Изобретение относится к косметологической области, а именно к созданию косметической композиции для мезотерапии для коррекции дефектов внешности. Косметическая композиция для мезотерапии представляет собой уникальный аминокислотный комплекс в сочетании с гиалуронатом натрия, маннитола и ацетата натрия. Уникальность настоящего изобретения заключается также в технологии получения стабильной косметической композиции для мезотерапии для эффективного формирования дермального матрикса в ходе возрастных изменений.
Гиалуроновая кислота (далее – ГК) используется в большинстве косметологических омолаживающих средств, представляющих собой инъекционные растворы. К примеру, существуют филлеры (подкожные имплантаты), разглаживающие морщины [Бакина Е.В. Современные методы омоложения в эстетической косметологии // МНИЖ. 2016. – №4-5. – с. 46]. В данном случае большой размер молекулы обуславливает долгий период биодеградации, и, тем самым, длительный эффект. Низкомолекулярная ГК используется в качестве стимулятора пролиферации фибробластов (как пояснено ниже), синтеза коллагена (в т.ч. коллагена III типа) и эластина.
В коже вырабатывается в основном два типа коллагена – I и III тип. С возрастом наблюдается увеличение содержания в коже коллагена I типа, роль которого заключается в поддержании прочности кожи (образовании толстых и крепких неэластичных волокон). Со временем этот тип коллагена начинает занимать более 80% общего количества коллагена, затвердевает и при этом практически не растворяется в водной среде, что приводит к внешним признакам старения кожи [Корнеева Л., Малюк Е., Целуйко С. С., Красавина Н. П. Морфофункциональная характеристика дермы кожи и ее изменения при старении (обзор литературы) // Вестник физиологии и патологии дыхания. – 2016. – С. 111-116. DOI: https://doi.org/10.12737/20130 (дата обращения 03.04.2023)].
Коллаген III типа наиболее активно синтезируется в молодом организме (составляет ретикулярные волокна), но в среднем после 50 лет его образование практически полностью прекращается. Поскольку данный тип коллагена является водорастворимым и представляет собой тонкие нитеподобные белковые молекулы (фибриллы), он обеспечивает упругость кожи за счет удерживания влаги в коже [Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия) / под ред. С. П. Миронова. М.: Известия, 2009. – Т.1. – С. 379]. Коллаген III типа является наиболее важным компонентом внеклеточного матрикса кожи в молодом возрасте. Его синтез контролируется клетками-фибробластами. В случае присутствия данного полиморфизма необходимо увеличивать пролиферацию фибробластов и их активацию при помощи мезотерапии [Демина О.М. Роль полиморфизмов генов коллагена в патогенезе акне // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 5].
В исследовании, опубликованном в 2013 году, был показан дозозависимый эффект воздействия низкомолекулярной гиалуроновой кислоты на пролиферацию клеток фибробластов (получены методом биопсии участка кожи донора молодого возраста) при помощи метода, основанного на превращении интактными митохондриями клеток 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтетразолия бромида (желтого цвета) в формазан (синего цвета) и спектрофотометрическое измерении его количества. Выяснено, что гиалуроновая кислота вызывает увеличение скорости роста клеток кожных фибробластов человека [S. Guizzardi, J. Uggeri, S. Belletti and G. Cattarini, Hyaluronate Increases Polynucleotides Effect on Human Cultured Fibroblasts // Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications. – Vol. 3. – № 1. – 2013. – pp. 124-128. doi: 10.4236/jcdsa.2013.31019].
Маннитол представляет собой многоатомный спирт, содержащий шесть гидроксильных групп. За счет своей структуры данное вещество является антиоксидантом и стабилизатором для гиалуроновой кислоты. При этом вещество обладает хорошей переносимостью. Гиалуроновая кислота обладает свойством биодеградации под воздействием свободных радикалов, разрушающих ее структуру, поэтому необходимо включить в состав раствора стабилизатор. Известно, что гиалуроновая кислота, совмещенная с маннитолом, выдерживает окислительный стресс, вызванный воздействием cначала ксантина и ксантиноксидазы, а затем перекиси водорода (2,7 % об.), и сохраняет вязкоэластичные свойства по сравнению с нативной гиалуроновой кислотой, а также что защита маннитолом гиалуроновой кислоты имеет дозозависимый эффект: при соотношении концентраций ГК/маннитол = 2/1 деградация ГК гидроксильными радикалами ингибируется до 50%, в соотношении 1/1 – до 70%, а в соотношении 1/3,5 – практически полностью [Rinaudo M, Lardy B, Grange L, Conrozier T. Effect of Mannitol on Hyaluronic Acid Stability in Two in Vitro Models of Oxidative Stress // Polymers. 2014. – № 6(7). – pp. 1948-1957].
Известна роль содержания гидрофобных аминокислот в дермальном матриксе человека. При этом известны восемь протеиногенных гидрофобных аминокислот: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин и триптофан. В 2009 году была опубликована статья о способности глицина, пролина, лизина и лейцина в комплексе с гиалуроновой кислотой увеличивать пролиферацию фибробластов, влиять на активацию их функций и способствовать образованию коллагена (в т.ч. коллагена III). Основными аминокислотами в составе коллагена являются глицин, пролин и гидроксипролин, также в более малом количестве существует лизин. Было проведено исследование влияния концентрации аминокислот (глицин, пролин, лизин, лейцин) на степень пролиферации клеток. Были получены следующие данные по пролиферативной активности клеток, инкубированных в растворе смеси аминокислот в течение четырех дней, и приведены значения степени пролиферации (см. таблицу 1) [Mariggiò M. A. et al. Enhancement of fibroblast proliferation, collagen biosynthesis and production of growth factors as a result of combining sodium hyaluronate and aminoacids //International Journal of immunopathology and Pharmacology. – 2009. – Т. 22. – №. 2. – С. 485-492].
Таблица 1 – Значения степени пролифрации при воздействии на фибробласты растворами с разным содержанием веществ
Лейцин также является важной составляющей некоторых протеогликанов и белков, имеющихся в составе внеклеточного матрикса дермы. Одним из таких протеогликанов является декорин, влияющий на образование фибриллярных волокон коллагена [Ewan PA, Scott PG, Bishop PN, Bella J. Structural correlations in the family of small leucine-rich repeat proteins and proteoglycans // J Struct Biol. – 2006. – 155(2). – pp. 294-305].
Аминокислота валин в комплексе с гиалуроновой кислотой, глицином, пролином, лизином, лейцином и аланином в значительной степени способствует образованию в дерме белка эластина, влияющего на эластичность и упругость кожи, улучшая её внешний вид [De Servi B, Orlandini A, Caviola E, Meloni M (2018) Amino acid and hyaluronic acid mixtures diferentially regulate extra cellular matrix genes in cultured human fbroblasts. J Biol Regul Homeost Agents 32(3):517–527].
Также на синтез кератина, коллагена и других белков кожи положительно влияет изолейцин, в то время как фенилаланин и триптофан являются важным предшественником белка меланина, защищающего кожу от вредного воздействия ультрафиолетовых лучей солнца, которые играют значительную роль в фотостарении кожи и ее пигментации. Аланин отвечает за удержание влаги в роговом слое кожи и улучшение внешнего вида кожи [Solano F. Metabolism and Functions of Amino Acids in the Skin. Adv Exp Med Biol. 2020;1265:187-199. doi: 10.1007/978-3-030-45328-2_11. PMID: 32761577].
Для сохранения целостности дермального матрикса при возрастных изменениях важен сбалансированный подход. Для взрослого человека очень важно комплексное поступление веществ для правильной работы организма, в том числе кожи [Solano F. Metabolism and Functions of Amino Acids in the Skin. Adv Exp Med Biol. 2020;1265:187-199. doi: 10.1007/978-3-030-45328-2_11. PMID: 32761577]. Таким образом, в состав мезопродукта были включены гидрофобные аминокислоты в комплексе с низкомолекулярной гиалуроновой кислотой.
Гидрофобные аминокислоты имеют низкую растворимость в воде из-за слабого взаимодействия их неполярных групп и полярных молекул воды. Для аминокислот, чувствительных к рН растворителя, могут быть определены константы диссоциации α-COOH, α-NH3+ и (при наличии) групп в боковой цепи, способных к диссоциации. Аминокислоты, как амфолиты, имеют значение изоэлектрической точки. Как правило, при рН раствора, соответствующем изоэлектрической точке, растворимость аминокислоты хуже [Х. Д. Якубке, Х. Ешкайт Аминокислоты, пептиды, белки. Москва: Мир, 1985. 82 с.]. Соответствующие данные приведены в таблице 2: большинство аминокислот, судя по значению pI, имеют лучшую растворимость при рН более 7. Гистидин и лизин также хорошо растворяются при таком значении рН, поскольку являются полярными.
Таблица 2 – Свойства аминокислот
Известно, что при нейтральном диапазоне рН гидрофобные аминокислоты имеют низкие значения растворимости из-за слабого взаимодействия с молекулами воды [Solano F. Metabolism and Functions of Amino Acids in the Skin. Adv Exp Med Biol. 2020;1265:187-199. doi: 10.1007/978-3-030-45328-2_11. PMID: 32761577]. В ходе исследования нами было выявлено, что непосредственное растворение аминокислот в сухом виде в воде с нейтральным рН занимает не менее 60 минут при нагревании до 35 град и перемешивании раствора со скоростью 300 об/мин.
В 2006 году были опубликованы данные по растворимости аминокислот в водных растворах в зависимости от рН среды: было выявлено, что наибольшая растворимость наблюдается либо при значительно кислом (pH < 4), либо при значительно щелочном (pH > 8) значении рН [Х. Д. Якубке, Х. Ешкайт Аминокислоты, пептиды, белки. Москва: Мир, 1985. 82 с.].
В настоящем изобретении предлагается использовать для коррекции рН водной среды принцип электрохимического преобразования водных растворов, способный сдвигать кислотно-щелочной баланс с образованием катионного и анионного водных растворов для быстрого растворения слаборастворимых аминокислот, без применения химических pH-корректирующих кислот и щелочей.
Помимо слабой растворимости гидрофобных аминокислот существует еще проблема стабилизации их в растворах, поскольку такие аминокислоты имеют тенденцию к выпадению осадка в водном растворе из-за гидрофобности. Раствор аминокислот в водной среде без гиалуроната натрия не проходит испытания на стабильность по показателям «Описание» и «Наличие видимых механических включений» (табл.3-5).
Таблица 3. Результаты исследования стабильности раствора аминокислот без гиалуроната натрия, 10 мл, 0011122
количество
ГОСТ 34036-2016 вместе с инструкцией по применению в пачке из
картона по ГОСТ 12303-80 – 100 шт.
температуры и влажности
образца на хранение
хранения
хранения,
мес
наполнения
хранения,
мес
отсутствовать
видимые частицы
быть
стерильным
более 5 ЕЭ/мл
мг/мл; пролин (0,07-0,12) мг/мл; лейцин
(0,01-0,02) мг/мл;
валин (0,20-0,33)
мг/мл; изолейцин
(0,15-0,25) мг/мл;
триптофан (0,03-0,05) мг/мл; фенилаланин
(0,19-0,31) мг/мл; аланин (0,10-0,16) мг/мл.
Таблица 4. Результаты исследования стабильности раствора аминокислот без гиалуроната натрия, 10 мл, 0021122
количество
ГОСТ 34036-2016 вместе с инструкцией по применению в пачке из
картона по ГОСТ 12303-80 – 100 шт.
образца на хранение
хранения
хранения,
мес
наполнения
бесцветная
жидкость, без запаха,
опалесценции
и осадка
аминокислот должны
соответствовать
времени удерживания
стандартных растворов
LV-5, при
25°С – от 2,71
Па*с до 3,41
Па*с.
мес
Таблица 5. Результаты исследования стабильности раствора аминокислот без гиалуроната натрия, 10 мл, 0031122
количество
ГОСТ 34036-2016 вместе с инструкцией по применению в пачке из
картона по ГОСТ 12303-80 – 100 шт.
температуры и влажности
образца на хранение
хранения
хранения,
мес
наполнения
бесцветная
жидкость,
без запаха,
опалесценции и осадка
соответствовать времени удерживания стандартных растворов
10,0 мл
LV-5, при
25°С – от
2,71 Па*с
до 3,41 Па*с.
хранения,
мес
видимых
механических включений
отсутствовать
видимые частицы
стерильным
более 5 ЕЭ/мл
мг/мл; пролин
(0,07-0,12) мг/мл;
лейцин (0,01-0,02)
мг/мл; валин
(0,20-0,33) мг/мл;
изолейцин
(0,15-0,25) мг/мл;
триптофан
(0,03-0,05) мг/мл;
фенилаланин
(0,19-0,31) мг/мл;
аланин (0,10-0,16) мг/мл.
Были проведены исследования стабильности аминокислот (в т.ч. гидрофобных) в водных растворах [Kato M, Yamazaki T, Kato H, Yamanaka N, Takatsu A, Ihara T. Effects of the pH and Concentration on the Stability of Standard Solutions of Proteinogenic Amino Acid Mixtures. Anal Sci. 2017;33(11):1241-1245. doi: 10.2116/analsci.33.1241. PMID: 29129862], [Unger N, Holzgrabe U. Stability and assessment of amino acids in parenteral nutrition solutions. J Pharm Biomed Anal. 2018 Jan 5;147:125-139. doi: 10.1016/j.jpba.2017.07.064. Epub 2017 Aug 2. PMID: 28797955]. Было обнаружено, что аминокислоты проявляют высокую стабильность в водном растворе при кислых значениях рН (от 5,5 до 6,0). Таким образом, растворение аминокислот можно ускорить с помощью использования воды с низким рН. Помимо этого, известны данные о том, что в водной среде возникает электростатическое взаимодействием между цвиттер-ионами аминокислот и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (8-11 кДа) [Bellomaria A, Nepravishta R, Mazzanti U, Marchetti M, Piccioli P, Paci M. Determination of the presence of hyaluronic acid in preparations containing amino acids: the molecular weight characterization. Eur J Pharm Sci. 2014 Oct 15;63:199-203. doi: 10.1016/j.ejps.2014.07.011. Epub 2014 Jul 29. PMID: 25078662]. Таким образом, было предположено, что стабилизацию раствора можно обеспечить за счет совместного присутствия в нем как аминокислот, так и гиалуроната натрия. При исследовании стабильности комплекса гидрофобных аминокислот с гиалуронатом натрия были получены данные, приведенные в таблицах 6-8 (образы успешно прошли испытания в том числе по параметрам «Описание» и «Наличие видимых механических включений»).
Таблица 6. Результаты исследования стабильности раствора аминокислот с гиалуронатом натрия, 10 мл, 0041122
количество
ГОСТ 34036-2016 вместе с инструкцией по применению в пачке
из картона по ГОСТ 12303-80 – 100 шт.
и влажности
образца на хранение
хранения
хранения,
мес
наполнения
10,0 мл
LV-5, при
25°С – от
2,71 Па*с до
3,41 Па*с.
хранения,
мес.
видимых
механических включений
кг H2O
отсутствовать видимые
частицы
быть
стерильным
более 5 ЕЭ/мл
мг/мл до
1,10 мг/мл
(0,09-0,16) мг/мл;
пролин
(0,07-0,12) мг/мл;
лейцин
(0,01-0,02) мг/мл;
валин
(0,20-0,33) мг/мл;
изолейцин (0,15-0,25) мг/мл;
триптофан (0,03-0,05) мг/мл;
фенилаланин (0,19-0,31) мг/мл;
аланин
(0,10-0,16) мг/мл.
Таблица 7. Результаты исследования стабильности раствора аминокислот с гиалуронатом натрия, 10 мл, 0051122
ГОСТ 34036-2016 вместе с инструкцией по применению в пачке из
картона по ГОСТ 12303-80 – 100 шт.
температуры и влажности
хранения,
мес
наполнения
вязкость
ции и осадка
стандартных растворов
при 25°С – от 2,71
Па*с до 3,41 Па*с.
хранения,
мес
видимых механических
включений
кг H2O
(0,09-0,16) мг/мл;
пролин
(0,07-0,12) мг/мл;
лейцин
(0,01-0,02) мг/мл;
валин (0,20-0,33)
мг/мл;
изолейцин
(0,15-0,25) мг/мл;
триптофан
(0,03-0,05) мг/мл;
фенилаланин
(0,19-0,31) мг/мл;
аланин (0,10-0,16)
мг/мл.
Таблица 8. Результаты исследования стабильности раствора аминокислот с гиалуронатом натрия, 10 мл, 0061122
ГОСТ 34036-2016 вместе с инструкцией по применению в пачке
из картона по ГОСТ 12303-80 – 100 шт.
температуры и влажности
хранения,
мес
наполнения
вязкость
без запаха,
опалесценции и осадка
удерживания
пиков
аминокислот должны
соответствовать времени
удерживания стандартных
растворов
при 25°С – от 2,71
Па*с до 3,41 Па*с.
хранения,
мес
видимых
механических включений
гиалуроната
натрия
кг H2O
отсутствовать видимые
частицы
0,90
мг/мл
до
1,10
мг/мл
пролин (0,07-0,12) мг/мл;
лейцин (0,01-0,02) мг/мл;
валин (0,20-0,33) мг/мл;
изолейцин (0,15-0,25) мг/мл;
триптофан (0,03-0,05) мг/мл;
фенилаланин (0,19-0,31)
мг/мл;
аланин (0,10-0,16) мг/мл.
Ближайшим аналогом к предложенному техническому решению является патент РФ RU 2524663 C2, из которого известно комплексное косметическое средство для ухода за кожей, включающее воду, гиалуроновую кислоту и пептидный комплекс, причем гиалуроновая кислота деструктурирована гамма-излучением с дозой облучения 16-50 кГр, и пептидный комплекс состоит из пептидов с массой 244-459 Да и десмозина, при следующем соотношении компонентов (масс.%):
Отличием заявленного от известного является отсутствие процесса деструктурирования гамма-излучением в качестве технологической стадии, а также, качественный и количественный состав композиции для мезотерапии.
Технической задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение является расширение области готовых мезопродуктов в стерильных медицинских флаконах.
Техническая задача достигается созданием косметическая композиции для мезотерапии, содержащей в своем составе гиалуронат натрия 7-10 кДа, глицин, пролин, лейцин, валин, изолейцин, триптофан, фенилаланин, аланин, маннитол, ацетат натрия, при определенном количественном соотношении компонентов для получения композиции (в мг/мл):
Способ получения косметической композиции для мезотерапии подразумевает прохождение следующих этапов: получение навесок сухих веществ, получение анолита, растворение, контроль рН, контроль объема раствора.
Принцип работы проточного электролизёра показан на фиг. 2:
Х – анод,
У – катод,
Z – мелкопористая мембрана,
А – вода очищенная,
В – буферный раствор NaHCO3,
1 – выделение О2 на аноде,
2 – выделение Н2 на катоде,
3 – переход ионов Na+,
4 – переход ионов OH-,
5 – переход ионов HCO3-,
6 – переход ионов Н+.
Вода, содержащая бикарбонат натрия в количестве от 0,1 г до 2,0 г, из емкости (см. фиг. 1) поступает в проточную электрохимическую ячейку (представляющую собой сосуд из двух камер вместимостью 1000 мл, разделенных мелкопористой диафрагмой), в катодную камеру. Вода очищенная поступает из емкости (см. фиг. 1) поступает в анодную камеру. В качестве материала для электродов используется титановый сплав с покрытием из оксида рутения. При напряжении 100 В и работе источника тока от 6 до 8 минут значение рН в католите варьируется от 7,5 до 9,0, а в анолите – от 5,5 до 6,0 (при начальном рН раствора бикарбоната натрия 7,0-8,0). При напряжении 200 В и работе источника тока от 3 до 5 минут значение рН в анолите варьируется от 7,5 до 9,0, а в католите – от 5,5 до 6,0.
Уравнения реакций, протекающих в анодной и катодной камерах соответственно, приведены ниже.
А(+) 2H2О – 4e = О2 + 4Н+
К(–) Н2О + 2e = H2 + 2ОН–
За счет окисления воды образуются соответствующие ионы (Н+ и ОН–), благодаря которым происходит изменение уровня рН.
Раствор бикарбоната натрия, проходя через насос, возвращается в катодную камеру. Одновременно анолит и смесь сухих веществ (гиалуроновая кислота, аминокислоты, маннитол) поступают в реактор с мешалкой и барботированием (см. фиг. 1) (вариативно-промышленный барботёр для масштабной партии или склянка Дрекселя для малой партии). Раствор анолита перемешивается при скорости оборотов от 200 до 400 об/мин и барботируется при расходе воздуха от 0,1 до 1,0 л/мин. Готовый раствор имеет рН в диапазоне от 5,5 до 6,0.
Данный способ позволяет ускорить технологический процесс получения раствора, обеспечить стабильность раствора за счет гиалуроната натрия и значения рН и избавиться от необходимости регулировать значение рН с помощью растворов щелочи или кислоты. Растворение сухих веществ с использованием анолита и анолита позволяет сократить время почти в 6 раз – до 10 минут. Схема организации процесса приведена на фиг.1:
1 – насос анодной камеры,
2 – насос катодной камеры,
3 – реактор с мешалкой и барботером,
4 – запорный кран,
5 – фильтр,
6 – проточный электролизёр, где 6а – катодная камера, 6в – анодная камера;
А – ёмкость с очищенной водой,
В – ёмкость для подачи сухих веществ,
C – ёмкость с готовым раствором,
D – ёмкость с раствором бикарбоната натрия.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С УВЕЛИЧЕННОЙ КИСЛОРОДНОЙ ЁМКОСТЬЮ | 2022 |
|
RU2803466C2 |
| КОРМОВАЯ ДОБАВКА БФВ | 2016 |
|
RU2611716C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СТЕРИЛЬНОЙ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2022 |
|
RU2811867C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СТЕРИЛЬНОЙ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТОВ | 2023 |
|
RU2828256C1 |
| Композиция на основе аминокислот для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях | 2015 |
|
RU2704032C2 |
| Средство, обладающее корректирующим действием на метаболизм хрящевой ткани и способ его получения | 2017 |
|
RU2644724C1 |
| Способ получения модифицированной гиалуроновой кислоты и ее солей | 2021 |
|
RU2804641C2 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО БЕЛКОВОГО ПИТАНИЯ И СНЯТИЯ ТОКСЕМИИ | 2001 |
|
RU2175240C1 |
| КОНЪЮГИРОВАННЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ С C-КОНЦЕВЫМ ЛИЗИНОМ | 2016 |
|
RU2747581C2 |
| КОРМОВАЯ ДОБАВКА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2376865C1 |
Изобретение относится к косметологической области, а именно к созданию косметической композиции для мезотерапии для коррекции дефектов внешности. Косметическая композиция для мезотерапии включает: гиалуронат натрия 7-10 кДа, глицин, пролин, лейцин, валин, изолейцин, триптофан, фенилаланин, аланин, маннитол и ацетат натрия. Изобретение обеспечивает получение новых готовых мезопродуктов в стерильных медицинских флаконах. 2 ил., 8 табл., 1 пр.
Косметическая композиция для мезотерапии, включающая гиалуронат натрия 7-10 кДа, глицин, пролин, лейцин, валин, изолейцин, триптофан, фенилаланин, аланин, маннитол, ацетат натрия, при определенном количественном соотношении компонентов для получения композиции (в мг/мл):
| КОМПЛЕКСНОЕ КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО | 2013 |
|
RU2524663C1 |
| БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОБАВКА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ В СОСТАВ КОСМЕТИЧЕСКИХ И ЗАЖИВЛЯЮЩИХ СРЕДСТВ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, КОСМЕТИЧЕСКИЕ И ЗАЖИВЛЯЮЩИЕ СОСТАВЫ НА ЕЕ ОСНОВЕ | 2022 |
|
RU2805147C2 |
| Композиция на основе аминокислот для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях | 2015 |
|
RU2704032C2 |
| ИНЪЕЦИРУЕМАЯ МЕДИЦИНСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2021 |
|
RU2788726C1 |
| WO 2013093947 A1, 27.06.2013. | |||
