Способ прогнозирования развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста Российский патент 2025 года по МПК G01N33/49 G01N33/68 G01N33/82 G01N33/84 G01N33/74 G16H50/30 

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для определения риска развития доброкачественных опухолей яичника (ДОЯ) у женщин постменопаузального возраста.

Для обозначения патологических изменений ткани яичника доброкачественного характера используется код по МКБ 10-го пересмотра – D27 доброкачественные опухоли яичников (Диагностика и лечение доброкачественных новообразований яичников с позиции профилактики рака: клинические рекомендации / МЗ РФ. 2018).

Известен способ формирования группы риска по развитию ДОЯ, основанный на выявлении у женщины факторов риска, к которым относят: отсутствие беременностей в анамнезе, предшествующие стимуляции овуляции, эндометриоидное поражение яичников в анамнезе, односторонняя овариоэктомия в анамнезе, раннее менархе и поздняя менопауза (для опухолей I типа по R.J. Kurman), позднее менархе и ранняя менопауза (для опухолей II типа по R.J. Kurman), диета с высоким содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, хронический сальпингоофорит (для серозных опухолей), асбест (Диагностика и лечение доброкачественных новообразований яичников с позиции профилактики рака: клинические рекомендации (протокол лечения): Письмо Минздрава России от 04.12.18 №15-4 /10/2-7838 М., 2018 г. 51 с.). Недостатки способа: возможность прогнозирования злокачественного образования яичника, что не применимо для прогноза по развитию ДОЯ; не учитывается возраст пациентки.

Другие модели, в которых учитываются условия жизни пациента, например урбанизация, позволяют предсказать развитие опухоли яичника у женщин, проживающих не в аграрных, а в урбанизированных регионах (Reid B.M., Permuth J.B., Sellers T.A. Epidemiology of Ovarian Cancer: a Review // Cancer Biology and Medicine. 2017 Feb. 14(1). P. 9-32. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0084. PMCID: PMC5365187. PMID: 28443200). Недостатки: не установлено, что именно служит триггером опухолевого роста в ткани яичников у женщин, проживающих в городах, особая среда обитания или питание; низкая прогностическая значимость модели.

Известен способ диагностики, разработанный Международной группой исследователей, которая предложила 2 модели логистической регрессии (ЛГ) – ЛР-1 и ЛР-2 для определения «доброкачественности» и «злокачественности» опухолей яичников. В анализ включено до 40 клинических и ультразвуковых переменных (Campbell S. Ovarian Cancer: Role of Ultrasound in Preoperative Diagnosis and Population Screening // Ultrasound Obstet Gynecol. 2012. Vol. 40. P. 245-254; Higgins R.V., Matkins J.F., Marroum M.C. Comprasion of Fine-Needle Aspiracion Cytologic Findings of Ovarian Cysts with Ovarian Histologic Findings // Am. J. Obstet gynecol. 1999. 180 (3). P. 550-553). Недостаток способа: высокая трудоемкость; тяжесть расчетов, что затягивает и усложняет работу клинического врача; не учитываются анамнестические данные и данные лабораторных методов исследования; невозможно использовать способ для прогнозирования развития ДОЯ.

Другими авторами определяется один фактор риска как прогностический маркер развития опухоли яичника, например, Мурад Ассиди и соавт. (2021 г.) исследуют повышение лептина у больных с ожирением (M., Yahya F.M. Leptin Protein Expression and Promoter Methylation in Ovarian Cancer: A Strong Prognostic Value with Theranostic Promises // Int J MolSci. 2021. 22 (23). Р. 12872. doi: 10.3390/ijms222312872). Недостатки: имеются исследования, в которых говорится о не информативности изолированного определения лептина как маркера развития опухолевого процесса яичника (Ibrahim Serdar Serin. Fatih Tanriverdi, Mustafa Oguz YilmazSerum Insulin-like Growth Factor (IGF)-I, IGF Binding Protein (IGFBP)-3, Leptin Concentrations and Insulin Resistance in Benign and Malignant Epithelial Ovarian Tumors in Postmenopausal Women / Gynecol Endocrinol. 2008. 24 (3). Р. 117-121; Assid M., Yahya F.M., Al-Zahrani M.H. Leptin Protein Expression and Promoter Methylation in Ovarian Cancer: A Strong Prognostic Value with Theranostic Promises // Int J Mol Sci. 2021. 22 (23). Р. 12872). В модели не учитывается возраст пациента и его акушерско-гинекологические анамнестические данные.

Известен способ определения индекса малигнизации для предварительной оценки вероятности озлокачествления образования в яичниках в сопоставлении с гистологическим заключением о характере кистозного образования яичника (Гаспаров A.C., Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г., Дубинская Е.Д. Онкогинекологические аспекты кистозных образований яичников. Российский университет дружбы народов, Москва, Российская Федерация 2 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, Российская Федерация. 2013). Авторы оценивали менструальную функцию пациентки (перименопауза и репродуктивный возраст/постменопауза), далее абсолютные показатели титра углеводного антигена 125 (СА 125) и ультразвуковые параметры образования яичников, определяли по балльной шкале и рассчитывали индекс малигнизации опухоли яичников с целью прогнозирования ее доброкачественности или злокачественности. Недостаток способа – прогнозировать развитие доброкачественной опухоли яичника невозможно; способ применим для уже сформировавшихся новообразований яичника; титр СА 125 не всегда имеет высокую чувствительность и специфичность.

Технический результат: повышение точности прогнозирования развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста, доступность и простота исполнения при высокой чувствительности и специфичности.

Указанный результат достигается с помощью определения у женщин постменопаузального возраста анамнестических (возраст) и лабораторных (уровни лептина, витамина Д, углеводного антигена 125, ГСПГ, ИПФР₁, ФСГ, эстрадиола, цинка) показателей, с последующим их использованием для расчета прогнозируемого риска развития доброкачественных опухолей яичников.

Способ осуществляется следующим образом: у женщины постменопаузального возраста определяют анамнестические данные – возраст, а также забирают натощак образец крови для определения содержания углеводного антигена 125 (СА 125), витамина Д, глобулина связывающего половые гормоны (ГСПГ), инсулиноподобного фактора роста (ИПФР₁), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, цинка. Уровни витамина Д, ФСГ, ИПФР₁, эстрадиола, цинка, ГСПГ определяют методом хемилюминесцентного анализа на микрочастицах с использованием набора производства Abbott Laboratories Diagnostics Division на анализаторе Architect 2000, Abbott Laboratories (США). Уровни СА 125 исследуют методом иммуноферментного анализа на анализаторе StatFax2100, Awareness Technology (США), концентрацию лептина – методом иммуноферментного анализа с использованием набора производства Leptin Sandwich ELISA, DRG Instruments Gmbh на анализаторе StatFax2100, Awareness Technology (США).

Далее проводят расчет прогнозируемого риска развития доброкачественной опухоли

яичника по формуле:

,

где р – риск развития доброкачественной опухоли яичника у женщины; е – основание натурального логарифма; x₁ – возраст, годы; x₂ – уровень СА 125, МЕ/мл; x₃ – уровень витамина Д, г/мл; x₄ – уровень ГСПГ, нмоль/л; x₅ – уровень ИПФР₁, нг/мл_; x₆ – уровень ФСГ, мМЕ/мл; x₇ – уровень эстрадиола, пг/мл; x₈ – уровень цинка, мкмоль/л.

При значении p, равном 0,55 и более, прогнозируют высокий риск развития ДОЯ у женщины в постменопаузе, при p менее 0,55 – низкий риск развития ДОЯ у женщин постменопаузального возраста.

Способ основывается на результатах, полученных при обследовании 110 женщин постменопаузального возраста. При проведении ROC-анализа определяли величину площади под ROC-кривой (AUC). AUC 0,95 соответствует высокому качеству модели. Интегральный показатель, рассчитанный по формуле, имеет высокую степень эффективности – 92,59 % (чувствительность 95,0 %, специфичность 85,71 %). Площадь под интегральной ROC-кривой равняется 0,95, что можно расценивать как отличное качество интегрального диагностического показателя. Это высокий результат, характеризующий высокую эффективность модели для прогнозирования развития ДОЯ у больных в постменопаузе.

Примеры конкретного выполнения

ПРИМЕР 1. Пациентка О., 58 лет. Диагноз: Хронический сальпингит и оофорит (N70.1). D25.1 – интрамуральная лейомиома (узел до 22мм). Объективно – жалоб нет. Из анамнеза больной известно, что имела 2 родов, 4 медицинских аборта. Контрацепция до наступления менопаузы – барьерный способ (презерватив); страдает желчнокаменной болезнью. В соответствии с предложенным способом рассчитали вероятность риска развития ДОЯ по формуле. Согласно расчета , где x₁ – 58 лет; x₂ – СА 125 = 19 МЕ/мл; x₃ – витамин Д = 22 нг/мл; x₄ – ГСПГ = 98 нмоль/л; x₅ – ИПФР₁ = 176 нг/мл; x₆ – ФСГ = 57 мМЕ/мл; x₇ – эстрадиол = 24 пг/мл; x₈ – цинк = 14,2 мкмоль/л, риск развития ДОЯ составил 1. Был сделан вывод о высоком риске развития доброкачественной опухоли.

Пациентку наблюдали в динамике 3 года 5 мес. Ежегодно выполнялось УЗИ малого таза. В 2023 г. по УЗИ выявлено образование яичника в диаметре до 28 мм. Было выполнено оперативное лечение: лапароскопия, двухсторонняя аднексэктомия. Заключение гистологического исследования – цистаденома. Нами был верно определен риск развития опухоли яичника. Раннее выявление опухоли позволило выполнить лапароскопический доступ при оперативном лечении, что имеет большое значение для больной и способствует её ранней активации в послеоперационном периоде, выписана из стационара на 4-е сутки.

ПРИМЕР 2. Пациентка Н., 59 лет. Диагноз: Хронический сальпингит и оофорит (N70.1). Объективно – жалоб нет. Из анамнеза больной известно, что имела 2 родов, 2 медицинских аборта. Контрацепция до наступления менопаузы – внутриматочное средство (ВМС); хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта не имеет. В соответствии с предложенным способом рассчитали вероятность риска развития ДОЯ по формуле. Согласно расчета , где x₁ – 59 лет; x₂ – СА 125 = 21 МЕ/мл; x₃ – витамин Д = 35 г/мл; x₄ – ГСПГ = 112 нмоль/л; x₅ – ИПФР₁ = 89 нг/мл; x₆ – ФСГ = 61 мМЕ/мл; x₇ – эстрадиол = 39 пг/мл; x₈ – цинк = 15,3 мкмоль/л, риск развития ДОЯ составил 0,9. Был сделан вывод о высоком риске развития доброкачественной опухоли.

Пациентку наблюдали в динамике 3 г. 2 мес, ежегодно выполнялось УЗИ малого таза. В 2024 г. по УЗИ выявлено образование яичника диаметром до 21 мм. Проведено оперативное лечение (лапароскопия, двухсторонняя аднексэктомия). Заключение гистологического исследования – серозная цистаденома. Нами был верно определен риск развития опухоли яичника. Выявление опухоли на ранних стадиях позволило выполнить лапароскопический доступ при оперативном лечении, привело к ранней активации больной и быстрой выписке из стационара.

ПРИМЕР 3. Пациентка Г., 61 год. Диагноз: D25.1 – интрамуральная лейомиома. Объективно – жалоб нет. Из анамнеза больной известно, что имела 1 роды, 3 медицинских аборта. Контрацепция до наступления менопаузы – презервативы; из хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта – желчнокаменная болезнь. В соответствии с предложенным способом рассчитали вероятность риска развития ДОЯ по формуле. Согласно расчета , где x₁ – 61 год; x₂ – СА 125 = 4 МЕ/мл ; x₃ – витамин Д = 39 г/мл; x₄ – ГСПГ = 89 нмоль/л; x₅ – ИПФР₁ = 78 нг/мл; x₆ – ФСГ = 41 мМЕ/мл; x₇ – эстрадиол = 19 пг/мл; x₈ – цинк = 14 мкмоль/л, риск развития ДОЯ составил 0,687. Был сделан вывод о высоком риске развития доброкачественной опухоли.

Пациентку наблюдали в динамике 3 г. 9 мес, ежегодно выполнялось УЗИ малого таза. В 2024 г. по УЗИ выявлено образование яичника диаметром до 24 мм. Проведено оперативное лечение (лапароскопия, двухсторонняя аднексэктомия, консервативная миомэктомия). Заключение гистологического исследования – серозная цистаденома; миома матки. Нами был верно определен риск развития опухоли яичника. Выявление опухоли на ранних стадиях позволило выполнить лапароскопический доступ при оперативном лечении, привело к ранней активации больной и быстрой выписке из стационара.

ПРИМЕР 4. Пациентка А., 56 лет. Диагноз: D25.1 – интрамуральная лейомиома. Объективно – жалоб нет. Из анамнеза больной известно, что имела 1 родов, 1 медицинского аборта. Контрацепция до наступления менопаузы – презервативы; из хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта – желчнокаменная болезнь. В соответствии с предложенным способом рассчитали вероятность риска развития ДОЯ по формуле. Согласно расчета , где x₁ – 56 лет; x₂ – СА 125 = 3 МЕ/мл ; x₃ – витамин Д = 45 г/мл; x₄ – ГСПГ = 156 нмоль/л; x₅ – ИПФР₁ =70 нг/мл; x₆ – ФСГ = 18 мМЕ/мл; x₇ – эстрадиол = 22 пг/мл; x₈ – цинк = 14 ,2 мкмоль/л, риск развития ДОЯ составил 0,4. Был сделан вывод о низком риске развития доброкачественной опухоли яичника.

Пациентку наблюдали в динамике 5 лет, ежегодно выполнялось УЗИ малого таза, данных за развитие яичника не получено. Нами был верно определен риск развития опухоли яичника.

Таким образом, использование предложенного способа обеспечит ранее прогнозирование доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста, даст возможность акушеру-гинекологу сформировать группу пациенток высокого риска, своевременно провести оперативное лечение.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста. У женщин постменопаузального возраста определяют возраст и содержание СА 125, витамина Д, ГСПГ, ИПФР₁, ФСГ, эстрадиола, цинка в сыворотке крови. Проводят расчет прогнозируемого риска развития доброкачественных опухолей яичников (р). При p, равном 0,55 и более, прогнозируют высокий риск развития доброкачественных опухолей яичников. При p менее 0,55 прогнозируют низкий риск развития доброкачественных опухолей яичников. Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста за счет использования прогностической модели на основе анамнестических и лабораторных показателей. 4 пр.

Способ прогнозирования развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста с помощью лабораторных исследований, отличающийся тем, что у женщин постменопаузального возраста собирают анамнестические данные с установлением возраста, в сыворотке крови определяют содержание углеводного антигена 125 (СА 125), витамина Д, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), инсулиноподобного фактора роста (ИПФР₁), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, цинка; проводят расчет прогнозируемого риска развития доброкачественных опухолей яичников по формуле:

,

где р – риск развития доброкачественной опухоли яичника у женщины;

е – основание натурального логарифма;

x ₁ – возраст, годы;

x ₂ – уровень СА 125, МЕ/мл;

x ₃ – уровень витамина Д, г/мл;

x ₄ – уровень ГСПГ, нмоль/л;

x ₅ – уровень ИПФР₁, нг/мл;

x ₆ – уровень ФСГ, мМЕ/мл;

x ₇ – уровень эстрадиола, пг/мл;

x ₈ – уровень цинка, мкмоль/л;

при значении p, равном 0,55 и более, прогнозируют высокий риск развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста, при p менее 0,55 – низкий риск развития доброкачественных опухолей яичников у женщин постменопаузального возраста.