ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С УВЕЛИЧЕННОЙ КИСЛОРОДНОЙ ЁМКОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/25 A61K47/18 A61K47/34 A61P7/00 

Описание патента на изобретение RU2803466C2

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, в частности к лекарственным препаратам, а именно к кровезаменителям в форме эмульсии на основе перфторорганических соединений с увеличенной кислородной ёмкостью за счёт включения в её состав аминокислот и таурина.

Уровень техники

Кровезаменители или иначе плазмозаменители представляют собой растворы веществ органического или неорганического происхождения, используемые для возмещения кровопотерь или коррекции патологий крови человека. Одним из видов кровезаменителей являются кровезаменители с функцией переноса кислорода, к которым относятся растворы гемоглобина и эмульсии перфторуглеродов. Перфторуглероды не метаболизируются в живом организме, являются химически инертными соединениями. Эмульсии на основе ПФОС имеют голубоватый оттенок, в связи с чем получили название «голубая кровь».

Кровезаменители на основе перфторорганических соединений (ПФОС) с газотранспортными свойствами, разрабатывались советскими и российскими учеными, среди которых Ф.Ф. Белоярцев, Г.Р. Иваницкий, С.И. Воробьёв. Авторский коллектив предлагаемого технического решения видит в кровезаменителях на основе перфторуглеродов перспективы использования в качестве эффективных переносчиков кислорода.

Из патента ЕА010315 «ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ» известно, что жидкие ПФОС являются плохими растворителями для различных водорастворимых биологически активных веществ, поэтому для применения ПФОС в качестве кислород переносящих сред их диспергируют в водном растворе эмульгатора до образования тонкодисперсных эмульсий, а как известно, качество эмульсий тем выше, чем меньше размер частиц эмульсии и чем более однородно распределение ее частиц по размеру.

Перфторорганические кровезаменители традиционно содержат 10об.% ПФОС (https://clck.ru/32iNXb дата обращения: 15.11.2022 г.), основными ПФОС компонентами являются перфтордекалин и перфторметилциклогексилпиперидин. Недостатками такого препарата является его неустойчивость и жесткие требования к условиям хранения и транспортировки, а именно запрещены сильные встряхивания размороженного препарата; размораживание препарата при температуре выше +30°С; хранение при температуре ниже -18°С, препарат становится не пригоден к использованию в случае расслоения эмульсии (наличия прозрачных маслянистых капель, оседающих на дно даже после взбалтывания); появления белого осадка на дне флакона.

Прототипом предлагаемого технического решения является бинарная эмульсия ПФОС, раскрытая в патенте RU2070033, дата приоритета: 28.11.1994 г. Эта эмульсия содержит перфторуглерод в форме цис- и трансизомеров перфтордекалина и перфторированный третичный амин перфтор-N-(4-метилциклогексил)пиперидин в концентрациях обоих компонентов: 7 об.% и 3,5 об.% соответственно, и стабилизируется сополимером полиоксиэтилена-полиоксипропилена с молекулярной массой 6-8 тыс. дальтон (Да) при среднем размере частиц эмульсии 0,08 - 0,1 мкм. Этот состав имеет величину абсолютной кислородной емкости (7 об. % кислорода при рО2 760 мм. рт ст.). Недостатком прототипа является недостаточно высокая кислородная емкость состава; нестабильность при хранении.

Влияние перфторорганических кровезаменителей на газоперенос определяется увеличением кислородной емкости и динамики газообмена. Кислородная емкость перфторорганических кровезаменителей около 7об.%, что почти в 3 раза выше, чем у обычных кровезаменителей (порядка 2,4 об.%), но при этом значительно ниже емкости крови человека (порядка 20 об.%).

Таким образом, технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого технического решения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов, заключается в необходимости расширения арсенала стабильных фармацевтических композиций препаратов кровезаменителей на основе ПФОС в лекарственной форме эмульсии с повышенной кислородной емкостью.

Раскрытие сущности изобретения

Разработка лекарственных препаратов в форме эмульсии является достаточно сложной технологической задачей, поскольку эмульсии - термодинамически неустойчивые системы.

Техническая проблема была решена разработкой стабильной эмульсии перфторорганических соединений с увеличенной кислородной ёмкостью за счёт включения в её состав аминокислот и/или таурина.

Аминокислоты являются важным компонентом парентерального питания и в отличие от белков, не обладают ни видовой, ни тканевой специфичностью. В тоже время аминокислоты являются вполне удовлетворенным донатором пластических материалов и перекрывают потребность организма в белках. Для полноценного белкового питания необходимо, чтобы применяемые препараты содержали набор аминокислот, в том числе незаменимые аминокислоты, включая триптофан.

Предложена стабильная эмульсия перфторорганических соединений с увеличенной кислородной ёмкостью за счёт включения в её состав аминокислот при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

Перфтордекалин 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Один или несколько эмульгаторов суммарно не более 270 мг/мл

Одну или несколько аминокислот и/или таурин суммарно не более 170 мг/мл

Вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Предлагаемая композиция также может дополняться регулятором pH, при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

Перфтордекалин 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Один или несколько эмульгаторов суммарно не более 270 мг/мл

Одна или несколько аминокислот и/или таурин суммарно не более 170 мг/мл

Один или несколько регуляторов рН суммарно q.s. до рН 5,0 – 8,0

Вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Этот вариант предлагаемой композиции эмульсии может дополняться электролитом, при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

Перфтордекалин 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Один или несколько эмульгаторов суммарно не более 270 мг/мл;

Одну или несколько аминокислот и/или таурин суммарно не более 170 мг/мл

Один или несколько регуляторов рН суммарно q.s. до рН 5,0 – 8,0;

Один или несколько электролитов суммарно не более 11 мг/мл;

Воду для инъекций q.s. до 1 мл.

Этот вариант предлагаемой композиции эмульсии может дополняться регулятором осмоляльности, при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

Перфтордекалин 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Один или несколько эмульгаторов суммарно не более 270 мг/мл

Одна или несколько аминокислот и/или таурин суммарно - не более 170 мг/мл

Один или несколько электролитов суммарно - не более 11 мг/мл

Один или несколько регуляторов рН суммарно q.s. до рН 5,0 – 8,0

Один или несколько регуляторов осмоляльности суммарно – не более 150 мг/мл

Вода для инъекций q.s. до 1 мл.

В частных вариантах компоненты выбирают из следующих, но не ограничивают тем самым свой выбор:

Эмульгаторы: эмульгаторы один или несколько, выбранные из фосфолипидов природного происхождения (лецитин яичного желтка, сои, фосфатидилхолин и др.), полоксамеры, эфиры сахарозы с жирными кислотами, эфиры глицерола с жирными кислотами, соевых бобов масло очищенное, триглицериды среднецепочечные, оливковое масло очищенное, рыбий жир очищенный, глицерол (безводный), омега 3 жирные кислоты, омега 6 жирные кислоты, альфа-токоферол, аскорбилпальмитат, солей калия и натрия жирных кислот (пальмитата, олеата и др.).

Аминокислоты и таурин: тирозин, лейцин, аспарагин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, глутамин, изолейцин, триптофан, фенилаланин, валин, метионин, треонин, гистидин, лизина ацетат, лизина гидрохлорид, аргинин, аргинина гидрохлорид, гистидина гидрохлорид моногидрат, аланин, цистеин гидрохлорид моногидрат, ацетилцистеин, глицин, серин, N-ацетил L-тирозин, аргинина аспартат, пролин, таурин.

Электролиты: соли источники ионов (К+, Са2+, Mg2+, Na+, С1-, SО42-, РО43- и др.) воссоздающие состав плазмы крови (натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид и его кристаллогидраты, натрия фосфат одно, двух, трёх замещенный и его кристаллогидраты, кальция хлорид и его кристаллогидраты и др.)

Регулятор рН: неорганические (минеральные) кислоты, их соли и их растворы (угольная, хлороводородная, фосфорная, серная и др.); органические кислоты, их соли и их растворы (янтарная, яблочная, уксусная, фумаровая, лимонная кислота и др.); гидроксиды щелочных металлов и их растворы (натрия, калия, лития гидроксид и др.).

Регуляторы осмоляльности: моносахариды (глюкоза, фруктоза, ксилоза, рибоза, сорбоза, галактоза, манноза и др.); дисахариды (сахароза, лактоза, мальтоза, лактулоза и др.); полиспирты (ксилит, сорбит, мальтит, изомальгит, лактит и др.).

Предложены также частные варианты эмульсий перфторорганических соединений с увеличенной кислородной ёмкостью за счёт включения в её состав аминокислот при следующем соотношении компонентов в 1 мл раствора (вариант №1):

Перфтордекалин (CAS № 306-94-5, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,945 г/мл, представляющая собой смесь цисизомера (CAS № 60433-11-6) и трансизомера (CAS № 60433-12-7)) 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин (CAS № 86630-50-4, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,872 г/мл) 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Эмульгатор - Полоксамер 188 32- 270 мг/мл

Аминокислоты (лейцин, изолейцин, триптофан, фениаланин, валин, треонин, гистидин), суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01 - 2,5 мг/мл;

Электролиты (натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, натрия дигодрофосфат), суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01 - 9,0 мг/мл

Регулятор рН натрия гидрокарбонат q.s. до рН 5,0 – 8,0

Вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Эмульсия перфторорганических соединений при следующем соотношении компонентов, мг в 1 мл композиции (вариант №2):

Перфтордекалин (CAS № 306-94-5, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,945 г/мл, представляющая собой смесь цисизомера (CAS № 60433-11-6) и трансизомера (CAS № 60433-12-7)) 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин (CAS № 86630-50-4, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,872 г/мл) 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Эмульгатор - Полоксамер 188 32- 270 мг/мл

Аминокислоты (лейцин, изолейцин, триптофан, фениаланин, валин, треонин, гистидин), суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01 - 2,5 мг/мл

Электролиты (натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, натрия дигодрофосфат), суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01 - 9,0 мг/мл

Регулятор рН (яблочная кислота или натрия гидроксид) q.s. до рН 5,0 – 8,0

Вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Эмульсия перфторорганических соединений при следующем соотношении компонентов, мг в 1 мл композиции (вариант №3):

Перфтордекалин (CAS № 306-94-5, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,945 г/мл, представляющая собой смесь цисизомера (CAS № 60433-11-6) и трансизомера (CAS № 60433-12-7)) 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин (CAS № 86630-50-4, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,872 г/мл) 52 – 78 мг/мл (2,8 –4,2 об.%)

Эмульгатор (Полоксамер 188, смесь фосфолипидов с фосфатидилхолином, альфа-токоферол), суммарно 32- 270 мг/мл

Аминокислоты и таурин (тирозин, лейцин, аспарагин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, глутамин, изолейцин, триптофан, фенилаланин, валин, метионин, треонин, гистидин, лизина ацетат, аргинин, аланин, цистеин гидрохлорид моногидрат, ацетилцистеин, глицин, серин, N-ацетил L-тирозин, пролин, таурин), суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01 – 170,0 мг/мл;

Электролиты (натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, натрия дигодрофосфат), суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01 - 9,0 мг/мл;

Регулятор рН (янтарная кислота или натрия гидроксид) q.s. до рН 5,0 – 8,0;

Вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Предложенная композиция и ее варианты могут быть выполнены в лекарственной форме эмульсии для инфузий, фасоваться в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, укупориваться пробками из резины и обжиматься колпачками алюминиевыми.

Предлагаемый состав фармацевтической композиции является оптимальным, найденным экспериментально и позволяет получить эффективную и стабильную эмульсию для инфузий.

Техническим результатом предлагаемого технического решения является создание жидкой эмульсии для инфузий для медицинского применения с улучшенной газотранспортной функцией на основе инертных фторорганических соединений с добавлением аминокислот для парентерального применения, стабильной при хранении, а именно сохраняющей химическую, гидролитическую и микробиологическую чистоту.

Сравнение перфторорганической эмульсии и эритроцитной массы говорит о том, что кислородная емкость эритроцитной массы больше (диаметр частиц эмульсии в 70 раз меньше диаметра зрелого эритроцита человека), чем кровезаменителя, а динамика газообмена наоборот.

Медицинское применение эмульсии предложенного состава определяется возможностью его использования в качестве кровезаменителя с газотранспортной функцией при острой и хронической гиповолемии (травматическом, геморрагическом, ожоговом и инфекционно-токсическом шоке, черепно-мозговой травме, операционной и послеоперационной гиповолемии); нарушении микроциркуляции и периферического кровообращения (изменении тканевого метаболизма и газообмена, гнойно-септическом состоянии, инфекции, нарушении мозгового кровообращении, жировой эмболии); регионарной перфузии, бронхоальвеолярном лаваже, промывании гнойных ран брюшной и других полостей; для противоишемической защиты донорских органов (предварительная подготовка донора и реципиента).

Предложенная перфторорганическая композиция эмульсии решает проблему гибели тканей при острой и хронической гиповолемии различной природы (травматической, геморрагической, ожоговой, при инфекционно-токсическом шоке, при черепно-мозговой травме, хирургической и послеоперационной), а также для противоишемической защиты донорских органов.

Улучшение газотранспортной функции предложенной эмульсии ПФОС объясняется увеличением кислородной емкости и динамики газообмена.

Способность к газообмену для эмульсий ПФОС определяется общим количеством кислорода, содержащимся в эмульсии, концентрация которого подчиняется закону Генри: прямо пропорциональна парциальному давлению кислорода. Принцип физического растворения газов в перфторированных соединениях распространяется и на эмульсии перфторированных соединений. Количество O2, растворенного в эмульсии, зависит от содержания фторуглеродной фазы и не зависит от размера частиц, т.е. количество растворенного в эмульсиях ПФОС кислорода близко к расчетным значениям при сложении значений содержания этого газа в каждой фазе в отдельности (количество растворенного кислорода в водной фазе плюс количество растворенного кислорода в перфторированных соединениях (ПФОС). Содержание инертных газов в смесях эмульсия ПФОС/плазма также подчиняется правилу сложения объемов газа в каждой фазе.

Таким образом, количество любого газа, содержащегося в эмульсии ПФОС, может быть рассчитано в соответствии с физическими законами их растворимости, исходя из парциального давления газа и объемного соотношения фракций ПФОС/Н2О. Это значит, что содержание кислорода в эмульсиях ПФОС будет тем выше, чем выше его парциальное давление или напряжение (pO2) и доля фторуглеродной фазы.

На динамику газообмена в живом организме влияют следующие факторы: изменение скорости кровотока за счет изменения вязкости крови и состояния кровеносной системы; изменение поверхности газообмена; изменение скорости обогащения кислородом крови в легких и скорость отдачи его из крови в тканевую жидкость.

Вязкость перфторорганической эмульсии составляет 2,5 сП. Средняя вязкость крови – 3–7 сП, и зависит от объема, состава и состояния мембран эритроцитов. Переливание перфторорганической эмульсии снижает вязкость крови. При растворении перфторуглеродов в мембране эритроцитов, последние становятся более эластичными и легко деформируемыми, в результате чего вязкость крови еще более уменьшается. Увеличение эластичности и деформируемости мембран эритроцитов увеличивает доставку кислорода к тканям за счет облегчения прохождения эритроцитов через капилляры. Перфторуглероды вызывают дезагрегацию эритроцитов, следовательно, обладают антиагрегатным эффектом.

Размеры частиц перфторорганической эмульсии позволяет им проходить через сосуды при их патологиях. Перфторорганическая эмульсия повышает фибринолитическую активность, способствует реканализации сосудостого русла, обладает дезагрегационным действием на тромбоциты, связывая липиды крови, ПФОС предупреждают и устраняют жировую эмболию сосудистого русла.

Суммарная поверхность частичек эмульсии ПФОС в 100 мл, составляет порядка 800 м2, что превышает суммарную поверхность эритроцитов (70 м2), содержащихся в 100 мл крови.

Таким образом, при переливании перфторорганической эмульсии поверхность газообмена возрастает. Каждый эритроцит в такой системе окружен движущимися в кровотоке частицами ПФОС. Поскольку кислород в ПФОС растворяется в 20 раз лучше, чем в системе вода/плазма, то такая конденсированная среда из частиц вокруг эритроцитов в несколько раз увеличивает эффективную поверхность газообмена.

Перфторорганическая эмульсия влияет на изменение скорости обогащения кислородом крови в легких и скорость отдачи его из крови в тканевую жидкость. Из частиц ПФОС в кровотоке появляются нитевидные структуры, которые являются кислородными каналами, т.к. по ним проводимость кислорода в 20–25 раз выше, чем по окружающей их воде. Эти кислородные мостики служат как для передачи в ткань кислорода из оставшихся после кровопотери эритроцитов, так и для насыщения этих же эритроцитов кислородом в альвеолах и капиллярах легких при переходе гемоглобина в оксигемоглобин.

Авторами настоящего технического решения была выдвинута гипотеза о том, что на поверхности частиц эмульсии ПФОС формируется тонкий адсорбционный слой эмульгатора, молекулы которого содержат некоторое число разрозненных неполярных фрагментов, которые в ходе абсорбционного взаимодействия с неполярными группами молекул аминокислот и таурина формируют непрерывный слой неполярной фазы. За счёт возникновения указанного слоя кислородная ёмкость эмульсии может быть увеличена, так как молекулы - О2 не полярны и растворимость кислорода в неполярных средах на порядок выше, чем в воде.

При исследовании предлагаемого технического решения были рассмотрены наиболее распространенные и разрешённые к применению Европейской и Американской фармакопеями формы аминокислот и таурин.

Для исследования влияния введения в эмульсию перфторорганических соединений аминокислот или таурина на увеличение кислородной ёмкости, была приготовлена эмульсия состава №1:

перфтордекалина - 104 мг/мл;

перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин - 52 мг/мл;

полоксамер 188 - 32 мг/мл.

На основе эмульсии состава №1 готовили растворы аминокислот или таурина методом последовательного разведения раствора №1 до концентраций, перечисленных в таблице 1.

Таблица 1. Концентрации вводимых в эмульсию аминокислот и таурина № п/п Наименование растворяемой аминокислоты (сокращённое обозначение) Концентрации аминокислот, мг/мл Раствор №1 Раствор №2 Раствор №3 Раствор №4 Раствор №5 Раствор №6 Раствор №7 1 N-ацетил L-тирозин (AcY) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 2 Аланин (А) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 3 Аргинин (R) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 4 Аргинина аспартат (R, D) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 5 Аргинина гидрохлорид
(R, HCl)
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
6 Аспарагин (N) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 7 Аспарагиновая кислота (D) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 8 Ацетилцистеин (AcC) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 9 Валин (V) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 10 Гистидин (H) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 11 Гистидина гидрохлорид моногидрат
(H, HCl, H2O)
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
12 Глицин (G) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 13 Глутамин (Q) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 14 Глутаминовая кислота (E) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 15 Изолейцин (I) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 16 Лейцин (L) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 17 Лизина ацетат
(K, AcOH)
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
18 Лизина гидрохлорид
(K, HCl)
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
19 Метионин (M) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 20 Пролин (P) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 21 Серин (S) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 22 Таурин (Tau) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 23 Тирозин (Y) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 24 Треонин (T) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 25 Триптофан (W) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 26 Фенилаланин (F) 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 27 Цистеин гидрохлорид моногидрат
(C, HCl, H2O)
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00

В приготовленных на основе эмульсии состава №1 растворами аминокислот и таурин в концентрациях согласно таблице 1 была измерена кислородная ёмкость электрохимическим методом, полученные данные приведены в таблице 2.

Таблица 2. Кислородная ёмкость растворов аминокислот и таурина в концентрациях согласно таблице 1 приготовленных на основе эмульсии состава №1

№п/п Наименование растворяемой аминокислоты (сокращённое обозначение) Кислородная ёмкость приготовленных эмульсий, % об. Раствор №1 Раствор №2 Раствор №3 Раствор №4 Раствор №5 Раствор №6 Раствор №7 Группа №3 N-ацетил L-тирозин (AcY) 5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2 Группа №3 Аланин (А) 5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2 Группа №3 Аргинин (R) 5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2 Группа №4 Аргинина аспартат (R, D) 5,5 5,5 5,4 5,4 5,3 5,3 5,2 Группа №3 Аргинина гидрохлорид
(R, HCl)
5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2
Группа №1 Аспарагин (N) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №1 Аспарагиновая кислота (D) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №3 Ацетилцистеин (AcC) 5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2 Группа №2 Валин (V) 6,6 6,6 6,3 6,2 5,9 5,5 5,2 Группа №2 Гистидин (H) 6,6 6,6 6,3 6,2 5,9 5,5 5,2 Группа №3 Гистидина гидрохлорид моногидрат
(H, HCl, H2O)
5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2
Группа №3 Глицин (G) 5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2 Группа №1 Глутамин (Q) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №1 Глутаминовая кислота (E) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №1 Изолейцин (I) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №1 Лейцин (L) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №3 Лизина ацетат
(K, AcOH)
5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2
Группа №3 Лизина гидрохлорид
(K, HCl)
5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2
Группа №2 Метионин (M) 6,6 6,6 6,3 6,2 5,9 5,5 5,2 Группа №4 Пролин (P) 5,5 5,5 5,4 5,4 5,3 5,3 5,2 Группа №3 Серин (S) 5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2 Группа №2 Таурин (Tau) 6,6 6,6 6,3 6,2 5,9 5,5 5,2 Группа №1 Тирозин (Y) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №2 Треонин (T) 6,6 6,6 6,3 6,2 5,9 5,5 5,2 Группа №1 Триптофан (W) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №1 Фенилаланин (F) 6,7 6,7 6,4 6,2 5,9 5,6 5,2 Группа №3 Цистеин гидрохлорид моногидрат
(C, HCl, H2O)
5,6 5,6 5,5 5,5 5,4 5,3 5,2

Как видно из данных Таблицы 2 все испытанные аминокислоты, по степени влияния на кислородную ёмкость полученных эмульсий разделились на четыре группы по степени воздействия концентрации вводимых аминокислот и таурина на кислородную ёмкость эмульсий (Фиг. 1). Аминокислоты и таурин авторами предлагаемого технического решения поделены на четыре группы по степени их влияния на кислородную ёмкость и растворимости в воде, подробности изложены в таблице 6. Так «группу №1 - сильно влияющую на кислородную ёмкость эмульсий» образуют девять аминокислот с низкой растворимостью в воде (очень мало, мало и умеренно растворимые в воде), в свою очередь «группу №4 – слабо влияющую на кислородную ёмкость эмульсий» образуют два соединения - очень легкорастворимых в воде.

Для подтверждения наблюдаемого эффекта была приготовлена эмульсия состава №2:

перфтордекалина - 156 мг/мл;

перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин - 78 мг/мл;

полоксамер 188 - 270 мг/мл.

На основе эмульсии состава №2 готовили растворы аминокислот и таурина методом последовательного разведения раствора №1 до концентраций, перечисленных в таблице 1.

В приготовленных на основе эмульсии состава №2 растворами аминокислот и таурина в концентрациях согласно таблице №1 была измерена кислородная ёмкость, полученные данные приведены в таблице 3.

Таблица 3. Кислородная ёмкость растворов аминокислот и таурина в концентрациях согласно таблице №1 приготовленных на основе эмульсии состава №2

№ группы Наименование растворяемой аминокислоты (сокращённое обозначение) Кислородная ёмкость приготовленных эмульсий, % об. Раствор №1 Раствор №2 Раствор №3 Раствор №4 Раствор №5 Раствор №6 Раствор №7 Группа №3 N-ацетил L-тирозин (AcY) 8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8 Группа №3 Аланин (А) 8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8 Группа №3 Аргинин (R) 8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8 Группа №4 Аргинина аспартат (R, D) 8,1 8,1 8,0 8,0 7,9 7,9 7,8 Группа №3 Аргинина гидрохлорид
(R, HCl)
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №1 Аспарагин (N) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Аспарагиновая кислота (D) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №3 Ацетилцистеин (AcC) 8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8 Группа №2 Валин (V) 9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №2 Гистидин (H) 9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №3 Гистидина гидрохлорид моногидрат
(H, HCl, H2O)
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 Глицин (G) 8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8 Группа №1 Глутамин (Q) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Глутаминовая кислота (E) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Изолейцин (I) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Лейцин (L) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №3 Лизина ацетат
(K, AcOH)
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 Лизина гидрохлорид
(K, HCl)
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №2 Метионин (M) 9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №4 Пролин (P) 8,1 8,1 8,0 8,0 7,9 7,9 7,8 Группа №3 Серин (S) 8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8 Группа №2 Таурин (Tau) 9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Тирозин (Y) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №2 Треонин (T) 9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Триптофан (W) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №1 Фенилаланин (F) 9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8 Группа №3 Цистеин гидрохлорид моногидрат
(C, HCl, H2O)
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8

Таким образом, степень влияние вводимых концентраций аминокислот и таурина на кислородную ёмкость эмульсий, а также их разделение на четыре группы подтверждается результатами исследований, приведенных в таблице 3. Степень воздействия концентрации 4-х групп вводимых аминокислот и таурина на кислородную ёмкость эмульсий графически показано на Фиг. 2.

Таблица 4. Концентрации вводимых в эмульсию смесей аминокислот, таурина и соотношений компонентов во вводимых смесях.

№п/п Сокращённое обозначение растворяемой аминокислоты и соотношение, в котором они вводиться в раствор Концентрации смесей аминокислот, мг/мл Раствор №1 Раствор №2 Раствор №3 Раствор №4 Раствор №5 Раствор №6 Раствор №7 1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
2 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
2:1:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
3 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:2:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
4 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:2:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
5 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:2:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
6 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:2:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
7 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:2:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
8 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:2:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
9 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:1:2:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
10 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:1:1:2
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
11 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
12 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
2:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
13 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:2:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
14 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:2:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
15 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:1:2:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
16 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:1:1:2
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
17 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
18 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
2:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
19 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:2:1:1:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
20 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:2:1:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
21 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:2:1:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
22 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:2:1:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
23 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:2:1:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
24 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:2:1:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
25 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:2:1:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
26 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:2:1:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
27 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1:2:1
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
28 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:2
1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00
29 (R,D):(P)=1:1 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 30 (R,D):(P)=2:1 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00 31 (R,D):(P)=1:2 1,44 0,96 0,48 0,24 0,06 0,01 0,00

На основе эмульсии состава №2 готовили растворы смесей аминокислот и таурина методом последовательного разведения раствора №1 до концентраций, перечисленных в таблице 4.

В приготовленных на основе эмульсии состава №2 растворами смесей аминокислот и таурина в концентрациях согласно таблице 4 была измерена кислородная ёмкость, полученные данные приведены в таблице 5.

Таблица 5. Кислородная ёмкость растворов смесей аминокислот и таурина в концентрациях согласно таблице 4 приготовленных на основе эмульсии состава №2

№п/п Сокращённое обозначение растворяемой аминокислоты и соотношение, в котором они вводиться в раствор Кислородная ёмкость приготовленных эмульсий, % об. Раствор №1 Раствор №2 Раствор №3 Раствор №4 Раствор №5 Раствор №6 Раствор №7 Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
2:1:1:1:1:1:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:2:1:1:1:1:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:2:1:1:1:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:2:1:1:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:2:1:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:2:1:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:2:1:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:1:2:1
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №1 (Y):(L):(N):(D):
(E):(Q):(I):(W):(F)=
1:1:1:1:1:1:1:1:2
9,3 9,3 9,0 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №2 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:1:1:1
9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №2 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
2:1:1:1:1
9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №2 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:2:1:1:1
9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №2 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:2:1:1
9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №2 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:1:2:1
9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №2 (V):(M):(T):
(H):(Tau)=
1:1:1:1:2
9,2 9,2 8,9 8,8 8,5 8,1 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
2:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:2:1:1:1:1:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:2:1:1:1:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:2:1:1:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:2:1:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:2:1:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:2:1:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:2:1:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:2:1:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1:2:1
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №3 (K,AcOH):(K,HCl): (R):(R,HCl):
(H,HCl, H2O):(А):
(C,HCl, H2O):
(AcC):(G):(S):(AcY)=
1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:2
8,2 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9 7,8
Группа №4 (R,D):(P)=1:1 8,1 8,1 8,0 8,0 7,9 7,9 7,8 Группа №4 (R,D):(P)=2:1 8,1 8,1 8,0 8,0 7,9 7,9 7,8 Группа №4 (R,D):(P)=1:2 8,1 8,1 8,0 8,0 7,9 7,9 7,8

Как видно из данных таблицы 5 степень влияния вводимых концентраций смесей аминокислот и таурина на кислородную ёмкость эмульсий, а также их разделение на четыре группы подтверждается. Степень воздействия концентрации четырех групп вводимых смесей аминокислот и таурина на кислородную ёмкость не зависит от изменения составов вводимых смесей в эмульсию и графически изображено на Фиг. 3.

Авторами предлагаемого технического решения было найдено, что увеличение кислородной ёмкости наблюдается только при введении аминокислоты и таурина в диапазоне концентраций от 0,01 до 1,0 мг/мл и зависит только от её химической природы (принадлежности к одной из четырех групп). Так же было установлено, что разделение на четыре группы и эффект увеличения кислородной ёмкости наблюдается в том же диапазоне концентраций вводимой аминокислоты и/или таурина, смеси аминокислот и/или таурина, и в случае использования других эмульгаторов или их смесей.

Авторами предлагаемого технического решения было установлено, что степень влияния вводимой аминокислоты и/или таурина зависит от её растворимости в воде, результаты сопоставления приведены в таблице 6.

Таблица 6. Сопоставление эффекта введения аминокислоты и таурина на повышение кислородной ёмкости эмульсии перфторорганических соединений и их растворимости

Структурная формула Наименование вводимой аминокислоты и таурина и их (номер группы) Объём воды (литров) необходимый для растворения 1 грамма аминокислоты или таурина, согласно
ЕР 5.11, ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость»
Повышение кислородной ёмкости при введении в эмульсию перфторорганических соединений аминокислоты или таурина в концентрации 1 мг/мл
Тирозин
(группа №1)
от 1 до 10
(очень мало растворимый в воде)
1,5 об%
Аспарагиновая кислота
(группа №1)
от 0,1 до 1,0
(мало растворимый в воде)
1,5 об%
Аспарагин
(группа №1)
от 0,1 до 1,0
(мало растворимый в воде)
1,5 об%
Глутаминовая кислота
(группа №1)
от 0,1 до 1,0
(мало растворимый в воде)
1,5 об%
Глутамин
(группа №1)
от 0,1 до 1,0
(мало растворимый в воде)
1,5 об%
Лейцин
(группа №1)
от 0,1 до 1,0
(мало растворимый в воде)
1,5 об%
Изолейцин
(группа №1)
от 0,03 до 0,1
(умеренно растворимый в воде)
1,5 об%
Триптофан
(группа №1)
от 0,03 до 0,1
(умеренно растворимый в воде)
1,5 об%
Фенилаланин
(группа №1)
от 0,03 до 0,1
(умеренно растворимый в воде)
1,5 об%
Гистидин
(группа №2)
от 0,01 до 0,03
(растворимый в воде)
1,4 об%
Валин
(группа №2)
от 0,01 до 0,03
(растворимый в воде)
1,4 об%
Метионин
(группа №2)
от 0,01 до 0,03
(растворимый в воде)
1,4 об%
Треонин
(группа №2)
от 0,01 до 0,03
(растворимый в воде)
1,4 об%
Таурин
(группа №2)
от 0,01 до 0,03
(растворимый в воде)
1,4 об%
Аланин
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Аргинин
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Аргинина гидрохлорид
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Ацетилцистеин
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
N-ацетил L-тирозин
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Гистидина гидрохлорид моногидрат
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Глицин
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Лизина ацетат
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Лизина гидрохлорид
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Цистеин гидрохлорид моногидрат
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%
Серин
(группа №3)
от 0,001 до 0,010
(легкорастворимый в воде)
0,4 об%

Аргинина аспартат
(группа №4)
до 0,001 включительно
(очень легкорастворимый в воде)
0,3 об%
Пролин
(группа №4)
до 0,001 включительно
(очень легкорастворимый в воде)
0,3 об%

Заявляемый набор компонентов перфторорганической эмульсии является оптимальным, найден экспериментально и обеспечивает стабильность препарата в течение не менее 3 лет. Благодаря заявленному соотношению компонентов фармацевтическая композиция эмульсии сохраняет физико-химическую стабильность и микробиологическую стабильность.

Для подтверждения стабильности эмульсии для инфузий на основе перфторорганических соединений, опытно-промышленные серии изучались по физико-химическим и микробиологическим показателям, которые характеризуют качество жидких лекарственных форм для парентерального применения в условиях долгосрочного хранения в течение 36 месяцев, а именно по показателям:

• Описание

• Подлинность

• рН

• Кислородная емкость

• Размер частиц

• Родственные примеси

• Извлекаемый объем

• Стерильность

• Аномальная токсичность

• Бактериальные эндотоксины

• Количественное определение действующих веществ.

Таблица 7 - Исследование стабильности для трех серий


серии
Срок
хранения
Описание Подлинность рН Кислородная емкость Извлекаемый объем Стерильность Аномальная токсичность Бактериальные эндотоксины
Прототип представляет собой молочно-белую или опалесцирующую эмульсию с желтовато-голубоватым оттенком Перфтордекалин перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 5,0-8,0 Не менее 6,0 об. % Препарат должен выдерживать требования Прототип должен быть стерильным Прототип должен быть не токсичным Не более 0,125 ЕЭ/мл С.1 - Соответствует Подтв. Подтв. 7,21 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,45 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,79 6,9 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 3 мес. Соответствует Подтв. Подтв. 7,23 6,6 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,44 6,9 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,78 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 6 мес. Соответствует Подтв. Подтв. 7,25 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,43 6,9 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,77 6,9 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 9 мес. Соответствует Подтв. Подтв. 7,26 6,6 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,42 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,76 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 1 год Соответствует Подтв. Подтв. 7,27 6,6 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,40 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,75 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 1 год
6 мес.
Соответствует Подтв. Подтв. 7,31 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв.
С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,55 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,69 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 2 года Соответствует Подтв. Подтв. 7,44 6,6 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,25 6,9 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,51 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 2 года
6 мес.
Соответствует Подтв. Подтв. 7,52 6,6 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв.
С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,31 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,53 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.1 3 года Соответствует Подтв. Подтв. 7,41 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.2 Соответствует Подтв. Подтв. 7,48 6,7 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв. С.3 Соответствует Подтв. Подтв. 7,41 6,8 об. % Соотв. Стерилен Соотв. Соотв.

Как видно из Фиг. 4-7 и Таблицы 7, все показатели качества находятся в рамках установленных норм спецификации, также наблюдается низкая вариабельность результатов анализа трех серий. Исходя из приведенных данных можно сделать вывод, что разработанная эмульсия для инфузий на основе перфторорганических соединений стабильна при хранении в течение не менее 36 мес.

Краткое описание чертежей, иных графических материалов

На Фиг. 1 показано влияние концентрации четырех групп аминокислот и таурина кислородную емкость эмульсии ПФОС состава №1.

На Фиг. 2 показано влияние концентрации четырех групп аминокислот и таурина кислородную емкость эмульсии ПФОС состава №2.

На Фиг. 3 показано влияние концентрации четырех групп аминокислот и таурина кислородную емкость эмульсии ПФОС состава №2.

На Фиг. 4 представлено количественное содержание перфтордекалина в эмульсии для инфузий.

На Фиг. 5 представлено количественное содержание перфтор-N-(4-метилциклогексил) пипериина в эмульсии для инфузий.

На Фиг. 6 показано исследование родственных примесей, содержание максимальной единичной неидентифицированной примеси в эмульсии для инфузий.

На Фиг. 7 представлено исследование размера частиц в эмульсии для инфузий.

Осуществление изобретения

Далее приводятся примеры осуществления предлагаемого технического решения, которые его иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты его осуществления. Специалисту в данной области техники понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления предлагаемого технического решения, включающие иные эмульсии для инфузий перфторорганических соединений в соответствии с предложенным составом, не описанные в настоящих примерах.

Для получения заявляемого технического решения используют следующие компоненты.

Перфтордекалин (CAS № 306-94-5, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,945 г/мл, представляющая собой смесь цис-изомера (CAS № 60433-11-6) и транс-изомера (CAS № 60433-12-7)). Перфтордекалин является бесцветной жидкостью, нерастворимой в воде, спирте, неполярных и полярных растворителях, хорошо растворяет газы, химически инертен, устойчив до 400 °C.

Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин (перфторметилциклогексилпиперидин, CAS № 86630-50-4, бесцветная прозрачная жидкость с плотностью около 1,872 г/мл).

Для получения предлагаемой композиции эмульсии можно использовать любые доступные продажные эмульгаторы, регуляторы pH, электролиты, регуляторы осмоляльности.

Различают незаменимые (эссенциальные) аминокислоты, которые наш организм не может синтезировать самостоятельно, заменимые (неэссенциальные) аминокислоты, которые в процессе метаболизма могут создаваться из других аминокислот и питательных веществ, поступающих с пищей, и условно заменимые (полуэссенциальные), которые синтезируются организмом, но при некоторых патофизиологических состояниях (например, почечная и печёночная недостаточность, у маленьких детей) их концентрация не достигает необходимого уровня, к примеру аминокислоты, необходимые при патологии печени: изолейцин, лейцин, валин, цистеин, серин, аргинин, аланин, треонин.

Незаменимыми (эссенциальными) для взрослого здорового человека являются 8 аминокислот: валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин. Недостаток незаменимых аминокислот вызывает нарушение обмена веществ, остановку роста, потерю массы тела, снижение иммунитета.

01. Валин (CAS № 72-18-4, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Valine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96 %), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека валин участвует в обмене азота в организме, необходим для метаболизма в мышцах, восстанавливает поврежденные ткани, является источником энергии, что особенно важно в послеоперационном периоде.

02. Лейцин (CAS № 61-90-5, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Leucine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или блестящие хлопья, мало растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%), растворяющийся в разбавленных минеральных кислотах и в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека лейцин защищает мышечные ткани, восстанавливает кости, кожу и мышцы, понижает уровень сахара в крови, стимулирует синтез гормона роста, является источником энергии, что особенно важно в послеоперационном периоде.

03. Изолейцин (CAS № 73-32-5, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Isoleucine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или хлопья, умеренно растворимый в воде, мало растворимый в этаноле (96%), растворяющийся в разбавленных минеральных кислотах и в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека изолейцин необходим для синтеза гемоглобина, регулирует уровень сахара в крови, восстанавливает мышечную ткань, участвует в процессах энергообеспечения, увеличивает выносливость, что особенно важно в послеоперационном периоде.

04. Лизин (CAS № 56-87-1, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей в форме ацетата под названием «Lysine Acetate, CAS № 57282-49-2» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, очень мало растворим в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98 % и не более 102 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

Лизин также включён в форме гидрохлорида в монографию Американской фармакопеи под названием «Lysine Hydrochloride, CAS № 657-27-2» в которой описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, мало растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,4% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека лизин входит в состав практически всех белков, необходим для формирования костей и роста детей, способствует усвоению кальция, поддерживает обмен азота, участвует в синтезе антител, гормонов и ферментов, участвует в формировании коллагена и восстановлении тканей, увеличивает мышечную силу и выносливость, способствует увеличению объёма мышц (анаболик), улучшает краткосрочную память, повышает женское либидо, предотвращает развитие атеросклероза, утолщает структуру волос, предотвращает развитие остеопороза, улучшает эрекцию, предотвращает рецидивы генитального герпеса.

05. Метионин (CAS № 63-68-3, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Methionine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96 %), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека метионин участвует в переработке жиров, предотвращая их отложение в печени и в стенках артерий, способствует пищеварению, защищает от воздействия радиации, полезен при остеопорозе и химической аллергии, метионин применяется в комплексной терапии ревматоидного артрита и токсикоза беременных.

06. Треонин (CAS № 72-19-5, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Threonine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека треонин участвует в синтезе коллагена и эластина, участвует в белковом и жировом обмене, помогает работе печени (препятствует отложению жиров в печени), стимулирует иммунитет; треонин находится в сердце, центральной нервной системе и скелетной мускулатуре.

07. Триптофан (CAS № 73-22-3, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Tryptophan» в которых описан как белый или почти белый кристаллический или аморфный порошок, умеренно растворимый в воде, мало растворимый в этаноле (96%), растворяющийся в разбавленных растворах минеральных кислот и гидроксидов щелочных металлов, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека триптофан используется для синтеза серотонина (одного из важнейших нейромедиаторов), улучшает сон, стабилизирует настроение, уменьшает аппетит, увеличивает выброс гормона роста, снижает вредное воздействие никотина.

08. Фенилаланин (CAS № 63-91-2, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Phenylalanine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или блестящие белые хлопья, умеренно растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96%), растворяющийся в разбавленных минеральных кислотах и в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека фенилаланин в организме может превращаться в другую аминокислоту – тирозин, которая используется в синтезе нейромедиаторов, влияет на настроение, уменьшает боль, улучшает память и способность к обучению, подавляет аппетит.

Условно заменимые аминокислоты: аргинин и гистидин. Недостаток условно заменимых аминокислот вызывает нарушение обмена веществ, остановку роста, потерю массы тела, снижение иммунитета.

9. Аргинин (CAS № 74-79-3, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Arginine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, гигроскопичный, легко растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

Аргинин также включён в форме гидрохлорида в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Arginine Hydrochloride, CAS № 1119-34-2» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,4% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

Аргинин также включён в форме аспартата в монографию Европейской фармакопеи под названием «Arginine Aspartate, CAS № 7675-83-4» в которой описан как белые или почти белые гранулы или порошок, очень легко растворимый в воде, практически не растворимый в спирте и хлористом метилене, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 99 % и не более 101 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека аргинин замедляет рост опухолей, в том числе раковых, за счёт стимуляции иммунной системы организма; способствует дезинтоксикации печени; содержится в семенной жидкости, способствует повышению потенции; содержится в соединительной ткани и в коже; участвует в обмене веществ в мышечной ткани; расширяет сосуды и усиливает их кровенаполнение, снижает кровяное давление, способствует снижению уровня холестерина в крови, препятствует образованию тромбов; стимулирует синтез гормона роста и ускоряет рост у детей и подростков; увеличивает массу мышечной ткани и уменьшает массу жировой ткани, способствует нормализации состояния соединительной ткани.

10. Гистидин (CAS № 71-00-1, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Histidine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96 %), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

Гистидин также включён в форме гидрохлорида моногидрата в монографию Европейской фармакопеи под названием «Histidine Hydrochloride Monohydrate, CAS № 5934-29-2» в которой описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, мало растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 10% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека гистидин входит в состав активных центров множества ферментов, способствует росту и восстановлению тканей, важен для здоровья суставов, содержится в гемоглобине, недостаток гистидина может вызвать ослабление слуха.

Неэссенциальные аминокислоты:

11. Аланин (CAS № 56-41-7, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Alanine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека аланин может быть синтезирован из пировиноградной кислоты, валина, лейцина и изолейцина. Аланин участвует в цикле глюкозы-аланина который позволяет удалять пировиноградную кислоту и глутамат (продукты расщепления аланина в качестве топлива) из мышц в печень, где пировиноградная кислота регенерируется в глюкозу и возвращается в мышцы, чтобы метаболизироваться для получения энергии. Основная функция аланина в организме человека это - повышение работоспособности мышц.

12. Аспарагин (CAS № 70-47-3, включён в монографию Европейской фармакопей под названием «Asparagine Monohydrate, CAS № 5794-13-8» и Американской фармакопеи под названием «Asparagine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, мало растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%) и хлористом метилене, теряющий при высушивании не более 12,5% от своей массы и содержащий не менее 95,5 % и не более 102,0 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека аспарагин может быть синтезирован из щавелевоуксусной кислоты или из аспарагиновой кислоты за счёт связывания токсичного для организма аммиака.

Аспарагин необходим для поддержания баланса в процессах, происходящих в центральной нервной системе; препятствует как чрезмерному возбуждению, так и излишнему торможению, также участвует в процессах синтеза аминокислот в печени, полезен спортсменам и при нарушениях функции печени.

13. Аспарагиновая кислота (CAS 56-84-8, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Aspartic Acid» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, мало растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%), растворяющийся в разбавленных минеральных кислотах и в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека аспарагиновая кислота отвечает за передачу нервных импульсов по нейронам и стимулирует выработку гормонов.

14. Цистеин (CAS № 52-90-4, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Cysteine Hydrochloride Monohydrate, CAS № 7048-04-6» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, мало растворим в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 12,0% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

Цистеин также включён в апеллированной форме в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Acetylcysteine, CAS № 616-91-1» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде и этаноле (96%), практически не растворимый в хлористом метилене, теряющий при высушивании не более 1,0% от своей массы и содержащий не менее 98,0 % и не более 102,0 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека цистеин входит в состав α-кератинов, основного белка ногтей, кожи и волос. Он способствует формированию коллагена и улучшает эластичность и текстуру кожи. Цистеин входит в состав и других белков организма, в том числе некоторых пищеварительных ферментов.

15. Глутаминовая кислота (CAS № 56-86-0, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Glutamic Acid» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в кипящей воде, мало растворимый в холодной воде, практически нерастворимый в уксусной кислоте, ацетоне и спирте, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека глутаминовая кислота относится к нейромедиаторным аминокислотам. Она присутствует в белках серого и белого вещества головного мозга, а в свободной форме составляет 1/3 всех аминокислот в сыворотке крови.

16. Глутамин (CAS № 56-85-9, включён в монографию Американской фармакопеи под названием «Glutamine» в которых описан как белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, теряющий при высушивании не более 0,3% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека глутамин самая распространенная аминокислота в мышцах. Он формирует 61% аминокислотного профиля скелетных мышц.

17. Глицин (CAS № 56-40-6, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Glycine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, очень мало растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека глицин является регулятором обмена веществ, нормализует и активирует процессы защитного торможения в центральной нервной системе, уменьшает психоэмоциональное напряжение, повышает умственную работоспособность. Глицин содержится в значительных количествах в церебролизине (1,65-1,80 мг/мл).

18. Пролин (CAS № 147-85-3, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Proline» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, очень легко растворимый в воде, легко растворимый в этаноле (96 %), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5% и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека пролин аминокислота, необходимая для синтеза коллагена в организме. Коллаген, в свою очередь, незаменим для здоровья суставов, хрящей, связок и сухожилий.

19. Серин (CAS № 56-45-1, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Serine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%), теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5% и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека серин участвует в образовании активных центров ряда ферментов (эстераз, пептидгидролаз), обеспечивая их функцию.

20. Тирозин (CAS № 60-18-4, включён в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Tyrosine» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, очень мало растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%), растворяющийся в разбавленных минеральных кислотах и в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5% и не более 101,5 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

Тирозин также включён в апеллированной форме в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «N-Acetyltyrosine, CAS № 537-55-3» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимый в воде, практически не растворимый в циклогексане, теряющий при высушивании не более 0,5% от своей массы и содержащий не менее 98,5 % и не более 101,0 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека тирозин участвует в липидном обмене, регулирует аппетит, улучшает синтез меланина, нормализует работу надпочечников, гипофиза, щитовидной железы.

Таурин часто называют серосодержащей аминокислотой, при этом в молекуле отсутствует карбоксильная группа.

21. Таурин (CAS № 107-35-7, включён в монографию Американской фармакопеи под названием «Taurine» в которой описан как белый кристаллический порошок, растворимый в воде, 0,1 М растворе кислоты хлороводородной, практически нерастворимы в спирте этиловом 96%, хлороформе, теряющий при высушивании не более 0,3% от своей массы и содержащий не менее 98,0% и не более 102,0 % безводного вещества), имеющий структурную формулу:

В организме человека таурин образуется из аминокислоты цистеина. Таурин необходим для сердечно-сосудистой функции, развития и функционирования скелетных мышц, сетчатки и центральной нервной системы. Это биосинтетический предшественник солей желчных кислот таурохенодеоксихолата натрия и таурохолата натрия. Таурин действует как антиоксидант, подавляя токсичность гипохлорита и гипобромита, вырабатываемых физиологически. Таурин реагирует с этими галогенирующими агентами с образованием N-хлор- и N-бромотаурина, которые менее токсичны, чем их предшественники гипогалогениды.

Предлагаемую жидкую фармацевтическую композицию получают следующим образом.

Пример 1

Для получения жидкой перфторорганической композиции берут требуемое соотношение компонентов (основного либо в частных вариантов пропорций компонентов эмульсии):

перфтордекалин 104 – 156 мг/мл (5,6 –8,4 об.%)

перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52 – 78 мг/мл (2,8–4,2 об.%)

один или несколько эмульгаторов суммарно не более 270 мг/мл

одну или несколько аминокислот и/или таурин суммарно не более 170 мг/мл

Воду для инъекций q.s. до 1 мл.

Предлагаемую фармацевтическую эмульсию получают в асептических условиях, путём диспергирования с последующей гомогенизацией двух фаз, предварительно прошедших стерилизующую фильтрацию фазы перфторорганических соединений и водной фазы - раствора эмульгаторов, аминокислот и таурина, электролитов и регуляторов рН.

Пример 2

Предлагаемая композиция предназначена для медицинских целей, а именно для проведения инфузионной терапии, т.е. метода лечения, основанного на проведении инфузий - введения в кровеносную систему растворов для коррекции патологий организма или их предотвращения. Инфузионная терапия перфторорганическими эмульсиями восстанавливает объём и состав крови с помощью парентерального введения лекарственных растворов.

Пример 3

Перед применением предлагаемой композиции эмульсии проводится биологическая проба: после медленного введения первых 5 капель препарата прекращают переливание на 3 минуты, затем вводят еще 30 капель и снова прекращают переливание на 3 минуты. При отсутствии реакции продолжается введение препарата. Результаты пробы обязательно регистрируются в истории болезни.

Пример 4

Для лечения острой кровопотери и шока перфторорганическую эмульсию предлагаемого состава вводят внутривенно капельно или струйно в дозе от 5 до 30 мл/кг массы тела. Эффект эмульсии максимален, если во время и после его инфузии в течение суток больной дышит смесью, обогащенной кислородом.

Пример 5

Для лечения нарушений микроциркуляции различного генеза перфторорганическую эмульсию предлагаемого состава вводят в дозе 5–8 мл/кг массы тела. Повторно эмульсию можно вводить в той же дозе три раза с интервалом 2–4 дня. Для повышения оксигенационного эффекта в процессе терапии целесообразна подача воздушной смеси, обогащенной кислородом, через маску или носовой катетер.

Пример 6

Для противоишемической защиты донорских органов перфторорганическую эмульсию предлагаемого состава вводят капельно или струйно в дозе 20 мл/кг массы тела донору и реципиенту за 2 часа до операции.

Пример 7

Регионарное применение перфторорганической эмульсии предлагаемого состава используют для перфузии конечностей при заполнении стандартного оксигенатора из расчета 40 мл/кг массы тела. Перфузия представляет собой метод подведения и пропускания крови, кровезамещающих растворов и биологически активных веществ через сосудистую систему органов и тканей организма.

Таким образом, новое лекарственное средство в жидкой форме, удачно сочетающее активные вещества со вспомогательными веществами, обеспечивает создание стабильной композиции ПФОС в форме эмульсии, направленной на увеличение газотранспортной функции для применения в качестве кровезаменителя.

Похожие патенты RU2803466C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СТЕРИЛЬНОЙ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2022
  • Муратов Дионис Владиславович
  • Жеребцов Олег Викторович
  • Агаджанян Ерануи Феликсовна
  • Каменчук Яна Александровна
RU2811867C1
СКОНСТРУИРОВАННЫЕ МИШЕНЬ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ НУКЛЕАЗЫ 2017
  • Миллер, Джеффри К.
  • Ребар, Эдвард Дж.
RU2782794C2
СОСТАВ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНОГО КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯ НА ОСНОВЕ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ 2001
  • Воробьев С.И.
RU2199311C2
КОМПОЗИЦИЯ ТОНИЗИРУЮЩЕГО БЕЗАЛКОГОЛЬНОГО НАПИТКА 2022
  • Кершингольц Борис Моисеевич
  • Осипова Светлана Гаврильевна
  • Кардашевская Елена Гаврильевна
RU2792990C1
СОСТАВ НА ОСНОВЕ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ 1999
  • Воробьев С.И.
  • Склифас А.Н.
  • Моисеенко О.М.
  • Светлов В.Н.
RU2162692C1
ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Маевский Евгений Ильич
  • Иваницкий Генрих Романович
  • Макаров Кирилл Николаевич
  • Гервиц Лев Львович
  • Мороз Виктор Васильевич
RU2393849C2
СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СТЕРИЛЬНОЙ НАНОЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 2014
  • Пушкин Сергей Юрьевич
RU2557933C1
КОМПОЗИЦИИ иРНК ДЛЯ СХОДНОГО С АНГИОПОЭТИНОМ 3(ANGPTL3) БЕЛКА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2012
  • Беттенкорт Брайан
  • Куэрбс Уилльям
  • Фитцжеральд Кевин
  • Франк-Каменетски Мария
  • Милстейн Стюарт
  • Шульга-Морская Светлана
RU2711799C2
КОНЪЮГАТЫ АНТАГОНИСТА ПЕПТИДА АНАЛОГА БОМБЕЗИНА 2009
  • Хельмут Мэкке
  • Жан Клод Рёби
  • Розальба Манси
RU2523531C2
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАБОЧИХ ДОЗ КОАГУЛЯНТА В ПРОЦЕССАХ ОЧИСТКИ ПРИРОДНЫХ ВОД 2012
  • Журба Михаил Григорьевич
  • Говоров Олег Борисович
  • Говорова Жанна Михайловна
  • Черников Евгений Глебович
  • Магомадов Заур Рамзанович
RU2489360C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 803 466 C2

Реферат патента 2023 года ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С УВЕЛИЧЕННОЙ КИСЛОРОДНОЙ ЁМКОСТЬЮ

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к перфторуглеродной эмульсии кровезаменителя. Перфторуглеродная эмульсия кровезаменителя для проведения инфузионной терапии, включающая перфторорганические соединения перфтордекалин и перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин, эмульгатор, одну или несколько аминокислот, дополнительно содержит электролиты при следующем соотношении компонентов, на 1 мл раствора: перфтордекалин 104-156 мг/мл; перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52-78 мг/мл; эмульгатор полоксамер 188 32-270 мг/мл; одна или несколько аминокислот, выбранных из лейцина, изолейцина, триптофана, фениаланина, валина, треонина, гистидина, суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01-1,0 мг/мл; электролиты натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, натрия дигидрофосфат, суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01-9,0 мг/мл; регулятор рН q.s. до рН 5,0-8,0; вода для инъекций q.s. до 1 мл. Вышеописанное изобретение позволяет создать жидкую эмульсию для инфузий для медицинского применения с улучшенной газотранспортной функцией на основе инертных фторорганических соединений с добавлением аминокислот для парентерального применения, стабильную при хранении, а именно сохраняющую химическую, гидролитическую и микробиологическую чистоту. 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 7 пр.

Формула изобретения RU 2 803 466 C2

1. Перфторуглеродная эмульсия кровезаменителя для проведения инфузионной терапии, включающая перфторорганические соединения перфтордекалин и перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин, эмульгатор, одну или несколько аминокислот, отличающаяся тем, что дополнительно содержит электролиты при следующем соотношении компонентов, на 1 мл раствора:

Перфтордекалин 104-156 мг/мл Перфтор-N-(4-метилциклогексил) пиперидин 52-78 мг/мл Эмульгатор - Полоксамер 188 32-270 мг/мл одна или несколько аминокислот, выбранных из лейцина, изолейцина, триптофана, фениаланина, валина, треонина, гистидина, суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01-1,0 мг/мл Электролиты натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, натрия дигидрофосфат, суммарно в пересчёте на сухое вещество 0,01-9,0 мг/мл Регулятор рН q.s. до рН 5,0-8,0 Вода для инъекций q.s. до 1 мл

2. Перфторуглеродная эмульсия для инфузий по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве регулятора рН используют: неорганические кислоты, их соли и их растворы, органические кислоты, их соли и их растворы, гидроксиды щелочных металлов и их растворы.

3. Перфторуглеродная эмульсия для инфузий по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве неорганических кислот используют угольную, хлороводородную, фосфорную, серную.

4. Перфторуглеродная эмульсия для инфузий по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве органических кислот используют янтарную, яблочную, уксусную, фумаровую, лимонную кислоты.

5. Перфторуглеродная эмульсия для инфузий по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве гидроксидов щелочных металлов используют гидроксиды натрия, калия или лития.

6. Эмульсия для инфузий по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что расфасована в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, укупоривается пробками из резины и обжимается колпачками алюминиевыми.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2803466C2

CN 101199548 A, 08.06.2008
ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ГАЗОТРАНСПОРТНЫМИ СВОЙСТВАМИ 2011
  • Фейзулова Райся Курбан Галиевна
  • Хромов Аркадий Валентинович
  • Калиниченко Алла Николаевна
  • Ворожцов Георгий Николаевич
  • Хан Ир Гвон
  • Мороз Виктор Васильевич
  • Голубев Аркадий Михайлович
  • Решетняк Василий Иванович
  • Даниленко Лариса Викторовна
  • Безуленко Валентина Николаевна
  • Соболева Екатерина Александровна
  • Каретенкова Александра Владимировна
RU2469714C1
CN 104039317 A, 10.09.2014.

RU 2 803 466 C2

Авторы

Муратов Дионис Владиславович

Жеребцов Олег Викторович

Агаджанян Ерануи Феликсовна

Каменчук Яна Александровна

Даты

2023-09-13Публикация

2022-11-20Подача