[056] В смысле данного изобретения термин "адгезив, чувствительный к давлению" относится к материалу, который, в частности, прилипает при давлении пальцем, постоянно является липким, сильно прикрепляется и должен быть удаляемым с ровных поверхностей без оставления остатка. Примеры подходящих адгезивов, чувствительных к давлению, включающих полисилоксаны, которые коммерчески доступны, включают стандартную серию BIO-PSA (7-4400, 7-4500 и 7-4600), совместимую с аминами (эндкэпированную) серию BIO-PSA (7-4100, 7-4200 и 7-4300), серию Soft Skin Adhesives (7-9800) и BIO-PSA Hot Melt Adhesive, изготавливаемые Dow Coming. Предпочтительные адгезивы, чувствительные к давлению, включающие полисилоксан, являются сольватированными гептаном адгезивами, чувствительными к давлению, включающими BIO-PSA 7-4201 и BIO-PSA 7-4301. В качестве адгезивов, чувствительных к давлению, могут действовать полиизобутилены. Согласно данному изобретению подходящие полиизобутилены доступны под торговым названием Oppanol®. Можно также использовать комбинации высокомолекулярных полиизобутиленов (В100/В80) и низкомолекулярных полиизобутиленов (В10, В11, В12, В13). Адгезивный слой, чувствительный к давлению, при контактировании с кожей является "самоклеящимся адгезивом", то есть, обеспечивает адгезию к коже таким образом, что обычно не требуется дальнейшего средства для фиксации на коже. "Самоклеящаяся" слоистая структура включает адгезивный слой, чувствительный к давлению, для контакта с кожей, который может быть в виде адгезивной матрицы, чувствительной к давлению, или в виде дополнительного слоя, то есть, контактирующего с кожей адгезива, чувствительного к давлению. Адгезивный покрывной слой может быть применен для увеличения адгезии.
[057] В смысле данного изобретения термин "слой, контактирующий с кожей" относится к слою, включенному в TTS для непосредственного контакта с кожей пациента во время применения. Когда TTS включает слой, контактирующий с кожей, другие слои не контактируют с кожей и необязательно обладают самоклейкостью. Поверхность высвобождения обеспечена поверхностью слоя, содержащего азенапин. Слой, контактирующий с кожей, может быть использован для увеличения адгезии. Размеры дополнительного слоя, контактирующего с кожей, и слоя, содержащего азенапин, обычно одинаковы и соответствуют поверхности высвобождения. Обычно, если имеется дополнительный слой, контактирующий с кожей, этот слой, контактирующий с кожей, не содержит активного агента.
[058] В смысле данного изобретения термин "поверхностная плотность" относится к сухому весу конкретного слоя, например, матриксного слоя, выраженному в г/м2. Величины поверхностной плотности имеют разброс ±10%, предпочтительно ±7.5%, из-за изменчивости производственного процесса.
[059] Если не указано иное, "%" относится к весовым процентам.
[060] В смысле данного изобретения термин "полимер" относится к любому веществу, состоящему из так называемых повторяющихся единиц, полученному путем полимеризации одного или более мономеров, он включает гомополимеры, которые состоят из звеньев мономера одного типа, и сополимеры, которые состоят из звеньев мономеров двух или более типов. Полимеры могут иметь любого строение, они могут быть линейными полимерами, звездообразными полимерами, гребнеобразными полимерами, полимерными щетками, сополимерами с разным расположением звеньев, например, чередующимися, статистическими сополимерами, блок-сополимерами или привитыми сополимерами. Минимальная молекулярная масса меняется в зависимости от типа полимера и известна специалистам. Полимеры могут иметь молекулярную массу, например, более 2,000, предпочтительно более 5,000 и более предпочтительно более 10,000 Да. Соответственно, соединения с молекулярной массой менее 2,000, предпочтительно менее 5,000 или более предпочтительно менее 10,000 Да обычно называются олигомерами.
[061] В смысле данного изобретения термин "адгезивный покрывной слой" относится к самоклеящейся слоистой структуре, которая не содержит активного агента и имеет большую поверхность, чем структура, содержащая активный агент, и обеспечивает дополнительную поверхность, прилипающую к коже, но не поверхность высвобождения активного агента. Следовательно, он улучшает общие адгезивные свойства TTS. Адгезивный покрывной слой включает подложку и адгезивный слой.
[062] В смысле данного изобретения термин "подложка" относится к слою, который поддерживает, например, слой, содержащий азенапин, или образует покровный слой адгезивного верхнего слоя. По меньшей мере одна подложка TTS предпочтительно является окклюзивной, то есть по существу непроницаемой для активного агента, содержащегося в слое, во время периода хранения и применения, она таким образом предотвращает потерю активного вещества или перекрестную контаминацию в соответствии с нормативными требованиями.
[063] TTS согласно данному изобретению может характеризоваться некоторыми параметрами, измеренными с помощью in vitro метода определения проницаемости.
[064] In vitro метод определения проницаемости проводят в диффузионной ячейке Франца с использованием человеческой кожи или кожи животного и предпочтительно с помощью лоскута расщепленной дерматомом человеческой кожи толщиной 800 мкм и интактным эпидермисом, с применением фосфатного буфера с рН 5.5 или 7.4 в качестве рецепторной среды (32°С, 0.1% раствор азида) с добавлением или без добавления максимум 40 об. % органического растворителя, например, этанола, ацетонитрила, изопропанола, дипропиленгликоля, PEG 400, рецепторная среда при этом может содержать, например, 60 об. % фосфатного буфера с рН 5.5, 30 об. % дипропиленгликоля и 10 об. % ацетонитрила.
[065] Если не указано иное, in vitro определение проницаемости проводится с помощью лоскута расщепленной дерматомом человеческой кожи толщиной 800 мкм и интактным эпидермисом, с применением фосфатного буфера с рН 5.5 или 7.4 в качестве рецепторной среды (32°С, 0.1% раствор азида). Количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, определяется с регулярными интервалами с применением валидированного метода HPLC с УФ фотометрическим детектором при отборе объема образца. Рецепторная среда полностью или частично заменяется свежей средой при отборе объема образца и измеренное количество проникшего активного вещества относится к количеству, проникшему между двумя последними точками отбора образцов, а не к общему проникшему на данный момент количеству.
[066] Таким образом, в смысле данного изобретения параметр "проникшее количество" выражается в мкг/см2 и относится к количеству активного агента, проникшему в интервале отбора образцов в некоторое истекшее время. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "проникшее количество" активного агента может быть приведено, например, для интервала отбора образцов от 8 часа до 12 часа и оно соответствует измерению в час 12.
[067] Проникшее количество может быть также дано как "кумулятивное проникшее количество", соответствующее кумулятивному количеству активного агента, проникшего в определенный момент времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество проникшего активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "кумулятивное проникшее количество" активного агента в час 12 соответствует сумме количеств, проникших от часа 0 до часа 2, от часа 2 до часа 4, от часа 4 до часа 8 и от часа 8 до часа 12.
[068] В смысле данного изобретения параметр "скорость проникновения в кожу" для некоторого интервала отбора образцов в некоторое истекшее время приводится в мкг/см2-час (соответственно, мкг/(см2*ч)) и рассчитывается по проникшему количеству в указанный интервал отбора образцов, измеренному in vitro методом определения проницаемости, как описано выше, в мкг/см2, деленному на количество часов указанного интервала отбора образцов. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "скорость проникновения в кожу" в час 12 рассчитывается как количество, проникшее в интервале отбора образцов от часа 8 до часа 12, деленное на количество 4 часа.
[069] "Кумулятивная скорость проникновения в кожу" может быть рассчитана по соответствующему кумулятивному проникшему количеству путем деления кумулятивного проникшего количества на величину истекшего времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда было измерено количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "кумулятивная скорость проникновения в кожу" в час 12 рассчитывается как кумулятивная величина проникшего количества в час 12 (см. выше), деленная на 12 (часов).
[070] В смысле данного изобретения параметры "проникшее количество" и "скорость проникновения в кожу" (а также "кумулятивное проникшее количество" и "кумулятивная скорость проникновения в кожу") относятся к средним величинам, определенным в 3 in vitro тестах определения проницаемости.
[071] TTS согласно данному изобретению может быть также охарактеризована некоторыми параметрами, измеренными при in vivo проведении клинических испытаний.
[072] В смысле данного изобретения параметр "средняя скорость высвобождения" относится к средней скорости высвобождения в мкг/час, в мкг/день или в мг/день в период введения (например, 1 день), в течение которого активный агент высвобождается через человеческую кожу в большой круг кровообращения, он основан на использовании AUC, полученной в течение указанного периода введения при клиническом испытании. Средняя скорость высвобождения является параметром, используемым для идентификации дозы или эффективности TTS. Поскольку в противоположность, например, внутривенному или пероральному введению (как также описано выше) TTS обычно содержит больше активного агента в системе, чем в действительности попадает в кожу и в большой круг кровообращения, количество активного агента, содержащегося в TTS, не имеет значения как параметр для дозирования. Вот почему для TTS доза или эффективность обычно характеризуется средней скоростью высвобождения, которая более точно описывает количество активного агента, доставленного субъекту во времени.
[073] Для непрерывного способа лечения с помощью лекарства частота введения лекарства достаточно велика для того, поддерживать терапевтически эффективную концентрацию в плазме крови. Другими словами, интервал между двумя моментами введения лекарственной формы, называемый также интервалом дозирования, нуждается в соответствующей адаптации. В смысле данного изобретения термин "интервал дозирования" относится к периоду времени между двумя последовательными применениями TTS, то есть, к интервалу между двумя последовательными моментами времени, когда TTS наносится на кожу пациента. После нанесения TTS обычно удерживается на коже пациента в течение всего интервала дозирования и удаляется только в конце интервала дозирования, когда на кожу наносится новая TTS. Например, если интервал дозирования составляет 24 часа или 1 день, TTS наносится и удерживается на коже пациента в течение 24 часов или 1 дня. Через 24 часа или 1 день TTS удаляется с кожи и наносится новая TTS. Таким образом, интервал дозирования в течение 24 часов или 1 дня позволяет менять TTS один раз в день при круглосуточном лечении.
[074] В смысле данного изобретения термин "продолжительный период времени" относится к периоду равному по меньшей мере 20 часов или по меньшей мере 24 часа, предпочтительно от 20 до 48 часов, более предпочтительно от 20 до 30 часов, наиболее предпочтительно около 24 часов.
[075] В смысле данного изобретения термин "комнатная температура" относится к немодифицированной температуре в лаборатории, где проводятся эксперименты, и он обычно находится в пределах от 15 до 35°С, предпочтительно от 18 до 25°С.
[076] В смысле данного изобретения термин "пациент" относится к субъекту, который характеризуется клиническим проявлением конкретного симптома или симптомов, которые предполагают необходимость лечения, и которого лечат превентивно или профилактически от патологического состояния, или у которого было диагностировано патологическое состояние, которое нужно лечить.
[077] В смысле данного изобретения термин "фармакокинетические параметры" относится к параметрам, описывающим кривую в плазме крови, например, Cmax, Ct и AUCt1-t2, полученную в процессе клинического исследования, например, при введении здоровым людям однократной дозы многократной дозы или введении активного агента TTS, например, азенапина TTS, в состоянии равновесия. Фармакокинетические параметры отдельных субъектов суммируются с использованием арифметических и геометрических средств, например, средней Cmax, средней AUCt и средней AUCINF, и дополнительных статистических параметров, таких как соответствующие стандартные отклонения и стандартные ошибки, минимальная величина, максимальная величина и средняя величина, причем перечень величин ранжируется (медианные показатели). В контексте настоящего изобретения фармакокинетические параметры, например, Cmax, Ct и AUCt1-t2, относятся к арифметическим или геометрическим средним величинам и предпочтительно относятся к геометрическим средним величинам. Нельзя исключать, что абсолютные средние величины, полученные для некоторой TTS в ходе клинического исследования, в значительной степени меняются от исследования к исследованию. Для сравнения абсолютных средних величин для исследований можно использовать эталонный состав, например, в будущем любой продукт, основанный на данном изобретении, может быть использован в качестве внутреннего стандарта. Сравнение AUC на поверхности высвобождения соответствующего эталонного продукта в более раннем и более позднем исследовании может быть использовано для получения корректирующего коэффициента, который следует принимать во внимание для учета разницы от исследования к исследованию.
[078] Клинические исследования согласно данному изобретению относятся к исследованиям, проводимым в полном соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации клинических исследований (International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH)) и всеми применяемыми локальными клиническими практиками (Good Clinical Practices (GCP)) и инструкциями.
[079] В смысле данного изобретения термин "здоровый человек" относится к мужчине или женщине с весом в пределах от 55 кг до 100 кг и с индексом массы тела (BMI) в пределах от 18 до 29 и с нормальными физиологическими параметрами, такими как кровяное давление и т.п. Здоровые люди для целей данного изобретения выбираются согласно критериям включения и исключения, которые соответствуют и основаны на рекомендациях ICH.
[080] В смысле данного изобретения термин "популяция субъектов" относится к группе из по меньшей мере десяти здоровых людей.
[081] В смысле данного изобретения термин "среднее геометрическое" относится к среднему значению логарифмически трансформированных, обратно преобразованных до исходного состояния данных.
[082] В смысле данного изобретения термин "среднее арифметическое" относится к сумме всех величин результатов наблюдения, деленной на общее количество наблюдений.
[083] В смысле данного изобретения параметр "AUC" соответствует площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Величина AUC пропорциональна количеству активного агента, абсорбированного в круг кровообращения в целом и, следовательно, является мерой биодоступности.
[084] В смысле данного изобретения параметр "AUCt1-t2" выражается в (нг/мл)час и относится к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от часа t1 до t2 и рассчитывается с помощью линейного метода трапеций.
[085] В смысле данного изобретения параметр "Cmax" выражается в (нг/мл) и относится к максимальной концентрации активного агента в плазме крови.
[086] В смысле данного изобретения параметр "Ct" выражается в (нг/мл) и относится к концентрации активного агента в плазме крови в момент времени t.
[087] В смысле данного изобретения параметр "tmax" выражается в часах относится к моменту времени, когда достигается величина Cmax. Другими словами, tmax является моментом времени достижения максимальной концентрации в плазме.
[088] В смысле данного изобретения термин "средняя концентрация в плазме" выражается в (нг/мл) и означает среднее значение отдельных концентраций активного агента, например, азенапина, в плазме в каждый момент времени.
[089] В смысле данного изобретения термин "композиция покрытия" относится к композиции, содержащей все компоненты слоя, включающего азенапин, предпочтительно матриксного слоя, включающего азенапин, в растворителе, которая может служить для получения покрытия на подложке, или на высвобождающейся подложке с образованием после сушки слоя, содержащего активный агент.
[090] В смысле данного изобретения термин "растворение" относиться к процессу получения раствора, который является прозрачным и не содержит никаких частиц, видимых невооруженным глазом.
[091] В смысле данного изобретения термин "растворитель" относится к любому жидкому веществу, который предпочтительно является летучей органической жидкостью, такой как метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, метиленхлорид, гексан, гептан, в особенности н-гептан, толуол и их смеси.
[092] В смысле данного изобретения и, если не указано иное, термин "около" относится к определенному количеству, которое составляет указанную величину ±10% от указанного количества. Согласно некоторым вариантам термин "около" относится к количеству, которое составляет указанную величину ±5% от указанного количества. Согласно некоторым вариантам термин "около" относится к количеству, которое составляет указанную величину ±2% от указанного количества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[093] На Фигуре 1 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примеру 1.
[094] На Фигуре 2 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примеру 2.
[095] На Фигуре 3а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 3аа и 3ba; на Фигуре 3b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 3ab и 3bb.
[096] На Фигуре 4 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 4а, 4b и 4с.
[097] На Фигуре 5 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 5а, 5b и 5с.
[098] На Фигуре 6 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 6а, 6b и 6с.
[099] На Фигуре 7 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 7а и 7b.
[0100] На Фигуре 8 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 8а и 8b.
[0101] На Фигуре 9 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 9а и 9b.
[0102] На Фигуре 10 показана концентрация азенапина в плазме крови минисвинок при применении системы резервуарного типа, содержащей силиконовое масло, полученной по Примеру 10.
[0103] На Фигуре 11 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 11а и 11b.
[0104] На Фигуре 12 показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 12а и 12b.
[0105] На Фигурах 13а и 13b показана скорость проникновения азенапина в кожу и использование вещества в TTS, полученной по Примерам 13a-f
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
СТРУКТУРА TTS
[0106] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (TTS) для трансдермального введения азенапин, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина. В этом отношении некоторые аспекты данного изобретения были описаны выше.
[0107] Предпочтительно, когда самоклеящаяся слоистая структура согласно данному изобретению включает А) подложку и В) слой, содержащий азенапин, включающий: 1. азенапин в виде свободного основания и 2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и С) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
[0108] Таким образом, согласно одному варианту изобретения трансдермальная терапевтическая система (TTS) для трансдермального введения азенапина включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
[0109] Согласно одному варианту подложка по существу является непроницаемой для азенапина. Такую подложку можно назвать окклюзионной подложкой.
[0110] TTS согласно данному изобретению может быть TTS матриксного типа или TTS резервуарного типа и предпочтительной является TTS матриксного типа.
[0111] В TTS матриксного типа согласно изобретению азенапин включен в матриксный слой, содержащий азенапин. Таким образом, слой, содержащий азенапин, предпочтительно представляет собой матриксный слой, содержащий азенапин, описанный подробно выше. Самоклеящаяся слоистая структура в такой TTS матриксного типа включает один или более дополнительных слоев, таких как дополнительный слой для контакта с кожей. Предпочтительно, если дополнительный слой, контактирующий с кожей, не содержит активного агента. Слой, контактирующий с кожей, и матриксный слой, содержащий азенапин, могут содержать один и тот же полимер или разные полимеры. Любой из матриксного слоя, содержащего азенапин, и другого(-их) слоя (слоев) может непосредственно контактировать друг с другом или разделяться мембраной, такой как мембрана, регулирующая скорость. Если матриксный слой, содержащий азенапин, получен ламинированием двух матриксных слоев, содержащих азенапин, которые по существу имеют одинаковый состав, полученный двойной слой следует рассматривать как один матриксный слой.
[0112] В TTS резервуарного типа согласно данному изобретению азенапин включен в состав жидкого или полужидкого резервуара. Таким образом, слой, содержащий азенапин, может также быть слоем резервуарного типа, содержащим азенапин, включающим резервуар, содержащий азенапин, и полимерный слой, при этом резервуар и полимерный слой могут быть необязательно отделены друг от друга мембраной, контролирующей скорость. Самоклеящаяся слоистая структура в такой TTS резервуарного типа может включать один или более дополнительных слоев, таких как дополнительный слой для контакта с кожей. Предпочтительно, если дополнительный слой для контакта с кожей не содержит активного агента. Любой из слоя резервуарного типа, содержащего азенапин, и другого(-их) слоя (слоев) может непосредственно контактировать друг с другом или разделяться мембраной, такой как мембрана, регулирующая скорость.
[0113] Согласно одному конкретному варианту самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению включает дополнительный слой для контакта с кожей. Дополнительный слой для контакта с кожей является самоклеящимся и обеспечивает во время применения адгезию между самоклеящейся слоистой структурой и кожей пациента.
[0114] Согласно другому варианту самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению не включает дополнительного слоя для контакта с кожей. Тогда во время применения достаточная адгезия между самоклеящейся слоистой структурой и кожей пациента обеспечивается другими средствами, например, слоем, содержащим азенапин, предпочтительно матриксным слоем, содержащим азенапин. Альтернативно или дополнительно можно использовать адгезивный покрывной слой.
[0115] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения TTS может также включать адгезивный покрывной слой. Этот покрывной слой в частности больше, чем самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, и прикреплен к ней для улучшения адгезивных свойств всей трансдермальной терапевтической системы. Указанный покрывной слой также содержит подложку. Поверхность указанного адгезивного покрывного слоя увеличивает общий размер TTS, но не увеличивает поверхность высвобождения. Адгезивный покрывной слой включает самоклеящийся полимер или самоклеящуюся смесь полимеров, выбранных из группы акриловых полимеров, полиизобутиленов, сополимеров стирол-изопрен-стирол, полисилоксанов и их смесей, которая может быть идентична или отличаться от любого полимера или смеси полимеров, включенных в самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую активный агент.
[0116] Самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению обычно расположена на отделяемом защитном слое (высвобождающейся подложке), от которого она отделяется непосредственно перед нанесением на поверхность кожи пациента. Таким образом, TTS может также включать высвобождающуюся подложку. TTS, защищенная таким образом, обычно хранится в блистерной упаковке или в герметичном футляре. Упаковка может быть недоступной для детей и/или удобной для пожилых людей.
СЛОЙ, СОДЕРЖАЩИЙ АЗЕНАПИН
[0117] Как описано более подробно выше, TTS согласно данному изобретению включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую слой, содержащий азенапин.
[0118] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, включает
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
[0119] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин. Согласно другому варианту слой, содержащий азенапин, является слоем резервуарного типа. Предпочтительно, чтобы слой, содержащий азенапин, представлял собой матриксный слой, содержащий азенапин.
[0120] Согласно одному варианту изобретения слой, содержащий азенапин, получен путем введения азенапина в виде свободного основания. В результате, слой, содержащий азенапин в TTS согласно изобретению, обычно содержит азенапин в виде свободного основания. В дополнение, азенапин может частично содержаться в протонированной форме. Однако предпочтительно, чтобы по меньшей мере 50 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 75 мол % азенапина в слое, содержащем азенапин, находились в виде свободного основания. В особенно предпочтительном варианте по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 мол. %, азенапина в слое, содержащем азенапин, находятся в виде свободного основания. Предпочтительно, если слой, содержащий азенапин, не содержит азенапина малеат. Согласно некоторым вариантам слой, содержащий азенапин, не содержит солей азенапина.
[0121] Согласно одному варианту изобретения количество азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в пределах от 1 до 10% по весу, предпочтительно от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[0122] Согласно одному варианту изобретения количество азенапина в слое, содержащем азенапин, колеблется от 3 до 21 мг, предпочтительно от 3.5 до 14 мг.
[0123] Согласно одному варианту полимер в слое, содержащем азенапин, выбран из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов. Предпочтительно, когда полимер в слое, содержащем азенапин, является полисилоксаном. Согласно некоторым вариантам изобретения полимер является адгезивным полимером, чувствительным к давлению. В этом случае слой, содержащий азенапин, предпочтительно является матриксным слоем, содержащим азенапин, который имеет адгезивные свойства, поэтому не требуется дополнительного слоя для контакта с кожей. Состав матриксного слоя может включать второй полимер или может включать два или более других полимеров.
[0124] Согласно одному варианту изобретения количество полимера, который выбран из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, составляет от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно предпочтительному варианту изобретения слой, содержащий азенапин, включает полимер, который выбран из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, в количестве от 80 до 96% по весу, предпочтительно от 90 до 96% по весу. Следует иметь в виду, что в слое, содержащем азенапин, могут содержаться также смеси полимеров. Так, в дополнение к полимеру, выбранному из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин может содержаться другой полимер, например, дополнительный полисилоксан или полиизобутилен, акриловый полимер или сополимер стирол-изопрен-стирол, или их смесь. Предпочтительно, когда слой, содержащий азенапин, включает по меньшей мере 55%, предпочтительно по меньшей мере 70% по весу полисилоксана или полиизобутилена и необязательно по меньшей мере один дополнительный полимер, который может быть выбран из других полимеров, включающих полисилоксаны, полиизобутилены, акриловые полимеры и сополимеры стирол-изопрен-стирол. Особенным предпочтительным является слой, содержащий азенапин, включающий полисилоксан в количестве от 55 до 98%, предпочтительно от 70 to 98% или от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно особенно предпочтительному варианту изобретения слой, содержащий азенапин, включает полисилоксан в количестве от 80 до 96% по весу, предпочтительно от 90 to 96% по весу.
[0125] Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что благоприятные свойства TTS согласно данному изобретению, такие как хорошее in vitro проникновение в кожу, использование интервалов дозирования, составляющих 24 часа, а также высокий коэффициент использования, наряду с прочим, достигаются тем, что азенапин находится в виде свободного основания, и выбором полимера в слое, содержащем азенапин, который выбирается из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, содержится в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. В частности, было установлено, что предпочтительно, если по меньшей мере 90 мол. % от общего количества азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в виде свободного основания и слой, содержащий азенапин, содержит также полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, который содержится в количестве более 50% по весу, предпочтительно по меньшей мере 55%, более предпочтительно по меньшей мере 70% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Полисилоксаны особенно предпочтительны для обеспечения TTS, подходящей для применения интервалов дозирования в 24 часа.
[0126] Было установлено, что необязательно требуется, чтобы в слое, содержащем азенапин, содержался усилитель проникновения, но тем не менее может быть достигнута хорошее in vitro проникновение в кожу. Следовательно, согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, не включает усилителя проникновения. Согласно одному предпочтительному варианту слой, содержащий азенапин, не включает изопропилпальмитата. Согласно одному предпочтительному варианту слой, содержащий азенапин, не включает усилителя проникновения, выбранного из олеиновых кислот, олеиновых спиртов и триглицеридов. Согласно другому варианту слой, содержащий азенапин, не включает ацетата натрия или диацетата натрия. Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, не включает щелочную соль дикарбоновой кислоты. Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, не включает щелочную соль малеиновой кислоты.
[0127] Согласно некоторым вариантам изобретения поверхность высвобождения колеблется от 5 до 60 см2, предпочтительно от 10 до 40 см2. Согласно некоторым предпочтительным вариантам поверхность высвобождения составляет от 10 до 50 см2, например, от 10 до 25 см2 или от 25 до 50 см2. Согласно некоторым особенно предпочтительным вариантам поверхность высвобождения составляет от 20 до 40 см2.
[0128] Согласно некоторым вариантам изобретения поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, составляет от 50 до 120 г/м2, предпочтительно от 70 до 100 г/м2. Согласно некоторым предпочтительным вариантам area поверхностная плотность составляет от 75 до 85 г/м2.
[0129] Согласно другому варианту слой, содержащий азенапин, включает:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
Предпочтительно, когда слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин, который включает:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
Поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, составляет от 70 до 100 г/м2. Предпочтительно стабилизатор представляет собой токоферол, аскорбилпальмитат или их комбинацию и ингибитор кристаллизации является поливинилпирролидоном. Далее, предпочтительно, чтобы азенапин находился в виде свободного основания. Более того, силиконовый полимер предпочтительно получен поликонденсацией полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанольными группами, с силикатной смолой. Более предпочтительно, когда соотношение полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанольными группами, к силикатной смоле находится в пределах от 70:30 до 50:50, предпочтительно от 56:44 до 54:46, например, около 55:45. Особенно предпочтительно, когда остаточная функциональность по меньшей мере одного силиконового полимера кэпирована триметилсилоксигруппами. Это обеспечивает совместимость силиконового полимера с аминами.
[0130] Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, включает:
1. азенапин в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньше мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
Предпочтительно, когда слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин, который включает:
1. азенапин в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. гидрофильный полимер в количестве от 1 до 20% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
Как указано выше, количество по меньшей мере одного полиизобутилена является общим количеством полиизобутилена(-ов), содержащегося(-ихся) в слое, содержащем азенапин. Поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, предпочтительно составляет от 40 до 250 г/м2, и особенно предпочтительно от 40 до 125 г/м2 при предусмотренном интервале дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно составляющем 24 часа. Предпочтительно, когда гидрофильный полимер является поливинилпирролидоном. Далее, предпочтительно, чтобы азенапин находился в виде свободного основания. Количество азенапина предпочтительно находится в пределах от 4 до 12% по весу, более предпочтительно от 6 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Более того, предпочтительно, чтобы по меньшей мере один полиизобутилен представлял собой комбинацию низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена в соотношении от 99:1 до 50:50, предпочтительно от 90:10 до 60:40, более предпочтительно от 85:15 до 70:30. Особенно предпочтительно, если низкомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 38,000 до 42,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 34,000 до 40,000 г/моль, а высокомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 1,100,000 до 1,120,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,540,000 до 1,560,000 г/моль. Количество по меньшей мере одного полиизобутилена, в особенности указанной выше комбинации низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена предпочтительно составляет от 70 до 90% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
АЗЕНАПИН
[0131] В соответствии с изобретением самоклеящаяся слоистая структура включает азенапин, в частности, в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно, когда терапевтически эффективное количество азенапина содержится в слое самоклеящейся слоистой структуры, содержащем азенапин, и он находится в виде свободного основания.
[0132] Согласно одному варианту изобретения слой, содержащий азенапин, получен путем введения азенапина в виде свободного основания.
[0133] Согласно одному варианту изобретения по меньшей мере 50 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 75 мол. % азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в виде свободного основания. Согласно особенно предпочтительному варианту по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в виде свободного основания.
[0134] Согласно одному варианту изобретения по меньшей мере 50 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 75 мол. % от общего количества азенапина в TTS находится в виде свободного основания. Согласно особенно предпочтительному варианту по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % от общего количества азенапина в TTS находится в виде свободного основания.
[0135] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, не включает азенапина малеата. Согласно некоторым вариантам слой, содержащий азенапин, не включает солей азенапина.
[0136] Согласно одному варианту TTS по изобретению не включает азенапина малеата.
[0137] Азенапин в слое, содержащем азенапин, может находиться в виде частиц азенапина, предпочтительно состоящих из свободного основания азенапина. Частицы предпочтительно распределены гомогенно в слое, содержащем азенапин.
[0138] Как подчеркнуто выше, TTS по изобретению обеспечивает высокий коэффициент использования активного ингредиента. Обычно терапевтически эффективное количество азенапина высвобождается из TTS в течение интервала дозирования равного 24 часам. Благодаря высокому коэффициенту использования активного ингредиента достаточно иметь довольно низкое количество азенапина в слое, содержащем азенапин.
[0139] Согласно некоторым вариантам количество азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в пределах от 1 до 10%, предпочтительно от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[0140] Согласно некоторым вариантам количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе по изобретению, находится в пределах от 3 до 21 мг, предпочтительно от 3.5 до 14 мг.
[0141] Согласно некоторым вариантам азенапин имеет степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99%, как определено методом количественной HPLC. Количественную HPLC можно осуществлять в виде обращенно-фазовой HPLC с УФ-детекцией. В частности, если HPLC осуществляется в изократическом режиме, могут быть использованы следующие условия:
Колонка: октадецильная фаза согласно Ph. Eur. 2.2.29 (USP фаза L1)
Kromasil C18 125 мм × 4.0 мм; размер частиц 5 мкм или эквивалентный;
Подвижная фаза: KH2PO4/метанол/ТЕА (45:55:0.1; об:об:об); рН 2.5±0.05 (TEA = триэтиламин);
Градиент: изократический;
Поток: 1.0 мл;
Объем вводимой пробы: 30 мкл;
Температура в колонке: 40°С;
Длина волны: 225 нм, 270 нм и 3-D-поле; оценку проводят при 270 нм;
Время хроматографирования: 10 мин.
Если, если HPLC проводится с градиентом, могут быть использованы следующие условия:
Колонка: октадецильная фаза согласно Ph. Eur. 2.2.29 (USP фаза L1)
Kinetex C18 EVO 100 мм × 4.6 мм; размер частиц 2.1 мкм или эквивалентный;
Подвижная фаза: А: 0.02 моль KH2PO4 буфер/метанол/ТЕА (70:30:0.1; об:об:об), рН до 2.5; В: 0.02 моль KH2PO4 буфер/метанол/ТЕА (30:70:0.1; об:об:об); рН до 2.5; (TEA = триэтиламин);
Поток: 1.0 мл
Объем вводимой пробы: 30 мкл;
Температура в колонке: 40°С;
Длина волны: 225 нм, 270 нм и 3-D-поле; оценку проводили при 225 нм;
Время хроматографирования: 32 мин
Профиль градиента: 0.00 мин: А: 100%, В: 0%
12.00 мин: А: 40% В: 60%
18.00 мин: А: 0% В: 100%
27.00 мин: А: 0% В: 100%
27.01 мин: А: 100% В: 0%
32.00 мин: А: 100% В: 0%
ПОЛИМЕР
[0142] Как подчеркнуто выше, TTS согласно конкретному варианту данного изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую слой, содержащий азенапин, включающий полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Было установлено, что использование полисилоксана или полиизобутилена в слое, содержащем азенапин, предпочтительно в отношении использования активного ингредиента и проникновения TTS. Полученные TTS согласно изобретению особенно пригодны для интервалов дозирования в 24 часа.
[0143] Согласно некоторым вариантам полимер, а именно, полисилоксан или полиизобутилен, является полимером, чувствительным к давлению для получения хороших адгезивных свойств. Это особенно справедливо, если слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин, который является предпочтительным согласно изобретению. Дополнительный слой для контакта с кожей предпочтительно не требуется, если матриксный слой, содержащий азенапин, включает полисилоксан или полиизобутилен в количестве более 50% по весу, причем указанный полисилоксан или полиизобутилен представляет собой адгезивный полимер, чувствительный к давлению. В этом случае TTS предпочтительно основана на однослойной структуре с матриксным слоем, содержащим азенапин, в качестве единственного слоя, расположенного на подложке. Адгезивный полимер, чувствительный к давлению, обеспечивает достаточную когезию и адгезию матриксного слоя.
[0144] Согласно некоторым вариантам изобретения полимер, который выбран из полисилоксанов и полиизобутиленов, находится в слое, содержащем азенапин, в количестве по меньшей мере 55%, предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Предпочтительно, когда это количество находится в пределах от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно предпочтительному варианту изобретения слой, содержащий азенапин, включает полимер, который выбран из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, в количестве от 80 до 98% по весу, предпочтительно от 90 до 98% по весу, более предпочтительно от 92 до 98% по весу. Если полимер, который содержится в слое, содержащем азенапин, в количестве, указанном выше, выбран из полисилоксанов, следует иметь в виду, что подразумеваются также комбинации полисилоксанов. Предпочтительно, если в слое, содержащем азенапин, содержится только один тип полисилоксана. Если полимер, который содержится в слое, содержащем азенапин, в количестве, указанном выше, выбран из полиизобутиленов, следует иметь в виду, что подразумеваются также комбинации полиизобутиленов. Согласно одному из вариантов в слое, содержащем азенапин, содержится только один тип полиизобутилена. Согласно другому варианту в слое, содержащем азенапин, находится комбинация двух разных типов полиизобутиленов.
[0145] В дополнение, в слое, содержащем азенапин, может содержаться по меньшей мере один дополнительный полимер. По меньшей мере дополнительный полимер может быть выбран из полисилоксанов, полиизобутиленов, блок-сополимеров стирол-изопрен-стирол и акриловых полимеров. Например, дополнительный полимер может быть акриловым полимером.
[0146] Согласно одному из вариантов полимер, который содержится в слое, содержащем азенапин, в количестве более 50% по весу, является полисилокеаном или комбинацией полисилоксанов. Согласно предпочтительному варианту полисилоксан или комбинация полисилоксанов содержится в количестве по меньшей мере 55%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% по весу. Согласно другому предпочтительному варианту полисилоксан или комбинация полисилоксанов содержится в количестве от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Предпочтительно, слой, содержащий азенапин, содержит только один полисилоксан в количестве более 50% по весу. Согласно предпочтительному варианту полисилоксан содержится в количестве 55%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% по весу. Согласно другому предпочтительному варианту полисилоксан содержится в количестве от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80% до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно особенно предпочтительному варианту слой, содержащий азенапин, включает полисилоксан в количестве от 80 до 98% по весу, предпочтительно от 90 до 98% по весу, более предпочтительно от 92 до 98% по весу. Согласно некоторым вариантам предпочтительно, когда не содержится дополнительного полимера кроме полисилоксана. Согласно другим вариантам, особенно если количество полисилоксана находится в пределах от, например, 55 до 80% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, в слое, содержащем азенапин, может содержаться дополнительный полимер, выбранный из полиизобутиленов, блок-сополимеров стирол-изопрен-стирол и акриловых полимеров. При этом предпочтительно, если общее количество всех полимеров в слое, содержащем азенапин, составляет от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[0147] Согласно другому варианту полимер, который содержится в слое, содержащем азенапин, в количестве более 50% по вес, представляет собой полиизобутилен или комбинацию полиизобутиленов. Согласно предпочтительному варианту полиизобутилен или комбинация полиизобутиленов содержится в количестве по меньшей мере 55%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% по весу. Согласно другому предпочтительному варианту полиизобутилен или комбинация полиизобутиленов содержится в количестве в пределах от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98%, особенно предпочтительно от 70 до 90% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно некоторым вариантам предпочтительно, чтобы кроме полиизобутилена не содержалось дополнительного полимера. Согласно другим вариантам, особенно если количество полиизобутилена находится в пределах от, например, 55 до 80% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, в слое, содержащем азенапин, может содержаться дополнительный полимер, выбранный из полисилоксанов, блок-сополимеров стирол-изопрен-стирол и акриловых полимеров. При этом предпочтительно, когда общее количество всех полимеров в слое, содержащем азенапин, составляет от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[0148] Подходящие полимеры согласно изобретению являются доступными, например, под торговыми названиями BIO-PSAs (полисилоксаны), Oppanol™ (полиизобутилены), JSR-SIS (сополимер стирол-изопрен-стирол) или Duro-Tak™ (акриловые полимеры).
[0149] Термин "полисилоксан", используемый в данной заявке, относится к полимеру, который основан на полисилоксане и может также называться полимером на основе силикона, силиконовым полимером или силиконом. Чувствительные к давлению полисилоксаны, то есть, чувствительные к давлению адгезивы на основе полисилоксанов, могут также называться чувствительными к давлению адгезивами на основе силикона или силиконовыми адгезивами, чувствительными к давлению. В данном изобретении предпочтительны адгезивные полисилоксаны, чувствительные к давлению. Эти чувствительные к давлению адгезивы обеспечивают подходящую липкость и для быстрого соединения с кожей различных типов, включая влажную кожу, подходящие адгезивные и когезивные характеристики, длительную адгезию к коже, высокую степень гибкости, проницаемость для влаги и совместимость со многими активными агентами и пленочными субстратами. Можно обеспечить их достаточную стойкостью к аминам и, следовательно, повышенную стабильность в присутствии аминов. Такие чувствительные к давлению адгезивы основаны на концепции смола - в полимере, когда путем конденсации полидиметилсилоксана, эндкэпированного концевыми силанольными группами, с силикатной смолой получают полисилоксан, в котором для стабильности в присутствии аминов остаточная силанольная функциональность дополнительно кэпируется триметилсилоксигруппами. Наличие полидиметилсилоксана, блокированного концевыми силанольными группами, вносит вклад в вязкий компонент при вязкоэластичном поведении и оказывает воздействие на смачиваемость и распределение адгезива. Смола действует как повышающий клейкость и усиливающий агент, и участвует в действии эластичного компонента. Правильный баланс между диметиконолом и смолой обеспечивает нужные адгезивные свойства.
[0150] С учетом вышесказанного силиконовые полимеры по изобретению (также называемые в данной заявкее "полисилоксанами") вообще получают поликонденсацией полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанолами, с силикатной смолой. Совместимые с аминами силиконовые полимеры могут быть получены путем реакции силиконового полимера и полимера с триметилсилильными группами (например, гексаметилдисилазана), чтобы уменьшить содержание силанольных групп полимера. В результате остаточная силанольная функциональность по меньшей мере частично, предпочтительно в большой степени или полностью, кэпируется триметилсилоксигруппами.
[0151] Как указано выше, клейкость силиконового полимера может быть модифицирована с помощью отношения смола: полимер, то есть соотношения полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанолами, и силикатной смолы, которое предпочтительно находится в пределах от 70:30 до 50:50, предпочтительно от 65:35 до 55:45. Клейкость будет увеличиваться с увеличением количеств полимера по отношению к смоле. Силиконовые полимеры с высокой клейкостью получаются при отношении смолы к полимеру 55:45, силиконовые полимеры со средней клейкостью - предпочтительно при отношении смолы к полимеру 60:40 и силиконовые полимеры с низкой клейкостью получаются предпочтительно при отношении смолы к полимеру 65:35. Силиконовые полимеры с высокой клейкостью предпочтительно имеют комплексную вязкость 0.01 рад/с при 30°С и давлении 5×106 Пуаз, силиконовые полимеры со средней клейкостью предпочтительно имеют комплексную вязкость при 30°С и давлении 5×107 Пуаз, и силиконовые полимеры с низкой вязкостью предпочтительно имеют комплексную вязкость 0.01 рад/с при 30°С и давлении 5×108 Пуаз. Силиконовые полимеры с высокой клейкостью, совместимые с аминами, предпочтительно имеют комплексную вязкость 0.01 рад/с при 30°С и давлении 5×106 Пуаз, силиконовые полимеры со средней клейкостью предпочтительно имеют комплексную вязкость при 30°С и давлении 5×108 Пуаз и силиконовые полимеры с низкой клейкостью предпочтительно имеют комплексную вязкость 0.01 рад/с при 30°С и давлении 5×109 Пуаз.
[0152] Примеры подходящих чувствительных к давлению адгезивов на основе полисилоксана, которые коммерчески доступны, включают стандартные серии BIO-PSA (7-4400,7-4500 и 7-4600), совместимые с аминами (эндкэпированные) серии BIO-PSA (7-4100, 7-4200 и 7-4300) и адгезивы Soft Skin Adhesives (7-9800), производимые Dow Coming. Предпочтительные чувствительные к давлению адгезивы на основе полисилоксана представляют собой сольватированные гептаном чувствительные к давлению адгезивы, включающие BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4501. Например, BIO-PSA 7-4201 характеризуется вязкостью в растворе гептана при 25°С и при содержании твердых веществ около 70% равной 450 мПа с и комплексной вязкостью 0.01 рад/с при 30°С и 1×108 Пуаз. BIO-PSA 7-4301 имеет вязкость в гептане при 25°С при содержании твердых веществ около 70% равную 500 мПа с и комплексную вязкость 0.01 рад/с при 30°С и 1×106 Пуаз.
[0153] Силиконовые полимеры поставляются и используются в растворителях, таких как н-гептан, этилацетат или другие летучие силиконовые жидкости. Для данного изобретения предпочтителен н-гептан. Содержание твердых веществ в силиконовом полимере в растворителях обычно составляет от 60 до 80%, предпочтительно от 70 до 80% или от 60 до 70%. Специалисту в данной области известно, что содержание твердых веществ может быть изменено добавлением подходящего количества растворителя.
[0154] Силиконовые полимеры, которые доступны в Dow Corning, могут быть получены согласно следующей Схеме:
Такие силиконовые полимеры называют также стандартными силиконовыми адгезивами, и они доступны в Dow Corning, e.g., например, под торговыми названиями BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7-4501 или BIO-PSA 7-4601, которые выпускаются в среде растворителя н-гептана (что показывает код "01") или под торговыми названиями BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502 и BIO 7-4602, которые выпускаются в растворителе этилацетате (что показывает код "02"). Типичное содержание твердых веществ в растворителе находится в пределах от 60 до 75%. Код "44" показывает, что отношение смолы к полимеру равно 65:35, что приводит к низкой клейкости, код "45" показывает, что отношение смолы к полимеру равно 60:40, что приводит к средней клейкости, код "46" показывает, что отношение смолы к полимеру равно 55:45, что приводит к высокой клейкости.
[0155] Совместимые с аминами силиконовые полимеры, которые доступны, например, в Dow Corning, могут быть получены по следующей Схеме:
Такие совместимые с аминами силиконовые полимеры доступны в Dow Corning, например, под торговыми названиями BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201 или BIO-PSA 7-4301, которые выпускаются в среде растворителя н-гептана (что показывает код "01") или под торговыми названиями BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 и BIO 7-4302, которые выпускаются в растворителе этилацетате (что показывает код "02"). Типичное содержание твердых веществ в растворителе находится в пределах от 60 до 75%. Код "41" показывает, что отношение смолы к полимеру равно 65:35, что приводит к низкой клейкости, код "42" показывает, что отношение смолы к полимеру равно 60:40, что приводит к средней клейкости, код "43" показывает, что отношение смолы к полимеру равно 55:45, что приводит к высокой клейкости.
[0157] Предпочтительные чувствительные к давлению адгезивы на основе полисилоксанов согласно изобретению характеризуются вязкостью в растворе, н-гептане, при 25°С и содержании твердых веществ 60%, составляющей более 150 мПа⋅с, или от около 200 мПа⋅с до около 700 мПа⋅с, предпочтительно при измерении с использованием вискозиметра Брукфильда RVT, снабженного шпинделем номер 5, при 50 об/мин. Они могут быть также охарактеризованы комплексной вязкостью 0.01 рад/с при 30°С и давлении менее около 1×109 Пуаз или от около 1×105 до около 9×108 Пуаз. Прочность при адгезионном разрушении полисилоксанов должна быть достаточной для желательного контактирования с кожей. Согласно некоторым вариантам изобретения для улучшения адгезивных характеристик чувствительного к давлению адгезива в состав может быть введен пластификатор или агент, повышающий клейкость. В отдельном случае может быть предпочтительно увеличить клейкость путем добавления небольших количеств добавок, повышающих клейкость, таких как политерпены, производные канифоли или силиконовые масла. Согласно предпочтительным вариантам агент, повышающий клейкость, является силиконовым маслом (например, 360 Medical Fluid, доступная в Dow Coming Corporation, Midland, Mich.).
[0158] Чувствительные к давлению адгезивы поставляются и используются в среде растворителей, таких как н-гептан, этилацетат или другие летучие силиконовые жидкости. Для данного изобретения предпочтительным является н-гептан. Содержание твердых веществ для силиконового полимера в растворителях обычно составляет от 60 до 85%, предпочтительно от 70 до 80%. Содержание твердых веществ для полиизобутилена в растворителях обычно составляет от 30 до 85%, предпочтительно от 35 до 40%. Специалисту в данной области известно, что содержание твердых веществ может быть изменено добавлением подходящего количества растворителя.
Предпочтительные чувствительные к давлению адгезивы на основе полисилоксанов согласно изобретению характеризуются вязкостью в растворе н-гептане при 25°С и содержании твердых веществ 60%, составляющей более 150 мПа⋅с, или от около 200 мПа⋅с до около 700 мПа⋅с. Они могут быть также охарактеризованы комплексной вязкостью 0.01 рад/с при 30°С и давлении менее около 1×109 Пуаз или от около 1×105 до около 9×108 Пуаз.
[0159] Подходящие чувствительные к давлению адгезивы на основе полисилоксанов, которые могут быть приобретены в Dow Corning®, являются BIO-PSA Standard Silicone Adhesives. Предпочтительным является BIO-PSA 7 4301.
[0160] Подходящие полиизобутилены согласно изобретению доступны под торговым названием Oppanol®. Можно также использовать комбинации высокомолекулярных полиизобутиленов (В100/В80) и низкомолекулярных полиизобутиленов (В10, В11, В12, В13). Подходящие соотношения низкомолекулярного полиизобутилена к высокомолекулярному полиизобутилену находятся в пределах от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 95:5 до 40:60, более предпочтительно от 90:10 до 80:20. В частности предпочтительно, чтобы по меньшей мере один полиизобутилен представлял собой комбинацию низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена в соотношении от 99:1 до 50:50, предпочтительно от 90:10 до 60:40. Обычно низкомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 10,000 до 70,000 г/моль, а высокомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 1,000,000 до 1,200,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,400,000 до 1,600,000 г/моль. Особенно предпочтительно, когда низкомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 38,000 до 42,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 34,000 до 40,000 г/моль, и высокомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 1,100,000 to 1,120,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,540,000 до 1,560,000 г/моль. Предпочтительным примером комбинации полиизобутиленов служит В10/В100 в отношении от 85/15 или 90/10. Oppanol® В100 имеет средневязкостную молекулярную массу Mv равную 1,110,000 и средневесовую молекулярную массу Mw равную 1,550,000. Oppanol® В10 имеет средневязкостную молекулярную массу Mv равную 40,000 и средневесовую молекулярную массу Mw равную of 36,000. Согласно некоторым вариантам к полиизобутиленам может быть добавлен полибутен.
[0161] Дополнительные полимеры и добавки могут быть также добавлены для повышения когезии и/или адгезии.
[0162] Некоторые полимеры уменьшают холодное течение и таким образом в частности пригодны как дополнительные полимеры. Полимерная матрица может проявлять холодное течение, так как такие полимерные композиции часто проявляют, несмотря на очень высокую вязкость, способность к очень медленному течению. Таким образом, во время хранения матрица в некоторой степени вытекает с краев подложки. Существует проблема со стабильностью при хранении, которая может быть решена добавлением некоторых полимеров. Для снижения холодного течения можно использовать акриловый полимер основного характера (например, Eudragit® E100). Таким образом, согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя дополнительно содержит полимер основного характера, в частности, аминофункциональный акрилат, такой как, например, Eudragit® E100. Eudragit® E100 представляет собой катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1. Эти мономеры хаотично распределены вдоль полимерной цепи. При использовании метода SEC средневесовая молекулярная масса (Mw) Eudragit® Е100 составляет около 47,000 г/моль.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ
[0163] TTS согласно изобретению и, в частности, слой, содержащий азенапин, может также содержать по меньшей мере одну добавку или вспомогательное средство. Такие добавки или вспомогательные средства предпочтительно выбраны из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, гидрофильных полимеров, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, агентов для придания липкости, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости, в частности из ингибиторов кристаллизации, веществ для ухода за кожей, агентов для придания липкости, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости. Далее, указанные добавки или вспомогательные средства предпочтительно выбраны из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, агентов для придания липкости, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости, в частности из ингибиторов кристаллизации, ингибиторов кристаллизации. Такие добавки могут содержаться в слое, содержащем азенапин, в количестве от 0.001% до 20% по весу или от 0.001% до 15% по весу, например, от 1 до 10% по весу или от 0.01 до 5% по весу добавки в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно некоторым вариантам общее количество всех добавок составляет от 0.001% до 25% в расчете на слой, содержащий азенапин. Ниже, когда приводятся пределы содержания конкретной добавки, такие пределы относятся к количеству отдельной добавки.
[0164] Особенно предпочтительные добавки выбраны из ингибиторов кристаллизации и стабилизаторов. Согласно предпочтительному варианту изобретения TTS содержит стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу и/или ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Эти добавки особенно предпочтительны в отношении TTS, содержащей силиконовый полимер в слое, содержащем азенапин.
[0165] Что касается TTS, содержащей полиизобутилен в слое, содержащем азенапин, то предпочтительно, когда TTS включает гидрофильный полимер в количестве от 1 до 20% по весу, предпочтительно от 5 до 15% по весу. Гидрофильные полимер приводит к поглощению воды TTS, что облегчает высвобождение.
[0166] Следует заметить, что в фармацевтических композициях компоненты этой композиции распределяются по категориям в соответствии с их функцией. Это в частности означает, что вещество или соединение, попадающее в одну категорию, не исключается из другой категории компонентов композиции. Например, некоторый полимер может быть ингибитором кристаллизации и также добавкой, увеличивающей липкость. Некоторые вещества, например, являются типичными мягчителями, но в то же время действуют как усилители проницаемости. Специалист способен определить на основе своих общих знаний, к какой категории или категориям компонентов композиции принадлежит некоторое вещество или соединение. Далее приводятся подробности, касающиеся вспомогательных средств и добавок, которые, однако, не следует понимать, как исключительные. Другие вещества, не перечисленные четко в данной заявке, также можно использовать в соответствии с данным изобретением, и вещества и/или соединения, четко указанные в одной категории компонентов композиции, не исключаются от использования в качестве других компонентов композиции в смысле данного изобретения.
[0167] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, содержит также ингибитор кристаллизации. Согласно некоторым вариантам ингибитор кристаллизации может содержаться в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Подходящие примеры ингибиторов кристаллизации включают поливинилпирролидон, сополимер винилацетат/винилпирролидон и производные целлюлозы. Ингибитор кристаллизации предпочтительно является поливинилпирролидоном, более предпочтительно, растворимым поливинилпирролидоном. Ингибитор кристаллизации может повышать растворимость активного агента или ингибировать кристаллизацию активного агента.
[0168] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, содержит также стабилизатор, причем стабилизатор предпочтительно выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных. Если слой, содержащий азенапин, содержит стабилизатор, этот стабилизатор содержится в количестве от 0.001 до 2.0% по весу, предпочтительно от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Согласно некоторым вариантам предпочтительные стабилизаторы включают метабисульфит натрия, аскорбиловые эфиры жирных кислот, такие как аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат и токофериллинолеат. Предпочтительные стабилизаторы включают аскорбиловые эфиры жирных кислот, аскорбиновую кислоту, токоферол, токоферилацетат и токофериллинолеат. Особенно предпочтителен токоферол. Предпочтительной является также комбинация токоферола и аскорбилпальмитата.
[0169] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, содержит также мягчитель/пластификатор. Примеры мягчителей/пластификаторов включают линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные спирты, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, триглицериды и полиэтиленгликоли.
[0170] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, содержит также солюбилизатор. Предпочтительные солюбилизаторы включают, например, глицериновые, полиглицериновые, пропиленгликолевые и полиоксиэтиленовые сложные эфиры среднецепочечных и длинноцепочечных жирных кислот, такие как глицерилмонолинолеат, среднецепочечные глицериды и среднецепочечные триглицериды, неионные солюбилизаторы, полученные по реакции касторового масла с этиленоксидом, и любые их смеси, которые могут также включать жирные кислоты или жирные спирты; целлюлозу и метилцеллюлозу и их производные, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гипромеллозы ацетата сукцинат; различные циклодекстрины и их производные; неионные трехблочные сополимеры, содержащие центральную гидрофобную цепь полипропиленоксида, фланкированную двумя гидрофильными цепями полиэтиленоксида, известные как полоксамеры; полиэтиленгликоль, поливинилацетат и привитой сополимер на основе поливинилкапролактама, имеющий сокращение PVAc-PVCap-PEG и известный как Soluplus®; производные очищенного природного касторового масла и полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (например, полисорбат 80) или пропиленгликолей; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; а также любой из упоминаемых ниже растворимых поливинилпирролидонов, и также нерастворимые/сшитые поливинилпирролидоны, известные также как кросповидоны, такие как Kollidon® CL, Kollidon® CL-M и Kollidon® CL-SF, и сополимеры поливинилпирролидон-поливинилацетат, известные также как коповидоны, например, Kollidon® VA64.
[0171] Однако в качестве солюбилизаторов могут действовать также усилители проницаемости, упомянутые ниже. Кроме того, ингибиторы кристаллизации могут действовать также как солюбилизаторы.
[0172] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, включает также гидрофильный полимер, который приводит к поглощению воды TTS. Некоторые из упомянутых выше солюбилизаторов могут быть также пригодны в качестве гидрофильных полимеров. Предпочтительные гидрофильные полимеры включают также глицериновые, полиглицериновые, пропиленгликолевые и полиоксиэтиленовые сложные эфиры, целлюлозу и метилцеллюлозу и их производные, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гипромеллозы ацетата сукцинат; неионные трехблочные сополимеры, содержащие центральную гидрофобную цепь полипропиленоксида, фланкированную двумя гидрофильными цепями полиэтиленоксида, известные как полоксамеры; полиэтиленгликоль, поливинилацетат и привитой сополимер на основе поливинилкапролактама, имеющий сокращение PVAc-PVCap-PEG и известный как Soluplus®; производные очищенного природного касторового масла и полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (например, полисорбат 80) или пропиленгликолей; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; а также любой из упоминаемых ниже растворимых поливинилпирролидонов, и также нерастворимые/сшитые поливинилпирролидоны, известные также как кросповидоны, такие как Kollidon® CL, Kollidon® CL-M и Kollidon® CL-SF, и сополимеры поливинилпирролидон-поливинилацетат, известные также как коповидоны, например, Kollidon® VA64. Особенно предпочтительным гидрофильным полимером является поливинилпирролидон.
[0173] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, включает также регулятор рН. Подходящие регуляторы рН включают слабые кислоты и основания, включающие аминопроизводные, неорганические щелочные производные и полимеры с основной или кислотной функциональностью.
[0174] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, включает также консервант. Подходящие регуляторы включают парабены, вещества, высвобождающие формальдегид, изотиазолины, феноксиэтанол и органические кислоты, такие как бензойная кислота, сорбиновая кислота, левулиновая кислота и анисовая кислота.
[0175] Согласно одному из вариантов слой, содержащий азенапин, включает также вещество для ухода за кожей. Такие вещества могут использоваться для того, чтобы избежать или уменьшить раздражение кожи, обнаруживаемое по шкале дермального ответа. Подходящие вещества для ухода за кожей включают стеролы, такие как холестерин, декспантенол, альфа-бисаболол и антигистаминные средства. Вещества для ухода за кожей предпочтительно используют в количестве от 1 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[0176] Если требуется, чтобы слой, содержащий азенапин, имел самоклеящиеся свойства и выбран (-ы) один или более полимеров, которые не обеспечивают достаточные самоклеящиеся свойства, добавляется агент, увеличивающий клейкость. Предпочтительные агенты, увеличивающие клейкость, включают Miglyol, который представляет собой жидкий воскообразный эфир на основе длинноцепочечных, ненасыщенных жирных кислот с четным числом атомов и длинноцепочечных, ненасыщенных жирных спиртов с четным числом атомов растительного происхождения и полиэтиленгликолей. В частности, агент, увеличивающий клейкость, может быть выбран из поливинилпирролидона (который благодаря своей способности абсорбировать воду способен поддерживать адгезивные свойства матриксного слоя и поэтому может быть рассмотрен в широком смысле как агент, увеличивающий клейкость), триглицериды, полиэтиленгликоли, дипропиленгликоль, канифоль, эфиры канифоли, терпены и их производные, адгезивы на основе этилена и винилацетата, диметилполисилоксаны и полибутены, предпочтительно поливинилпирролидон и более предпочтительно растворимый поливинилпирролидон. Согласно некоторым вариантам агент, увеличивающий клейкость, может содержаться в количестве от 5 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
[0177] Термин "растворимый поливинилпирролидон" относится к поливинилпирролидону, известному также как повидон, который растворяется с растворимостью более 10% по меньшей мере в этаноле, предпочтительно также в воде, диэтиленгликоле, метаноле, н-пропаноле, 2-пропаноле, n-бутаноле, хлороформе, метиленхлориде, 2-пирролидоне, макроголе 400, 1,2-пропиленгликоле, 1,4-бутандиоле, глицерине, триэтаноламине, пропионовой кислоте и уксусной кислоте. Примеры поливинилпирролидонов, которые коммерчески доступны, включают Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F, производимые BASF, или повидон K90F. Различные марки Kollidon® характеризуются величиной К, отражающей среднюю молекулярную массу сортов поливинилпирролидона. Kollidon® 12 PF характеризуется величиной K в пределах от 10.2 до 13.8, соответствующей номинальной величине К равной 12. Kollidon® 17 PF характеризуется величиной K в пределах от 15.3 до 18.4, соответствующей номинальной величине К равной 17. Kollidon® 25 характеризуется величиной K в пределах от 22.5 до 27.0, соответствующей номинальной величине К равной 25. Kollidon® 30 характеризуется величиной K в пределах от 27.0 до 32.4, соответствующей номинальной величине К равной 30. Kollidon® 90 F характеризуется величиной K в пределах от 81.0 до 97.2, соответствующей номинальной величине К равной 90. Предпочтительными сортами Kollidon® являются Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F.
[0178] В смысле данного изобретения термин "величина К" относится к величине, рассчитанной по относительной вязкости поливинилпирролидона в воде в соответствии с Европейской фармакопеей (European Pharmacopoeia (Ph.Eur.)) и фармакопейными статьями USP по "Povidone".
[0179] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, включает также усилитель проницаемости. Усилители проницаемости являются веществами, которые влияют на барьерные свойства рогового слоя эпидермиса в смысле повышения проникновения активного агента. Некоторые примеры усилителей проницаемости представляют собой многоатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; масла, такие как оливковое масло, сквален и ланолин; алифатические простые эфиры, такие как цетиловый эфир и олеиловый эфир; эфиры жирных кислоты, такие как изопропилмиристат; мочевину и производные мочевины, такие как аллантоин; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилцетилсульфоксид, диметиллауриламин, додецилпирролидон, изосорбитол, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид; салициловую кислоту; аминокислоты; бензилникотинат; и высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества, такие как соли лаурилсульфата. Другие агенты включают олеиновую и линолеиновую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат и изопропилпальмитат.
[0180] Если слой, содержащий азенапин, включает также усилитель проницаемости, этот усилитель проницаемости предпочтительно выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (транскутол), диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины.
[0181] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, в качестве усилителя проницаемости не содержит изопропилпальмитата.
[0182] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, в качестве усилителя проницаемости не содержит агента, выбранного из олеиновых кислот, олеиновых спиртов и триглицеридов.
[0183] Согласно одному варианту слой, содержащий азенапин, не содержит ацетата натрия или диацетата натрия. Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли дикарбоновой кислоты. Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли малеиновой кислоты.
[0184] Было установлено, что TTS обеспечивает достаточное проникновение активного агента, даже если отсутствует усилитель проницаемости. Следовательно, согласно некоторым вариантам изобретения слой, содержащий азенапин, не содержит усилителя проницаемости.
[0185] Для желательного влияния на некоторые физические параметры, такие как когезия и прочность клеевого соединения, в сочетании с полимером могут быть использованы вспомогательные средства, такие как силикагели, диоксид титана и оксид цинка..
ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
[0186] TTS в соответствии с данным изобретением предназначены для трансдермальной доставки азенапина в большой круг кровообращения в течение заданного продолжительного периода времени.
[0187] I Согласно одному варианту TTS согласно данному изобретению обеспечивает среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 3 до 10 мг/день, более предпочтительно от 3 до 8 мг/день азенапина в течение по меньше мере 24 часов введения.
[0188] Согласно одному варианту TTS согласно данному изобретению обеспечивает скорость проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом:
от 0 мкг/(см2*ч) до 12 мкг/(см2*ч) в первые 4 часа,
от 1 мкг/(см2*ч) до 22 мкг/(см2*ч) от часа 4 до часа 8,
от 6 мкг/(см2*ч) до 25 мкг/(см2*ч) от часа 8 до часа 12,
от 5 мкг/(см2*ч) до 20 мкг/(см2*ч) от часа 12 до часа 16,
от 4 мкг/(см2*ч) до 18 мкг/(см2*ч) в от часа 16 до часа 20,
от 2 мкг/(см2*ч) до 12 мкг/(см2*ч) от часа 20 до часа 24.
[0189] Согласно одному варианту трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению обеспечивает кумулятивную величину проникшего количества азенапина по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом, равную от 120 мкг/см2 до 380 мкг/см2 в течение периода равного 24 часам.
[0190] Согласно одному варианту трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению обеспечивает кумулятивную величину проникшего количества азенапина по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом:
от 0 мкг/(см2*ч) до 50 мкг/(см2*ч) в первые 4 часа,
от 20 мкг/(см2*ч) до 120 мкг/(см2*ч) от часа 4 до часа 8,
от 40 мкг/(см2*ч) до 220 мкг/(см2*ч) от часа 8 до часа 12,
от 60 мкг/(см2*ч) до 290 мкг/(см2*ч) часа 12 до часа 16,
от 80 мкг/(см2*ч) до 340 мкг/(см2*ч) от часа 16 до часа 20,
от 100 мкг/(см2*ч) до 380 мкг/(см2*ч) от часа 20 до часа 24.
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ / МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
[0191] Согласно конкретному аспекту данного изобретения TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения и, в частности, в способе лечения человека.
[0192] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения психоза вообще и, в частности, для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, стрессорного посттравматического расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, у человека.
[0193] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения шизофрении/или биполярного расстройства у человека и, в частности, для применения в способе лечения острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства у человека. Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет.
[0194] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения при дополнительном лечении литием или вальпроатом в способе лечения биполярного расстройства у человека, в частности, взрослого человека. Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у человека, в частности, взрослого человека.
[0195] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения, предпочтительно в способе лечения психоза вообще и в частности, для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, стрессорного посттравматического ого расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, у человека, предпочтительно в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, когда TTS наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования равного по меньшей мере 20 часам. Согласно одному варианту TTS согласно изобретению предназначена для применения в способе лечения, когда TTS наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования равного от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 часов. Таким образом, TTS предназначена предпочтительно для применения в способе лечения, предпочтительно в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, когда круглосуточное лечение осуществляется при замене TTS один раз в день (интервал дозирования 24 часа). В связи с указанными выше вариантами термин "интервал дозирования" нужно понимать, как промежуток времени между временем применения первой TTS по изобретению и моментом замены этой TTS второй TTS по изобретению. Таким образом, время применения TTS предпочтительно соответствует интервалу дозирования и предпочтительно составляет от 20 до 30 часов, особенно предпочтительно около 24 часов. В связи с указанными выше применением и способами лечения TTS согласно изобретению предпочтительно наносится на по меньшей мере одну поверхность тела пациента, выбранную из верхней части тела, верхней части грудной клетки, верхней части спины или боковой стенки грудной клетки, в течение определенного интервала дозирования.
[0196] Было установлено, что TTS согласно изобретению обеспечивает концентрации азенапина в плазме крови в течение 24 часов, которые сравнимы с концентрациями в плазме, получаемыми с помощью сублингвальных таблеток при введении с дозами 5 мг или 10 мг дважды в день (BID).
[0197] Таким образом, согласно одному варианту TTS по изобретению обеспечивает путем пассивной трансдермальной доставки величину AUC0-24 от 5 до 100 (нг/мл)*ч. Согласно предпочтительному варианту TTS обеспечивает путем пассивной трансдермальной доставки величину AUC0-24 от 10 до 90 (нг/мл)*ч.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
[0198] Данное изобретение относится также к способу получения слоя, содержащего азенапин, предпочтительно матриксного слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе.
[0199] В соответствии с изобретением способ получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе согласно изобретению включает стадии:
1) соединения по меньшей мере следующих компонентов:
1. азенапина в виде свободного основания;
2. полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. необязательно по меньшей мере одной добавки; для получения композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.
[0200] В этом способе получения предпочтительно на стадии 1) азенапин, предпочтительно растворен для получения композиции для покрытия.
[0201] В описанном выше способе растворитель предпочтительно выбран из спиртовых растворителей, в частности, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности, этилацетата, гексана, гептана, петролейного эфира, толуола и их смесей и более предпочтительно выбран из неспиртовых растворителей, и наиболее предпочтительно из этилацетата или н-гептана.
[0202] Согласно некоторым вариантам при проведении указанного выше способа полимер представляет собой полисилоксан, который находится в виде раствора и предпочтительно в виде раствора в н-гептане или этилацетате с содержанием твердых веществ от 60 до 80% по весу.
[0203] На стадии 3) сушку проводят предпочтительно при температуре от 50 до 90°С, более предпочтительно от 60 до 90°С.
[0204] Следует иметь в виду, что вышеописанный способ может быть модифицирован с учетом аспектов и вариантов данного изобретения, описанных выше, в частности, с учетом преимуществ, указанных в связи с азенапином, полимером и добавками.
ПРИМЕРЫ
[0205] Настоящее изобретение будет описано далее более подробно со ссылкой на приведенные примеры. Однако следует понимать, что следующее описание является только иллюстративным и не должно рассматриваться как ограничивающее изобретение. Численные величины, указанные в примерах, относящиеся к количеству ингредиентов в композиции или к поверхностной плотности, могут колебаться из-за изменчивости процесса получения.
ПРИМЕР 1
Композиция для покрытия
[0206] Получение композиции для покрытия, содержащей азенапин, по Примеру 1 суммировано в Таблице 1.1 ниже.
[0207]
Получение композиции для покрытия
[0208] В химический стакан загружали основание азенапина. Добавляли растворитель (этилацетат) с последующим добавлением силиконового чувствительного к давлению адгезива (DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301). Смесь перемешивали при около 300 об/мин до получения гомогенной смеси (по меньшей мере 60 мин).
Нанесение композиции для покрытия по Примеру
[0209] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на пленку из полиэтилентерефталата (покрытую с одной стороны фторполимером, толщиной 75 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при температуре, близкой к комнатной, и около 25 мин при температуре около 60°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 77.8 г/м2. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление (касается всех примеров)
[0210] Затем отдельные системы (TTS) штамповали из самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. Согласно конкретным вариантам TTS, описанная выше, может быть обеспечена дополнительным самоклеящимся слоем с большей площадью поверхности, предпочтительно с закругленными углами, включающим чувствительный к давлению адгезивный матриксный слой, который не содержит активного агента. Это имеет преимущество, когда на основе только ее физических свойств TTS с выраженными углами (квадратной или прямоугольной формы) не прилипает в достаточной степени к коже и/или матриксный слой, содержащий азенапин, для того, чтобы избежать потерь имеет четко выраженные углы (квадратной или прямоугольной формы). Затем TTS штампуют и помещают в герметичные пакеты из первичного упаковочного материала.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0211] Количество, проникшее в кожу, и соответствующие скорости проникновения в кожу для TTS, изготовленной по Примеру 1, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (принятой 13 апреля 2004 г) в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (например, с брюшного отдела женщины, родившейся в 1954 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 1.2 и на Фигуре 1.
[0212]
ПРИМЕР 2
Композиция для покрытия
[0213] Состав композиции для покрытия, содержащей азенапин, по Примеру 2 суммирован в Таблице 2.1 ниже.
[0214]
Получение композиции для покрытия
[0215] Композиция для покрытия была приготовлена как описано в Примере 1, при этом α-токоферол был добавлен перед добавлением растворителя. Однако смесь перемешивали при скорости от около 250 об/мин до около 1000 об/мин до получения гомогенной смеси (по меньшей мере 60 мин).
Нанесение композиции для покрытия
[0216] Нанесение покрытия см. в Примере 1. Однако покрытие сушили в течение около 10 мин при температуре, близкой к комнатной и около 15 мин при температуре около 60°С. Толщина покрытия обеспечила величину поверхностной плотности матриксного слоя 75.1 г/м2. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) м получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[0217] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0218] Количество, проникшее в кожу, и соответствующие скорости проникновения в кожу для TTS, изготовленной по Примеру 1, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (принятой 13 апреля 2004 г) в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1981 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 2.2 и на Фигуре 2.
[0219]
ПРИМЕРЫ 3АА-ВВ Композиция для покрытия
[0220] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 3аа-bb суммированы в Таблицах 3.1а и 3.1b.
[0221]
[0222]
Получение композиции для покрытия
[0223] Композиции для покрытия по Примерам 3аа и 3ab получали как описано в Примере 2. Композиции для покрытия по Примерам 3ba и 3bb получали как описано в Примере 2. Однако смесь перемешивали при скорости от около 400 об/мин до около 1000 об/мин до получения гомогенной смеси (по меньшей мере 60 мин).
Нанесение композиции для покрытия
[0224] Для нанесения покрытия по Примерам 3аа и 3ab см. Пример 2. Для нанесения покрытия по Примерам 3ba и 3bb см. Пример 1. Однако покрытие сушили в течение около 10 мин при температуре, близкой к комнатной и около 20 мин при температуре около 60°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя равную 75.1 (3аа и 3ab) и 110.45 (3ba и 3bb) г/м2, соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[00225] См. Пример 1
Измерение скорости проникновения в кожу в Примерах 3аа и 3ba
[0226] Проникшие количества и соответствующие скорости проникновения в кожу для TTS, приготовленных согласно Примерам 3аа и 3ba, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела мужчины, родившегося в 1955 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 3.2 и на Фигуре 3.
Измерение скорости проникновения в кожу для Примеров 3ab и 3bb
[0227] Проникшие количества и соответствующие скорости проникновения в кожу для TTS, приготовленных согласно Примерам 3ab и 3bb, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1978 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 3.2 и на Фигуре 3b.
[0228]
ПРИМЕРЫ 4А-С
Композиция для покрытия
[0229] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 4а-с суммированы в Таблицах 4.1а, 4.1b и 4.1с ниже.
[0230]
[0231]
[0232]
Получение композиции для покрытия
[0233] Для получения композиций для покрытия по Примерам 4а-с в химический стакан загружали основание азенапина. Добавляли диметилпропиленмочевину (соответственно, диизопропиладипинат) и силиконовый адгезив, чувствительный к давлению (DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301). Смесь перемешивали при скорости от около 200 об/мин до около 500 в течение примерно 30 мин. Затем в Примерах 4а и 4b, добавляли петролейный эфир с т.к. 80-110°С и смесь перемешивали при скорости около 500 об/мин до получения гомогенной смеси в течение около 60 мин. В Примере 4с добавляли петролейный эфир с т.к. 80-110°С при перемешивании при скорости от около 500 об/мин до около 1500 в течение примерно 60 мин до получения гомогенной смеси Нанесение композиции для покрытия
[0234] Для Примеров 4а-с процесс нанесения покрытия см. Пример 1. Однако покрытия сушили в течение около 10 мин при температуре, близкой к комнатной и около 15 мин при температуре около 90°С. Толщина покрытия обеспечила величины поверхностной плотности матриксного слоя 96.2 (4а), 98.8 (4b) и 99.4 С (4с) г/м2, соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) м получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Приготовление TTS
[0235] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения
[0236] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 4а-с определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 4.2 и на Фигуре 4.
[0237]
ПРИМЕРЫ 5А-С Композиции для покрытия
[0238] Композиции для покрытий, содержащие азенапин, по Примерам 5а-с Получены, как суммировано в Таблицах 5.1а, 5.1b и 5.1с ниже.
[0239]
[0240]
[0241]
Получение композиций для покрытий
[0242] Композиции для покрытия по Примерам 5а и 5с получали как описано в Примере 1. Коллидон 90 F (поливинилпирролидон), если он содержался, добавляли перед добавлением силиконового адгезива, чувствительного к давлению, в то время, как смесь перемешивали при скорости от около 200 об/мин до около 500 в течение примерно 20 мин. После добавления силиконового адгезива, чувствительного к давлению, смесь перемешивали при скорости от около 200 об/мин до около 1000 об/мин в течение примерно 60 мин до получения гомогенной смеси (в Примере 5с от около 1000 об/мин до около 1500 об/мин в течение примерно 180 мин). В Примере 5b в химический стакан загружали растворитель петролейный эфир с т.к. 80-110°С. Полиизобутиленовый адгезив добавляли при перемешивании около 200 об/мин с последующим добавлением Коллидона 90 F (поливинилпирролидона) и основания азенапина. Смесь перемешивали при скорости от около 200 об/мин до около 1500 об/мин в течение примерно 160 мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиций для покрытия
[0243] Способ нанесения покрытия см. в Примере 4. Однако покрытия в Примерах 5b и 5с сушили в течение около 10 мин при температуре близкой к комнатной и в течение около 20 мин при температуре около 90°С. Толщина покрытия обеспечила величины поверхностной плотности матриксного слоя 110.5 (5а), 85.7 (5b) и 113.5 (5с) г/м2, соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. В Примере 5b использовали силиконизированную полиэтилентерефталатную высвобождающуюся подложку, имеющую толщину 100 мкм.
Изготовление TTS
[0244] См. Пример 1.
Измерение скорость проникновения в кожу
[0245] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 5а-с, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 5.2 и на Фигуре 5.
[0246]
ПРИМЕРЫ 6А-С
Композиции для покрытий
[0247] Составы композиций для покрытий, содержащих азенапин, по Примерам 6а-с суммированы в Таблицах 6.1а, 6.1b и 6.1с ниже.
[0248]
[0249]
[0250]
Получение композиций для покрытия
[0251] В химический стакан загружали основание азенапина. Добавляли акрилатный адгезив с последующим добавлением силиконового адгезива, чувствительного к давлению. Затем добавляли растворитель при перемешивании со скоростью около 200 об/мин до около 500 об/мин в течение примерно 60 мин до получения гомогенной смеси (в Примере 5b до около 1000 об/мин). Смесь затем перемешивали при скорости около 1500 об/мин в течение 150 мин до получения гомогенной смеси. В Примере 6с растворитель добавляли при перемешивании при скорости 200 об/мин до примерно 1500 об/мин. Смесь затем перемешивали при скорости около 1500 об/мин в течение 120 мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиций для покрытия
[0252] Нанесение покрытия см. в Примере 5с. Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность 93.7 (6а), 130.2 (6b) и 105.3 (6с) г/м2, соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0253] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения
[0254] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 6а-с, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 6.2 и на Фигуре 6.
[0255]
ПРИМЕРЫ 7А, 7В
Композиции для покрытий
[0256] Составы композиций для покрытий, содержащие азенапин, по Примерам 7а и 7b суммированы в Таблицах 7.1а и 7.1b ниже.
[0257]
[0258]
Получение композиции для покрытий
[0259] В Примере 7а композиция для покрытия была получена, как описано в Примере 1. Транскутол (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) добавляли перед добавлением растворителя. Коллидон 90 K (поливинилпирролидон) добавляли перед добавлением силиконового адгезива, чувствительного к давлению. Смесь перемешивали со скоростью около 200 об/мин в течение около 180 мин и затем со скоростью около 1000 об/мин в течение около 50 мин до получения гомогенной смеси. В Примере 7b в химический стакан загружали полиизобутиленовый адгезив, чувствительный к давлению, с последующим добавлением акрилового адгезива, чувствительного к давлению. Добавляли транскутол и перемешивали со скоростью около 200 об/мин с последующим добавлением растворителя и перемешивании со скоростью около 100 об/мин. Затем добавляли основание азенапина, и перемешивали смесь со скоростью около 1000 об/мин в течение около 40 мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиции для покрытий
[0260] Способ нанесения покрытия для Примера 7а см. в Примере 4. Способ нанесения покрытия для Примера 7b см. в Примере 5b. Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность 105.5 (7а) и 98.4 (7b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[0261] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0262] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 7а и 7b, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 7.2 и на Фигуре 7.
[0263]
ПРИМЕРЫ 8А, 8В
Композиции для покрытий
[0264] Составы композиций для покрытий по Примерам 8а и 8b, содержащие азенапин, суммированы в Таблицах 8.1а и 8.1b ниже.
[0265]
[0266]
Получение композиций для покрытия
[0267] Композиции для покрытия готовили, как описано в Примере 1. Однако смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин в течение около 90 мин до получения гомогенного основания.
Нанесение композиции для покрытия
[0268] Способ нанесения покрытия см. в Примере 5с. Применяли два матриксных слоя, содержащих азенапин, с различными величинами поверхностной плотности. Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность первого матриксного слоя 95.2 г/м2 и поверхностную плотность второго матриксного слоя 39.05. Были получены первая и вторая самоклеящиеся слоистые структуры, содержащие азенапин.
[0269] Первую слоистую структуру ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщина 23 мкм) для получения самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. Вторую слоистую структуру ламинировали (19%, VA) мембраной 9712 (для Примера 8b, EVA (9%, VA) мембраной 9702, соответственно). Высвобождающуюся подложку первой слоистой структуры удаляли и адгезивную сторону ламинировали на сторону EVA второй слоистой структуры. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с величиной поверхностной плотности матриксного слоя 134.25 г/м2, с подложкой и высвобождающейся подложкой.
Изготовление TTS
[0270] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0271] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 8а и 8b, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 8.2 и на Фигуре 8.
[0272]
ПРИМЕРЫ 9А, 9В Композиции для покрытий
[0273] Составы композиций для покрытий, содержащие азенапин, по Примерам 9а и 9b суммированы с Таблицах 9.1а и 9.1b ниже.
[0274] 
[0275] 
Получение композиций для покрытия
[0276] Композиции для покрытия были получены, как описано в Примере 1. Однако смесь перемешивали со скоростью около 400 об/мин в течение около 240 мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиции для покрытия по Примеру 9а
[0277] Нанесение покрытия см. Пример 8. Однако второй матриксный слой сушили в течение около 10 мин при температуре, близкой к комнатной, и около 10 мин при температуре около 90°C. Толщина обеспечила величину поверхностной плотности первого матриксного слоя 94.15 г/м2 и величину поверхностной плотности второго матриксного слоя 37.9 г/м2. Использовали мембрану из сополимера этилена и винилацетата (EVA) (2% VA) CoTrans 9726. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин с величиной поверхностной плотности 132.05 г/м2 с подложкой и высвобождающейся подложкой.
Нанесение композиции для покрытия в Примере 9b
[0278] Нанесение покрытия см. Пример 9а, при этом первая самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, включала DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301 (покрыт с одной стороны фторполимером толщиной 75 мкм в качестве высвобождающейся подложки, а вторая самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, включала Duro-Tak™ 387-2287 (силиконизированный PET толщиной 100 мкм в качестве высвобождающейся подложки). Толщина покрытия акрилатного слоя обеспечила величину поверхностной плотности матриксного слоя 100.9 г/м2 и этот слой контактирует с кожей, и мембрана EVA не применялась. Толщина покрытия силиконового слоя обеспечила величину поверхностной плотности матриксного слоя 90.3 г/м2. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин с величиной поверхностной плотности 191.2 г/м2 с подложкой и с высвобождающейся подложкой.
Изготовление TTS
[0279] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0280] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 9а и 9b, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°C и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 9.2 и на Фигуре 9.
[0281] 
ПРИМЕР 10 Состав резервуара
[0282] Состав композиции резервуара, содержащий азенапин, пр Примеру 10 суммирован в Таблице 10.1 ниже.
[0283] 
Получение композиции резервуара
[0284] В химический стакан загружали основание азенапина. Добавляли транскутол (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) с последующим добавлением силиконового масла Q7-9120 350 CST. Смесь вначале перемешивали при комнатной температуре со скоростью около 400 об/мин в течение около 10 мин. Затем смесь перемешивали при температуре около 80°C со скоростью около 400 об/мин в течение около 10 мин до получения гомогенной смеси.
Изготовление TTS резервуарного типа
[0285] Получают TTS резервуарного типа, включающую подложку, полосу бумаги, вспененный адгезивный слой, мембрану с адгезивным слоем и высвобождающуюся подложку. Пена является химически инертной и образует резервуар для активного агента. Мембрана выполнена из РР и/или РЕ (Celgard 24000) с размером пор от 0.028 до 0.5%. Мембрана не является мембраной, скорость. Таким образом, жидкая композиция резервуара наносится непосредственно без использования мембраны, регулирующей скорость.
In vivo опыт с использованием геттингенских минисвинок
[0286] In vivo высвобождение и соответствующие скорости проникновения в кожу из TTS резервуарного типа, изготовленной по Примеру 10, определяли с помощью in vivo экспериментов, используя геттингенских минисвинок (самки в возрасте около 6 мес, рандомизированные методом простого распределения образцов). Использовали TTS резервуарного типа с площадью поверхности 10 см2, и для применения одного состава TTS применяли одну минисвинку. Для одной минисвинки использовали TTS резервуарного типа, содержащие три лекарства и одно плацебо (каждая площадью 10 см2) Общее время ношения всех четырех пластырей каждой минисвинкой (3 активных и 1 плацебо) составило 84 ч.
[0287] Во время эксперимента минисвинок выдерживали при 22±3°C и относительной влажности 40±15% при наличии света от 6 am до 6 pm с применением корма с пониженной калорийностью ssniff дважды в день весом около 140-200 г для одного животного дважды в день и при свободном доступе к воде.
[0288] После указанного выше однократного применения TTS резервуарного типа (3* настоящий лекарственный препарат и 1 плацебо), каждая площадью 10 см2), отбирали образцы крови 3 мл в 0 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 24 ч, 32 ч, 48 ч, 56 ч, 72 ч, 84 ч и 96 ч, образцы крови центрифугировали 10 минут при 2000 x г для получения плазмы крови. Концентрацию азенапина в плазме крови определяли методом LC с MS/MS детекцией. Величины AUC рассчитывали по концентрации в плазме крови. После удаления TTS макроскопически определяли состояние кожи и получали показатель по шкале Дрейза по схеме ниже. Гистологическое изучение эпидермиса и дермиса не выявило морфологической или патологической трансформации, свидетельствующей о раздражении более глубоких слоев кожи. Гистологические результаты не показали также повреждений или удаления рогового слоя кожи. Остаточное количество азенапина в удаленной TTS резервуарного типа определяли методом количественной HPLC (см. выше) и дермально доставленное количество азенапина рассчитывали как разницу от первоначального количества азенапина, включенного в TTS резервуарного типа. Результаты приведены в Таблице 10.2 и на Фигуре 10.
[0289]
ПРИМЕРЫ 11А-В
Композиции для покрытий
[0290] Составы композиций для покрытия, содержащие азенапин по Примерам 11а 11b, суммированы в Таблицах в Таблицах 11.1а и 11.1b ниже.
[0291] 
[0292] 
Получение композиций для покрытий
[0293] Композиции для покрытий получали в химическом стакане, как описано в Примере 1, при этом в Примере 11а α-токоферол добавляли к азенапину перед добавлением растворителя и силиконового адгезива, в Примере 11b азенапин добавляли к α-токоферолу с последующим добавлением растворителя и затем добавляли силиконовый адгезив. В каждом случае смесь перемешивали со скоростью от около 250 об/мин до около 1000 об/мин до получения гомогенной смеси (по меньшей мере 60 мин).
Нанесение композиций для покрытия
[0294] Способ нанесения см. в Примере 1. Однако в Примере 11а покрытие сушили в течение около 10 мин при температуре, близкой к комнатной, и около 15 мин при температуре около 60°C в течение около 10 мин при температуре около 60°C в Примере 11b. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 91.1 г/м2 в Примере 11а и 82.0 г/м2 в Примере 11b. Высушенную пленку в каждом случае ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщина 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[0295] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0296] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 11а и 11b, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (самки, родившейся в 1986 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°C и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 11.2 и на Фигуре 11.
[0297]
ПРИМЕРЫ 12А-В
[0298] Получение композиций для покрытий по Примеру 12а и Примеру 12b суммировано в Таблицах 12.1а и 12.1b ниже.
[0299] 
[0300] 
Получение композиций для покрытий
[0301] Композиции для покрытий получали в химическом стакане. В Примере 12а азенапин добавляли к α-токоферолу с последующим добавлением растворители и сначала поливинилпирролидона и затем силиконового адгезива, в то время как в Примере 12b силиконовый адгезив добавляли к α-токоферолу с последующим добавлением поливинилпирролидона и затем сначала азенапина и затем растворителя. В каждом случае смесь перемешивали со скоростью от около 200 об/мин до около 2000 об/мин до получения гомогенной смеси (а по меньшей мере 60 мин).
Нанесение композиций для покрытий
[0302] Способ нанесения см. Пример 1. Однако покрытие в случае Примера 12а сушили в течение около 10 мин при температуре около 80°C, и в течение около 10 мин при комнатной температуре и в течение около 10 мин при температуре около 80°C в случае Примера 12b. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 81.0 г/м2 в Примере 12а и 78.9 г/м2 в Примере 12b. Высушенную пленку в каждом случае ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщина 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[0303] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0304] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 12а и 12b, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи геттингенской минисвинки (лапа самки, родившейся в 1965 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°C и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 12.2 и на Фигуре 12.
[0305] 
ПРИМЕРЫ 13A-F Композиции для покрытия
[0306] Составы композиций для покрытий, содержащий азенапин, по Примерам 13a-f суммированы в Таблице 13.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, как также указано в Таблице 13.1.
[0307] 
Получение композиций для покрытий
[0308] В Примерах 13a-f в химический стакан загружали вначале поливинилпирролидон (Коллидон® 90 F) и добавляли этанол и перемешивали со скоростью около 100-200 об/мин. Затем добавляли полиизобутиленовый адгезив, перемешивали со скоростью около 400 об/мин. Затем добавляли основание азенапина, перемешивали со скоростью около 400 об/мин и наконец добавляли н-гептан и перемешивали со скоростью около 400-500 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиций для покрытия в Примерах 13a-f
[0309] Полученные композиции для покрытий, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщина 75 мкм, которая функционирует как высвобождающаяся подложка) и сушили примерно 10 мин - 20 мин при комнатной температуре и 20 мин - 25 мин при 80°C. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 52.8 г/м2 (Примере 12а), и 129.6 г/м2 (Пример 12b), 188.4 г/м2 (Пример 13с), 51.6 г/м2 (Пример 13d), 128.2 г/м2 (Пример 13е) и 185.9 г/м2 (Пример 13f), соответственно. Высушенную пленку в каждом случае ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (с бежевым оттенком, толщина 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[0310] См. Пример 1.
Измерение скорости проникновения в кожу
[0311] Проникшее количество и соответствующие величины скорости проникновения для TTS, изготовленной в Примерах 13а-13f, определяли с помощью in vitro опытов в соответствии Инструкцией OECD (принятой 13 апреля 2004 г), проводимых в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в лоскут кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1969 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы с площадью 1.15 см2 вырезали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор фосфатного буфера с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°C и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 13.2 и Таблице 13.3 и на Фигуре 13а.
[0312] 
[0313] 
Использование азенапина
[0314] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине проникшего количества за 72 ч и первоначальному количеству азенапина. Результаты приведены в Таблице 13.4 и на Фигурее 13b.
[0315] 
Изобретение в частности относится к следующим признакам:
1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой для контакта с кожей.
2. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 1, где слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин.
3. Трансдермальная терапевтическая систем по пункту 1, где слой, содержащий азенапин, является слоем резервуарного типа, содержащим азенапин.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-3, где слой, содержащий азенапин, получен путем введения азенапина в виде свободного основания.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-4, где по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % азенапина в слое, содержащем азенапин, содержится в виде свободного основания.
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-5, где количество азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в пределах от 1 до 10%, предпочтительно от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-6, где количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе, находится в пределах от 3 до 21 мг, предпочтительно от 3.5 до 14 мг.
8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-7, где азенапин имеет степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% при определении методом количественной HPLC.
9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-8, где количество полимера находится в пределах от 55 to 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-9, где полимер является чувствительным к давлению адгезивным полимером.
11. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-10, где полимер является по лисил океаном.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-10, где полимер является полиизобутиленом.
13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-12, где слой, содержащий азенапин, также содержит по меньшей мере одну добавку или вспомогательное средство, выбранные из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, агентов, повышающих липкость, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости, в особенности из ингибиторов кристаллизации, веществ для ухода за кожей, агентов, повышающих липкость, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости.
14. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-13, где слой, одержащий азенапин, также содержит ингибитор кристаллизации, причем ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон, более предпочтительно, растворимый поливинилпирролидон.
15. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-14, где слой, одержащий азенапин, также содержит стабилизатор, причем стабилизатор предпочтительно выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты или сложноэфирных производных.
16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-15, где слой, одержащий азенапин, также содержит усилитель проницаемости, причем усилитель проницаемости предпочтительно выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (транскутола), диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата и диметилпропиленмочевины.
17. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-16, где слой, одержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата.
18. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-17, где слой, одержащий азенапин, не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, олеиновых спиртов и триглицеридов.
19. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-18, где слой, одержащий азенапин, не содержит усилителя проницаемости.
20. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-19, где слой, одержащий азенапин, содержит также сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата.
21. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-20, где площадь высвобождения находится в пределах от 5 до 60 см2, предпочтительно от 10 до 40 см2.
22. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-21, где поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, находится в пределах от 50 до 120 г/м2, предпочтительно от 70 до 100 г/м2.
23. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-22, где трансдермальная терапевтическая систем обеспечивает скорость проникновения азенапина в человеческую кожу, срезанную дерматомом, при измерении в диффузионной ячейке Франца:
от 0 мкг/(см2*ч) до 12 мкг/(см2*ч) в первые 4 часа,
от 1 мкг/(см2*ч) до 22 мкг/(см2*ч) от часа 4 до часа 8,
от 6 мкг/(см2*ч) до 25 мкг/(см2*ч) от часа 8 до часа 12,
от 5 мкг/(см2*ч) до 20 мкг/(см2*ч) от часа 12 до часа 16,
от 4 мкг/(см2*ч) до 18 мкг/(см2*ч) от часа 16 до часа 20,
от 2 мкг/(см2*ч) до 12 мкг/(см2*ч) от часа 20 до часа 24.
24. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-23, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает кумулятивную величину количества азенапина для лоскута человеческой кожи, срезанной дерматомом, равную от 120 мкг/см2 до 380 мкг/см2 в течение периода 24 часа при измерении в диффузионной ячейке Франца.
25. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-24, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает количество азенапина, проникшее в лоскут человеческой кожи, срезанной дерматомом, при измерении в диффузионной ячейке Франца:
от 0 мкг/см2 до 50 мкг/см2в первые 4 hours,
от 20 мкг/см2 до 120 мкг/см2 от часа 4 до часа 8,
от 40 мкг/см2 до 220 мкг/см2 от часа 8 до часа 12,
от 60 мкг/см2 до 290 мкг/см2 от часа 12 до часа 16,
от 80 мкг/см2 до 340 мкг/см2 от часа 16 до часа 20,
от 100 мкг/см до 380 мкг/см2 от часа 20 до часа 24.
26. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-25, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает среднюю скорость высвобождения азенапина от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 3 до 10 мг/день, более предпочтительно от 3 до 8 м/день в течение по меньшей мере 24 часов применения.
27. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-26, где трансдермальная терапевтическая система путем пассивной трансдермальной доставки обеспечивает величину AUC0-24 от 5 до 100 (нг/мл)*ч.
28. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-27, где трансдермальная терапевтическая система путем пассивной трансдермальной доставки обеспечивает величину AUC0-24 от 10 до 90 (нг/мл)*ч.
29. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-28, где трансдермальная терапевтическая система включает также высвобождающуюся подложку.
30. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-29, где трансдермальная терапевтическая система включает также адгезивный поверхностный слой.
31. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-30, где подложка по существу является непроницаемой для азенапина.
32. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-31, где трансдермальная терапевтическая система включает дополнительный слой, контактирующий с кожей.
33. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-32, где трансдермальная терапевтическая система не включает дополнительного слоя, контактирующего с кожей.
34. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-33 для применения в способе лечения человека.
35. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 1-34 для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
36. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 34 или 35, где трансдермальная терапевтическая система наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
37. Способ лечения человека путем нанесения на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из пунктов 1-33.
38. Способ лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства путем нанесения на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из пунктов 1-33.
39. Способ лечения по пункту 37 или 38, где трансдермальную терапевтическую систему наносят на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
40. Способ получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из пунктов 1-33, включающий стадии:
1) соединения по меньшей мере следующих компонентов:
1. азенапина в виде свободного основания;
2. полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. необязательно по меньшей мере одной добавки; для получения композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием слоя, содержащего азенапин.
41. Способ получения слоя, содержащего азенапин, по пункту 40, где полимер находится в виде раствора, причем растворитель выбран из спиртовых растворителей, в частности, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности, этилацетата, гексана, гептана, петролейного эфира, толуола и их смесей и более предпочтительно выбран из неспиртовых растворителей, и наиболее предпочтительно является этилацетатом или н-гептаном.
42. Способ получения слоя, содержащего азенапин, по пункту 40 или 41, где полимер представляет собой полисилоксан, который находится в виде раствора, предпочтительно в виде раствора в н-гептане или этилацетате с содержанием твердых веществ от 60 до 80% по весу.
43. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанный самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания;
2. полисилоксан в количестве по меньшей мере 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор и
4. ингибитор кристаллизации;
и
C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей.
44. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанный самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксане в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей;
причем поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 70 до 100 г/м2.
45. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанный самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксан в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. токоферол в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей;
причем поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 70 до 100 г/м2.
46. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей.
47. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 46, где самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, который является матриксным слоем, содержащим азенапин, включающим:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
С) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей.
48. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 47, где поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, находится в пределах от 50 до 120 г/м2, предпочтительно от 70 до 100 г/м2.
49. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 48, где стабилизатор представляет собой токоферол, аскорбилпальмитат или их комбинацию, и/или ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон.
50. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 46-49, где азенапин находится в виде свободного основания.
51. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 46-50, где силиконовый полимер получен поликонденсацией полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанольными группами, с силикатной смолой.
52. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 51, где соотношение полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанольными группами, к силикатной смоле находится в пределах от 70:30 до 50:50, предпочтительно от 56:44 до 54:46, например, оно составляет около 55:45.
53. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 51 или 52, где остаточная функциональность по меньшей мере одного силиконового полимера кэпирована триметилсилоксигруппами.
54. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 46-53, которая предназначена для применения в способе лечения человека.
55. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 46-53, которая предназначена для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
56. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 54 или 55, где терапевтическая система наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
57. Способ получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе согласно любому из пунктов 46-53, включающий стадии:
1) соединения по меньшей мере следующих компонентов:
1. азенапина в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере одного силиконового полимера в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. необязательно стабилизатора и
4. необязательно ингибитора кристаллизации; для получения композиции для покрытия;
2) нанесение композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием слоя, содержащего азенапин.
58. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
С) необязательно один дополнительный слой, контактирующий с кожей.
59. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 58, где самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, который является матриксным слоем, содержащим азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. гидрофильный полимер в количестве от 1 до 20% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно один дополнительный слой, контактирующий с кожей.
60. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 58 или 59, где самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, который является матриксным слоем, содержащим азенапин, включающий:
1. азенапин в количестве от 4 до 12% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один полиизобутилен в количестве от 70 до 90% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. гидрофильный полимер в количестве от 5 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно один дополнительный слой, контактирующий с кожей.
61. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 58 и 60, в которой поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, находится в пределах от 40 до 250 г/м2.
62. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 59-61, где гидрофильным полимером является поливинилпирролидон.
63. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 58-62, где азенапин находится в виде свободного основания.
64. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 58-63, где по меньшей мере один полиизобутилен является комбинацией низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена в соотношении от 99:1 до 50:50, предпочтительно от 90:10 до 60:40.
65. Трансдермальная терапевтическая система по пункту 64, где низкомолекулярный полиизобутилен имеет средневязкостную молекулярную массу от 38,000 до 42,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 34,000 до 40,000 г/моль, а высокомолекулярный полиизобутилен имеет вязкостную среднюю молекулярную массу от 1,100,000 до 1,120,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,540,000 до 1,560,000 г/моль.
66. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 58-65, которая предназначена для применения в способе лечения человека.
67. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пунктов 58-65, которая предназначена для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
68. Трансдермальная терапевтическая система для применения по пункту 66 или 67, где трансдермальная терапевтическая система имеет поверхностную плотность от 40 до 125 г/м2, предпочтительно от 60 до 100 г/м2 и наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
69. Трансдермальная терапевтическая система для применения по пункту 66 или 67, где трансдермальная терапевтическая система имеет поверхностную плотность от 125 до 250 г/м2, предпочтительно от 150 до 250 г/м2 и наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования около по меньшей мере 72 часов, предпочтительно около 84 часов.
70. Способ получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе согласно любому из пунктов 58-65, включающий стадии:
1) соединения по меньшей мере следующих компонентов:
1. азенапина в количестве от 2 до 15% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере одного полиизобутилена в количестве от 70 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. необязательно гидрофильного полимера; для получения композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием слоя, содержащего азенапин.
Изобретение также относится в частности к следующим вариантам:
1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
a) подложку;
b) слой, содержащий азенапин, включающий:
(i) азенапин в виде свободного основания; и
(ii) более 50% по весу полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов;
и
c) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей.
2. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 1,
где слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин.
3. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 1,
где слой, содержащий азенапин, является слоем резервуарного типа, содержащим азенапин.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-3, где
слой, содержащий азенапин, получен введением азенапина в виде свободного основания.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-4, где
по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % of азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в виде свободного основания.
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-5,
где количество азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в пределах от 1 до 10%, предпочтительно от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-6,
где количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе находится в пределах от 3 to 21 мг, предпочтительно от 3.5 до 14 мг.
8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-7,
где количество полимера находится в пределах от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-8,
где полимер является чувствительным к давлению полимером.
10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-8,
где полимер является полисилоксаном.
11. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-9,
где полимер является полиизобутиленом.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-11 для применения в способе лечения человека.
13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-12 для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
14. Трансдермальная терапевтическая система для применения по варианту 12 или 13, где трансдермальная терапевтическая система наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
15. Способ получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из вариантов 1-11, включающий стадии:
1) соединения по меньшей мере следующих компонентов:
(i) азенапина в виде свободного основания;
(ii) полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов, в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и
(iii) необязательно по меньшей мере одного дополнительного слоя, контактирующего с кожей; с получением композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием слоя, содержащего азенапин.
16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-14, где слой, содержащий азенапин, содержит также по меньшей мере один вспомогательное средство, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, агентов, повышающих липкость, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости.
17. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 16, где слой, содержащий азенапин, содержит стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
18. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 2, где матриксный слой, содержащий азенапин, включает:
(ii) азенапин в виде свободного основания;
(iii) полисилокссан в количестве по меньшей мере 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
(iv) токоферол; и
(v) поливинилпирролидон.
19. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 18, где матриксный слой, содержащий азенапин, включает:
(i) азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
(ii) полисилоксан в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
(iii) токоферол в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин; и
(iv) поливинилпирролидон в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
причем поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 70 до 100 г/м2.
20. Способ лечения шизофрении у пациента, нуждающегося в этом, причем этот способ включает применение для пациента трансдермальной терапевтической системы, содержащей азенапин, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
a) подложку и
b) матриксный слой, содержащий азенапин, содержащий:
(i) терапевтически эффективное количество свободного основания азенапина; и
(ii) по меньшей мере 50% по весу полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксанов и полиизобутиленов.
21. Способ по варианту 20, где матриксный слой, содержащий азенапин, содержит также по меньшей мере один вспомогательное средство, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, агентов, повышающих липкость, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости.
22. Способ по любому из вариантов 21 или 22, где матриксный слой, содержащий азенапин, содержит:
(i) азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
(ii) полисилоксан в количестве от 85 до 98% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
(iii) токоферол в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин; и
(iv) поливинилпирролидон в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин.
23. Способ по любому из вариантов 20-22, где трансдермальную терапевтическую систему применяют один раз в день.
24. Способ по любому из вариантов 20-23, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает величину AUC0-24 для азенапина от около 5 до около 100 (нг/мл)*ч.
25. Способ по варианту 24, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает величину AUC0-24 для азенапина от около 10 до около 90 (нг/мл)*ч.
26. Способ лечения биполярного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, причем этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, трансдермальной терапевтической системы, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
a) подложку; и
b) матриксный слой, содержащий азенапин, включающий:
(i) терапевтически эффективное количество свободного основания азенапина; и
(ii) по меньшей мере 50% по весу полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилокеанов и полиизобутиленов.
27. Способ по варианту 26, где биполярное расстройство является острым маниакальным биполярным расстройством.
28. Способ по варианту 26, где биполярное расстройство является смешанными эпизодами биполярного расстройства.
29. Способ по любому из вариантов 26-28, где матриксный слой, содержащий азенапин, содержит также по меньшей мере один вспомогательное средство, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, солюбилизаторов, наполнителей, веществ для ухода за кожей, регуляторов рН, консервантов, агентов, повышающих липкость, мягчителей, стабилизаторов и усилителей проницаемости.
30. Способ по любому из вариантов 26-28, где матриксный слой, содержащий азенапин, включает:
(i) от 2 до 7% по весу азенапина в виде свободного основания;
(ii) от 85 до 98% по весу полисилоксана;
(iii) от 0.01 до 1.0% по весу токоферола; и
(iv) от 0.5 до 10% по весу поливилпирролидона.
31. Способ по любому из вариантов 26-29, где трансдермальная терапевтическая система применяется один раз в день.
32. Способ по любому из вариантов 26-29, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает величину AUC0-24 для азенапина от около 5 до около 100 (нг/мл)*ч.
33. Способ по варианту 32, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает величину AUC0-24 для азенапина от около 10 до около 90 (нг/мл)*ч.
Изобретение относится к вариантам трансдермальной терапевтической системы для трансдермальной доставки азенапина и способу получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе. Трансдермальная терапевтическая система содержит самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина. Самоклеящаяся слоистая структура содержит: A) подложку; B) слой, содержащий азенапин, содержащий: 1. азенапин в виде свободного основания; и 2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей. Слой, содержащий азенапин, содержит ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин. Технический результат – получение трансдермальной терапевтической системы матриксного типа для трансдермального введения азенапина, обеспечивающей скорость проникновения, которая достаточна для достижения терапевтически эффективной дозы. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 13 пр., 13 табл., 13 ил.
1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, содержащий:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер, выбранный из группы, состоящей из полисилоксанов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно дополнительный слой, контактирующий с кожей,
где слой, содержащий азенапин, содержит ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, где слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин, и/или где поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, находится в пределах от 50 до 120 г/м2, предпочтительно от 70 до 100 г/м2.
3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1 или 2, где количество азенапина в слое, содержащем азенапин, находится в пределах от 1 до 10%, предпочтительно от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин, и/или где количество азенапина в трансдермальной терапевтической системе находится в пределах от 3 до 21 мг, предпочтительно от 3.5 до 14 мг.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-3, где количество полимера находится в пределах от 55 до 98%, предпочтительно от 70 до 98% или от 80 до 98% по весу, более предпочтительно от 92 до 98% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-4, где слой, содержащий азенапин, содержит стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин.
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-5, где слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин, который содержит:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксан в количестве по меньшей мере 80% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
3. стабилизатор в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
и/или
4. ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин.
7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-6, где слой, содержащий азенапин, является матриксным слоем, содержащим азенапин, который содержит:
1. азенапин в виде свободного основания в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
2. полисилоксан в количестве по меньшей мере 80% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
3. токоферол в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин; и/или
4. поливинилпирролидон в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
где поверхностная плотность матриксного слоя, содержащего азенапин, находится в пределах от 70 до 100 г/м2.
8. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, содержащий:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве по меньшей мере 80% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3. стабилизатор, в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. ингибитор кристаллизации, в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
С) необязательно один дополнительный слой, контактирующий с кожей.
9. Трансдермальная терапевтическая система по п. 8, где самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) слой, содержащий азенапин, который является матриксным слоем, содержащим азенапин, содержащим:
1. азенапин в количестве от 2 до 7% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
2. по меньшей мере один силиконовый полимер в количестве по меньшей мере 80% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин и
3. токоферол, в количестве от 0.01 до 1.0% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
4. поливинилпирролидон, в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин;
и
C) необязательно один дополнительный слой, контактирующий с кожей.
10. Трансдермальная терапевтическая система по п. 8 или 9, где поверхностная плотность слоя, содержащего азенапин, находится в пределах от 50 до 120 г/м2, предпочтительно от 70 до 100 г/м2.
11. Трансдермальная терапевтическая система по пп. 8-10, где силиконовый полимер получен поликонденсацией полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанольными группами, с силикатной смолой, причем соотношение полидиметилсилоксана, эндкэпированного силанольными группами, к силикатной смоле находится в пределах от 70:30 до 50:50, и где остаточная функциональность по меньшей мере одного силиконового полимера предпочтительно кэпирована триметилсилоксигруппами.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-11 для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или шизофрении, предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
13. Трансдермальная терапевтическая система для применения согласно п. 12, где трансдермальная терапевтическая система наносится на кожу пациента в течение интервала дозирования от 20 до 30 часов, предпочтительно около 24 часов.
14. Способ получения слоя, содержащего азенапин, для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из пп. 1-11, включающий стадии:
1) соединения по меньшей мере компонентов:
1. азенапина;
2. полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксанов в количестве более 50% по весу в расчете на общий вес слоя, содержащего азенапин; и
3 ингибитор кристаллизации в количестве от 0.5 до 10% по весу в расчете на общий вес матриксного слоя, содержащего азенапин;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку, или высвобождающуюся подложку, или на промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием слоя, содержащего азенапин.
15. Способ по п. 14, где азенапин представлен в виде свободного основания.
| WO 2010127674 A1, 11.11.2010 | |||
| US 2015231250 A1, 20.08.2015 | |||
| US 20130053357 A1, 28.02.2013 | |||
| АЗЕНАПИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА ИЛИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЕ ТЕЛА | 2004 |
|
RU2352336C2 |
