ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/575 A61K47/10 A61K47/18 A61K47/26 A61K47/38 A61K9/10 A61K9/107 A61P27/02 A61P27/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции, способу ее получения и применения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Катаракта - это заболевание глаза, при котором происходит помутнение хрусталика внутри глазного яблока, и помутнение хрусталика тривиально называется катарактой. Старение, генетика, нарушения обмена веществ, травмы, радиация, отравления и местное недоедание могут вызвать повреждение капсулы хрусталика, повысить ее проницаемость, утратить барьерный эффект или привести к нарушению метаболизма хрусталика, денатурировать белок хрусталика и сформировать помутнение. Если хрусталик глазного яблока превращается из прозрачного в непрозрачный, что влияет на количество света, получаемого глазом, это сказывается на зрении. При слабых помутнениях влияние на зрение менее выражено, а с увеличением степени помутнения зрение снижается, что в тяжелых случаях приводит к слепоте. Катаракта - одна из самых распространенных причин помутнения зрения и одна из основных причин слепоты. Поскольку механизм образования катаракты до сих пор неясен, прорыва в медикаментозном лечении пока не произошло. Поэтому единственным известным эффективным методом лечения в настоящее время является хирургическое вмешательство.

Хотя постоянное развитие хирургии катаракты оказало большую помощь в лечении катаракты, уровень излечения при хирургическом вмешательстве все еще намного ниже уровня заболеваемости, и существует вероятность серьезных осложнений. С другой стороны, операция по удалению катаракты очень дорога и является тяжелым финансовым обременением для пациентов и системы медицинского страхования. Поэтому важную роль играет профилактика и медикаментозное лечение.

В настоящее время к клиническим препаратам для лечения катаракты относят: (1) ингибиторы альдозоредуктазы, такие как Каталин (Каталин, Пиреноксин глазные капли, Пиреноксин натрия глазные капли), Факолизин, Бендазак L-лизин и т.д.; (2) антиоксиданты, такие как глутатион, таурин, аспирин и др.; (3) препараты пищевого обмена, такие как витамины, каротиноиды и т.д.; (4) препараты традиционной китайской медицины, включая ShiHuYeGuangWan, QijuDihuangWan, ShiJueMingSan и т.д. Однако эти препараты для лечения катаракты, как показали длительные клинические испытания, могут лишь отсрочить развитие катаракты, но не могут обратить процесс вспять. Поэтому существует большая медицинская необходимость в новых видах офтальмологических топических противокатарактных препаратов, которые были бы безопасными, эффективными, обладали высокой внутриглазной проницаемостью и стабильными свойствами.

Ланостерол - амфифильная молекула, содержащаяся в хрусталике, которая синтезируется в результате ключевой реакции циклизации ланостерол-синтазы (ЛСС) в процессе синтеза холестерина, что может уменьшить аномальную агрегацию белков хрусталика, заставить их перестроиться и восстановить прозрачность хрусталика. Было показано, что ланостерол-синтаза может быть обнаружена в хрусталике. Кроме того, в исследовании катаракты на крысах Shumiya гомозиготная комбинация специфических мутаций ланостерол-синтазы и фарнезилдифосфат-фарнезилтрансферазы 1 (FDFT1) снижала уровень холестерина в хрусталике и вызывала катаракту. Кроме того, ланостерол может значительно уменьшить преформированные агрегаты белков хрусталика in vitro и на клеточном уровне; также было подтверждено in vivo, что ланостерол может обратить развитие катаракты, превращая хрусталик в ясный и прозрачный, и является новой молекулой для профилактики и лечения катаракты.

В WO 2020177714 раскрыта композиция пролекарственного соединения ланостерола, которая может уменьшить симптомы катаракты, улучшить прозрачность хрусталика и активность GSH-PX в хрусталике. Однако процесс получения препарата сложен, стабильность низкая, хранить его при комнатной температуре затруднительно, а пациенты считают, что уровень комфорта при его использовании не достаточно высок. Следовательно, существует острая медицинская необходимость в разработке препарата или композиции с простым процессом получения, высокой стабильностью и более комфортным использованием для пациентов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Учитывая недостаточность уровня техники, целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, способа ее приготовления и применения. Фармацевтическая композиция обладает превосходной стабильностью к воздействию света и высокой температуры и может быть использована для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений.

Для достижения этой цели в настоящем изобретении использованы следующие технические решения.

В первом аспекте настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, включающую следующие компоненты:

соединение формулы I, гадроксипропилметилцеллюлозу, бензалкония хлорид и регулятор рН;

В настоящем изобретении было обнаружено и развито, что стабильность соединения Формулы 1 может быть значительно улучшено комбинированием соединения согласно Формуле 1 с гадроксипропилметилцеллюлозой (ПЛМЦ), с бензалкония хлоридом и рН регулятором для получения фармацевтической композиции со стабильным качеством.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит компоненты со следующими соотношениями по массе:

от 0,01 до 4 частей соединения Формулы I (например, это может быть 0,01 части, 0,05 части, 0,1 части, 0,3 части, 0,5 части, 0,8 части, 1 часть, 1,5 части, 2 части, 2,5 части, 3 части, 3,5 части или 4 части, и т.д.), от 2 до 12 частей гидроксипропилметилцеллюлозы (например, это может быть 2 части, 3 части, 5 частей, 8 частей, 10 частей или 12 частей, и т.д.), от 0,05 до 0,06 частей бензалкония хлорида (например, это может быть 0,05 частей, 0,052 частей, 0,053 частей, 0,055 частей, 0,056 частей, 0,058 частей или 0,06 частей и т.д.) и от 1 до 20 частей регулятора рН (например, это может быть 1 часть, 2 части, 3 части, 5 частей, 8 частей, 10 частей, 12 частей, 15 частей, 18 частей или 20 частей и т.д.); и

рН фармацевтической композиции составляет от 6 до 8, например, может составлять 6, 6,2, 6,5, 6,8, 7, 7,2, 7,5, 7,8 или 8 и т.д.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация соединения по Формуле 1 в фармацевтической композиции составляет от 0.01 до 4 мг/мл, и предпочтительно 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл, 0.3 мг/мл, 0.4 мг/мл, 0.5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл or 4 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения регулятор рН выбран из одного или комбинации по меньшей мере двух из группы, состоящей из гидроксида натрия, соляной кислоты, цитрата натрия, лимонной кислоты, борной кислоты, буры, дигидрофосфата натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфата калия и гидрофосфата калия.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает солюбилизатор.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество солюбилизатора в фармацевтической композиции составляет 10-50 частей по массе; например, оно может составлять 10 частей, 15 частей, 20 частей, 25 частей, 30 частей, 35 частей, 40 частей, 45 частей или 50 частей и т.д.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения солюбилизатор выбран из одного или комбинации по меньшей мере двух соединений из группы, состоящей из полисорбата-80, глицерина, гидрогенизированного касторового масла-RH40, полиэтиленгликоля 400, гидроксипропил-β-циклодекстрина и полоксамера 188.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает компоненты в следующих соотношениях по массе:

2 части соединения Формулы 1, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 16,5 частей борной кислоты, 2 части буры и 0,05 частей бензалкония хлорида; или

2 части соединения Формулы 1, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 40 частей полисорбата-80, 16 частей борной кислоты, 1,6 частей буры и 0,05 частей бензалкония хлорида; или

2 части соединения Формулы 1, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 частей гидрогенизированного касторового масла-RH40, 17 частей борной кислоты, 1,7 частей буры и 0,05 частей бензалкония хлорида.

Во втором аспекте настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, включающую компоненты в следующих соотношениях по массе:

2 части соединения Формулы 1, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 25 частей глицерина и 0,05 частей бензалкония хлорида; или

2 части соединения Формулы 1, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 частей гидрогенизированного касторового масла-RH40, 40 частей полисорбата-80, 25 частей глицерина и 0,05 частей бензалкония хлорида.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения размер частиц соединения Формулы 1 составляет < 90 мкм, и предпочтительно составляет ≤ 50 мкм.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения распределение частиц по размерам соединения формулы I составляет D90 ≤ 7 мкм и/или D50 ≤ 4 мкм.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения размер частиц D90 соединения формулы I составляет < 8 мкм.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения размер частиц D50 соединения формулы I составляет ≤ 3,5 мкм.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма фармацевтической композиции представляет собой суспензию, эмульсию или гель, и предпочтительно эмульсию.

В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления фармацевтической композиции, описанной в первом или втором аспекте, причем способ приготовления включает: равномерное смешивание соединения Формулы I, гидроксипропилметилцеллюлозы, бензалкония хлорида, необязательного регулятора рН и необязательного солюбилизатора в соответствии с рецептурным количеством для получения фармацевтической композиции.

Следует отметить, что термин "необязательный", используемый в настоящем изобретении, относится к наличию или отсутствию соответствующего компонента. Когда фармацевтическая композиция содержит соответствующий компонент, этот компонент используется в способе приготовления, а когда фармацевтическая композиция не содержит соответствующий компонент, этот компонент не используется в способе приготовления.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ приготовления включает следующие стадии:

(1) растворение гидроксипропилметилцеллюлозы в воде для инъекций с получением раствора I;

(2) растворение компонентов, отличных от гидроксипропилметилцеллюлозы и соединения Формулы I, в рецептурном количестве в воде для инъекций, затем добавление к раствору I и равномерное перемешивание для получения раствора II;

(3) отбор рецептурного количества соединения Формулы I, добавление к раствору II и равномерное перемешивание для получения раствора III; и

(4) доведение раствора III до полного объема водой для инъекций с получением фармацевтической композиции.

Предпочтительно, способ приготовления включает следующие стадии:

(1) растворение гидроксипропилметилцеллюлозы в воде для инъекций и перемешивание до полного растворения для получения раствора I;

(2) растворение компонентов, отличных от гидроксипропилметилцеллюлозы и соединения формулы I, в рецептурном количестве в воде для инъекций, затем добавление к раствору I, добавление воды для инъекций до 90% от рецептурного количества и перемешивание до полного растворения для получения раствора II;

(3) отбор рецептурного количества соединения формулы I и добавление к раствору II для получения раствора III;

(4) гомогенизация раствора III с помощью гомогенизатора высокого давления для получения раствора IV; и

(5) доведение раствора IV до полного объема водой для инъекций с получением фармацевтической композиции.

В четвертом аспекте настоящее изобретение раскрывает применение фармацевтической композиции, описанной в первом или втором аспекте, для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений.

По сравнению с предшествующим уровнем техники, настоящее изобретение имеет следующие преимущества:

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована для профилактики или лечения катаракты и плавающих помутнений. После того как фармацевтическая композиция была помещена в условия освещения 4500Lx или высокой температуры 60°С в течение 10 дней, рН и осмотическое давление фармацевтической композиции оставались стабильными, соответствующие соединения и содержание не имели очевидных изменений. Фармацевтическая композиция обладает отличной устойчивостью к воздействию света и высокой температуры, может храниться при комнатной температуре и удобна для применения пациентами. В то же время фармацевтическая композиция имеет рН и осмотическое давление, близкие к внутриглазной среде, однородна по гранулометрическому составу, размер частиц D₅₀ не превышает 3,5 мкм, и, таким образом, может обеспечить пациенту хороший комфорт.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Техническое решение настоящего изобретения дополнительно описано ниже с помощью конкретных вариантов осуществления. Специалисты в данной области должны понимать, что конкретные варианты осуществления служат лишь для облегчения понимания настоящего изобретения и не должны рассматриваться как конкретное ограничение настоящего изобретения.

Пример 1

В настоящем примере представлена фармацевтическая композиция с компонентами, представленными в следующей таблице:

Способ приготовления фармацевтической композиции в этом примере следующий:

(1) гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в 10% кипящей воды для инъекций, добавляли соответствующее количество холодной воды для инъекций и перемешивали до полного растворения, чтобы получить раствор I;

(2) борную кислоту, буру и хлорид бензалкония в рецептурном количестве растворяли при перемешивании с соответствующим количеством воды для инъекций, затем добавляли к раствору I, добавляли воду для инъекций до 90% от рецептурного количества и равномерно перемешивали для получения раствора II;

(3) рецептурное количество соединения Формулы I взвешивали, добавляли к раствору II, диспергировали при скорости 10000 об/мин с эмульгатором высокого сдвига в течение 10 минут и равномерно диспергировали с получением раствора III;

(4) раствор III был гомогенизирован с помощью гомогенизатора высокого давления под давлением 250 бар один раз, жидкое лекарство было собрано, трубопровод гомогенизатора высокого давления был промыт соответствующим количеством стерильной воды для инъекций, промывочный раствор был собран и объединен с жидким лекарством для получения раствора IV; и

(5) раствор IV доводили до полного объема стерильной водой для инъекций.

Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть далее приготовлена в виде препарата для глазных капель следующим образом: образец был взят для определения рН, осмотического давления и содержания, и после прохождения проверки качества, расфасован в стерильной среде в полиэтиленовые фармацевтические флаконы для глазных капель низкой плотности с 5 мл жидкого лекарственного средства на флакон.

Пример 2

В настоящем примере представлена фармацевтическая композиция с компонентами, представленными в следующей таблице:

Способ приготовления фармацевтической композиции в этом примере следующий:

(1) гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в 10% кипящей воде для инъекций, добавляли соответствующее количество холодной воды для инъекций и перемешивали до полного растворения, чтобы получить раствор I;

(2) борную кислоту, буру и бензалкония хлорид в рецептурном количестве растворяли при перемешивании в соответствующем количестве воды для инъекций, затем добавляли к раствору I, медленно добавляли рецептурное количество полисорбата-80 при перемешивании, добавляли воду для инъекций до 90% рецептурного количества и равномерно перемешивали для получения раствора II;

(3) рецептурное количество соединения Формулы I взвешивали, добавляли к раствору II, диспергировали при скорости 10000 об/мин с эмульгатором высокого сдвига в течение 10 минут, и равномерно диспергировали для получения раствора III;

(4) раствор III был гомогенизирован гомогенизатором высокого давления при давлении 250 бар один раз, жидкое лекарственное средство было собрано, трубопровод гомогенизатора высокого давления был промыт соответствующим количеством стерильной воды для инъекций, промывочный раствор был собран, и объединен с жидким лекарственным средством для получения раствора IV; и

(5) раствор IV был заполнен до полного объема стерильной водой для инъекций.

Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть далее приготовлена в виде препарата для глазных капель следующим образом: образец был взят для определения рН, осмотического давления и содержания, и после прохождения проверки качества, расфасован в полиэтиленовые фармацевтические флаконы для глазных капель низкой плотности в стерильной среде с 5 мл жидкого препарата на флакон.

Пример 3

В настоящем примере представлена фармацевтическая композиция с компонентами, представленными в следующей таблице:

Способ приготовления фармацевтической композиции в этом примере следующий:

(1) гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в 10% кипящей воде для инъекций, добавляли соответствующее количество холодной воды для инъекций и перемешивали до полного растворения, чтобы получить раствор I;

(2) борную кислоту, буру и бензалкония хлорид в рецептурном количестве растворяли при перемешивании в соответствующем количестве воды для инъекций, затем добавляли к раствору I, медленно добавляли рецептурное количество гидрогенизированного касторового масла-RH40 при перемешивании, добавляли воду для инъекций до 90% рецептурного количества и равномерно перемешивали для получения раствора II;

(3) рецептурное количество соединения Формулы I взвешивали, добавляли к раствору II, диспергировали при скорости 10000 об/мин с эмульгатором высокого сдвига в течение 10 минут, и равномерно диспергировали для получения раствора III;

(4) раствор III был гомогенизирован с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении 250 бар один раз, жидкое лекарственное средство было собрано, трубопровод гомогенизатора высокого давления был промыт соответствующим количеством стерильной воды для инъекций, промывочный раствор был собран, и объединен с жидким лекарственным средством для получения раствора IV; и

(5) раствор IV был доведен до полного объема стерильной водой для инъекций.

Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть далее приготовлена в виде препарата для глазных капель следующим образом: образец был взят для определения рН, осмотического давления и содержания, и после прохождения проверки качества, расфасован в полиэтиленовые фармацевтические флаконы для глазных капель низкой плотности в стерильной среде с 5 мл жидкого препарата на флакон.

Пример 4

В настоящем примере представлена фармацевтическая композиция с компонентами, представленными в следующей таблице:

Способ приготовления фармацевтической композиции в этом примере следующий:

(1) гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в 10% кипящей воде для инъекций, добавляли соответствующее количество холодной воды для инъекций и перемешивали до полного растворения с получением раствора I;

(2) рецептурное количество хлорида бензалкония растворяли при перемешивании с соответствующим количеством воды для инъекций, затем добавляли к раствору I, медленно добавляли рецептурное количество глицерина при перемешивании, добавляли воду для инъекций до 90% от рецептурного количества и равномерно перемешивали для получения раствора II;

(3) взвешивали рецептурное количество соединения Формулы I, добавляли к раствору II, диспергировали при скорости 10000 об/мин с эмульгатором высокого сдвига в течение 10 минут и равномерно диспергировали с получением раствора III;

(4) раствор III был гомогенизирован с помощью гомогенизатора высокого давления под давлением 250 бар один раз, жидкое лекарственное средство было собрано, трубопровод гомогенизатора высокого давления был промыт соответствующим количеством стерильной воды для инъекций, промывочный раствор был собран и объединен с жидким лекарственным средством для получения раствора IV; и

(5) раствор IV довели до полного объема стерильной водой для инъекций.

Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть далее приготовлена в виде глазных капель следующим образом: образец был взят для определения рН, осмотического давления и состава, и после прохождения проверки качества, расфасован в полиэтиленовые фармацевтические флаконы для глазных капель низкой плотности в стерильной среде с 5 мл жидкого лекарственного средства на флакон.

Пример 5

В настоящем примере представлена фармацевтическая композиция с компонентами, представленными в следующей таблице:

Способ приготовления фармацевтической композиции в этом примере следующий:

(1) гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в 10% кипящей воде для инъекций, добавляли соответствующее количество холодной воды для инъекций и перемешивали до полного растворения с получением раствора I;

(2) рецептурное количество бензалкония хлорида растворяли при перемешивании с соответствующим количеством воды для инъекций, затем добавляли к раствору I, медленно добавляли гидрогенизированное касторовое масло-RH40, полисорбат-80 и глицерин в рецептурном количестве при перемешивании, добавляли воду для инъекций до 90% от рецептурного количества и равномерно перемешивали для получения раствора II;

(3) рецептурное количество соединения формулы I взвешивали, добавляли к раствору II, диспергировали при скорости 10000 об/мин с эмульгатором высокого сдвига в течение 10 минут, и равномерно диспергировали для получения раствора III;

(4) раствор III был гомогенизирован гомогенизатором высокого давления при давлении 250 бар один раз, жидкое лекарственное средство было собрано, трубопровод гомогенизатора высокого давления был промыт соответствующим количеством стерильной воды для инъекций, промывочный раствор был собран, и объединен с жидким лекарственным средством для получения раствора IV; и

(5) раствор IV был доведен до полного объема стерильной водой для инъекций.

Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть далее приготовлена в виде препарата для глазных капель следующим образом: образец был взят для определения рН, осмотического давления и содержания, и после прохождения проверки качества, расфасован в полиэтиленовые фармацевтические флаконы для глазных капель низкой плотности в стерильной среде с 5 мл жидкого препарата на флакон.

Сравнительный Пример 1

Предоставлена фармацевтическая композиция с компонентами, представленными в следующей таблице:

Метод приготовления фармацевтической композиции такой же, как в примере 4, за исключением того, что вместо глицерина используются полоксамер 188 и полоксамер 407.

Исследование стабильности

(1) Тест на фотостабильность: Для исследования фотостабильности композиций, представленных в вышеприведенных примерах и сравнительном примере, все образцы для исследования фактора освещения были упакованы в соответствии с коммерческим стандартом, помещены в инкубатор освещения MGC-100 при освещенности 4500Lx, взяты образцы на 0 день, 5 день и 10 день, соответственно, и проанализированы в соответствии с ключевыми показателями исследования на стабильность. В число показателей стабильности входят: свойства, размер частиц, распределение частиц по размерам, значение рН, осмотическое давление, определение содержания соединения формулы I и определение содержания примесей. Результаты испытаний приведены в таблице 1 ниже.

(2) Испытание на высокотемпературную стабильность: Для исследования высокотемпературной стабильности композиций, представленных в вышеприведенных примерах и сравнительном примере, все образцы для исследования высокотемпературного фактора были упакованы в соответствии с коммерческим стандартом, помещены в электрический сушильный инкубатор 101-1А с цифровым дисплеем при температуре 60°С, взяты образцы на 0, 5 и 10 дни соответственно, и проанализированы в соответствии с ключевыми параметрами для исследования стабильности. К ключевым показателям стабильности относятся: свойства, размер частиц, распределение частиц по размерам, значение рН, осмотическое давление, определение содержания соединения формулы I и определение содержания примесей. Результаты испытаний приведены в таблице 1 ниже.

Из результатов эксперимента, приведенных в таблице 1, видно, что после того, как фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению была помещена в условия освещения 4500Lx или высокой температуры 60°С на 10 дней, ее рН и осмотическое давление оставались стабильными, а соответствующие соединения и содержание не претерпели явных изменений. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению обладает более высокой стабильностью в отношении воздействия света и высокой температуры, чем композиция, представленная в сравнительном примере, и может храниться при комнатной температуре, и удобна для использования пациентами. В то же время фармацевтическая композиция имеет рН и осмотическое давление, близкие к таковым во внутриглазной среде, однородна по распределению частиц по размерам, имеет размер частиц D₅₀ не более 3,5 мкм, и, таким образом, может обеспечить пациентам лучший уровень комфорта.

В отличие от этого, значение рН фармацевтической композиции, полученной в сравнительном примере 1, значительно изменялось при освещении 4500Lx или высокой температуре 60°С, и стабильность была низкой. Кроме того, фармацевтическая композиция, полученная в сравнительном примере 1, представляла собой гель, осмотическое давление которого невозможно измерить, и не соответствовала требованиям внутриглазной среды, а размеры частиц D₅₀ и D₉₀ были больше, и уровень комфорта был низким.

Тест на терапевтический эффект

Девять пациентов с плавающими пятнами были отобраны и получали фармацевтическую композицию, приведенную в примере 1, четыре раза в день по 2 капли каждый раз с момента постановки диагноза, и терапевтический эффект на плавающие пятна у пациентов, наблюдаемый на 15-й и 30-й день, представлен в таблице 2 ниже:

Из терапевтических эффектов, показанных в таблице 2, видно, что фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может сделать черные точки и полосы перед глазами явно мельче и/или меньше примерно через 15 дней приема препарата и улучшить контрастную чувствительность. Примерно через 30 дней приема фармацевтическая композиция может заставить черные точки и полосы перед глазами почти исчезнуть или даже полностью исчезнуть, и качество зрения, такое как контрастная чувствительность, значительно улучшается, и плавающие точки в основном вылечены, и нет других побочных эффектов.

Хотя настоящее изобретение было подробно изложено с общим описанием, конкретными вариантами осуществления изобретения и исследованиями, некоторые модификации или усовершенствования, очевидные для специалистов в данной области техники, могут быть сделаны на основе настоящего изобретения. Поэтому эти модификации или усовершенствования, не отклоняющиеся от сущности настоящего изобретения, входят в объем охраны, заявленный настоящим изобретением.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, способу ее приготовления, а также к способам профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, где фармацевтическая композиция включает следующие компоненты: соединение Формулы I, гидроксипропилметилцеллюлозу, бензалконияхлорид, регулятор рН и солюбилизатор;

где фармацевтическая композиция включает компоненты в следующих соотношениях по массе: от 0,01 до 4 частей соединения Формулы I, от 2 до 12 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,05 до 0,06 частей бензалкония хлорида, от 1 до 20 частей регулятора рН, и от 10 до 50 частей солюбилизатора, и рН фармацевтической композиции составляет от 6 до 8, где регулятор рН выбран из борной кислоты и буры, и солюбилизатор выбран из группы, состоящей из полисорбата-80, глицерина, гидрогенизированного касторового масла-RH40. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, где фармацевтическая композиция включает компоненты в следующих соотношениях по массе: 2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 25 частей глицерина и 0,05 частей бензалкония хлорида, или 2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 частей гидрогенизированного касторового масла-RH40, 40 частей полисорбата-80, 25 частей глицерина и 0,05 частей бензалконияхлорида. Способ приготовления вышеуказанной фармацевтической композиции, включающий: равномерное смешивание соединения Формулы I, гидроксипропилметилцеллюлозы, бензалкония хлорида, регулятора рН и солюбилизатора по массе в соответствии с п. 1 для получения фармацевтической композиции, где регулятор рН выбран из борной кислоты и буры, и солюбилизатор выбран из группы, состоящей из полисорбата-80, глицерина, гидрогенизированногокасторовогомасла-RH40. Способ профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, включающий введение одной из вышеуказанных фармацевтических композиций пациенту четыре раза в день по 2 капли каждый раз. Использование группы изобретений обеспечивает получение композиции, которая стабильна при воздействии света и высокой температуры, а также приготовление лекарственного средства для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений на основе заявленной композиции. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, где фармацевтическая композиция включает следующие компоненты:

соединение Формулы I, гидроксипропилметилцеллюлозу, бензалкония хлорид, регулятор рН и солюбилизатор;

где фармацевтическая композиция включает компоненты в следующих соотношениях по массе:

от 0,01 до 4 частей соединения Формулы I, от 2 до 12 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,05 до 0,06 частей бензалкония хлорида, от 1 до 20 частей регулятора рН, и от 10 до 50 частей солюбилизатора, и рН фармацевтической композиции составляет от 6 до 8;

где регулятор рН выбран из борной кислоты и буры, и солюбилизатор выбран из группы, состоящей из полисорбата-80, глицерина, гидрогенизированного касторового масла-RH40.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где концентрация соединения Формулы I в фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 4 мг/мл, и предпочтительно 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл или 4 мг/мл.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция включает компоненты в следующих соотношениях по массе:

2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 16,5 частей борной кислоты, 2 части буры и 0,05 частей бензалкония хлорида; или

2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 40 частей полисорбата-80, 16 частей борной кислоты, 1,6 частей буры и 0,05 частей бензалкония хлорида; или

2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 частей гидрогенизированного касторового масла-RH40, 17 частей борной кислоты, 1,7 частей буры и 0,05 частей бензалкония хлорида.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где размер частиц соединения Формулы I составляет < 90 мкм, предпочтительно ≤ 50 мкм и/или распределение частиц соединения Формулы I по размеру составляет D₉₀ ≤ 7 мкм и/или D₅₀ ≤ 4 мкм.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где лекарственная форма фармацевтической композиции представляет собой суспензию, эмульсию или гель, и предпочтительно эмульсию.

6. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, где фармацевтическая композиция включает компоненты в следующих соотношениях по массе:

2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 25 частей глицерина и 0,05 частей бензалкония хлорида; или

2 части соединения Формулы I, 6 частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 частей гидрогенизированного касторового масла-RH40, 40 частей полисорбата-80, 25 частей глицерина и 0,05 частей бензалкония хлорида,

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где размер частиц соединения Формулы I составляет < 90 мкм, предпочтительно ≤ 50 мкм, и/или распределение частиц соединения Формулы I по размерам составляет D₉₀ ≤ 7 мкм и/или D₅₀ ≤ 4 мкм.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6, где лекарственная форма фармацевтической композиции представляет собой суспензию, эмульсию или гель, и предпочтительно эмульсию.

9. Способ приготовления фармацевтической композиции по п. 1, где способ приготовления включает: равномерное смешивание соединения Формулы I, гидроксипропилметилцеллюлозы, бензалкония хлорида, регулятора рН и солюбилизатора по массе в соответствии с п. 1 для получения фармацевтической композиции; где регулятор рН выбран из борной кислоты и буры, и солюбилизатор выбран из группы, состоящей из полисорбата-80, глицерина, гидрогенизированного касторового масла-RH40.

10. Способ приготовления по п. 9, где способ приготовления включает следующие стадии:

(1) растворение гидроксипропилметилцеллюлозы в воде для инъекций с получением раствора I;

(2) растворение компонентов, отличных от гидроксипропилметилцеллюлозы и соединения Формулы I, в воде для инъекций в соотношениях по массе по п. 1, затем добавление к раствору I и равномерное перемешивание для получения раствора II;

(3) отбор соединения Формулы I в соотношениях по массе по п. 1, добавление к раствору II и равномерное перемешивание для получения раствора III; и

(4) доведение раствора III до полного объема водой для инъекций с получением фармацевтической композиции.

11. Способ профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, включающий введение фармацевтической композиции по п. 1 пациенту четыре раза в день по 2 капли каждый раз.

12. Способ профилактики или лечения катаракты или плавающих помутнений, включающий введение фармацевтической композиции по п. 6 пациенту четыре раза в день по 2 капли каждый раз.