Способ определения риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения Российский патент 2024 года по МПК A61B5/107 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается способа определения уровня риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения.

Эндометриоз - заболевание, при котором определяется разрастание ткани эндометрия за пределами полости матки [1]. Эта патология наблюдается в первую очередь у пациенток репродуктивного возраста. Его распространенность в популяции оценивается в 5-10% [2]. Наиболее частой формой эндометриоза являются эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ). Среди женщин репродуктивного возраста, страдающих эндометриозом, ЭКЯ выявляются в 20-40% случаев. Существует многообразие морфологических форм и клинических проявлений эндометриом, характеризующихся различными синдромами, важнейшими из которых является болевой синдром, бесплодие, невынашивание беременности, что приводит к социальной и психологической дезадаптации женщин репродуктивного возраста [3].

Лапароскопическая цистэктомия при эндометриомах яичников оказывает редуцирующее влияние на овариальный резерв и может снижать фертильность женщины, и, следовательно, повторное оперативное вмешательство не рекомендуется [4,5].

Рецидив эндометриомы - одна из самых распространенных, важных и нерешенных проблем в лечении эндометриоза. Частота рецидивов эндометриомы яичников после лапароскопической цистэктомии через 2 года составляет 29-56%. Риск рецидива после хирургического вмешательства остается высоким даже для тех, кто получает послеоперационную противорецидивную медикаментозную терапию. Тем не менее, при проведении послеоперационного лечения, значительно снижается частота рецидивов эндометриомы до 3-11% через 2 года и 6% через 5 лет [6,7,8]. В настоящее время в клинических рекомендациях «Эндометриоз» [1] отсутствует указание на необходимость назначения гормональной противорецидивной терапии всем пациенткам, перенесшим оперативное лечение ЭКЯ. Однако при высоком риске повторного возникновения эндометриомы подобное лечение могло бы снизить вероятность рецидива в будущем.

Таким образом, очевидна необходимость разработки и внедрения в практику новых методов прогнозирования рецидива эндометриом яичников, которые позволят предсказать данное осложнение, обосновать противорецидивную терапию. При разработке подобных прогностических моделей необходимо учитывать комбинацию различных критериев, в том числе клинико-анамнестические параметры, распространенность эндометриоза, а также данные лабораторных показателей. На наш взгляд, именно подобные математические модели, учитывающие множественные факторы риска, могут быть эффективными для прогнозирования риска редицива эндометриоидных кист. Известны попытки исследования некоторых показателей сыворотки крови в надежде найти параметр, ассоциированный с риском рецидива эндометриомы [9,10], но ни один из них не оказался достаточно информативным для использования в рутинной клинической практике в качестве единственного прогностического маркера. Только комбинированный подход может повысить прогностическую значимость метода.

Аналогами прогнозирования риска рецидива ЭКЯ явились:

1. Способ ранней диагностики эндометриоза органов малого таза (пат. РФ 2616995, 2017). При одновременном сочетании у пациентки: ультразвуковых данных о наличии свободной жидкости в позадиматочном пространстве брюшной полости, диспареунии, полиморфных кожных высыпаний на лице (папулы, пустулы, комедоны), диагностируют эндометриоз органов малого таза. Способ позволяет просто и доступно провести диагностику эндометриоза органов малого таза за счет учета комплекса значимых признаков.

Недостатки метода: малое количество клинических и инструментальных показателей, не оценивается риск рецидива, только первичная диагностика заболевания.

2. Способ прогнозирования риска рецидивирования эндометриоидных кист яичника (пат. РФ 2694882, 2019). В ткани капсулы эндометриодной кисты яичника женщин определяют экспрессию рецепторов эстрадиола (ER) и оценивают ее в баллах. Если ER 2 балла и больше, дополнительно определяют индекс пролиферативной активности железистой ткани Ki67, и если Ki67 составляет 24,5% и больше, то прогнозируют рецидив эндометриоидных кист яичника.

Недостатки метода: метод основан на технологически сложных иммуногистохимических диагностических методиках, не во всех лечебных учреждениях есть возможность определения иммуногистохимических маркеров - данное исследование требует высокотехнологичного дорогостоящего оборудования. Двухэтапность прогностической процедуры создает дополнительные организационные трудности.

3. Способ прогнозирования риска рецидивирования эндометриоидной кисты яичника (пат. РФ 2304782, 2007). Сущность способа заключается в том, что иммуногистохимически определяют показатели экспрессии матриксной металлпротеиназы-7 и ингибитора матриксной металлопротеиназы - TIMP-4, по величине которых прогнозируют рецидив эндометриоидной кисты яичника.

Недостатки метода: Изобретение относится к области лабораторной диагностики и не учитывает клинико-анамнестические и интраоперационные показатели. Возможность определения необходимых показателей отсутствует в большинстве лечебных учреждений.

4. Способ прогнозирования рецидивирования эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения при помощи иммуногистохимических маркеров (пат. РФ 2681219, 2019). Способ отличается тем, что высокий риск рецидива заболевания в течение 1,5 лет после оперативною лечения отмечают у пациенток с изменением экспрессии хотя бы одного из следующих факторов: PR-α > 220 баллов, ki-67 ≤ 1,0% в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ и NF-kβ р65 ≤ 2 баллов, СОХ-2 ≤ 1 балла и b-катенин ≥ 2 балла в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ.

Недостатки метода: изолированность показателей, иммуногистохимическое исследование требует дорогостоящего оборудования и внедрение его в широкую клиническую практику может существенно увеличить затраты на послеоперационное ведение и реабилитацию женщин.

5. Способ диагностики эндометриоидных кист яичников (пат. РФ 2480761, 2013). Происходит исследование сыворотки крови, где у пациенток при наличии кисты яичника колориметрическим методом определяют активность аргиназы и при ее величине 0,73 ммоль/ч/л и выше диагностируют эндометриоидные кисты яичников.

Недостатки метода: нет достоверной гистологической верификации эндометриом и соответственно высока вероятность ложно-положительного результата.

Прототипом предлагаемого метода является способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения (пат. РФ 2757236, 2021). Интраоперационно забирают перитонеальную жидкость. Методом иммуноферментного анализа определяют концентрацию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). При экспрессии VEGF 125,6 пг/мл и более дополнительно определяют концентрацию фактора некроза опухоли альфа (TNFα). При значении TNFα 1,725 пг/мл и более прогнозируют рецидив эндометриоидных кист яичников.

Недостатки метода: способ прогнозирования основан только лишь на определении концентрации сосудистого эндотелиального фактора и фактора некроза опухоли и не учитывает влияние других возможных факторов риска, что снижает чувствительность и специфичность способа. Необходим забор перитонеальной жидкости, что может представлять некоторые технические сложности.

Сущность изобретения.

Цель изобретения заключается в разработке способа прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения.

Технический результат - повышение эффективности оценки риска рецидива эндометриоидных кист яичников и удобство в исполнении за счет учета клинико-анамнестических параметров, распространенности эндометриоза, а также данных лабораторных и инструментальных показателей при расчете прогностического индекса.

Способ осуществляют следующим образом: оценивают анамнестические, антропометрические и биохимические показатели и далее по формуле рассчитывают прогностический индекс, определяющий уровень риска развития рецидива эндометриомы яичника. Для расчета прогностического индекса необходимо следующее:

1. Сбор анамнеза. Для оценки риска рецидива эндометриоидной кисты яичника необходимы следующие показатели: возраст беременной, оценка наличия синдрома хронической тазовой боли;

2. Антропометрические данные пациентки: рост и масса тела, по которым определяют индекс массы тела (ИМТ, кг/м)

3. Ультразвуковое исследование органов малого с целью выявления признаков аденомиоза (MUSA - критерии): асимметричное утолщение стенок матки, «шаровидная» матка, неровность и плохая очерченность контуров эндометрия (базальной пластины), анэхогенные кисты и фиброзные включения в миометрии [11].

4. Лабораторный показатель: исследование сыворотки крови на онкомаркер - уровень СА-125 (МЕ/мл)

При исследовании пациенток с эндометриоидными кистами яичников после оперативного лечения дискриминантному анализу было подвергнуто 57 различных показателей. В результате были установлены факторы, предрасполагающие к рецидиву эндометриомы в течение года после оперативного лечения.

Использовался пошаговый дискриминантный анализ, основанный на минимизации показателя «Лямбда Уилкса» (λ) после включения в уравнение регрессии очередного предиктора.

В уравнение регрессии включались предикторы для которых значение F (F-статистика) было >3,84. Переменные, для которых р было >0,05 были исключены из анализа.

Всем пациенткам, включенным в исследование, клинико-анамнестические параметры и уровень СА-125 были оценены до проведения оперативного лечения. Оперативное лечение всем женщинам проведено лапароскопическим доступом в объеме цистэктомии яичника (-ов), диагноз «ЭКЯ» во всех случаев был подтвержден гистологически. Далее все пациентки наблюдались в течение года для своевременного выявления у них рецидива ЭКЯ, противорецидивная терапия не назначалась. Женщины, у которых в течение года признаков рецидива не было, были включены в группу 1 (N=82). Те пациентки, у которых возник рецидив ЭКЯ составили группу 2 (N=13).

Выделенные параметры представлены в таблице 1.

Результаты пошагового включения переменных в разделяющие функции представлены в таблице 2.

Таким образом, λ для итоговой модели составила 0,226, χ²=134,55, р<0,001.

Сущность правила прогноза №1 заключается в определении прогностического индекса ИРЭН (индекс рецидива эндометриоза) по формуле:

ИРЭН=-0,25Х₁+3,582Х₂+3,66Х₃-0,24Х₄+0,8Х₅-4,6, где

X₁ - возраст пациентки, лет;

Х₂ - наличие у пациентки хронической тазовой боли, (имеется - 1, отсутствует - 0);

Х₃ - наличие у пациентки аденомиоза (имеется - 1, отсутствует - 0);

Х₄ - индекс массы тела - ИМТ, кг/м²;

Х₅ - СА-125, МЕ/мл;

В группе 1 показатель ИРЭН составил в среднем -13,8(-17,4-11,5), в группе 2 - 14,8(9,51-18,8). Различия статистически значимы (р<0,001).

На Фиг. 1 графически представлено Значение расчетного показателя ИРЭН в исследуемых группах.

Константа дискриминации, разделяющая исследуемых пациенток, на 2 группы, определялась как значение функции, равноудаленное от центроидов. Константа дискриминации равна 1,93. Таким образом, если ИРЭН ≥ 1,93 -риск рецидива эндометриомы высокий, если < 1,93 - риск рецидива низкий.

Чувствительность и специфичность были определены методом скользящего анализа. Из классификационной таблицы (Таблица 3) следует, что чувствительность составила 92,3%, специфичность - 98,9%, эффективность - 97,9%.

Эффективность классифицирующей модели была оценена при помощи ROC-анализа. По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,997 (ДИ 95% 0,993-1,000) при р<0,001, что соответствовало отличному качеству модели. На Фиг. 2 представлена ROC-кривая для индекса ИРЭН.

Примеры практического использования заявляемого способа.

Пример 1. Пациентка А., 21 год обратилась с жалобами на хроническую тазовую боль, длительные пред- и постменструальные мажущие кровянистые выделения, диспареунию. Соматический анамнез спокоен. ИМТ=20 кг/м³. Пациентке проведено УЗИ ОМТ: выявлена эндометриома левого яичника размерами 6*5 см, УЗ-признаки аденомиоза. СА-125=42,7 МЕ/мл. Выполнена лапароскопическая цистэктомия. Проведен расчет прогностического индекса ИРЭН для оценки риска рецидива эндометриомы яичника после оперативного лечения.

ИРЭН=-0,25*21+3,582*1+3,66*1-0,24*20+0,8*42,7-4,6

Индекс ИРЭН=26,752 - высокий риск рецидива эндометриомы яичника после оперативного лечения.

Проведен УЗИ-контроль: через 3 месяца образований яичников не выявлено, через 6 месяцев - выявлен очаг эндометриоза в левом яичнике 27*25 мм.

Пример 2. Пациентка С., 44 года, обратилась с целью очередного профилактического осмотра. Активно жалоб не предъявляет. Наследственность не отягощена, соматический анамнез не отягощен. ИМТ=36 кг/м². Пациентке проведено УЗИ ОМТ: выявлена эндометриома левого яичника размерами 5*4 см. СА-125=11.2 МЕ/мл. Выполнена лапароскопическая цистэктомия. Проведен расчет прогностического индекса ИРЭН для оценки риска рецидива эндометриомы яичника после оперативного лечения.

ИРЭН = - 0,25*44+3,582*0+3,66*0-0,24*36+0,8*11,2-4,6

Индекс ИРЭН = - 15,28 - низкий риск рецидива эндометриомы яичника после оперативного лечения.

Проведен УЗИ-контроль: через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев - образований яичников не выявлено.

Таким образом, предлагаемый способ оценки риска рецидива эндометриомы яичника после оперативного лечения дает возможность прогнозирования и предотвращения рецидива эндометриоза яичников, что позволяет выбрать реабилитационную тактику и избежать повторного оперативного вмешательства.

Использованная литература:

1. Клинические рекомендации: Эндометриоз. Российское общество акушеров-гинекологов. 2020; 60.

2. Li X., Chao X., Leng J., Zhang W., Zhang J., Dai Y., Shi J., Jia S., Xu X., Chen S., Wu Y. Risk factors for postoperative recurrence of ovarian endometriosis: long-term follow-up of 358 women. Journal of Ovarian Research. 2019; 12 (1): 79.

3. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы./ М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Спб.: Эко-Вектор, 2017. - 615 с

4. Mehdizadeh Kashi A., Chaichian S., Ariana S., Fazaeli M., Moradi Y., Rashidi M., Najmi Z. The impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve in patients with unilateral and bilateral endometrioma. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2017; 136(2): 200-204. https://doi.org/10.1002/iigo.12046

5. Christian M Becker, Attila Bokor, Oskari Heikinheimo, Andrew Horne, Femke Jansen, Ludwig Kiesel, Kathleen King, Marina Kvaskoff, Annemiek Nap, Katrine Petersen, Ertan Saridogan, Carla Tomassetti, Nehalennia van Hanegem, Nicolas Vulliemoz, Nathalie Vermeulen, ESHRE Endometriosis Guideline Group, ESHRE guideline: endometriosis, Human Reproduction Open, Volume 2022

6. Seracchioli R., Mabrouk M., Frasca C, Manuzzi L., Montanari G., Keramyda A., Venturoli S. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial. Fertility and Sterility. 2010; 93(1): 52-56. https://doi.org/10.1016/i.fertnstert.2008.09.052

7. Muzii L., Achilli C,. Lecce F., Bianchi A., Franceschetti S., Marchetti C, Perniola G., Panici P. Second surgery for recurrent endometriomas is more harmful to healthy ovarian tissue and ovarian reserve than first surgery. Fertility and Sterility. 2015; 103(3): 738-743. https://doi.org/10.1016/i.fertnstert.2014.12.101

8. Ozaki R., Kumakiri J., Tinelli A., Grimbizis G., Kitade M., Takeda S. Evaluation of factors predicting diminished ovarian reserve before and after laparoscopic cystectomy for ovarian endometriomas: a prospective cohort study. Journal of Ovarian Research. 2016; 9(1):37. https://doi.org/10.1186/s 13048-016-0241 -z

9. Luu Т., Uy-Kroh M. New developments in surgery for endometriosis and pelvic pain. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2017; 60(2): 245-251. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000282

10. Sirohi D., Al Ramadhani R., Knibbs L. Environmental exposures to endocrine disrupting chemicals (EDCs) and their role in endometriosis: a systematic literature review. Reviews on Environmental Health. 2020; 36(1): 101-115. https://doi.org/10.1515/reveh-2020-0046

11. Van den Bosch Т., Dueholm M., Leone F.P.G., Valentin L., Rasmussen C.K., Votino A. et al. Terms, definitions and measurements to describe sonographic features of myometrium and uterine masses: a consensus opinion from the Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) group.Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2015; 46 (3): 284-298.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для определения риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения. Определяют анамнестические показатели: возраст, наличие хронической тазовой боли, наличие аденомиоза, рост, вес, индекс массы тела и лабораторный показатель - уровень СА-125. После чего рассчитывают прогностический индекс рецидива эндометриоза (ИРЭН) по авторской формуле. И если ИРЭН ≥1,93 прогнозируют высокий риск рецидива эндометриоидных кист яичников, если <1,93 - риск рецидива низкий. Способ позволяет снизить вероятность рецидива эндометриоза яичников после оперативного лечения путем назначения гормональной терапии, за счет определения оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ определения риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения, отличающийся тем, что определяют анамнестические показатели: возраст, наличие хронической тазовой боли, наличие аденомиоза, антропометрические - рост и вес, для определения индекса массы тела и лабораторный показатель - уровень СА-125, после чего рассчитывают прогностический индекс рецидива эндометриоза (ИРЭН) по формуле:

ИРЭН=-0,25Х₁+3,582Х₂+3,66Х₃-0,24Х₄+0,8Х₅-4,6, где

X₁ - возраст пациентки, лет;

Х₂ - наличие у пациентки хронической тазовой боли: имеется - 1, отсутствует - 0;

Х₃ - наличие у пациентки аденомиоза: имеется - 1, отсутствует - 0;

Х₄ - индекс массы тела - ИМТ, кг/м²;

Х₅ - СА-125, МЕ/мл,

и если ИРЭН ≥1,93 прогнозируют высокий риск рецидива эндометриоидных кист яичников, если <1,93 - риск рецидива низкий.