СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ УГРОЖАЮЩИХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ Российский патент 2025 года по МПК G01N33/74 G01N33/543 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для диагностики угрожающих преждевременных родов в сроки 24 - 34 недели беременности.

Актуальность разработанного способа определяется высокой частотой преждевременных родов (ПР). Преждевременные роды - глобальная мировая проблема, снижающая показатели здоровья и качества жизни, поскольку является ведущей причиной младенческой заболеваемости и смертности [Walani S.R. Global burden of preterm birth // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2020. – № 150. – P. 31–33].

В настоящее время в клинической практике соответственно клиническим рекомендациям «Преждевременные роды» используется следующая классификация преждевременных родов: угрожающие ПР (код по МКБ X О 47.0), начавшиеся ПР и активные ПР [Преждевременные роды: клинические рекомендации / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Л.В. Адамян и др. – Москва, 2020. – 37 с.]. До возникновения клинических симптомов, которые определяют истинное начало родовой деятельности, то есть начавшиеся ПР - регулярные схватки и прогрессирующее изменение и раскрытие шейки матки, могут в течение нескольких часов наблюдаться разнообразные признаки угрожающих преждевременных родов: менструальноподобные спастические боли, неболезненные и нерегулярные сокращения матки, боли в пояснице, ощущение давления во влагалище или малом тазу, выделения слизи из влагалища, которые могут быть прозрачными, розовыми или слегка кровянистыми. Объективно определяется повышенный тонус матки, укорочение шейки матки, открытие наружного зева, по данным трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии длина шейки матки ≤25 мм. При угрожающих ПР рекомендован осмотр шейки матки в зеркалах. Для определения состояния родовых путей и степени «зрелости» шейки матки влагалищное исследование рекомендовано проводить только после того, как будут исключены по данным ультразвукового исследования (УЗИ) предлежание плаценты и пролабирование или разрыв плодных оболочек.

Согласно клиническим рекомендациям при угрожающих ПР в сроках беременности 24 – 33 недель рекомендована токолитическая терапия. Введение токолитических препаратов может снизить силу и частоту сокращений матки, отсрочить наступление родов на 48 часов или даже 7 дней. При отсутствии объективных признаков угрожающих ПР (отсутствие укорочения шейки матки по данным ультразвуковой цервикометрии) токолитическая терапия не рекомендована. [Преждевременные роды: клинические рекомендации / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Л.В. Адамян и др. – Москва, 2020. – 37 с.]. Учитывая разнообразную клиническую картину угрожающих ПР актуальной является разработка новых диагностических критериев данной патологии.

Таким образом, диагностика угрожающих преждевременных родов осложняется разнообразием, неспецифичностью и трудностью объективной оценки клинических проявлений, что может привести к гипердиагностике угрожающих преждевременных родов и неоправданным лечебным вмешательствам. Вместе с тем, нередко в результате трудностей диагностики и выжидательной тактики токолитическая терапия при этом осложнении беременности бывает запоздалой, что приводит к развитию прогрессирующей родовой деятельности и рождения недоношенного ребенка.

Разработка нового способа диагностики угрожающих преждевременных родов позволит повысить точность диагностики данной патологии, своевременно начать проведение лечебно-профилактических мероприятий и будет способствовать снижению частоты преждевременных родов и перинатальных осложнений для матери и ребенка.

Технический результат направлен на повышение точности и расширение арсенала средств диагностики угрожающих преждевременных родов.

Известен способ диагностики угрожающих преждевременных родов путем спектрального анализа вариабельности ритма сердца [Патент № 2207047 Российская Федерация. Способ диагностики угрожающих преждевременных родов / Радьков О.В., Раскуратов Ю.В. // Изобретения. Полезные модели. – 2003. – № 18]. Данный способ предлагает диагностировать угрожающие преждевременные роды по состоянию и динамике вегетативного статуса с помощью спектрального анализа вариабельности ритма сердца. Исследование проводят с помощью программно-аппаратного комплекса «РИТМ». Запись ЭКГ проводят в течение 5 мин в двух положениях женщины: на спине и правом боку. Зарегистрированные биопотенциалы преобразуются компьютерной программой РИТМ 2.0 в последовательность R-R интервалов. Программа проводит спектральный анализ вариабельности сердечного ритма с помощью параметрического авторегрессионного метода Берга. Результатами исследования являются: значение нормализованной мощности (nHFs) в диапазоне высоких частот спектра сердечного ритма. Результаты исследования, полученные в положении на спине, количественно отражают влияние парасимпатического отдела ВНС на сократительную функцию матки. При обнаружении показателя nHFs в пределах значений 24,0-32,4 nu в III триместре беременности диагностируют угрожающие преждевременные роды.

Данный способ имеет недостатки:

1. Положение женщины «лежа на спине» может вызвать синдром сдавления нижней полой вены при недостаточной адаптации сердечно-сосудистой системы женщины к беременности;

2. Данный способ диагностики предполагает длительную (10 мин на регистрацию ЭКГ в двух положениях и 20 мин на фазы адаптации) иммобилизацию беременной женщины с болевым синдромом;

3. Влияние вегетативного статуса пациентки на работу сердечно-сосудистой системы и функциональное состоянии миометрия может отличаться, ввиду особенностей адренореактивности беременной матки;

4. Данный способ требует проведения сложного инструментального исследования и математической обработки полученных биопотенциалов;

5. Не указана точность способа.

Известен способ диагностики угрожающих преждевременных родов путем исследования концентрации нитрат-ионов в периферической венозной крови женщин в III триместре беременности [Патент № 2267133 Российская Федерация. Способ диагностики угрозы преждевременных родов / Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Борзова Н.Ю., Назарова А.О., Кузьменко Г.Н., Воробьева Ю.С. // Изобретения. Полезные модели. – 2005. – № 36]. По данному способу в венозной крови беременных женщин в сроки 33 - 37 недель гестации определяют количественный показатель нитрат-ионов и при его уровне больше или равном 1,15 мкМ/л диагностируют угрозу преждевременных родов.

Данный способ имеет ряд недостатков:

1. Способ требует от персонала точности выполнения алгоритма действий, не соблюдение которого может привести к ложноположительным результатам при недостаточном осаждении белков;

2. Способ предназначен для диагностики угрожающих преждевременных родов в III триместре беременности, и не может быть использован для диагностики ранних и очень ранних преждевременных родов.

3. Способ осуществляется с использованием универсального иономера типа И-130, который не входит в стандарт оснащения клинико-диагностической лаборатории, утвержденный Приказом Министерства здравоохранения РФ от 18 мая 2021 г. N^o 464н "Об утверждении Правил проведения лабораторных исследований" приложение N^o 4, что снижает доступность применения данного способа.

Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу является способ диагностики угрожающих преждевременных родов [Патент № 2630461 Российская Федерация. Способ диагностики угрозы преждевременных родов / Малышкина А.И., Назаров С.Б., Назарова А.О., Козырина А.А., Попова И.Г., Кузьменко Г.Н. // Изобретения. Полезные модели. – 2017. – № 25], заключающийся в том, что у беременных женщин в сроки гестации 24 - 34 недели в плазме крови определяют концентрацию норадреналина и при ее значении, равном 167,6 пг/мл или менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды.

Данный способ имеет недостатки:

1. Более низкая точность способа по сравнению с заявляемым;

2. Способ сложен в исполнении в связи с тем, что забор крови осуществляется в специальные пробирки, содержащие антикоагулянт ЭДТА; центрифугирование крови для получении плазмы осуществляется при поддержании температурного режима 2 - 8^оС; полученную плазму необходимо хранить в холодильнике до выполнения исследования но не более 6 часов.

3. Большая продолжительность выполнения метода, которая составляет 5 часов 30 минут, снижает его диагностическую ценность в условиях быстро меняющейся клинической ситуации.

Технический результат направлен на повышение точности и упрощение диагностики угрожающих преждевременных родов у беременных женщин в сроке гестации 24 – 34 недели.

Заявляемый технический результат достигается тем, в плазме крови беременных женщин в сроки 24 - 34 недели гестации определяют концентрацию серотонина, и при ее значении, равном 44,9 нг/мл и менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды с точностью 85,2%.

Способ осуществляется следующим образом:

1. У беременной женщины с клиническим проявлениями угрожающих преждевременных родов в сроке гестации 24 - 34 недели при поступлении в акушерский стационар до начала терапии производят забор крови из локтевой вены в количестве 4 мл в стерильную пробирку.

2. Кровь центрифугируют 15 мин при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови.

3. Определение концентрации серотонина в сыворотке крови осуществляется иммуноферментным методом на анализаторе «ЕL-808» (США) реагентами фирмы «IBL» (Германия) согласно методике к набору. Полученный результат выражается в нг/мл. Время выполнения исследования 3 часа.

4. При концентрации серотонина, равной 44,9 нг/мл и менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается диагностировать угрожающие преждевременные роды по определению концентрации серотонина в плазме крови беременных женщин.

Серотонин – биогенный амин, как тканевый гормон, вызывает сокращение гладкой мускулатуры, расширяет либо сужает кровеносные сосуды, участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма [Кодиров А.Н. Физиологическая роль серотонина // Re-health journal. – 2021. – № 2(10). – С. 225–231. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/fiziologicheskaya-rol-serotonina (дата обращения: 29.08.2024]. У человека и животных серотонин синтезируется во многих клетках, в том числе в клетках эндометрия, в кучевых клетках фолликула, в плаценте, в клетках эмбриона и плода [Azmitia E.C. Evolution of Serotonin: Sunlight to Suicide. Handbook Behavioral Neurosciences. – 2010. – Vol. 21. – P. 3–22]. Секретируемый серотонин накапливается в тромбоцитах и освобождается при агрегации. Это определяет его участие в патогенезе заболеваний, связанных с воспалением, дизрегенерацией, с нарушением моторики и микроциркуляции [ Ekblad E., Mei Q., Sundler F. Innervation of the gastric mucosa (en.) // Microscopy Research and Technique. – 2010. – Vol. 48, № 5. – P. 241–257.]. Выявлена роль серотонина в регуляции развития плаценты. [The effect of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on syncytialization of human villous trophoblasts / H. Clabault, D. Flipo, J. Guibourdenche et al. // Toxicol Appl Pharmacol. – 2018. – Vol. 349. – P. 8–20.] Известно, что количество серотонина в плазме крови беременной увеличивается к сроку родов. [Воздействие экзогенного серотонина на системные реакции живого организма / А.А. Горячева, В.Н. Морозов, Е.М. Пальцева, А.А. Хадарцев // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. 14, № 3. – С. 28–30. ]

Ранее измерение концентрации серотонина использовалось в диагностике нейроэндокринных опухолей [Нейроэндокринные опухоли: клинические рекомендации / Е.В. Артамонова, Д.Г. Бельцевич, В.Ю. Бохян и др. – Москва, 2020. – 54 с.], для оценки эндогенного стресса у женщин репродуктивного возраста при метаболическом синдроме [Паньшина М.В., Хадарцева К.А., Хабаров С.В. Применение серотонина у женщин репродуктивного возраста с эндогенным стрессом при метаболическом синдроме // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. – 2022. – № 5. – С. 43–51. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-serotonina-u-zhenschin-reproduktivnogo-vozrasta-s-endogennym-stressom-pri-metabolicheskom-sindrome (дата обращения: 29.08.2024], для диагностики гемолитико-уремического синдрома у детей (Показатели уровня серотонина, катехоламинов и их метаболитов при гемолитико-уремическом синдроме у детей / Т.П. Макарова, Р.Р. Нигматуллина, В.С. Кудрин и др. // Практическая медицина. – 2022. – Т. 20, № 2. – С. 92–97. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/pokazateli-urovnya-serotonina-kateholaminov-i-ih-metabolitov-pri-gemolitiko-uremicheskom-sindrome-u-detey (дата обращения: 29.08.2024].

Известно, что серотонин является мощным вазоактивным агентом, плацентарная серотониновая система способствует регуляции пупочно-плацентарного кровотока [BirdI M., Zhang L., Magnes R.R. Possible mechanisms underlying changes in uterine artery endothelial function caused by pregnancy // Am. J. Physiol Regul Integr Comp Physiol. – 2003. – Vol. 284, Is. 2. – P. R245–R258].

Известно, что серотонин связывается с серотониновыми рецепторами (5-HT-рецепторы), которые находятся на гладкомышечных клетках сосудов. Вследствие активации 5-НТ7-рецепторов гладкие мышцы сосудистой стенки способны расслабляться, вместе с тем активация 5-НТ2А-рецепторов эндотелия и 5-НТ2В-рецепторов гладких мышц обеспечивает вазоконстрикцию. [Серотонинергические механизмы регуляции просвета сосудов большого круга кровообращения / Д.С. Свешников, А.В. Кучук, В.М. Смирнов, Г.В. Черепанова // Казанский медицинский журнал. – 2016. – Т. 97, № 1. – C. 89–94. doi: 10.17750/KMJ2016-89].

Возможно, что снижение содержания серотонина в крови беременной женщины является следствием его связывания с большим количеством плацентарных серотониновых 5-НТ2А-рецепторов и 5-НТ2В-рецепторов с реализацией сосудистого спазма в маточно-плацентарном комплексе, что возможно приводит к развитию угрожающих преждевременных родов.

Отличительные признаки способа: определяют концентрацию серотонина, и при ее значении, равном 44,9 нг/мл и менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:

Пример 1. Пациентка Л., 25 лет, беременность третья, желательная, в браке. В анамнезе 1 своевременные роды без осложнений, 1 медицинский аборт на ранних сроках без осложнений. В первом триместре перенесла острую респираторную вирусную инфекцию. Из хронических заболеваний: хронический пиелонефтрит с редкими обострениями.

В 30 недель беременности появились тянущие боли внизу живота и пояснице. Обратилась в приемное отделение акушерской клиники. При наружном осмотре: регулярной родовой деятельности нет. Матка безболезненная при пальпации, в повышенном тонусе. Положение плода продольное, предлежание головное. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, 144 удара в 1 минуту. При осмотре шейки матки в зеркалах цервикальный канал зияет, выделения сукровичные. Госпитализирована в родовый блок с предварительным диагнозом: Беременность 30 недель. Головное предлежание плода. Угрожающие преждевременные роды.

При поступлении до начала терапии проведено обследование по заявляемому способу: концентрация серотонина в периферической венозной крови составила 19,69 нг/мл.

Заключение: диагностированы угрожающие преждевременные роды.

При дальнейшем обследовании выполнено УЗИ и трансцервикальная цервикометрия - цервикальный канал Y-образный, длина шейки матки 25 мм. При влагалищном исследовании выявлены структурные изменения шейки матки - влагалищная часть шейки матки цилиндрической формы, мягкая, 2,5 см длиной, расположена по оси таза, цервикальный канал пропускает один исследующий палец, плодный пузырь цел.

Выставлен клинический диагноз: Беременность 30 недель. Головное предлежание плода. Угрожающие преждевременные роды.

Проведен острый токолиз, профилактика респираторного дистресс синдрома (РДС) новорожденного.

Беременность завершилась преждевременными родами в сроке 34 недели и рождением ребенка массой 2400 г, длиной 46 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов.

Пример 2. Пациентка А., 30 лет, беременность вторая, желательная, в 1 браке. В анамнезе: хронический синусит, хронический аднексит, 1 погибшая беременность в 9 недель. Настоящая беременность протекала на фоне угрозы прерывания с 7 недель, дважды получала сохраняющую терапию в стационаре. Доставлена машиной скорой медицинской помощи в акушерский стационар при сроке беременности 26 недель. При поступлении предъявляла жалобы на нерегулярные тянущие боли внизу живота, нерегулярные сокращения матки, боли в пояснице. При наружном осмотре: регулярной родовой деятельности нет, матка при пальпации легко возбудима, безболезненная. Положение плода продольное, предлежание головное. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, 136 ударов в 1 минуту. При осмотре шейки матки в зеркалах цервикальный канал приоткрыт, выделения слизистые. Госпитализирована в родовый блок с предварительным диагнозом: Беременность 26 недель. Головное предлежание плода. Угрожающие преждевременные роды. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (ОАГА).

При поступлении в стационар до начала терапии проведено обследование по заявляемому способу: концентрация серотонина в периферической венозной крови составила 44,9 нг/мл.

Заключение: диагностированы угрожающие преждевременные роды.

При дальнейшем обследовании выполнено УЗИ и трансцервикальная цервикометрия - цервикальный канал Т-образный, длина шейки матки 19 мм. При влагалищном исследовании выявлены структурные изменения шейки матки - влагалищная часть шейки матки цилиндрической формы, мягкая, 2,0 см длиной, расположена по оси таза, цервикальный канал пропускает один исследующий палец, плодный пузырь цел.

Выставлен клинический диагноз: Беременность 26 недель. Головное предлежание плода. Угрожающие преждевременные роды.

Проведен острый токолиз, профилактика РДС новорожденного. Беременность завершилась преждевременными родами в сроке 28 недель и рождением ребенка массой 1250 г, ростом 33 см, с оценкой по шкале Апгар 3/4 балла.

Пример 3. Пациентка Д., 34 лет, беременность пятая, желательная, в повторном браке. В анамнезе хронический тонзиллит, хронический аднексит, 1 своевременные роды, 1 преждевременные роды, 1 прерывание беременности в сроке 19 недель по медицинским показаниям, по поводу множественного ВПР плода, 1 медицинский аборт, осложнившийся острым эндомиометритом. При настоящей беременности в сроки 10, 18 и 23 недели получала сохраняющую терапию в условиях стационара в связи с угрозой прерывания беременности. В 33 недель беременности госпитализирована в акушерскую клинику с жалобами на тянущие боли внизу живота, ощущение давления во влагалище и малом тазу, запоры. При наружном осмотре: регулярной родовой деятельности нет, матка при пальпации в повышенном тонусе, безболезненная. Положение плода продольное, предлежание головное. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, 142 удара в 1 минуту. При осмотре шейки матки в зеркалах цервикальный канал приоткрыт, выделения слизистые. Госпитализирована в родовый блок с предварительным диагнозом: Беременность 33 недели. Головное предлежание плода. ОАГА. Угрожающие преждевременные роды. Запор.

При поступлении в стационар до начала терапии проведено обследование по заявляемому способу: концентрация серотонина в периферической венозной крови составила 109,28 нг/мл.

Заключение: угрожающие преждевременные роды не диагностируются.

При дальнейшем обследовании выполнено УЗИ и трансцервикальная цервикометрия - цервикальный канал V-образный, длина шейки матки 32 мм. При влагалищном исследовании: влагалищная часть шейки матки цилиндрической формы, плотноватая, 3,0 см длиной, отклонена к крестцу, цервикальный канал пропускает один исследующий палец до середины внутреннего зева.

Выставлен клинический диагноз: Беременность 33 недели. Головное предлежание плода. ОАГА. Запор.

Проводилось наблюдение, даны рекомендации по увеличению двигательной активности и модификация рациона питания. Выписана под наблюдение врача акушера-гинеколога женской консультации по месту жительства.

В сроке 40 недель произошли своевременные роды без осложнений. Родилась живая доношенная девочка, массой 3000 г., ростом 49 см, оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов.

Указанным способом обследована группа из 88 беременных женщин в сроки 24 - 34 недели гестации, результаты исследования приведены в таблице 1.

Результаты обследования представлены в таблице 1.

Таблица1.

Количество обследованных по заявляемому способу. 88 Истинно положительный результат 34 Ложноположительный результат 2 Истинно отрицательный результат 41 Ложноотрицательный результат 11 Итого:
точность заявляемого способа - 85,2%,
чувствительность заявляемого способа - 94,4%
специфичность заявляемого способа – 80,8%.

Преимущества заявляемого способа:

1. Высокая точность способа – 85,2%.

2. Способ прост в исполнении - кровь из вены для получения сыворотки забирается в сухую пробирку без наполнителей, кровь для исследования может храниться при комнатной температуре в течение 2 часов и центрифугируется при комнатной температуре.

3. Для выполнения способа используется серотонин, который является стойким метаболитом, что обеспечивает высокую точность и воспроизводимость способа.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для диагностики угрожающих преждевременных родов. Проводят биохимическое исследование плазмы периферической венозной крови у беременных женщин в сроки гестации 24-34 недели до начала терапии. Определяют концентрацию серотонина. При значении, равном 44,9 нг/мл и менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды. Способ обеспечивает повышение точности и упрощение диагностики угрожающих преждевременных родов у беременных женщин в сроке гестации 24-34 недели за счет определения концентрации серотонина в крови. 1 табл., 3 пр.

Способ диагностики угрожающих преждевременных родов, включающий биохимическое исследование плазмы периферической венозной крови у беременных женщин в сроки гестации 24-34 недели до начала терапии, отличающийся тем, что определяют концентрацию серотонина и при ее значении, равном 44,9 нг/мл и менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды.