Способ получения сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант Советский патент 1983 года по МПК C07D499/80 A61K31/431 A61P31/04 

4. Способ получения сложньк 9фиров 6-амидинопенициллановых кислот общей формулы

. н н . енч

)- .to.

(fH-A:

о и I.

де п 6 или 7;

R - водород или метил; А - радикал (11), (111) или (1У)

4lHVx i

tO««

о -к-rNf n

н .

14) о

где R - водород или. хлор;

R - водород или 2 ,б-диметокси бензамидная группа, причем по крайней мере один из радикалов ц, и R - водород.

ciHj

н ..

-еНэ

-IT С

(1)

Огде R- - бром или йод

ОН

Л . .CJH .ixOv CjH

.0 0Н

или их аддитивных солей с кислотаи и, отличающийся тем, что соединение формулы У11

А-СН-Х(У11),

R где А и R имеют указанные значения;

X - отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением формулыуш

--. Н Н

(ClHzllf- rf .

- ТТ рснз

О Н {-0о

где п имеет указаЕ ные значения;

М - катион,

и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.

5.Способ по п. 4, отличаю. щ и и с я тем, что используют соединение формулы (У11),.где X - галоген.

6.Способ поп. 4,oтличaющ и и с я тем, что получают соединение формулы (1), где п б, R водород и А - радикал формулы (11), где R и RZ. - водород.

Приоритет по признакам: 13.02.79 при А - радикал формулы 11,

где Н и Н 2,- водород;

П 6 или 7;

R - водород или метил. 19.06.79. при.А - радикал формулы 11

где R - водород и R - 2,6-диметоксибензамидная группа или R хлор и Rg - водород, или А - радикал формулы 111 или 1У; п 6 или 7; ,

R - атом водорода или метил.

Изобретение относится к способу. получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине и в ветеринарной практике, а также к его варианту. .

Известен способ получения бисэфиров 6-амидино-пенициллановых кис лот и 1,1-диолов, а именно l,l-6HCi j 6- (полиметиленимино)метиленамино} -пеницилланоилокси5алканов или их аддитивных солей с кислотами взаимодействием 1-галоид-(или 1- -толуолсульфонилокси-)-алкилового эфира б- С(полиметиленимино) метиленсу«шнЬ7-пенициллановой кислоты со щелочной солью 6-С(-полиметиленимино)-метилена мино -пенициллановой кислоты в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли Cl .

Эти соединения оказывают действие на многие.грамм-отрицательные бактерии и могут применяться как парентерально, так и перорально.

В клинической практике лечения бактериальных инфекций серьезную проблему, однако, представляет вс возрастающее появление бактерий вьщеляющих р-лактамаэу, которые инактивируют большинство (5 -лакта ных антибиотиков. Поэтому являетс актуальным выявление соединений, обладающих одновременно антибакт риальной активностью и способност ингибировать р -лактамазу. Цель изобретения - расширение арсенала антибиотиков пенициллин го ряда, обладающих одновременно ингибирующими р-лактамазу свойс ми. Поставленная цель достигается согласно основанному на известно реакции получения сложных эфиров способу получения сложных эфиров б-амидинопеницилланов.ых кислот фо мулы (6Ц -ЙН-К З е-О-СН б или 7; водород или метил; радикал формулы (11), (1 или (1У) -i V .(JH. т j4 RZ ciH3 о J-N-/V где R - водород или хлор; R - водород или 2,б-диметокс бензамидная , .и по меньшей мере один из радикал R и Н - водород. Н Н dHj 3 (iH5 1 -Nгде R a бром или иод; Я « ij-y-- -или их аддитивных солей с кислота который заключается в том, что со динение формулы (У) И Н , J,, . №)„н- ° /-«-0- о к i где п и R имеют указанные значения X - отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы А - М(У1) где А имеет указанные значения М - катионf . и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой. Кроме того, соединение формулы А-СН-Х где А, R и X имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с соединением формулы (У111 Н Н ,- . ц ,Нз (dH4ii-eH-Nsr , ,K. где n и М имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой. Согласно предлагаемому способу предпочтительно используют соединение формулы (У) или соединение формулы (У11) соответственно, (где X. галоген). В соответствии с предлагаемым способом в основном получают соединение формулы (1), где п б, R водород, и А - радикал формулы (11), где R и R 4 водород. В соединениях формулы (У1) и (У111) М может означать катион натрия или калия, аммония или тетраалкиламмония, например тетрабутилс1ммония. . Реакцию взаимодействия соединений формул (у) и (У1) или формул (УН) и (У111) осуществляют в подходящем растворителе, например диметилформамиде, этилацетате, дихлорметане, ацетоне или триамиде гексаметилфосфорной кислоты, в течение достаточного времени и при подходящих температурах, значения которых определяются требуемой степенью конверсии, и заключены в пределах от 0 до . Соединения формулы (1) предназначены для энтерального применения и обладают сильной антибактериальной активностью in vivo. Эти соединения оказывают положительный эффект против бактерий, выделяющих бет -лактамазу, поскольку в одной и той же их молекуле содержится как группа 6-амидинопениимллановой кислоты, которая обладает высокой антибактериальной активностью, так и группа сильного ингибитора бета-лактамазы.

Однако для реализации этих свойств новых соединений, требуется выполнение следующих двух условий. Они должны впитываться в желудочно-кишечном тракте и при или после поглощения должны подвергаться гидролизу с выделением амидинопенициллановой кислоты и ингибитора бета-лактамазы. .Оказывается/ что оба эти условия выполняются/ и/ следовательно/ настоящее соединение является ценным ,лекарственным препаратом, которому

.присущи свойства как амидинопени-; циллиновых кислот, так и ингибиторов

бета-лактамаэы.

Исследования, проведенные на жи вотных и добровольцах, показали, что ковые соединения легко всасываются в желудочно-кишечном тракте. При или после всасывания эти соединения гидролизуются с вьщелением эквимолярных количеств двух указанных соединений, таких/ как 6-амидинопенициллановая кислота и ингиби.тор бета-лактамазы/ что ведет к одновременному росту содержания обоих компонентов как в крови, так и в

тканях. Вследствие этого б-амидинопенициллановые кислоты наиболее эффективным образом защищены от инактивации бета-лактамазами.

Эффективное поглощение и гидролиз in vivo предлагаемых соединений иллюстрируется экспериментами, проведенными на добровольцах, которым перорально давали одно из новых соединений, а именно гидрохлорид 1/1-диоксопеницилланоилоксиметилового б- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаминоЗ-пенициллановой кислоты, в дальнейшем именуемый сокращенно VD-1825.

Для сравнения такой же группе добровольцев также давали эквимолярные количества перорально активных пивалоилоксиметилового сложного эфира мециллинама (мециллинам - травиальное название 6- Г(гексагидро-1Н-аэепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты)/ гидрохлорида пив.мецилЛинама и калийпеницилланат-1,1-диоксида соответственно.

Данные этих экспериментов приведены в табл. 1 и 2,

(б

Я

Ж

ч о ю ti Таблица 2 Выделение с мочой в течение 0-6 1,1-диоксида пенициллановой кислот у здорового пациента при пероральн введении 60 мг калийпеницилланат-1,1-диоксида (соответствует 52 мг 1,1 диоксида пенициллановой кислот в водных растворах (А) и 128 мг ги рохлорида VD-1825 (соответствует 49,0 мг 1,1-диоксида пеницилланово кислоты) в водных растворах (Б) 2,9 83 среднее 4,3 77 Из табл. 1 следует, что перорал ное введение VD-1825 ведет к повыш нию содержания мециллинамав сыворотке до того же уровня, что и при введении эквимолярной дозы пивмеци линама. Из данных этой же таблицы следует, что выделение мециллинама с мочой при введении VD-1825 сравн мо с тем, которое достигается при введении пивмециллинама. Как следует из табл.2, лишь 4,3 1,1-диоксида пенициллановой кислот выделяется с мочой после пероральноговведения соответствующей соли калия. В противоположность этому введение эквимолярного количества VD-1825 сопровождается 77%-ным выделением 1,1-диоксида пенициллановой кислоты с мочой. Тем самым иллюстрируется эффективность всасыва ния VD-1825. Соединения могут применяться в фармацевтических композициях, кото рые пригодны для лечения инфекцион ных заболеваний у человек, и у животных, и допускают энтеральное, парентеральное или местное лечение Такие композиции включают в качестве активного соединения по кра ней мере одно соединение из группы содержащей соединения формулы (1) или их соли вместе с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или разбавителями. В указанных композициях соотноше ние терапевтически активного вещест ва к носителю может меняться в пределах от 1 до 95 вес.%. Композиции могут изготавливаться в виде различ ных фармацевтических форм, например в виде таблеток, пилюль, драже, свечей, капсул, длительно выделяющих таблеток, суспензий, и в подобных формах, содержащих соединения формулы (1) или их нетоксичные соли, в смеси с носителями и/или разбавителями. Для изготовления композиций могут применяться фармацевтически приемлемые, нетоксичные, органические или неорганические, твердые или жидкие носители и/или разбавители. Для этих целей пригодны желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния,тальк, растительные или животные жиры и масла, смола, полиалкиленгликоль, буфферы или другие известные носители, вспомогательные компоненты и/или разбавители для медицинских препаратов. Кроме того, композиции могут содержать другие терапевтически активные компоненты, которые целесообразно вводить вместе с предлагаемыми соединениями при лечении инфекцион-. ных заболеваний, такие как противомикробные препараты, противокашлевые, обезболивающие лекарства, пробенецид и подобные препараты. В частности, желательно использовать противомикробные препараты, такие как пенициллины или цефалоспорины, которые обладают синергетическим эффектом в смеси с одним или обеими активными компонентами, которые образуются при гидролизе in vivo предлагаемых соединений. Соединения формулы (1) могут применяться либо как таковые, либо в виде солей. Соединения как таковые только незначительно растворимы в иоде, в то время как многие соли, например гидрохлориды (хлоргидраты), легко растворимы в воде. Пригодные для перорального введения фармацевтические составы могут представлять собой суспензию одного из предлагаемых соединений,причем составы содержат 10 - 100 мг активного компонента на 1 мл носителя. Описываемые соединения вводятся в тадих дозах/ что требуемая активность достигается без сопутствующих вторичных реакций. В терапевтической практике предлагаемые соединения применяют в виде дозированных форм, содержащих 50 - 2500 мг, предпочтительно 100 - 1000 мг соединания формулы (1) или его соли, причем количество последней рассчитывается как эквивалентное соединение соединению (1) . Под выражением дозированная форма подразумевается единичная разовая доза, которая может вводиться пациенту и легко формоваться и упаковывг ться, дауяя физически стабильную единичную дозу, которая содержит либо активные материалы как таковые, либо их смесь с твёрдыми или жидкими фармацевтическими разба вителями, носителями, растворителями и/ или вспомогательными веществами . Соединения в дозированных формах мОгут вводиться пациенту один или несколько раз в день через соответствующие интервгшы, которые зависят от состояния пациента и соответствуют предписанию врача. Так, суточная доза предпочтитель но будет включать от 0,25 до 15 г соединения .формулы (1) или sKBtiaaлентное количество его соли, как определено выше, и эту суточную доз целесообразно разбивать на нескольк разовых доз. При длительном лечении пациентов стращающих от инфекционных заболеваний, удобными фармацевтическими формами являются таблетки или капсу лы, и при необходимости, медленно растворяющиеся составы, В ветеринарной практике возможно также применение указанных выше фар мацевтических композиций, предпочтительно в дозированных формах, которые содержат 50 - 25 г соединения формулы (1У или соответствующее количество его соли. При лечении заболеваний молочных желез, особенно мастита, противомикробные препараты могут вводиться внутрь железы в виде жидкости или в полужидкой форме, такой как мазь, или вместе с существенно водонераст воримым или HepacTBOpHKOJM в масле связующим агентсмл в форме гранул. Соединения формулы (1) обычно вводят, в количествах 3-200 мг/кгвеса пациента в день,что для взрос лого пациента соответствует 0,25 15 г в день, или эквивалентное количество соединения формулы (1), соответствующее данному выше определению. Пример 1. Гидрохлорид 1,1-диоксбпеницилланоилоксиметиловогоэфира б-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил -метиленаМино -пенициллановой кислоты. К раствору 1,87 г (5 ммоль) хлор метилового эфира 6-(гексагидро-1Н-aзeпин-l-ил)мeтилeнaминoJ-пенициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,36 г (5 ммоль) 1,1-диоксопёницилланата. калия и смесь Перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют 75 мл этилацетата, и смесь промывают водой {4-25 мл) для удале ния диметилформамида. Оставшуюся органическую фазу сушат и обесцвечи вают, перемешивая с углем. После то го, как уголь отфильтровывают и кон- центрируют фильтрат примерно до 30 мл, добавляют 25 мл воды и рН смеси регулируют до 2,6 добавлением 4 н. соляной кислоты при перемешивании. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде аморфного порошка. ЯМР-спектр () при (,48 и 1,55 (2S , бН; С (СНз)1); 1,60 и 1,72 (25 , 6Н; С (СН5)а)г 1,68{Ь, 8Н; СН2.СН/з,СН,2)з , 65 (w, 6Н; CHoNCH,, 6oL-H и 6р-Н) , 4,68 (5, 1Н; 3-Н), 4,75 (S, 1Н; 3-Н), 5,08. (d-Sil 4HZ, ,1H; 5-Н), 5,56 (d,, HZ, IH; 6-H), 5,68 (d,, IH; 5-H), 6,02 (S, 2H, ) И 8,03 (S, IH; M-CH-N) ррм. млн. долей. В качестве внешнего стандарта применяют тетраметилсилан. . К раствору 0,5 г полученного продукта в 1,5 мл метанола-добавляют изопропанол до помутнения раствора, и кристаллизацию вызывают путем внесения затравки. После выдержки в холодильнике в течение 24 ч кристгшлы отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и сушат в вакууме. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного кристашлического продукта, не имеющего определенной точки плавления (медленное разложение при температуре выше 120с) . ИК-crteKTp (КВг) свидетельствует о наличии полос V1690 и 1790 см (широкая). Пример 2. 1,1-диоксопени- цилланоилоксиметилового эфира 6 -Пгексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты. К раствору 1,.63 г (5 ммоль) (гексагидро-1-азепин-1-ил) -метиленамино -пенициллановой кислоты и 0,7 мл (5 ммоль) триэтиламина в 25 мл диметилформамида добавляют 1,41 г (5 ммоль) Xлорметилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавления 75 мл этилацетата смесь промывают водой ( мл), и оставшуюся органическую фазу сушат и обесцвечивают углем. Уголь отфильтровывают и к фильтрату добавляют 35 мл воды, рН смеси регулируют до 2,8 добавлением 2 н. солнной кислоты при перемешивании. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В В результате получают аморфное .соединение, идентичное полученному в примере 1. Пример 3. Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-С(гексагидро-1(2Н)-азоцин-1-ил)-метиленамино -пеницилланата. ЯМР спектр (СЗуэ , тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) показал пики при; сГ 1,46 (S, ЗН 2-CHj), 1,57 (S, 6Н; 2-СНз), 1,74 (S , ЗН; 2-СН), 1,5-2,0 (ки, ЮН; (СНз.) ) г 3,2-3,8 (т, бН; (СН,),.М, бсб-Н и бр-Н), 4,48 (5, 1Н; 3-Н) ; , 4,63 (5, 1Н; 3-Н), 4,93 (т, 1Н; 5-Н 5,53 (Sr:)4 Гц, 1Н 6-Н) , 5,63 (d, ,1Н,5-Н),5,97 ( ,2Н,ОСН О) и/ 8,18 (S, 1Н; N-CH N) ч/млн. Пример 4. Аналогично приме ру 1 получают гидрохлорид клавулино илоксиметил-б- ( гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пеницилланат ЯМР-спектр (СОСРз / тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта показал сигналы при: сГ1,49 (S, ЗН; 2-СН,), 1,65 (S, ЗН; 2-СНз), i,4-2,0 (m,. 8Н; (СН) , 3,11 (d, Гц, 1Н; 6Р-Н), 3,48 (dd,j 17 Г -J-3 Гц, 1Н; 6а,-Н) , 3,3-3,6 (l,4H; (СН)аМ), 4,22 (d,.7 ГЦ, 2Н; 6Н ОН), 4,41 (5, 1Н; 3-Н), 4,91 (Ъ, J-7 Гц, 1Н; С -СН), 5,08 (S, 1Н; 3-Н), 5,18 (d,J--4 Гц, 1Н; 6-Н), 5,51 (c, Гц, 1Н; 5-Н), 5,68 (d, d-3 Гц, 1Н; 5-Н), 5,87 (т, 2Н; ) и 7,60 (S, 1Н; ) ч/м Пример 5. Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид 6 (-бро -пеницилланоилоксиметил-6- {(гексагилро-1Н-азепин-1-ил)- метиленамино -пеницилланата. ЯМР-спектр (D) показал сигналы при (,48 (5, ЗН; 2-СН,,) , 1,51 (S ЗН; 2-СНз), 1,62 (S, ЗН; 2-СНз), 1,68 (S, ЗН; 2-СНз), 1,4-2,0 (ж, 8В; (СН2)4 , 3,47-3,75. («, 4Н; 4,71 (S, 1Н, 3-Н), 4,76 (S, 1Н; 3-Н 5,46, 5,69, 5,62 и 5,66 (4d , Гц 8Н; 5-Н и 6-Н), 5,93 (S, 2Н; ) И 7,97 (5, 1Н; ) ч/млн. S- синглет, d - дублет, t - три плет, W- мультиплет, Пример 6. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметиловогоэфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил -метиленамино -пенициллановой кис-тоты. К охлажденной смеси 5,85 г (18 ммоль) 6- С(гексагидро-1Н-азепин-1 -ил) метиленаминр -пениц.-.ллановой кислоты и 6,12 г (18 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония в 35 мл дихлорметана и 35 мл воды добавляют 18 мл 2 н. водной гидроокиси натрия при перемешивании. Органический слой отделяют, водную фазу повторно экстрагируют 15 мл дихлорметана, и объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получаемое бесцветное масло растворяют в 100 мл этилацетата и полученный раствор концентрируют примерно до половины при пониженном давлении, к концентрату добавляют одну порцию раствора йодометилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты (5,6 г, 15 ммоль) и (Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Выделившийся в осадок йодид тетрабутиламмония отфильтровывают, к фильтрату добавляют 75 мл воды и рн перемешиваемой смеси регулируют до 3,0 до бавлением 1 н. соляной кислоты при 5С. Водную фазу отделяют и под слоем этилацетата (50 мл) регулируют рН до 7,2 добавлением 0,5 М водного бикарбоната натрия при перемешивании. После отделения органического слоя добавляют 50 мл воды и рН перемешиваемой смеси, доводят до-3,0 1 н. соляной кислотой. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного аморфного порошка. Раствор 5 г указанного продукта в 15 мл этилового спирта разбавляют примерно 20 мл изопропилового спирта до помутнения раствора и к смеси добавляют затравку. После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно 1 ч образуется плотный кристаллический осадок. Смесь .постепенно разбавляют 40 мл изопропилового спирта и выдерживают при в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом, а затем серным эфиром и сушат в вакууме. В результате получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов с неопределенной точкой плавления (медленное разложение выше 120с) идентичный продукту, описанному в примере 1. Пример 7. Гидрохлорид 1,1диоксопеницилланоилоксиметиловогоэфира б-,(гексагидро-1 (2Н)-азоцин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты. Следуя методике примера 6 и используя вместо 6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты 6- (гексагидро- -(2Н) -азоцин-1-ил)метиленамино -пенициллановую кислоту, получают целевое соединение в виде бесцветного порошка, высушенного вымораживанием. ЯМР-спектр (, ТМС в качестве внутреннего стандарта): при (f-1,46 (S, ЗН; 2-СНз), 1,57 (Б, 6Н; 2-СНз), 1,74 (S, ЗН; 2-СЩ) 1,5-2,0 (т, ЮН; (CH2)j.), 3,2-3,8 (m, 6Н; (CHa),2N, 6oL-H и 6р-Н) , 4,48 (S, IH; 3-Н), 4,63 (S, ДН; 3-Н), 4,93 (m, IH, 5-Н) 5,53 (d,J-4 Гц, IH; 6-Н), 5,63 (d, j -4 Гц, IH, 5-Н), 5,97 (5, 2Н, OCHjO) и 8,18 (S, IH; ) млн. долей . Пример 8. Гидрохлорид 1- (1,1-диоксопеницилланоилокси)-этилового эфира б- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты. К раствору 4,53 г (8 ммоль) 6- С(гексагидро-1Н-азепин 1-ил)метиле аминоЗ-пеницилланата тетрабутил аммония в 40 мл этилацетата добавляют раствор 1-йодоэтилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты (8,13 г, 38% чистоты, что соответст вует 3,09 г или 8 ммоль) в 25 мл этилацетата. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре отделившийся йодид тетрабутиламмония отфильтровывают и промывают этилацетатом. Из фильтрата целевое соединение переводят в водную фазу (40 мл) с соляной кислотой (рН 3,0 ) и из водной фазы в органическую фазу (этилацетат, 40 мл) с водным бикарбонатом натрия (рН 7,0 ). Органическую фазу промывают водой, и целевое соединение вновь экстрагируют в водную фазу, как это описано в.ыше. Путем вЪлмораживания водной фазы получаю т целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества. В ЯМР-спектре (Д, О) обнаружены следующие пики: при ,50 (5); 1,56 (5); 1,61 (S); 1,66 (с1,), 1,73 (S) ; 1,5-2,0 (т), 3,20-3,85 (т); 4,61 (;) , 4,75 (S) ; 5,10 (т). 5,53 {d,); 5,68 (d, :J-4); 7,05 (CV, J 7) 8,03 (5) . Пример 9. Гидрохлорид 1,1 -дйоксо-6-(2,6-диметоксибензамидо)-пеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты К охлажденному льдом «оаствору 1,11 г Х2 ммоль) йодметилового эфира 1,1-ДИОКСО-6-{2,6-диметоксибензамидо) -пенйциллановой кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют 0,7 г (2 ммоль) 6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаминоЗ-пеницил ланата натрия. После перемешивания в течение получаса при комнатной температуре смесь разбавляют 4 О мл этилацетата и промывают водой ( 4 10 мл). Органическую фазу перемешивают с водой и одновременно добавляют соляную кислоту до рН 3. Водную фа сушат вымораживанием, в результате чего получают целевое соединение в виде бесцветного порошка. ЯМР-спектр (СВзОК) имеет следую щие сигналы: при ,47 (S, ЗН; 2-СНэ), 1,58 (5, бН; 2-СНз), 1,76 (5, ЗН; 2-СНз), 1,25-2,25 (т, 8Н; (СН2)4) 3,5-4,0 (т, 4Н; (СЕг)) , 3,83 (5, 6Н; ОСН,), 4,67 (5, 1Н; 3-Н), 4,70 (S, 1Н; 3-Н) , 5,29 (d, i4 Гц, 1Н; 5-Н), 5,5-5,8 (т, 2Н; 5-Н, 6-Н)., 6,03 {т, 2Н; ) , 6,26 (d,:) 4 Гц, 1Н; 6-Н), 6,71 ( , 2Н; ароматический 3-Н и 5-Н), 7,41 (-t, 1Н; ароматический 4-Н) и 8,21 (5f 1Н, N-CH-N) млн. долей. В качестве внутреннего стандарта применяют тетраметилсилан. Пример 10. Клавуланоилоксиметиловый эфир 6- Е(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино -пенйциллановой кислоты. К раствору 0,23 г {0,5 ) йрдметилового эфира б- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаминоЗ-пенйциллановой кислоты в 3 мл триамида гексаметиленфосфорной кислоты,добавляют 0,1 г (0,5 ммоль) клавуланата лития. После перемешивания в течение 90 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 20 мл этилацетата и промывают водой (410 мл). Органическую фазу перемешивают с водой (20 мл), добавляя при этом соляную кислоту до рН 3. Водную фазу отделяют и перемешивают с 10 мл этилацетата, одновременно добавляют водный бикарбонат натрия до рН 7. Органическую фаэу сушат и выпаривают, получая масло, которое подвергают хроматографической очистке на Сефадекс/ Н-20 (8 г). Целевой продукт выделяют В виде бесцветного масла. В ЯМР-спектре (CDCE , тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) найдены следующие сигналы: при (1,49 (S , ЗН; 2-СН,), 1,65 (S , ЗН, 2-СН,,) , 1,4-2,0 (т, 8Н;(СНа)4) 3,11 (d,-J-l7 Гц, 1Н; брг-Н); 3,48 (d,dr Гц, 3-3 Гц, 1Н, бо.-Н) , 3,3-3,6 (УП, 4Н; (CH2)zN), 4,22 (d, Гц, 2Н; ), 4,41 (5, 1Н; 3-Н), 4,91 (-fc, 3-7 Гц, 1Н, СгСН) , 5,08 (5, 1Н, 3-Н), 5,18.(с1, J-4 Гц, 1Н; б-Н),.5,51 (d,J-4 Гц, 1Н, 5-Н), 5,68 (d, ГЦ, 1Н; 5-Н), 5,87 (гп, 2Н; .) и 7,60 (s, 1Н; V1-CH-W) млн. долей. Пример 11. Гидрохлорид 6р-бромпеницилланолиоксиметилового эфира 6- С(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -метиленамино -пеницилланО ВОй кислоты. К раствору 6,52 мг (1,40 ммоль) йодметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенйциллановой кислоты в 15 мл диметилформамида добавляют 535 мг (1,68 ммоль) бр-бромпеницилланата калия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 60 мл этилацетата и протиывают водой (4-15 мл). Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме примерно до 20 мл. К концентрату добавляют 15 мл воды и рН перемешиваемой смеси регулируют до 3 добавлением 0,5 н. соляной кислоты. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бес цветной пены, В ЯМР-спектре () установлено наличие следующих сигналов при ,48 (5, ЗН, 2-СН), 1,51 (5, З 2-СНз), 1,62 (5, ЗН; 2-С%), 1,68 (S, ЗН; 2-СНз), 1,4-2,0 (hi, 8Н; {СНа.)4), 3,47-3,75 (т, 4Н; (. 4,71 (5, 1Н; 3-Н), 4,76 (S, 1Н; 35,46, 5,59, 5,С2 и 5,66 (4d, Гц, 8Н; 5-Н и в-Н), 5,93 (, 2If; ОСН2.О и 7,97 (5, 1Н; V1-CH N) млн. долей. Пример 12. Гидройлорид 6| -йодпеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаминоД-пенициллановой кислоты. Следуя описанной в примере 11 м тодике, но замещая соответствующий 6(-6ромпеницилланат 6р -йодпеницилланатом калия, получают целевое со динение в виде бесцветного порошка ИК-спектр (КВг) обнаруживает на личие сильных полос при 1780 и 1680 см . Пример 13. Гидрохлорид 1, -диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленаминоЗ -пенициллановой кислоты. А. 6р)-аминопеницилланат тетрабу тиламмония. К перемешиваемой охлаждаемой смеси 6р-амино-пенициллановой кислоты (4,32 г, 20 ммоль) , кислого сульфата тетрабутиламмония (6,8 г, 20 ммоль), дихлорметана (50 мл) и воды (20 мл) медленно добавляют раствор 1,60 г (40 ммоль) гидроокиси натрия в 3,5 мл воды. Отделяют органический слой и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2-25 мл Объединенные органические слои сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде вязкого масла. В ИК-спектре (CHCP-j, ) обнаружено наличие сильных полос при 1760 и 1610 см- . Б. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира бр-аминопенициллановой кислоты. К раствору 5,1 г (11 ммоль) 6р-аминопеницилланата тетрабутиламмония в 25 мл этилацетата добавляют раствор 3,73 г (10 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты в 25 мл этилацетата. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре отфильтровывают осадок и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонне на Сефадексе (торговая марка) UH 20, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа и гексана (65:35). Очищенный продукт растворяют в 25 мл этилацетата, добавляют 25 мл воды и регулируют рН смеси до 2,0, добавляя двунормальную соляную кислоту. Водную фазу отделяют и подвергают сушке вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного порошка. в ЯМР-спектре обнаружено наличие следующих сигналов: при ,52 (5, ЗН; 2-С%), 1,60 (5, ЗН; 2-СНз), 1,65 (5, ЗН; 2-СНэ), 1,76 (s, ЗН; 2-СН,,), 3,52-3,8 (5, 2Н;6-Н), 4,78 (5, 1Н; 3-Н), 4,90 (5, 1Н; 3-Н), 5,05-5,25 (№, 1Н; 5-Н), 5,20 (d, j4 Гц, IB; 6-Н) , 5,78 (d, j - 4 Гц, IH, 5-Н) и 6,08 (, 2Н; OCH/jG ) млн, долей, в качестве внешнего стандарта применяют тетраметилсилан. В . 1,1-диоксспеницилланоилоксиметиловый эфир 6ji-аминопенициллановой кислоты. Гидрохлорид, полученный в (В), растворяют в воде и охлаждают на ледяной бане. Добавляют этилацетат и при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до рН водной фазы, примерно 7. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде желтого масла.