ПРОЛЕКАРСТВО ЦЕЛЕКОКСИБА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/635 A61K47/54 A61P27/02 A61P29/00 A61K9/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к пролекарству целекоксиба, способу его получения и применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Целекоксиб представляет собой противовоспалительный и обезболивающий препарат, селективно ингибирующий циклооксигеназу-2, что позволяет ингибировать выработку простагландинов, уменьшать отек и боль при воспалении. В клинической практике он применяется главным образом для лечения боли в суставах и ограничения подвижности, вызванных остеоартрозом коленного сустава. Он также обладает хорошим терапевтическим эффектом при ревматизме и ревматоидном артрите. Кроме того, он может эффективно снимать острую боль, например, после травмы или операции, и хроническую боль, например, при растяжении мышц поясницы, спондилезе шейного отдела позвоночника, внутреннем и наружном эпикондилите плечевого сустава. Глазные капли, изготовленные непосредственно из целекоксиба, имеют более низкую концентрацию в тканях глаза.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является пролекарство целекоксиба и его фармацевтически приемлемая соль.

Структура пролекарства целекоксиба представлена в виде формулы I:

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I относится к соли, которая в рамках обоснованной медицинской оценки пригодна для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., а также соответствует разумному соотношению эффект/риск.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I включают, но не ограничиваются ими, цитрат, салицилат, L-тартрат, фумарат, натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, гидрохлорид, ацетат, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, оксалат, лактат, лизинат, аспартат и тому подобное.

Настоящее изобретение также представляет собой способ получения вышеуказанного соединения формулы I.

Способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением включает следующие стадии:

1) соединение формулы II (целекоксиб) и соединение формулы III (Вос-β-аланин) подвергают реакции в присутствии EDCI/DMAP/триэтиламина с получением соединения формулы IV (SZY1907-05); и

2) соединение формулы IV подвергают реакции с раствором хлористого водорода в этилацетате с получением соединения формулы I.

На стадии 1) вышеописанного способа молярное соотношение соединения формулы II и соединения формулы III составляет 1:1,4.

На стадии 1) вышеописанного способа молярное соотношение соединения формулы II к EDCI, DMAP и триэтиламину составляет 1:2,3:0,31:3, соответственно.

На стадии 1) вышеописанного способа реакцию проводят в растворителе, где растворителем является, в частности, DCM (дихлорметан).

На стадии 1) вышеописанного способа реакцию проводят при перемешивании в условиях комнатной температуры и контролируют с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

На стадии 1) вышеописанного способа после завершения реакции дополнительно проводят следующие стадии последующей обработки: однократную промывку 3%-ной разбавленной соляной кислотой, однократную промывку насыщенным хлоридом аммония, промывку насыщенным хлоридом натрия до нейтрального состояния, сушку органической фазы сульфатом натрия, ротационную сушку с получением твердого вещества белого цвета; растворение твердого вещества белого цвета в этаноле, добавление эквивалентного количества воды, повышение температуры для кипячения с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества белого цвета, медленное охлаждение с осаждением продукта, вакуумное фильтрование и сушку с получением SZY1907-05.

На стадии 2) вышеописанного способа молярное соотношение соединения формулы IV и хлористого водорода составляет 0,05:1,71.

На стадии 2) вышеописанного способа условием реакции является перемешивание при комнатной температуре; в процессе реакции постепенно осаждается твердое вещество, и реакцию контролируют с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

На стадии 2) вышеописанного способа после завершения реакции проводят следующие стадии последующей обработки: ротационную сушку, капельную промывку твердого вещества этилацетатом, отбор фильтровального осадка и ротационную сушку с доведением до постоянного веса с получением соединения формулы I.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I.

Настоящее изобретение представляет собой применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани.

Лекарственное средство, полученное с применением соединения формулы I в качестве активного ингредиента для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани, также относится к объему охраны настоящего изобретения.

Лекарственное средство может быть введено, например, в мышечную, внутрикожную, подкожную, венозную или слизистую ткань организма посредством инъекции, распыления, назальных капель, глазных капель, пенетрации, абсорбции, физическими или химическими способами; либо его смешивают или инкапсулируют с другими веществами с последующим вводом в организм.

При необходимости в указанное лекарственное средство можно также добавить один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя обычный разбавитель, эксципиент, наполнитель, адгезив, увлажнитель, дезинтегрант, сорбент, ПАВ, адсорбционный носитель, лубрикант и тому подобное.

Настоящее изобретение также представляет собой лекарственное средство или фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани, активный ингредиент которого включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Такое лекарственное средство или фармацевтическая композиция могут быть получены в жидкой форме, например, в виде глазных капель, инъекций или других форм, в соответствии с обычными методами, известными специалистам в данной области.

Настоящее изобретение также представляет собой глазные капли для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани.

Глазные капли в соответствии с настоящим изобретением содержат следующие компоненты из расчета на 100 мл глазных капель: 0,1 г соединения формулы I, 0,05 г Твин-80, 0,45 г полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла, 0,9 г хлорида натрия, 0,01 г бензалкония хлорида, остальное - дистиллированная вода; при этом значение рН глазных капель составляет 5,5-6,5.

Соединение формулы I в соответствии с настоящим изобретением обладает хорошей растворимостью и относительно стабильно при хранении. Фармакокинетические эксперименты показывают, что целекоксиб может быть обнаружен в тканях глаза, распределяется в роговице, конъюнктиве и внутриглазной жидкости, а концентрация целекоксиба достигает относительно высокого уровня, и, таким образом, соединение формулы I является отличным пролекарством целекоксиба. Более того, распределение контрольного соединения SZY1907-P4 практически не наблюдается, а концентрация глазных капель, полученных на основе целекоксиба, в роговице, конъюнктиве и внутриглазной жидкости также относительно низкая. Соединение формулы I обладает заметным преимуществом в абсорбции, концентрация препарата в тканях глаза значительно выше, чем у группы целекоксиба и контрольной группы SZY1907-P4, и, таким образом, соединение может быть получено в форме жидких препаратов, таких как глазные капли и инъекции для лечения воспалительных процессов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показан Н-ЯМР спектр SZY1907-P3.

На фигурах 2А и 2В показаны LC и -MS спектры SZY1907-P3, соответственно.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение дополнительно охарактеризовано в сочетании с конкретными примерами ниже, но при этом оно не ограничивается приведенными ниже примерами. Описанные способы являются обычными, если не указано иное. Сырьевые материалы являются коммерчески доступными, если не указано иное.

Пример 1. Получение соединения SZY19G7-P3 формулы I

Получение SZY1907-05:

В трехгорлую колбу добавляли нелекоксиб (20,00 г, 0,0525 моль) и DCM (400 мл), затем последовательно добавляли Вос-β-аланин (0,0735 моль), EDCI (0,121 моль), триэтиламин (0,158 моль), DMAP (0,0164 моль). Реакцию проводили при перемешивании в условиях комнатной температуры и контролировали с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

Последующая обработка: однократная промывка 3%-ной разбавленной соляной кислотой, однократная промывка насыщенным хлоридом аммония, промывка насыщенным хлоридом, натрия до нейтрального состояния, сушка органической фазы сульфатом натрия, ротационная сушка с получением твердого вещества белого цвета; растворение твердого вещества белого цвета в этаноле, добавление эквивалентного количества воды, повышение температуры для кипячения с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества белого цвета, медленное охлаждение с осаждением продукта, вакуумная фильтрация и сушка с получением SZY1907-05, с выходом около 95%, и чистотой более 98%.

Состояние: Твердое вещество белого цвета.

Получение SZY1907-Р3:

В трехгорлую колбу добавляли SZY1907-05 (28,00 г, 0,05 моль), затем раствор хлористого водорода в этилацетате (3,8 моль/л, 450 мл), твердое вещество постепенно осаждалось в процессе реакции, которую контролировали с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

Последующая обработка: ротационная сушка, капельная промывка твердого вещества 200 мл этилацетата, отбор фильтровального осадка и ротационная сушка с доведением до постоянного веса с получением продукта, с выходом около 85%, и чистотой более 99%.

Состояние: Твердое вещество белого цвета.

¹Н-ЯМР H₂O δ: 7,55-7,53 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,83-6,81 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 6,54-6,46 (м, 4Н), 6,15 (с, 1H), 3,05-3,04 (м, 2H). 2,64 (м, 2Н), 1,76 (м, 3Н). LC-MS: m/z=453,5(M+1).

Результаты структурного подтверждения представлены на Фигуре 1 и Фигурах 2А и 2В.

Пример 2. Получение различных форм соли SZY1907-P3

1. Получение цитрата SZY1907-P3:

SZY1907-P3 растворяли в воде, по каплям добавляли 1 моль/л гидроксида натрия до осаждения твердого вещества, затем подвергали вакуумной фильтрации, сушили, взвешивали и растворяли 100 мг твердого вещества в метаноле, к которому добавляли 42 мг лимонной кислоты и перемешивали в течение 30 мин до осветления, сушили метанол с помощью ротационной сушки, с получением 140 мг цитрата.

2. Получение соли транс-бутендиовой кислоты SZY1907-P3:

SZY1907-P3 растворяли в воде, по каплям добавляли 1 моль/л гидроксида натрия до осаждения твердого вещества, затем подвергали вакуумной фильтрации, сушили, взвешивали и растворяли 100 мг твердого вещества в метаноле, куда добавляли 26 мг фумаровой кислоты и перемешивали в течение 30 мин до осветления, сушили метанол с помощью ротационной сушки, с получением 110 мг соли фумаровой кислоты.

3. Получение салицилата SZY1907-P3:

SZY1907-P3 растворяли в воде, по каплям добавляли 1 моль/л гидроксида натрия до осаждения твердого вещества, затем подвергали вакуумной фильтрации, сушили, взвешивали и растворяли 100 мг твердого вещества в метаноле, куда добавляли 31 мг салициловой кислоты и перемешивали в течение 30 мин до осветления, сушили метанол с помощью ротационной сушки, с получением 120 мг салицилата.

4. Получение L-тартрата SZY1907-P3;

SZY1907-P3 растворяли в воде, по каплям добавляли 1 моль/л гидроксида натрия до осаждения твердого вещества, затем подвергали вакуумной фильтрации, сушили, взвешивали и растворяли 100 мг твердого вещества в метаноле, куда добавляли 33 мг L-винной кислоты и перемешивали в течение 30 мин до осветления, сушили метанол с помощью ротационной сушки, с получением 125 мг L-тартрата.

Пример 3. Предварительное исследование растворимости и стабильности ZY1907-P3

При первичном исследовании растворимости SZY1907-P3 было обнаружено, что растворимость его гидрохлорида связана со значением рН и имеет определенную зависимость от рН, в связи с чем были определены кривые растворимости его прототипа и его солевой формы при различных значениях рН.

В настоящее время определены прототип, цитрат, ацетат, тартрат и т.п., характерные данные приведены в таблице 1 ниже.

Можно заметить, что растворимость прототипа Р3 и его различных солевых форм имеет сильную зависимость от рН. При рН≥4 растворимость составляет менее 1 мг/мл.

При этом были измерены данные по стабильности прототипа при различных значениях рН, результаты приведены в таблице 2 ниже.

Из таблицы 2 видно, что существенного изменения чистоты при хранении в течение 5 суток не происходит.

Сравнительный пример 1. Получение соединения SZY1907-P4

Получение SZY1907-06:

В трехгорлую колбу добавляли целекоксиб (1,34 г, 3,5 ммоль) и DCM (26 мл), затем последовательно добавляли N-метил-Вос-β-аланин (4,9 ммоль), EDCI (8,05 ммоль), триэтиламин (10,5 ммоль), DMAP (1 ммоль), перемешивали при комнатной температуре и контролировали с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

Последующая обработка: однократная промывка 3%-ной разбавленной соляной кислотой, однократная промывка насыщенным хлоридом аммония, промывка насыщенным хлоридом натрия до нейтрального состояния, сушка органической фазы сульфатом натрия, ротационная сушка с получением твердого вещества белого цвета; перемешивание твердого вещества белого цвета и пропускание через колонку, промывка дихлорметаном/метанолом и элюирование продукта при 30:1 (об/об); отбор и ротационная сушка с получением 1,3 г твердого вещества белого цвета.

Состояние: Твердое вещество белого цвета.

Получение SZY1907-P4:

В трехгорлую колбу добавляли SZY1907-04 (1,00 г, 1,77 ммоль), затем добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (3,8 моль/л, 30 мл), перемешивали и контролировали с помощью TLC до тех пор, пока не прекратится сырье.

Последующая обработка: ротационная сушка с получением твердого вещества белого цвета; растворение в метаноле, добавление 2 мл триэтиламина, перемешивание образца и пропускание через колонку, промывка дихлорметаном/метанолом и элюирование продукта при 15:1 (об/об), отбор органической фазы, добавление 5 мл гидрохлорида в этилацетате, ротационная сушка с получением 0,6 г твердого вещества белого цвета.

Состояние: Твердое вещество белого цвета.

¹Н-ЯМР H₂O δ: 7,56-7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,87-6,84 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,59-6,50 (м, 4Н), 6,20 (с, 1Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,63-2,54 (м, 5Н), 1,78 (м, 3Н). LC-MS: m/z=467,5(M+1).

Пример 4. Исследование офтальмологической фармакокинетики соединения SZY1907-P3 и соединения SZY1907-P4

Цель исследования: Сравнение содержания активного соединения целекоксиба в тканях каждого глаза с целью выявления соединения-лидера с отличными фармакокинетическими характеристиками после офтальмологического введения SZY1907-Р3, SZY1907-P4 и целекоксиба новозеландским кроликам.

Экспериментальные материалы:

Исследуемый продукт:

SZY1907-P3: порошок белого цвета, молекулярная формула: C₂₀H₂₀ClF₃N₄O₃S, молекулярная масса: 488,91, номер партии: 20201106, чистота: 99,85%, условия хранения: 2-8°С, срок годности до 05 мая. 2021.

SZY1907-P4: твердое вещество белого цвета, молекулярная формула: C₂₁H₂₂ClF₃N₄O₃S, молекулярная масса: 502,9, номер партии: 20200801, чистота: 98,99%, условия хранения: 2-8°С, срок годности до 31 июля 2021 г.

Целекоксиб: порошкообразное твердое вещество белого цвета, молекулярная формула: C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S, молекулярная масса: 381,37, номер партии: 20190701, чистота при повторном испытании: 99,87%, условия хранения: 2-8°С, в защищенном от света месте, срок годности до 27 июня 2021 г.

Растворитель: состав глазных капель SZY1907-P3/P4 приведен в таблице 3.

В таблице 3 приведены компоненты растворителя и их назначение.

Растворитель целекоксиба: 2% полиэтиленгликоля 400+98% водного раствора 7,5%-ного метилированного β-циклодекстрина.

Вспомогательные средства и основные реагенты:

Метанол (хроматографически чистый): Merck, Германия. Муравьиная кислота (хроматографически чистая): Aladdin. Метилированный-β-циклодекстрин: MedChem Express. Полиэтилентликоль 400: Solarbio Life Sciences.

Дистиллированная вода: Guangzhou Watsons Food & Beverage Co., Ltd. Твин-80: VETEC.

Полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 40: Croda.

Раствор бензалкония хлорида (концентрация 80%): Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.

Хлорид натрия: VETEC INC.

Раствор диазепама в метаноле: предоставлен Центром оценки новых лекарственных средств Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co. Экспериментальная система: Род животного: Новозеландский кролик. Уровень животного: Нормальный уровень.

Пол и количество животных: было приобретено 12 самцов, 9 из них были отобраны для данного эксперимента, а остальных 3 использовали для взятия пустых проб тканей. Возраст животных на момент приобретения: 3-5 месяцев. Масса животных на момент приобретения: 1,5-2,0 кг.

Адаптационный период: Вновь поступившие животные находились в условиях адаптации в течение 3-5 дней. В течение этого времени наблюдали за тем, как животные пьют воду, принимают пищу, каково состояние их здоровья, нет ли симптомов заболевания и смертности.

Идентификация: Пронумерованы ушным маркером.

Основа для планирования эксперимента

Принятый стандарт: Техническое руководство по неклиническим фармакокинетическим исследованиям лекарственных средств, изданное Государственным управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств.

Дозировка и распределение по группам

Распределение по группам: 9 самцов новозеландских кроликов были случайным образом разделены на 3 группы по 3 животных в каждой.

Дозировка: Согласно составу Guangzhou Zhongshan Ophthalmic Center, концентрация SZY1907-P3/P4 в глазных каплях составляет 0,1%. Таким образом, доза SZY1907-P3/P4 была установлена равной 0,100 мг на одного новозеландского кролика, а доза целекоксиба - 0,075 мг на одного новозеландского кролика (близка к эквимолярной дозе SZY1907-Р3/Р4). Конкретные группы и дозировки приведены в таблице 4.

Способ введения препарата соответствовал клиническому методу и представлял собой офтальмологическое введение, причем кролику одновременно вводили препарат в левый и правый глаз.

Получение и хранение исследуемого продукта (объем препарата в последующих операциях может быть скорректирован в зависимости от реальных потребностей).

0,1% глазных капель SZY1907-P3: взвешивали 0,01000 г SZY1907-P3, добавляли 0,00500 г Твин-80 и 0,04500 г полиоксиэтилен гидрогенизированного касторового масла 40 и перемешивали стеклянным стержнем до получения раствора в форме эмульсии. При перемешивании медленно добавляли 5 мл дистиллированной воды, после чего растворяли для дальнейшего использования. Взвешивали 0,09000 г хлорида натрия и 0,001.25 г 80%-ного бензалкония хлорида, добавляли 2 мл дистиллированной воды и перемешивали до растворения. Оба раствора объединили и довели объем до 10 мл. рН устанавливали в диапазоне от 5,5 до 6,5 с помощью 1 моль/л раствора NaOH.

0,1% глазных капель SZY1907-P4: взвешивали 0,01000 г SZY1907-P4, добавляли 0,00500 г Твин-80 и 0,04500 г полиоксиэтилен гидрогенизированного касторового масла 40 и перемешивали стеклянным стержнем до получения раствора в форме эмульсии. При перемешивании медленно добавляли 5 мл дистиллированной воды, после чего растворяли для дальнейшего использования. Взвешивали 0,09000 г хлорида натрия и 0,00125 г 80%-ного бензалкония хлорида, добавляли 2 мл дистиллированной воды и перемешивали до растворения. Оба раствора объединили и довели объем до 10 мл. рН устанавливали в диапазоне от 5,5 до 6,5 с помощью 1 моль/л раствора NaOH.

0,075% глазных капель целекоксиба: 0,00750 г целекоксиба помещали в центрифужную пробирку объемом 1,5 мл, затем добавляли 200 мкл полиэтилен гликоля 400, центрифугировали при 12000 об/мин в течение 60 с, переносили в волюметрическую колбу объемом 10 мл, добавляли 7,5% водный раствор метилированного-β-циклодекстрина для регулирования объема, взбалтывали до тех пор, пока раствор не становился чистым и прозрачным, с получением глазных капель.

Введение исследуемого продукта: одновременное введение кролику в левый и правый глаза в дозе 50 мкл на каждый глаз. Точное введение с помощью пипетки: аккуратно оттягивая веко кролика вниз и придавая ему форму чаши, с помощью пипетки точно набирают 50 мкл глазных капель и вводят их по каплям в веко, затем пассивным образом закрывают глаза кролика на 10 секунд.

Показатели, время и состав наблюдений: отбор образцов: отбирают внутриглазную жидкость, роговицу и конъюнктиву через 1 ч после введения препарата. Сбор внутриглазной жидкости: у животных, умерщвленных в ходе эксперимента, отбирают примерно 200 мкл внутриглазной жидкости с помощью шприца объемом 1 мл в месте соединения зрачка и радужной оболочки (следует учитывать, что при отборе внутриглазной жидкости касательная плоскость иглы шприца была направлена вниз, чтобы предотвратить разбрызгивание внутриглазной жидкости). Сбор роговицы: фиксируют глазное яблоко щипцами, рассекают роговицу и радужную оболочку с помощью ножниц изогнутой формы и разрезают роговицу по месту, где они соединены. Промывают извлеченную роговицу сверхчистой водой, удаляют поверхностную жидкость с помощью фильтровальной бумаги, проводят точное взвешивание и криоконсервацию. Сбор конъюнктивы: Зажимают конъюнктиву верхнего и нижнего века щипцами и разрезают ее ножницами. Очищают удаленную конъюнктиву сверхчистой водой, удаляют поверхностную жидкость с помощью фильтровальной бумаги, проводят точное взвешивание и криоконсервацию.

Обработка образцов тканей: получение гомогената роговицы/конъюнктивы: сначала маленькими ножницами разрезают на мелкие кусочки роговицу/конъюнктиву левого и правого глаз, затем добавляют 50% водный раствор метанола (соотношение массы и объема 1:10), размельчают с помощью измельчителя (процедура представляет собой 4-кратное циклическое измельчение при 6500 об/мин за цикл в течение 30 с и ожидание в течение 20 с), подвергают центрифугированию при 4000 об/мин на низкоскоростной центрифуге в течение 10 мин, аспирируют супернатант и подвергают криоконсервации для проведения измерений.

Предварительная обработка перед обнаружением образца: образец внутриглазной жидкости: отбирают 50 мкл внутриглазной жидкости, добавляют 200 мкл рабочего раствора по внутреннему стандарту (100 нг/мл диазепама в растворе метанола), перемешивают вихревым методом в течение 5 мин, подвергают центрифугированию при 12000 об/мин на высокоскоростной центрифуге в течение 10 мин; аспирируют супернатант и загружают во флакон автоматического пробоотборника для проведения измерений.

Образцы роговицы и конъюнктивы: отбирают 50 мкл супернатанта гомогената, добавляют 200 мкл рабочего раствора по внутреннему стандарту (100 нг/мл диазепама в растворе метанола), перемешивают вихревым методом в течение 5 мин, подвергают центрифугированию при 12000 об/мин на высокоскоростной центрифуге в течение 10 мин; аспирируют супернатант и загружают во флакон автоматического пробоотборника для проведения измерений.

Оборудование: Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: Жидкостный хромато-масс-спектрометр Waters Xevo TQD/PDA ACQUITY UPLC, оснащенный источником электрораспылительной ионизации (источник ESI) (Waters).

Система работы с данными: Masslynx V4.1 (Waters).

Обработка данных: Данные рассчитывают путем отношения площади пика образца к внутреннему стандарту. Для расчета регрессии используют взвешенный (W=1/X2) метод наименьших квадратов, получают уравнение линейной регрессии и после подстановки коэффициента соотношения в уравнение рассчитывают концентрацию препарата.

Результаты эксперимента:

Из приведенных выше результатов видно, что целекоксиб может быть обнаружен в тканях глаза, распределяется в роговице, конъюнктиве и внутриглазной жидкости, а концентрация целекоксиба достигает относительно высокого уровня, и, таким образом., соединение формулы I является отличным пролекарством целекоксиба. Более того, распределение контрольного соединения SZY1907-P4 практически не наблюдается, а концентрация глазных капель, полученных на основе целекоксиба, в роговице, конъюнктиве и внутриглазной жидкости также относительно низкая. Соединение формулы I SZY1907-P3 обладает заметным преимуществом в отношении абсорбции, концентрация препарата в тканях глаза значительно выше, чем у группы целекоксиба и контрольной группы SZY1907-Р4, и, таким образом, соединение может быть получено в форме жидких препаратов, таких как глазные капли и инъекции для лечения воспалительных процессов.

Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к пролекарству целекоксиба формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, способу его получения, лекарственному средству или фармацевтической композиции на его основе и его применению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани. Также раскрываются глазные капли для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани, содержащие следующие компоненты из расчета на 100 мл глазных капель: 0,1 г соединения формулы I по п. 1 или 2, 0,05 г Твин-80, 0,45 г полиоксиэтилен гидрогенизированного касторового масла 40, 0,9 г хлорида натрия, 0,01 г бензалкония хлорида, остальное - дистиллированная вода; при этом значение рН глазных капель составляет 5,5-6,5. Использование группы изобретений позволяет эффективно лечить воспаления глазной ткани. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 4 пр.

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I включает цитрат, салицилат, L-тартрат, фумарат, натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, гидрохлорид, ацетат, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, оксалат, лактат, лизинат и аспартат.

3. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий следующие стадии:

1) соединение формулы II и соединение формулы III

подвергают реакции в присутствии EDCI/ DMAP/ триэтиламина с получением соединения формулы IV

2) соединение формулы IV вступает в реакцию с раствором хлористого водорода в этилацетате с получением соединения формулы I.

4. Способ по п. 3, где на стадии 1) молярное соотношение соединения формулы II к соединению формулы III составляет 1:1,4;

на стадии 1) молярное соотношение соединения формулы II к EDCI, DMAP и триэтиламину составляет 1:2,3:0,31:3 соответственно;

на стадии 1) реакцию проводят в растворителе, где растворителем является DCM; и

на стадии 1) реакцию проводят при перемешивании в условиях комнатной температуры и контролируют с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

5. Способ по п. 3 или 4, где на стадии 1) способ дополнительно включает следующие стадии последующей обработки по завершении реакции: однократную промывку 3%-ной разбавленной соляной кислотой, однократную промывку насыщенным хлоридом аммония, промывку насыщенным хлоридом натрия до нейтрального состояния, сушку органической фазы сульфатом натрия, ротационную сушку с получением твердого вещества белого цвета; растворение твердого вещества белого цвета в этаноле, добавление эквивалентного количества воды, нагревание и кипячение с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества белого цвета, медленное охлаждение с осаждением продукта, вакуумное фильтрование и сушку с получением соединения формулы IV.

6. Способ по любому из пп. 3-5, где на стадии 2) молярное соотношение соединения формулы IV и хлористого водорода составляет 0,05:1,71; и

на стадии 2) условием реакции является перемешивание при комнатной температуре; в процессе реакции постепенно осаждается твердое вещество и реакцию контролируют с помощью TLC до тех пор, пока не закончится сырьевой материал.

7. Способ по любому из пп. 3-6, где на стадии 2) способ дополнительно включает следующие стадии последующей обработки по завершении реакции: ротационную сушку, капельную промывку твердого вещества этилацетатом, отбор фильтровального осадка и ротационную сушку с доведением до постоянного веса с получением соединения формулы I.

8. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 или 2 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани.

9. Лекарственное средство или фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани, содержащее в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 или 2.

10. Глазные капли для профилактики и/или лечения воспаления глазной ткани, содержащие следующие компоненты из расчета на 100 мл глазных капель: 0,1 г соединения формулы I по п. 1 или 2, 0,05 г Твин-80, 0,45 г полиоксиэтилен гидрогенизированного касторового масла 40, 0,9 г хлорида натрия, 0,01 г бензалкония хлорида, остальное - дистиллированная вода; при этом значение рН глазных капель составляет 5,5-6,5.